專利名稱：非對(duì)映選擇性合成核苷的方法中所使用的中間產(chǎn)物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非對(duì)映選擇性制備旋光順式核苷以及核苷類似物和衍生物的方法，其中可以高旋光純度并可立構(gòu)控制合成要求順式核苷或核苷類似物或衍生物的給定對(duì)映體。本發(fā)明還涉及可用于本發(fā)明方法的新中間體。
核苷及其類似物和衍生物是重要的一類治療藥劑，如大量核苷對(duì)逆病毒，如人免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)和人T-淋巴病毒(HTLV)具有抗病毒活性(PCT public-ation WO89/04662和European Patent Publication0349242A2)。核苷中3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)，2′，3′-二脫氧胞苷(DDC)，2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷和2-羥甲基-4-(鳥嘌呤-9′-基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷具有抗病毒活性(European Patent Publication 0382526A2和European Patent Publication 0377713A2)。
大多數(shù)核苷和核苷類似物和衍生物中含至少2個(gè)手性中心(式(A)中示為*)并以兩對(duì)旋光異構(gòu)體存在(即順式構(gòu)型2個(gè)和反式構(gòu)型2個(gè))。但一般只有順式異構(gòu)體具有有效的生物活性。
不過(guò)相同順式核苷的不同對(duì)映體具有不同的抗病毒活性，可見于M.M.Mansuri et al.，“Preparation of The Geomet-ric Isomers of DDC，DDA，D4C and D4T AsPotential Anti-HIV Agents”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1(1)，pp.65-68(1991)，因此用通常的手段比較經(jīng)濟(jì)地立構(gòu)選擇性合成生物活性順式核苷對(duì)映體是一項(xiàng)重要的目標(biāo)。
大多數(shù)制備旋光核苷及其類似物和衍生物的已知方法均是改性天然(即旋光)核苷，其中采用還原法，如脫氧或自由基引發(fā)還原而變換堿基或變換糖，可見于C.K.Chu et al.，“GeneralSynthesis of 2′，3′-Dideoxynucleosides And 2′，3′-Didehydro-2′，3′Dideoxynucleosides”，J.Org.Chem.，54，pp.2217-2225(1989)。這些轉(zhuǎn)化法需要多步驟，包括引入保護(hù)基和脫保護(hù)基并且常常是收率低，而且其中以初始核苷的旋光性開始并一直保持，因此這些方法制成的核苷僅限于天然核苷對(duì)映體的特定類似物。另外這些方法要求獲得天然核苷，這通常又是昂貴的原料。
其它制備旋光核苷的已知方法僅限于向堿基加糖的糖基化法，其中得到的肯定是順式和反式異構(gòu)體的異頭混合物，這要求進(jìn)行煩瑣的分離并且導(dǎo)致所需生物活性順式核苷的收率低。而改進(jìn)的旨在只產(chǎn)出順式核苷的糖基化法要求將2′-或3′-取代基加到糖中，其中因2′-或3′-取代基僅用于控制一種構(gòu)型(2′-或3′-取代基對(duì)4′-取代基呈反式構(gòu)型時(shí))的順式核苷合成，所以需要多步驟才能將旋取代基引入適當(dāng)構(gòu)型中，而且糖基化后必須除去2′-或3′-取代基，這又要求增加步驟，可見于L.Wilson和D.Liotta，“A Genenal Method ForControlling Stereochemistry In The Synthesis of2′-Deoeyribose Necleosides”，Tetrahedron Lett.，31，pp.1815-1818(1990)。此外，為獲得旋光純核苷產(chǎn)品，初始糖必須是旋光純的，這又要求一系列耗時(shí)的合成和提純步驟。
本發(fā)明即可克服現(xiàn)有技術(shù)的這些困難和缺陷，其中提出式(I)旋光順式核苷(1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，2，4-二氧戊環(huán)和1，3 -二硫戊環(huán))或核苷類似物和衍生物制備方法
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；
R1為氫或酰基；和R2為嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物。
本發(fā)明方法包括用式(IIa)或(IIb)中間產(chǎn)物使要求嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物糖基化步驟
其中R3為取代羰基或羰基衍生物，而L為離去基。糖基化用式(III)路易斯酸完成
其中R5，R6，R7和R8定義如下，所得中間產(chǎn)物還原而得式(I)核苷或核苷類似物或衍生物。
本發(fā)明方法優(yōu)點(diǎn)是不用昂貴的原料，煩瑣的加保護(hù)基和脫保護(hù)基或加入并去除2′-或3′-取代基的步驟即可制成式(I)核苷(或其類似物或衍生物)，而且收率高，純度高和旋光特異性高，并且通過(guò)-選取適當(dāng)原料還可容易地控制核苷的立體異構(gòu)構(gòu)型。
以構(gòu)型和非對(duì)映選擇性方式制備旋光化合物的本發(fā)明方法中，采用以下定義R2為嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物。
嘌呤或嘧啶堿為天然核苷中發(fā)現(xiàn)的，其類似物為與該天然堿類似的堿，表現(xiàn)在其結(jié)構(gòu)類似于該天然堿(原子種類及其排序)，但又具有其它性能或缺乏天然堿的某些功能，其中包括氮原子取代CH基所得類似物，如5-氮嘧啶(如5-氮胞嘧啶)或相反(如7-脫氮嘌呤，如7-脫氮腺嘌呤或7-脫氮鳥嘌呤)或兩者(如7-脫氮-8-氮嘌呤)，而這些堿或類似物的衍生物指加環(huán)取代基，脫環(huán)取代基或用本專業(yè)已知的常見取代基，如鹵素，羥基，氨基，C1-6烷基改性的堿，總之，這些嘌呤或嘧淀堿，其類似物和衍生物是本專業(yè)人員眾所周知的。
“核苷類似物或衍生物”指1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，2，4-二氧戊環(huán)或1，3-二硫戊環(huán)，已以下述方法之一或其組合加以改性堿改性，如加取代基(如5-氟胞嘧啶)或用等排基取代一個(gè)基(如7-脫氮腺嘌呤)；糖改性，如用任何基團(tuán)，包括氫取代C-2和C-3羥基(如2′，3′-二脫氧核苷)；變換糖基與堿基的位置(如糖中N-位常連的嘧啶堿基可例如連在N-3或C-6位并且常連在N-9位的嘌呤可例如連在N-7位)；變換堿基與糖基的位置(如堿基可連在糖中C-2位，如異DDA)或變換糖-堿連接方式的構(gòu)型(如順式或反式構(gòu)型)。
R3為氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1-30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30胺(伯，仲或叔)，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3
C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1-10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如
硫代羰基的同系物，如-
或偶氮甲堿的同系物，如
優(yōu)選取代羰基/羰基衍生物為烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基和氧羰基；羧基，二乙基碳化二亞胺；吡咯烷酰胺；甲基酮和苯基酮，更優(yōu)選取代羰基/羰基衍生物為酯和羧基，最優(yōu)選為酯。
R4為手性輔助基，用以標(biāo)明了外消旋混合物化學(xué)解析所用非對(duì)稱分子，其中可有一個(gè)手性中心，如甲基芐基胺，或幾個(gè)手性中心，如醇。手性輔助劑的目的是，一旦引入原料，就可簡(jiǎn)單分離所得非對(duì)映混合物，可見于例如J.Jacques et al.，Enantiom-ers，Racemates And Resolutions，pp.251-369，John Wiley & Sons，New York(1981)。優(yōu)選的手性助劑為手性醇，如(d)-醇和(1)-醇，以及手性胺，如(+)-降麻黃堿和(-)-降麻黃堿。
R5，R6和R7分別選自氫，C1-20烷基(如甲基，乙基，叔丁基)，必要時(shí)由鹵素(F，Cl，Br，I)，C6-20烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)取代；C7-20芳烷基(如芐基)，必要時(shí)由鹵素，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代(如對(duì)甲氧芐基)；C6-20芳基(如苯基)，必要時(shí)由鹵素，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代；三烷基甲硅烷基；鹵素(F，Cl，Br，I)。
R8選自鹵素(F，Cl，Br，I)；C1-20磺酸酯，必要時(shí)由鹵素取代(如三甲磺酸酯)；C1-20烷基酯，必要時(shí)由鹵素取代乙如三氟乙酸酯)；多價(jià)鹵化物(如三碘化物)；或(R5)(R6)(R7)Si的三取代甲硅烷基(R，R和R如上)；飽和或不飽和硒酰C6-20芳基；取代或非取代C芳基亞磺?；蝗〈蚍侨〈鶦1-20烷氧烷基和三烷基甲硅烷氧基。
L為“離去基團(tuán)”，即可在有或無(wú)路易斯酸存在下與適當(dāng)嘌呤或嘧啶堿反應(yīng)時(shí)去除的原子或基團(tuán)，適宜離去基包括酰氧基，烷氧基，如烷氧羰基，如乙氧羰基；鹵素，如碘，溴，氯或氟；酰氨基；疊氮基；異氰酸根合；取代或非取代飽和或不飽和硫羥，如硫甲基或硫苯基；取代或非取代飽和或非飽和硒基，亞硒基或硒?；衔铮绫交蛲榛?。
適宜離去基團(tuán)還可為-OR，其中R為取代或非取代飽和或不飽和烷基，如C1-6烷基或烯基；取代或非取代脂族或芳族?；?，如C1-6脂肪?；?，如乙?；腿〈蚍侨〈减；绫郊柞；蝗〈蚍侨〈柡突虿伙柡屯檠趸蚍佳豸驶?，如碳酸甲酯和碳酸苯酯；取代或非取代磺酰咪唑；取代或非取代脂族或芳族氨基羰基，如氨基甲酸苯酯；取代或非取代烷基亞氨酸酯，如三氯乙酰氨酸酯；取代或非取代飽和或不飽和膦酸酯，如二乙基膦酸酯；取代或非取代脂族或芳族亞磺?；蚧酋；?，如甲苯磺酸酯；或氫。
本文中“烷基”為取代(用鹵素，羥基或C6-20芳基)或非取代直鏈，支鏈或環(huán)狀C1-20，優(yōu)選C1-5烴基。
“烯基”和“炔基”指取代(用鹵素，羥基或C6-20芳基)或非取代直鏈，支鏈或環(huán)狀并含至少一個(gè)不飽和鍵的C1-20，優(yōu)選C1-5烴基(如烯丙基)。
“烷氧基”指經(jīng)氧原子與鄰近元素共價(jià)結(jié)合的取代或非取代C1-30，優(yōu)選C1-6烷基(如甲氧基和乙氧基)。
“胺”指經(jīng)氮原子與鄰近元素共價(jià)結(jié)合的C1-30，優(yōu)選C1-12烷基，芳基，烯基，炔基或芳烷基(如吡咯烷)，包括伯，仲，叔胺和季胺鹽。
“硫羥”指經(jīng)硫原子與鄰近元素共價(jià)結(jié)合的C1-20，優(yōu)選C1-6烷基，芳基，芳烷基，烯基或炔基(如硫甲基)。
“芳基”指可由至少一個(gè)雜原子(如N，O或S)并含至少一個(gè)苯型環(huán)的C6-15碳環(huán)基(如苯基和萘基)。
“芳烷基”指經(jīng)烷基與鄰近原子結(jié)合的芳基(如芐基)。
“烷氧烷基”指經(jīng)烷基與鄰近基團(tuán)結(jié)合的烷氧基(如甲氧甲基)。
“芳氧基”指經(jīng)氧原子共價(jià)結(jié)合的取代(用鹵素，三氟甲基或C1-5烷氧基)或非取代芳基(如苯氧基)。
“酰基”指來(lái)自羧酸并代替-OH基的取代(用鹵素(F，Cl，Br，I)，C6-20芳基或C1-6烷基)或非取代的基，同于其相關(guān)酸，?；蔀橹宓姆甲宓模杀蝗〈?用鹵素，C1-5烷氧烷基，硝基或O2)或未被取代，不管其分子中另一部分結(jié)構(gòu)如何，官能團(tuán)性能仍基本保持不變(如乙?；?，丙?；惗□；挛祯；?，己?；?，三氟乙?；?，氯乙?；铜h(huán)己酰基)。
本發(fā)明方法的關(guān)鍵特征是用取代羰基或羰基衍生物作為R3，而不是象現(xiàn)有技術(shù)中那樣用保護(hù)的羥甲基。出人意料的是，將式(III)路易斯酸加入甲硅烷基化嘌呤或嘧淀堿和步驟3所得手性輔助糖化合物的混合物中時(shí)，取代羰基或羰基衍生物并不象本專業(yè)人員已期望的那樣會(huì)在路易斯酸中裂開。相反，在式(IV)中間產(chǎn)物中的取代羰基/羰基衍生物會(huì)迫使嘌呤或嘧啶堿基(R2)加入相對(duì)于取代羰基/羰基衍生物基呈順式的構(gòu)型中。沒有與C4′連接的取代羰基或羰基衍生物(如在用羥甲基時(shí))，第4步驟所述偶合過(guò)程會(huì)形成順式和反式異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明方法的另一關(guān)鍵特征是選擇路易斯酸，式(I)化合物制備過(guò)程中所用路易斯酸如下式(III)
其中R5，R6，R7和R8如上。這些路易斯酸可就地生成或用本專業(yè)任何已知方法制得(如見于A.H.Schmidt，“Bromotrimethylsilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reag-ents for Organic Synthesis”，Aldrichimica Acta，14，pp.31-38(1981)。本發(fā)明中優(yōu)選路易斯酸為碘三甲基硅烷和三甲基甲硅烷基triflate。優(yōu)選R5，R6和R7為甲基或碘，更優(yōu)選為甲基。優(yōu)選R8為碘，氯，溴或磺酸酯，更優(yōu)選為碘和三氟甲磺酸酯。
本發(fā)明優(yōu)選方法中，如流程1和2所示，式(II)糖的順式和反式異構(gòu)體分級(jí)結(jié)晶分開并選出要求構(gòu)型異構(gòu)體。
所選順式或反式異構(gòu)體可用化學(xué)法，如用手性輔助劑，酶法或本專業(yè)已知的任何其它方法解析。純非對(duì)映體可在路易斯酸存在下偶合到甲硅烷基化嘌呤或嘧啶堿上而得順式構(gòu)型的旋光核苷，再還原成式(I)核苷。
流程1A和1B示出了適用于任何1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，2，4-二氧戊環(huán)或1，3-二硫戊環(huán)的優(yōu)選方法。
流程1A和1B中各步簡(jiǎn)述如下步驟1式(IV)初始羰基糖可按本專業(yè)任何已知方法制得(可見于例如J.M.Mc Intosh et al.，“2-Mercaptoaldeh-yde Dimers and 2，5-Dihydrothiophenes from 1，3-Oxathiolan-5-ones”，Can。J.Chem.，61，pp.1872-1875(1983))，該初始化合物中的羰基可用適當(dāng)還原劑，如二硅戊基甲硼烷(disiamylborane)化學(xué)選擇還原而得式(V)順式和反式異構(gòu)體，其中順式異構(gòu)體一般少于反式異構(gòu)體。
步驟2式(V)中間體中的羥基易于用本專業(yè)已知的任何方法轉(zhuǎn)化成離去基而得式(II)新中間體(可見于例如下W.Gre-ene，“Protective Groups In Organic Synthesis”，pp.50-72，Joho Wiley & Sons，New York(1969))。
步驟3式(II)的順式(流程1A)或反式(流程1B)異構(gòu)體用手性輔助劑(R4)化學(xué)解析。適宜手性輔助劑為高旋光純度可易于得到鏡像的物質(zhì)，如d-或1-醇。所得式(VI)非對(duì)映體易于分級(jí)結(jié)晶分開。另一方面，該順式或反式異構(gòu)體又可酶法或用本專業(yè)的其它方法解析(可見于例如Jacques et al.，“Enantiomers，Racemates And Resolutions”，pp.251-369，John Wiley & Sons，New York(1981))。非對(duì)映體(VI，VII或I)的旋光純度可經(jīng)手性HPLC法，特殊的轉(zhuǎn)動(dòng)測(cè)定法和NMR技術(shù)確度。一般來(lái)說(shuō)，若要求相反的對(duì)映體，可用初始手性輔助劑鏡像獲得。例如，若手性輔助劑d-醇制得(+)對(duì)映體核苷，則其鏡像1-醇可制成(-)對(duì)映體。
步驟4前述甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物可在式(III)路易斯酸，如碘三甲基硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基triflate(TMSOTF)存在下用所得純非對(duì)映體糖基化而得式(VII)順式構(gòu)型核苷，該核苷為旋光性的并且基本上無(wú)相應(yīng)反式異構(gòu)體(即含少于20％，優(yōu)選不多于10％，更優(yōu)選不多于5％反式異構(gòu)體)。嘧啶堿的優(yōu)選甲硅烷基化劑為叔丁基二甲基甲硅烷基triflate，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷和三甲基甲硅烷基triflate。高碳叔丁基據(jù)信可通過(guò)弱化路易斯酸和甲硅烷基化嘧啶堿之間的相互作用而提高收率。步驟4中的優(yōu)選試劑混合方法是先將式(VI)的手性輔助糖加入甲硅烷基化嘌呤或嘧啶堿中，然后將式(III)的路易斯酸加入該混合物中。
步驟5步驟4所得順式核苷可用適當(dāng)還原劑還原而除去手性輔助劑并得到式(I)特定立體異構(gòu)體，其絕對(duì)構(gòu)型對(duì)應(yīng)于式(VII)核苷中間體。如流程1所示，步驟2中所得順式(流程1A)或反式(流程1B)異構(gòu)體可制成順式最終產(chǎn)物。
流程2A和2B示出了流程1A和1B所示方法用于合成順式-2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷對(duì)映體的情況。雖然所示方法中應(yīng)用特定試劑和原料，但本專業(yè)人員可以清楚地看出，可用類似的合適反應(yīng)物和原料制得類似的化
流程2B
流程2A和2B中所示的各個(gè)步驟可簡(jiǎn)略地?cái)⑹鋈缦虏襟E1在合適的溶劑(優(yōu)選叔-丁基甲基醚)中將巰基乙醛單體(最好得自二聚物，如2，5-二羥基-1，4-二噻烷)與二羥乙酸反應(yīng)，特異性地得到式(VIII)反-羥基酸。
步驟2在吡啶和酰化催化劑(如4-二甲基氨基吡啶)存在下將式(VIII)酸與酰氯(如乙酰氯)反應(yīng)，最好是在乙酸和?；呋瘎?如硫酸)存在下使式(VIII)的酸與酸酐，如乙酸酐反應(yīng)，得到式(IX)順-和反-乙酸基酸非對(duì)映混合物。
利用任意組合的溶劑(優(yōu)選苯和乙醚)對(duì)步驟2獲得的外消旋非對(duì)映酸混合物進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，特異性地得到均為外消旋混合物的式(IX)順-或反-乙酸基酸。
步驟3利用活化劑(如二環(huán)己基碳二亞胺)和酯化催化劑(如4-二甲基氨基吡啶)使式(IX)的順或反-乙酸基酸與合適的手性助劑(優(yōu)選1-醇或d-醇)在合適的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)，分別得到順-或反-酯非對(duì)映混合物。或者，利用本領(lǐng)域任何已知方法將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化為酰氯。例如，在合適的溶劑(如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中與草酰氯反應(yīng)。然后，利用酯化催化劑將酰氯與手性助劑在合適的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
步驟4最好在低溫下，用任何組合溶劑(優(yōu)選乙醚和石油醚(40-60℃))對(duì)上述順-或反-酯的非對(duì)映混合物進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，分別專一性地得到式(X)的順-或反-乙酸基基酯。
步驟5將式(X)順-或反-乙酸基化合物與胞嘧啶或其它嘌呤或嘧啶堿或其類似物反應(yīng)。于相容性有機(jī)溶劑，如含有位阻堿(優(yōu)選2，4，6-可力丁)的二氯甲烷中，用六甲基二硅氮烷預(yù)先對(duì)嘌呤或嘧啶堿或其類似物進(jìn)行甲硅烷基化較好，或用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate對(duì)其進(jìn)行就地甲硅烷基化更好。然后向其中加入式(III)路易斯酸(優(yōu)選磺代三甲基甲硅烷或三甲基甲硅烷基triflate)，從而以高度非對(duì)映選擇性方式得到式(XI)順式化合物。
步驟6于合適溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用還原劑(三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好)對(duì)式(XI)旋光順式核苷進(jìn)行立體特異性還原，得到式(XII)化合物和醇。
流程3A、3B和4A、4B顯示了非對(duì)映選擇性合成式(I)化合物的另一種方法。在流程3A和3B中，是將在C4′帶有R3取代基的羰基-糖與手性助劑(R4)反應(yīng)，得到兩種旋光手性助糖的非對(duì)映混合物。實(shí)際所產(chǎn)生的非對(duì)映體取決于所用的手性助劑為(+)或(-)?？蓪?duì)該旋光混合物進(jìn)行化學(xué)選擇性還原，并將所產(chǎn)生的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，以得到四種手性助糖的非對(duì)映混合物，其中兩種為順式構(gòu)型，兩種為反式構(gòu)型(流程3B)。經(jīng)分級(jí)結(jié)晶而得到單個(gè)非對(duì)映體。
或者，首先通過(guò)層析或分級(jí)結(jié)晶分離手性輔助糖的旋光混合物，并在還原后將所產(chǎn)生的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(流程3A)。再經(jīng)分級(jí)結(jié)晶而得到任何所需非對(duì)映體。可調(diào)整溶劑以選擇順-或反-異構(gòu)體?？砂搭愃朴诹鞒?和2所述的方法對(duì)每一種分離的旋光的非對(duì)映體進(jìn)行處理，以得到式(I)化合物。
流程3A和3B顯示了本發(fā)明的第二種方法，它可應(yīng)用于任何1，3-氧硫雜環(huán)戊烷、2，4-間二氧雜環(huán)戊烷或1，3-二硫戊環(huán)。
流程3A
流程3B
流程3A所示的合成式(I)核苷所涉及的各個(gè)步驟可簡(jiǎn)要敘述如下步驟1將按已知方法制得的式(IV)起始物與手性助劑反應(yīng)(例如見T.W.Greene，“Protective Groups in Org-anis Synthesis”，John Wiley and Sons，New York(1981))，得到式(XIII)兩種非對(duì)映體的混合物。所產(chǎn)生的具體混合物將取決于所使用的手性助劑為(+)或(-)。
步驟2通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或?qū)游龇蛛x兩種式(XIII)非對(duì)映體的混合物，得到一種式(XIII)非對(duì)映體。
步驟2通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或?qū)游龇蛛x兩種式(XIII)非對(duì)映體的混合物，得到一種式(XIII)非對(duì)映體。
步驟3用合適還原劑(如二硅戊基甲硼烷)對(duì)單個(gè)式(XIII)異構(gòu)體進(jìn)行化學(xué)選擇性還原，產(chǎn)生兩種式(XIV)非對(duì)映體的混合物。
步驟4利用已知方法將兩種式(XIV)非對(duì)映體的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，得到兩種式(VI)非對(duì)映體的混合物。
步驟5通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或?qū)游鰪膬煞N式(VI)非對(duì)映體的混合物中分離出順-或反-式異構(gòu)體?？烧{(diào)整溶劑以選擇順-或反-式異構(gòu)體。
步驟6將單個(gè)的式(VI)非對(duì)映體與預(yù)先甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物反應(yīng)。然后加入式(III)的路易斯酸[如碘代三甲基甲硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基triflate(TMSOTf)]。從而得到基本上不合反式異構(gòu)體的順式構(gòu)型的式(VII)核苷。
步驟7在合適的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用還原劑(三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好)立體選擇性還原旋光式(VII)順式核苷，得到式(I)化合物及醇。
或者，如流程3B所示，用合適的還原劑(如二硅戊基甲硼烷)對(duì)式(XIII)非對(duì)映體的混合物進(jìn)行化學(xué)選擇性還原，得到4種式(XIV)非對(duì)映體的混合物。按已知方法將該四種式(XIV)非對(duì)映體混合物中的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，得到四種式(VI)非對(duì)映體的混合物。通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或?qū)游鰪乃姆N式(VI)非對(duì)映體混合物中分離出順式或反式式(VI)異構(gòu)體?？赏ㄟ^(guò)調(diào)整溶劑以選擇順式或反式異構(gòu)體。將單個(gè)式(VI)非對(duì)映體與預(yù)先甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物反應(yīng)。然后加入式(III)路易斯酸(如碘代三甲基甲硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基triflate(TMSOTf))后得到順式構(gòu)型的式(VII)核苷，再用還原劑將其還原后得到特定的式(I)立體異構(gòu)體。
流程4A和4B顯示了流程3的方法在合成順-2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷的對(duì)映體中的應(yīng)用。盡管使用了具體的試劑和起始物來(lái)說(shuō)明該方法，但本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員均可意識(shí)到，可使用合適的類似試劑和起始物來(lái)制備類似化合物。
流程4A
流程4B
流程4所示的合成式(I)核苷的方法中所涉及的各步驟可簡(jiǎn)要敘述如下步驟1在相容性有機(jī)溶劑(如甲苯)中，將已知的式(XV)巰基乙酸與合適的醛R3CHO(其中R3為烷氧羰基如二羥乙酸酯較好，為羧基如二羥乙酸更好)(如見，J.M.Mc Intosh et al.，“Z-Mercaptoaldehyde Dimers and2，5-Dihydrothiophenes from 1，3-oxathiolan-5-ones”，Can.J.Chem.，61，pp.1872-1875(1983))反應(yīng)，得到式(XVI)中間產(chǎn)物。
步驟2利用活化劑(如二環(huán)己基碳二亞胺)和酯化催化劑(如4-二甲基氨基-吡啶)使式(XVI)化合物與合適的手性助劑(優(yōu)選1-醇或d-醇)在相容性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)，得到式(XVII)化合物。
步驟3最好通過(guò)分級(jí)結(jié)晶分離式(XVII)非對(duì)映化合物(流程4A)，但也可在不進(jìn)行分離的情況進(jìn)一步處理(流程4B)。
步驟4在相容有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中，用合適的還原劑(如二硅戊基甲硼烷)還原式(XVII)化合物(A.Pelter etal.，“Borane Reagents”，Academic Press，p426(1988))，得到式(XVIII)化合物。
步驟5在吡啶和?；呋瘎?如二甲基氨基吡啶)存在下將式(XVIII)化合物與酰氯或酸酐(如乙酸酐)反應(yīng)，得到式(X)化合物。
步驟6未被分離的式(X)非對(duì)映化合物(流程4A)最好在此時(shí)通過(guò)分級(jí)結(jié)晶分離(流程4B)，得到順式或反式的式(X)乙酸基化合物。
步驟7將順式或反式的式(X)乙酸基化合物與胞嘧啶或其它嘌呤或嘧啶堿或其類似物反應(yīng)。在相容性有機(jī)溶劑(如含有位阻堿，最好是2，4，6-可力丁的二氯甲烷)中，用六甲基二硅氮烷預(yù)先(更好是用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate就地)將嘌呤或嘧啶堿或其類似物進(jìn)行甲硅烷基化。然后加入路易斯酸(得自式(III)化合物的酸較好，為碘代三甲基甲硅烷或三甲基甲硅烷基triflate更好)，以高度非對(duì)稱選擇性方式得到順式的式(XI)化合物。
步驟8在合適的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用還原劑(三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好)對(duì)旋光式(XI)順式核苷進(jìn)行立體選擇性還原，得到式(XII)化合物)。
在本發(fā)明的非對(duì)映選擇性方法中，以下中間產(chǎn)物尤其重要
其中R3、R4和L的定義同前；反-5-羥基-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸；(1′R，2′S，5′R)-基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-(N-4″-乙?；奏?1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-4R-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯和(1′S，2′R，5′S)-基-4S-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-4R-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯和(1′S，2′R，5′S)-基-4S-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；順-2(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；順-和反-2-苯甲?；?5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；順-2-(1′-吡咯烷并羰基)-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；順-2-甲酯基-5-(5′-溴尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；順-2-羧基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；順-2-(1′-吡咯烷并羰基)-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；順-2-苯甲?；?5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；
順-和反-異丙基5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯；順-異丙基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯；順-和反-叔-丁基5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯；順-步-丁基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸酯；順-和反-2-N，N-二乙基氨基羰基-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷；順-2-N，N-二乙基氨基羰基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3 -氧硫雜環(huán)戊烷；順-和反-2-羰乙氧基-4-乙酸基-1，3-二氧戊環(huán)；順-和反-2-羰乙氧基-4-(胸腺嘧啶-1′-基)-1，3-二氧戊環(huán)；和順-和反-2-羰乙氧基-4-(N-4′-乙酰胞嘧啶-1′-基)-1，3-二氧戊環(huán)。
以下實(shí)施例是以使其可實(shí)施的方式說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)將其理解為是對(duì)本發(fā)明方法的整個(gè)范圍的限制。除特別說(shuō)明，所有的〔α〕均在室溫下測(cè)得。
實(shí)施例11，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2-羧酸
向裝有Dean-Stark分水器和冷凝器的2l圓底燒瓶中加入二羥乙酸-水合物(50.0g，0.543mol)的200ml THF溶液，然后向其中加入甲苯(700ml)、巰基乙酸(38ml，50.3g，0.543mol)和對(duì)-甲苯磺酸(1.0g)。將所得反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，直至24.0mlHO被共沸除去。冷卻反應(yīng)混合物，并減壓除去溶劑后得到一種灰白色固體。通過(guò)重結(jié)晶(己烷-EtoAc)純化該物質(zhì)后得到60.0g晶狀白色固體產(chǎn)物m.p.140-143℃；HNMR(DMSO)δ3.84(q，2H，JAB＝16.7Hz)，6.00(s，1H)。
實(shí)施例2反-5-羥基氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸
將二噻烷-1，4-二醇(82.70g，0.54mol)和二羥乙酸-水合物(100.0g，1.09mol)在叔-丁基甲基醚(1.1l)中的懸浮液于氮?dú)猸h(huán)境下攪拌，并在Dean-Stark條件下加熱回流。繼續(xù)回流8小時(shí)，在此期間共收集15.3ml(0.85mol)水。過(guò)濾輕微渾濁的混合物，并在大氣壓力下蒸餾溶劑，直至剩余體積為600ml。加入環(huán)己烷(340ml)，將溶液冷卻至5℃，加入晶種，攪拌使其結(jié)晶。于0-5℃攪拌懸浮液2小時(shí)。過(guò)濾分離產(chǎn)物，用100ml叔-丁基甲基醚-環(huán)己烷(2∶1)洗滌并在室溫下過(guò)夜真空干燥后得到94.44g產(chǎn)物m.p.94.5℃；1H NMR(DMSO)δ2.85(dd，1H，J＝2.4，10.5Hz)，3.13(dd，1H，J＝4.3，10.5Hz)，5.47(s，1H)，5.84(brs，1H)，6.95(d，1H，J＝4.7Hz).
實(shí)施例3反-5-乙酸基-1，3-氧羰雜環(huán)戊烷-2-羧酸
于室溫下將1滴濃H2SO4加至充分?jǐn)嚢璧姆?5-羥基-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(7.0g，46.7mmol)的冰醋酸(40ml)和乙酸酐(15ml，15.9mmol)溶液中。所得透明溶液攪拌1小時(shí)后倒入碎冰和鹽水(20ml)中。用CH2Cl2(100ml)萃取該混合物，并用無(wú)水硫酸鎂干燥合并后的萃取物。減壓除去溶劑后得到8.5g(95％)淺黃色糖漿，它由反-和順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸按2∶1的比例組成。將該混合物溶于苯(20ml)，并靜置過(guò)夜，其間有白色晶體形成。加入少量的乙醚，過(guò)濾收集固體并用更多的醚洗滌后得到2g(22％)反-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸m.p.111.3℃；1H NMR(DMSO)δ2.03(s，3H)，3.21(d，1H，J＝12Hz)，3.32(dd，1H，J＝3，12Hz)，5.65(s，1H)，6.65(d，1H，J＝4Hz)；13CNMR(DMSO)δ20.91，36.51，78.86，99.15，169.36，170.04.
實(shí)施例4順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸
減壓濃縮實(shí)例3所得的濾液并將其重溶于乙醚。室溫下靜置該溶液后，順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸將以白色固體的形式緩慢結(jié)晶析出m.p.111.7℃；1H NMR(DMSO)δ1.96(s，3H)，3.25-3.33(m，2H)，5.74(S，1H)，6.69(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(DMSO)δ21.0，37.16，79.57，98.58，169.36，170.69.
實(shí)施例51，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2R-羧酸(1′R，′S，5′R)-基酯
于室溫及氬氣環(huán)境下，將草酰氯(11ml，123.6mmol)通過(guò)滴液漏斗在30分鐘內(nèi)加至1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2-羧酸(12.2g，82.4mmol)的無(wú)水THF(20ml)和CH2Cl2(40ml)攪拌溶液中。所產(chǎn)生的溶液于65℃加熱30分鐘并真空濃縮后，得到一油狀產(chǎn)物(11.6g，90％)。將所得的酰氯粗品重溶于無(wú)水CH2Cl2(40ml)并冷卻至0℃。向該冷卻溶液中緩慢加入溶于CH2cl2(25ml)的(1R，2S，5R)-醇(12.8g，82.4mmol)。于室溫下過(guò)夜攪拌所產(chǎn)生的溶液。用CH2Cl2(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用水、NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌該混合物，然后在無(wú)水Na2SO4上干燥。除去溶劑，將由此獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)一短的硅膠柱(100g，Merck)過(guò)濾(用EtOAc-己烷洗脫)。對(duì)適當(dāng)?shù)牧鞒鑫镞M(jìn)行濃縮后得到1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2S-羥酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-酮-2R-羥酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的1∶1混合物(20g，84，7％)，它為一粘性油狀物一粘性油狀物1H NMR(CDCl3)δ0.77(3H)，0.91(6H)，1.00-1.15(2H)，1.40-2.10(6H)，3.56(1H)，3.82(1H)，4.80(1H).5.62(1H)；13C NMRδ16.7，21.2，21.3，22.5，23.80，23.84，26.7，26.8，30.6，31.91，31.94，34.57，40.6，41.07，47.5，47.6，74.1，74.2，77.7，168.1，172.8.
將上述混合物(20g)溶于最小量的戊烷-石油醚(40-60℃)(1∶2，30ml)。所得溶液于-70℃冷卻10分鐘，通過(guò)過(guò)濾快速收集所形成的結(jié)晶化合物，并用更多的冷石油醚(10ml)洗滌。通過(guò)1H NMR和13C-NMR譜分析發(fā)現(xiàn)該結(jié)晶化合物(以12.5％的產(chǎn)率分離出)由一種異構(gòu)體組成
m.p.78.5°；[α]D+31.7°(c，0.984，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(3H)，0.91(6H)，1.00-1.15(2H)，1.40-2.10(6H)，3.56(1H)，3.82(1H)，4.79(1H)，5.62(1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.7，21.2，22.5，23.8，26.7，30.0，32.0，34.6，41.1，47.6，77.7，168.1，172.9.
實(shí)施例65S-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5S-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
于0℃氬氣環(huán)境下，將新配制的二硅戊基甲硼烷溶液(13.4mmol，0.5M于THF)通過(guò)套管加至式(XVII)羧酸基酯的1∶1混合物(1.28g，4.47mmol)的攪拌溶液中。將所得透明溶液于0℃攪拌15分鐘，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用甲醇(5ml)終止反應(yīng)，濃縮，并用二氯甲烷(20ml)稀釋。所產(chǎn)生的溶液用鹽水(5×2ml)洗滌后用無(wú)水硫酸鎂干燥。除去溶劑后得到一透明油狀物。對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行硅膠層析(EtOAc-己烷，1∶2，v/v)后產(chǎn)生0.65g(50％)四種非對(duì)映體形式的所需乳醇1H NMR(CDCl3)δ0.71-2.09(m，18H)，3.01-3.09(m，1H)，3.24-3.33(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，5.53-5.59(m，1H)，5.88-6.09(m，1H).
實(shí)施例75S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
可通過(guò)兩種方法制備出四種標(biāo)題化合物的混合物。方法A將式(XVIII)乳醇(0.65g，2.25mmol)溶于無(wú)水吡啶(1.5ml)和二氯甲烷(5ml)。于0℃向該溶液中緩慢加入乙酰氯(0.5ml，7.0mmol)。將所產(chǎn)生的白色懸浮液于室溫下攪拌3小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液(1ml)終止反應(yīng)。用二氯甲烷(5×2ml)萃取混合物并濃縮合并的萃取物后得到一棕色粘合物質(zhì)。再經(jīng)柱層柱(EtOAc-己烷，1∶3 v/v)后得到0.3g為淺黃色油狀物的四種乙酸酯1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，6H，J＝7Hz)，0.78(d，6H，J＝7Hz)，0.88＝0.94(m，24H)，0.97-2.03(m，36H)，2.10(s，9H)，2.13(s，3H)，3.15(d，2H，J＝12Hz)，3.23-3.30(m，4H)，3.42(dd，1H，J＝4，12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.65-4.75(m，4H)，5.61(s，1H)，5.62(s，1H)，5.63(s，1H)，5.64(s，1H)，6.64(m，4H).方法B于0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(21.86g，0.106mol)的二氯甲烷(100ml)溶液加至含有反-和順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(X)(18.5g，0.096mol)、(1R，2S，5R)-(-)-醇(16.5g，0.106mol)和4-二甲基-氨基吡啶(1.17g，9.63mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液的500ml圓底燒瓶中。將所產(chǎn)生的白色稠淤漿于室溫下攪拌3小時(shí)，并加入甲醇(4.0ml)和冰醋酸(2.0ml)。攪拌10分鐘后，用己烷(200ml)稀釋反應(yīng)混合物，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。除去溶液后得到32.5g粗產(chǎn)物。將其重溶于己烷(100ml)，經(jīng)硅藻土過(guò)濾和濃縮后得到30.5g物質(zhì)，再經(jīng)柱層析(洗脫液100％己烷/5％EtOAc-己烷)進(jìn)行一步純化后得到5.5g5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的混合物(約1∶1)；10.28g主要含上述兩種非對(duì)映體以及5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的物質(zhì)；7.6g上述四種非對(duì)映體的任意混合物；2.2g5-S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5-R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′)-基酯的混合物(約1∶1)。
實(shí)施例85R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
按以下三種方法制備5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯方法A將實(shí)施例7所獲得的5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的混合物(5.5g)溶于含有最小量的乙醚的石油醚(40-60℃)中，并在干冰-丙酮浴上冷卻。通過(guò)吸濾迅速收集白色固體沉淀物后，得到1.6g5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯m.p.105.2℃；[α]D-60°(c，0.51，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(d，3H，J＝7Hz)，0.91(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.86-2.06(m，9H)，2.10(s，3H)，3.16(d，1H，J＝12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12 Hz)，4.74(dt，1H，J＝5，12Hz)，5.63(s，1H)，6.79(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.16，20.74，21.11，21.97，23.29，26.08，31.38，34.13，37.24，40.62，47.07，76.11，79.97，99.78，168.60，169.68.方法B將四種式(X)的非對(duì)映體的混合物(300mg)溶于含有最小量的乙醚的正戊烷中，并于-20℃靜置24小時(shí)。在保持冷卻的情況下迅速過(guò)濾所形成的白色針狀物，得到25mg物質(zhì)。發(fā)現(xiàn)由此所分離出的物質(zhì)在各個(gè)方面均與通過(guò)方法A或C所獲得的物質(zhì)相同。方法C于0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(1.362g，6.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加到含有反-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(1.16g，6.04mmol)、(1R，2S，5R)-(-)-醇(1.038g，6.60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(75mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液的50ml圓底燒瓶中。將所產(chǎn)生的白色淤漿于室溫下攪拌3小時(shí)，并加入甲醇(0.2ml)和冰醋酸(0.2ml)。攪拌10分鐘后用己烷(25ml)稀釋反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾，濃縮。將由此獲得的粗產(chǎn)物溶于己烷(25ml)，再經(jīng)硅藻土過(guò)濾和濃縮后得到1.98g(100％)5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5-S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.78(d，3H，J＝7Rz)，0.85-0.92(m，12H)，0.95-2.19(m，18H)，2.10(s，6H)，3.15(d，2H，J＝12Hz)，3.42(dd，1H，J＝4，12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.74(dt，2H，J＝5，12Hz)，5.61(s，1H)，5.62(s，1H)，6.65(s，2H)將上述非對(duì)映異構(gòu)體的混合物溶于含有最小量乙醚的石油醚(40-60℃)中，并在干冰-丙酮浴上冷卻。所產(chǎn)生的白色固體沉淀通過(guò)吸濾迅速收集(620mg)。在同樣條件下將該物質(zhì)再次重結(jié)晶后得到450mg白色固體。已發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)在各方面均與用方法A或B所獲得的物質(zhì)相同。
實(shí)施例95S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
于0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(491mg，2.38mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加至含有反-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(IX)(416mg，2.2mmol)、(1S，2R，5S)-(+)-醇(372mg，2.38mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(26mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液的50ml圓底燒瓶中。將所產(chǎn)生的稠淤漿于室溫下攪拌3小時(shí)，并加入甲醇(0.2ml)和冰醋酸(0.2ml)。攪拌10分鐘后用己烷(25ml)稀釋混合物，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。所得粗產(chǎn)物溶于己烷(25ml)，再經(jīng)硅藻土過(guò)濾和濃縮后得到0.715mg(100％)兩種非對(duì)映體，即5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′R)-基酯和5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，6H，J＝7Hz)，0.85-0.92(m，12H)，0.95-2.19(m，18H)，2.10(s，6H)，3.15(d，2H，J＝12Hz)，3.42(dd，1H，J＝4，12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.72(dt，2H，J＝5，12Hz)5.61(s，1H)，5.62(s，1H)，6.65(s，2H).
將上述非對(duì)映性乙酸基基酯混合物溶于含有最小量乙醚的石油醚(40-60℃)中，并在干冰-丙酮浴上冷卻。通過(guò)吸濾迅速收集白色固體沉淀(200mg)。在同樣條件下對(duì)該物質(zhì)再次重結(jié)晶后得到130mg(34％，以每一對(duì)映體計(jì))的5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′R)-基酯m.p.104.2℃；[α]D+59.2°(c，1.02，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(d，3H，J＝7Hz)，0.91(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.86-2.06(m，9H)，2.10(s，3H)，3.16(d，1H，J＝12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.74(dt，1H，J＝5，12Hz)，5.63(s，1H)，6.79(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.16，20.74，21.11，21.97，23.29，26.08，31.38，34.13，37.24，40.62，47.07，76.11，79.96，99.78，168.60，169.68.
實(shí)施例105R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
采用下列二種方法制備5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯方法A在含少量二乙醚的石油醚中制備實(shí)施例1獲得的四種非對(duì)映體的混合物(12.28g)的飽和溶液，并在-20℃保持72小時(shí)，過(guò)濾分離得到白色結(jié)晶固體，得到1.6g5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯m.p.110.2℃；[α]D＝177°(c，0.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.88(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.97-2.02(m，9H)，2.12(s，3H)，3.22(d，1H，J＝11Hz)，3.29(dd，1H J＝4，11Hz)，4.74(dt，1H，J＝4，11Hz)，5.63(s，1H)，6.65(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.9，20.69，21.19，21.95，23.29，26.10，31.34，34.0，37.62，40.32，46.82，75.69，80.20，99.36，168.55，170.23.
方法B在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(118mg，0.572mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入含順-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(100mg，0.52mmol)，(1R，2S，5R)-(-)-醇(85mg，0.54mmol)和4-二甲基-氨基吡啶(DMAP)(8mg，0.053mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液的25ml圓底瓶中。在室溫下攪拌獲得的白色淤漿3小時(shí)，此間加入甲醇(0.1ml)和冰醋酸(0.1ml)。攪拌10分鐘后，用己烷(15ml)稀釋混合物，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮。將獲得的粗產(chǎn)物溶于己烷(15ml)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮，獲得170mg(100％)5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.88-0.94(m，12H)，0.97-2.03(m，18H)，2.10(s，3H)，2.13(s，3H)，3.23-3.30(m，4H)，4.65-4.75(m，2H)，5.63(s，1H)，5.64(s，1H)，6.64(m，2H).
用石油醚(40-60℃)和少量二乙醚在室溫下對(duì)上述非對(duì)映體的混合物進(jìn)行重結(jié)晶。過(guò)濾收集形成的白色晶體(95mg)。用二乙醚-石油醚對(duì)上述晶體再次重結(jié)晶，獲得74mg(78％，基于一種對(duì)映體)5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯。
實(shí)施例115S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在0℃將二環(huán)己基碳二亞胺(1.588g，7.7mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加入含順-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(1.36g，7mmol)，(1S，2R，5S)-(+)-醇(1.216g，7.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(85mg，0.7mmol)的二氯甲烷(16ml)的50ml圓底燒瓶中，在室溫下攪拌獲得的稠淤漿3小時(shí)。用甲醇(0.4ml)和冰醋酸(0.4ml)驟冷反應(yīng)，攪拌混合物10分鐘。用己烷(25ml)稀釋獲得的混合物，通過(guò)硅藻土填料過(guò)濾，濃縮。將獲得的粗產(chǎn)物重新溶于己烷(25ml)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。減壓蒸除溶劑，獲得2.3g由5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯組成的白色固體(100％)。1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.88-0.94(m，12H)，0.97-2.03(m，18H)，2.10(s，3H)，2.13(s，3H)，3.23-3.30(m，4H)，4.65-4.74(m，2H)，5.63(s，1H)，5.64(s，1H)，6.64(m，2H).
在室溫下用石油醚(40-60℃)和少量的二乙醚對(duì)上述非對(duì)映體的混合物進(jìn)行重結(jié)晶，獲得1.3g白色固體。用二乙醚-石油醚(40-60℃)對(duì)上述固體再次進(jìn)行重結(jié)晶，得到900mg(78％，基于一種對(duì)映體)5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯。
m.p.110.2℃；[α]D+177°(c，1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.89(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.98-2.02(m，9H)，2.12(s，3H)，3.22(d，1H，J＝11Hz)，3.29(dd，1H，J＝4，11Hz)，4.74(dt，1H，J＝11，4Hz)，5.63(s，1H)，6.65(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.9，20.69，21.19，21.95，23.29，26.10，31.34，34.09，37.62，40.32，46.82，75.79，80.20，99.36，168.55，170.23.
實(shí)施例125S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
在室溫下將三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷基酯(1.1ml，4.79mmol)加入到含2，4，6-可力丁(0.65ml，4.92mmol)的胞嘧啶(0.27g，2.5mmol)的CH2Cl2(2ml)懸浮液中。攪拌得到的混合物15分鐘，得到澄清的溶液。將5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(0.66g，1.99mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液加入到混合物中并繼續(xù)攪拌5分鐘。滴加碘代三甲基甲硅烷(0.31ml，2.18mmol)，滴加完成時(shí)產(chǎn)生白色沉淀。攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。加入Na2S2O3的飽和水溶液(10ml)和CH2Cl2(30ml)以驟冷反應(yīng)。分離有機(jī)層并用鹽水(2×10ml)洗滌。真空蒸除溶劑，得到粘性油狀物，將其懸浮在二乙醚(30ml)中，劇烈攪拌下往該懸浮液中加入NaHCO3的飽和水溶液(20ml)。產(chǎn)生白色沉淀，用己烷(10ml)稀釋獲得的懸浮液。過(guò)濾收集沉淀，得到0.57g(75％)白色固體，其′H NMR譜表明，該固體是比例為23∶1的預(yù)期核苷的順-和反-非對(duì)映體的混合物。
用乙酸乙酯-己烷-甲醇進(jìn)行重結(jié)晶的方法以進(jìn)一步提純上述產(chǎn)物。D＝144°(c，1.02，CHCl3)；m.p.219℃(decomposed)；1H NMR(CDCl3)δ0.76(d，3H，J＝7Hz)，0.85-0.94(m，6H)，1.02-1.10(m，2H)，1.42-2.06(m，7H)，3.14(dd，1H，J＝6.6，12.1Hz)，3.54(dd，1H，J＝4.7，12.1Hz)，4.72-4.78(m，1H)，5.46(s，1H)，5.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.43(d，1H，J＝7.6Hz)；13C(CDCl3)δ16.1，20.7，21.9，23.2，26.4，31.4，34.0，36.3，40.7，47.1，76.7，78.4，90.3，94.6，141.8，155.4，165.6，169.8.
實(shí)施例135S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下，將2，4，6-可力丁(0.317ml，2.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.551ml，2.4mmol)依次加入胞嘧啶(133.3mg，1.2mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中。攪拌獲得的混合物15分鐘，產(chǎn)生澄清的溶液。加入5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(330mg，1mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.156ml，1.1mmol)。攪拌獲得的混合物3小時(shí)。用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，用乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO3飽和水溶液(2ml)溶解殘余物。繼續(xù)攪拌15分鐘，除去水層，離心分離有機(jī)相，得到白色固體，用己烷(3×5ml)洗滌，減壓干燥。將上述物質(zhì)，即被大約3％5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯沾污的5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(380mg，100％)(正如其H NMR譜表明)用甲醇重結(jié)晶，得到5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯。D-58°(c，0.506，CHCl3)；m.p.235℃(decomposed))；1H NMR(CDCl3)δ0.80(3H)，0.92(6H)，1.06(2H)，1.37-2.10(7H)，3.11(1H)，3.55(1H)，4.77(1H)，5.47(1H)，5.79(1H)，6.49(1H)，8.37(1H)；13C NMR(CDCl3)δ6.8，21.3.22.5，23.9，26.8，32.0，34.6，37.0，40.7，47.4，77.3，79.3，90.9，95.3，142.9，155.1，164.9，170.1.
實(shí)施例145R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下，將2，4，6-可力丁(0.317ml，2.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.551ml，2.4mmol)依次加入到胞嘧啶(133.3mg，1.2mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中。攪拌獲得的混合物15分鐘，獲得澄清的溶液。加入5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(330mg，1mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.156ml，1.1mmol)。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌，濃縮。將殘余物溶解于乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO3飽和水溶液(2ml)中并在室溫下攪拌15分鐘，除去水層，離心分離有機(jī)相，獲得白色固體，用己烷(3×5ml)洗滌，然后真空干燥。產(chǎn)物5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(336.3mg，88％)含約6％5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(NMR)。用甲醇重結(jié)晶上述產(chǎn)物，獲得所需產(chǎn)物。[α]D+56°(c，1.08，CHCl3)；m.p.235℃(decomposed)；1HNMR(CDCl3)δ0.80(3H)0.91(6H)，1.00(2H)，1.37-2.10(7H)，3.11(1H)，3.55(1H)，4.77(1H)，5.47(1H)，5.79(1H)，6.49(1H)，8.37(1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.8，21.3，22.5，23.9，26.8，32.0，34.6，36.8，40.7，47.4，77.1，78.8，90.9，95.6，141.9，156.3，166.6，170.2.
實(shí)施例155R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下將2，4，6-可力丁(0.106ml，0.8mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯依次加入胞嘧啶(44mg，0.4mmol)的CH2Cl2(0.5ml)懸浮液中。在室溫下連續(xù)攪拌15分鐘，得到澄清的溶液。加入5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(110mg，0.33mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.052ml，0.36mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物過(guò)夜，然后用CH2Cl2(10ml)稀釋。依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌混合物，并減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醚-己烷(1∶1，5ml)和NaHCO3(1ml)飽和水溶液中，在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。除去水層，離心收集懸浮在有機(jī)相中的白色固體。用己烷(3×5ml)洗滌上述固體，減壓干燥，得到被大約5％5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯沾污的65mg(51.2％)5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(正如1H NMR譜所表明)。用甲醇-二乙醚對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物。m.p.210-211℃；[α]D+179°(c，0.66，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(3H)0.92(6H)，1.00(2H)，1.37-2.10(6H)，3.14(1H)，3.55(1H)，4.76(1H)，5.46(1H)，5.88(1H)，6.46(1H)，8.38(1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.8，21.3，21.8，22.5，23.9，26.7，31.9，34.7，38.7，40.9，47.4，76.4，80.8，100.0，169.1，170.8合并洗液和上清液，用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，獲得53mg(48％)未反應(yīng)的5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯。
實(shí)施例162R-羥甲基-5S-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在室溫和氬氣氣氛下，將5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(67mg，0.18mmol)的THF(1ml)溶液慢慢滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(19mg，0.5mmol)的THF(2ml)懸浮液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后用甲醇(3ml)驟冷反應(yīng)，接著加入硅膠(5g)。攪拌得到的淤漿30分鐘，然后倒入填充有硅藻土和硅膠的短柱中，用乙酸乙酯-己烷-甲醇的1∶1∶1的混合物(50ml)洗脫。濃縮洗脫液，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)提純，得到膠狀固體。用甲苯對(duì)該固體進(jìn)行共沸干燥，得到38mg(94％)所需產(chǎn)物。D-122°(c，1.01，MeOH)；m.p.128-130℃；1H NMR(CD3OD)δ3.05(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)3.42(dd，1H，J＝5.3，11.9Hz)，3.76-3.89(m，2H)，5.19-5.21(m，1H)，5.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.20-6.23(m，1H)，7.01-7.16(brm，2H，exchangeable)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)；13C(CD3OD)δ38.5，64.1，88.0，88.9，95.7，142.8，157.9，167.7.
實(shí)施例172S-羥甲基-5R-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在室溫和氬氣氣氛下將5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(102mg，0.27mmol)的THF(3ml)溶液慢慢加入攪拌著的氫化鋁鋰(20mg，0.54mmol)的THF(2ml)懸浮液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，用甲醇(5ml)驟冷反應(yīng)，接著加入硅膠(7g)，攪拌獲得的淤漿30分鐘，倒入填有硅藻土和硅膠的短柱中，并用乙酸乙酯-己烷-甲醇(50ml)的1∶1∶1混合物(50ml)洗脫。濃縮洗脫液，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)提純，得到膠狀固體。用甲苯共沸干燥上述固體，得到50mg(82％)白色固體產(chǎn)物。D+125°(c，1.01，MeOH)；m.p.130-132℃；1H NMR(CD3OD)δ3.05(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)，3.42(dd，1H，J＝5.3，11.9Hz)，3.76-3.89(m，2H)，5.19-5.21(m，1H)，5.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.20-6.23(m，1H)，7.01-7.16(brm，2H，exchangeable)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)；13C(CD3OD)δ38.5，64.1，88.0，88.9，95.7，142.8，157.9，167.7.
實(shí)施例185R-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下往5-氟胞嘧啶(155mg，1.2mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中依次加入2，4，6-可力丁(0.317ml，2.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.551ml，2.4mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，獲得澄清的溶液。加入5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(330mg，1mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.156ml，1.1mmol)。繼續(xù)攪拌3小時(shí)。用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO飽和水溶液、水和鹽水洗滌，然后濃縮。將殘余物溶于乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO飽和水溶液(2ml)并在室溫下攪拌15分鐘。除去水層，離心分離有機(jī)相，獲得白色固體。用己烷(3×5ml)洗滌固體，然后真空干燥。由此獲得的產(chǎn)物5R-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(350mg，88％)含大約6％的5S-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(NMR)。用甲醇/二氯甲烷/苯對(duì)上述產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到結(jié)晶產(chǎn)物D26+22°(c，0.19，MeOH)；m.p.
216-218℃，1H NMR(CDCl3)δ0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.91(t，6H，J＝7.3Hz)，1.00(m，2H)，1.39-2.04(m，7H)，3.12(dd，1H，J＝6.6Hz，6.Hz)，3.52(dd，1H，J＝4.7Hz，6.1Hz)，4.79(dt，1H，J＝4.4Hz，4.3Hz)，5.46(s，1H)，5.75(bs，1H，exchangeable)，6.42(5t，1H，J＝5.0Hz)，8.10(bs，1H，exchangeable)，8.48(d，1H，J＝6.6Hz)；13C NNR(CDCl3-DMSO-d6)δ16.7，21.2，22.4，23.7，26.6，31.8，34.4，36.6，40.5，47.2，77.1，79.1，90.8，126.3(d，J＝33Hz)，137.1(d，J＝244Hz)，154.2，158.3(d，J＝15Hz)，170.1.
實(shí)施例195S-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下，往5-氟胞嘧啶-(180.0mg，1.4mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中依次加入2，4，6-可力丁(0.46ml，3.5mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.67ml，2.9mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，獲得澄清的溶液。加入5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(414mg，1.25mmol)的CH2Cl2(0.6ml)溶液，接著加入碘化三甲基甲硅烷(0.18ml，1.27mmol)，攪拌1小時(shí)。用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO3飽和水溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘。除去水層，離心分離有機(jī)相，得到白色固體。用己烷(3×5ml)洗滌固體，真空干燥，用苯-二氯甲苯-甲醇對(duì)上述產(chǎn)物，即含大約7％5S-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(454mg，91％)(正如其1H NMR譜所表明)進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。D26-20°(c，0.072，MeOH)；m.p.220-222℃(decomposed)，1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，3H，J＝7Hz)，0.90(t，6H，J＝7Hz)，1.0(m，2H)，1.39-2.04(m，7H)，3.12(dd，1H，J＝6.6 and 6Hz)，3.52(dd，1H，J＝5 and 6Hz)，4.8(dt，1H，J＝4.4 and 4.3Hz)，5.46(s，1H)，5.78(bs，1H，exchangeable)，6.42(t，1H，J＝5Hz)，8.1(bs，1H exchangeable)，8.5d，1H，J＝6.6Hz)；13C(CDCl3)δ16.2，20.7，21.9，23.3，26.2，31.4，34.0，36.3，40.1，46.8，76.7，78.7，90.5，125.9(d.J＝33Hz)，136.5(d，J＝242Hz)，153.7，158.2(d，J＝14Hz)，169.6.
實(shí)施例202S-羥甲基-5R-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在室溫和氬氣氣氛下，往氫化鋁鋰液(10mg，0.54mmol)的THF(1ml)懸浮液中慢慢加入5S-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(54mg，0.135mmol的THF(2ml))溶液。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后用過(guò)量甲醇(3ml)驟冷，接著加入硅膠(3g)。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)對(duì)得到的淤漿進(jìn)行提純，得到膠狀固體。用甲苯對(duì)上述固體進(jìn)行共沸干燥，得到白色固體產(chǎn)物。[α]D26+114°(c，0.12，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)，3.42(dd，1H J＝5.3，11.9Hz)，3.76(m，2H)，5.18(m，1H)，5.42(t，1H，J＝4.8Hz)，6.14(m，1H)，7.59(br m，1H，exchangeable)，7.83(br m，1Hexchangeable，8.20(d，1H，J＝7.66Hz).
實(shí)施例212R-羥甲基-5S-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在室溫和氬氣氣氛下，往攪拌著的氫化鋁鋰(22mg，1.13mmol)的THF(2ml)懸浮液中慢慢加入5S-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(91mg，0.23mmol)的THF(8ml)溶液。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，加入甲醇(3ml)以驟冷，接著加入硅膠(5g)。攪拌得到的淤漿30分鐘，將混合物通過(guò)填充有硅藻土和硅膠的短填充柱，用乙酸乙酯-己烷-甲醇的1∶1∶1混合物(10×5ml)洗脫。濃縮洗脫液并用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)提純，得到膠狀固體。用甲醇對(duì)上述固體進(jìn)行共沸干燥，得到所需產(chǎn)物。D26-119°(c，1.01，MeOH)，1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)，3.42(dd，1H，J＝5.3，11.9Hz)，3.76(m，2H)，5.18(m，1H)，5.42(t，1H，J＝4.8Hz)，6.14(m，1H)，7.59(br m，1H，exchangeable)，7.83(br m，1H exchangeable)，8.20(d，1H J＝7.66Hz).
實(shí)施例22順-2-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-5-(脲嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在氬氣氣氛下，將三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)(107ul，0.552mmol)加入到攪拌著的含可力丁(73ul，0.552mmol)的脲嘧啶(31mg，0.276mmol)的二氯甲烷(1.5ml)懸浮液中。攪拌得到的混合物15分鐘，得到均相溶液。加入反-2-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(50mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(33ul，0.23mmol)。反應(yīng)進(jìn)行2.5小時(shí)，然后用飽和的NaHCO3和Na2S2O3(1∶1)的溶液驟冷。攪拌獲得的混合物5分鐘，借助于更多的二氯甲烷將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。除去水相，用飽和的Na2S2O3、水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯-乙烷(1∶1)研制，得到54mg(87％)標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ3.14(d of d，1H，J＝8.0，11.8Hz)，3.23(s，3H)，3.38(d of d，1H，J＝4.7，11.8Hz)，3.74(s，3H)，5.80(d，1H，J＝8.2Hz)，5.82(s，1H)，6.44(d of d，1H，J＝4.7，8.0Hz)，8.64(d，1H，J＝8.2Hz)，9.64(br s，1H).
實(shí)施例23順-和反-2-苯甲?；?5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在65℃加熱苯甲酰甲醛-水合物(608mg，4.0mmol)和2，5-二羥基-1，4-二噻烷(304mg，2.0mmol)約5分鐘，直到反應(yīng)物熔化。用二氯甲烷(40ml)稀釋反應(yīng)混合物。在0℃往攪拌著的該溶液中加入吡啶(1.32ml，16.0mmol)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(48mg)和乙酰氯(0.85ml，12.0mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4.5小時(shí)，用鹽水(15ml)稀釋。分離出有機(jī)層，用碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發(fā)獲得的棕色液體(1.80g)。用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，用硅膠柱色譜法對(duì)殘余物進(jìn)行提純，得到反式和順式異構(gòu)體(2.4∶1)(714mg，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.0(s，3H)，2.14(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，6.42(s，1H)，6.51(s，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.9-8.0(m，2H).
實(shí)施例24順-2-(1′-吡咯烷基羰基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
往0℃的5-乙酰氧基-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(576mg，3.0mmol)、吡啶(0.533ml，6.60mmol)和二氯甲烷(20ml)的溶液中加入草酰氯(0.314ml，3.6mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)30分鐘，然后冷卻至-70℃，同時(shí)一次加入吡咯烷(0.5ml，6.0mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，接著加入1NHcl(5ml)。分離出有機(jī)層，用碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，獲得0.851g粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯/己烷(9∶1)作洗脫劑，用硅膠柱色譜法對(duì)殘余物進(jìn)行提純，得到616mg(84％)所需產(chǎn)物。
1NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，4H)，2.11(s，3H)，3.20-3.35(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，5.76(s，1H)，6.60(m，1H).
實(shí)施例25順-2-羰基甲氧基-5-(5′-溴尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
將雙-三甲基甲硅烷基-乙酰胺(4ml，16.2mmol)加入到5-溴尿嘧啶(1.5g，7.9mmol)的二氯甲烷(10ml)懸浮液中。攪拌反應(yīng)30分鐘，得到澄清的溶液。然后加入2-羰基甲氧基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(1.6g，7.8mmol，順∶反＝1∶2)的二氯甲烷溶液，接著加入TMST(1.1ml，7.7mmol)。
在室溫下攪拌反應(yīng)18小時(shí)，然后依次用Na2S2O3和NaHCO3的飽和水溶液處理，得到白色懸浮液。過(guò)濾懸浮液以除去固體(未反應(yīng)的堿)。濃縮濾液，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，得到白色固體，過(guò)濾，洗滌并干燥，得到0.98g(38％)產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ3.2(dd，1H，J＝7 and 12Hz)，3.47(dd，1H，J＝5 and 12Hz)，3.87(s，1H)，5.50(s，1H)，6.42(dd，1H，J＝5 and 7Hz)，8.72(s，1H)，9.19(br s，1H).
實(shí)施例26順-2-羥甲基-5-(6′-氯尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
將TMSOTf(4.5ml，27.3mmol)加入到雙-O-甲硅烷基-6-氯尿嘧啶(9.5g，32.6mmol)和2-羰基乙氧基-5-乙酰氧基氧硫雜環(huán)戊烷(6.3g，27.4mmol)的1，2-二氯乙烷(40ml)懸浮液中。慢慢加熱得到的澄清溶液至60℃并在此溫度下保持1小時(shí)，在這期間出現(xiàn)粘稠的沉淀。冷卻反應(yīng)至室溫，過(guò)濾收集白色沉淀，洗滌并干燥，得到3.5g(42％)僅順式核苷酯產(chǎn)物(1HNMR)。在氬氣氣氛下，往核苷酯產(chǎn)物(2.6g，8.5mmol)的THF(50ml)懸浮液中慢慢加入LiBH4(0.4g，18.6mmool)。攪拌反應(yīng)5小時(shí)，然后用甲醇驟冷。除去溶劑，接著用柱色譜法(2∶2∶1，乙酸乙酯-己烷-甲醇，v/v)對(duì)得到的膠狀物進(jìn)行提純，得到1.9g(85％)標(biāo)題核苷。這兩種產(chǎn)物的總產(chǎn)率為64％，HPLC純度為96％；熔點(diǎn)為202-204℃。
mp 202-1H NMR(DMSO-d6)δ3.09-3.30(1H)，3.38-3.47(1H)，3.60-3.72(2H)，4.45(1H)，5.05-5.09(1H)，5.27(1H)，5.59-5.62(1H)，6.71-6.76(1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ32.6，63.2，64.2，84.7，87.9，94.4，106.6，128.6，164.4.
實(shí)施例275S-(N-4″-乙?；奏?1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在氬氣氣氛下往攪拌著的含2，4，6-可力丁的N-4-乙酰基胞嘧啶(68mg，0.4mmol)的二氯甲烷(0.5ml)懸浮液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(155ul，0.8mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，得到均相溶液。往上述溶液中一次加入底物5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(110mg，0.335mmol)。在裝有冷凝器的分離燒瓶中，在氬氣氣氛下回流六甲基二硅胺烷(34ul，0.167mmol)和碘(42mg，0.167mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液30分鐘。在冷卻至室溫后，借助于注射器將形成的紅紫色溶液加入到含底物和甲硅烷基化的堿的混合物中。
該反應(yīng)混合物在室溫保持7小時(shí)，然后用飽和NaHCO3和Na2S2O3的1∶1混合溶液急冷。所得混合物攪拌5分鐘并隨后借助較多的二氯甲烷轉(zhuǎn)移至一個(gè)分液漏斗中。移去水相，有機(jī)層用飽和Na2S2O3、水、鹽水洗滌，并隨后用Na2SO4干燥。減壓下移去溶劑，得到153mg粗品。為了確定順-〔(1′S，2′R，5′S)-基-5S(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯〕與反-〔(1′S，2′R，5′S)-基-5R(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯〕兩產(chǎn)物異構(gòu)體的比例，對(duì)粗品進(jìn)行1H-NMR分析9于CDcl3中)，從胞嘧啶部分的C6質(zhì)子信號(hào)判斷，順式〔δ8.70(d，J＝7.6Hz)〕與反式〔δ7.79(d，J＝7.6Hz))的比率為7∶1。
實(shí)施例28順-2-羧基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
把碘代三甲基硅烷(118ul，0.832mmol)加到由雙-三甲基甲硅烷基-尿嘧啶(122mg，0.475mmol)和反-2-羧基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(76mg，0.396mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中形成的、含可力丁(53ul，0.396mmol)的攪拌懸浮液中。所得混合物在氫氣氛中室溫下攪拌18小時(shí)，并隨后加入5ml 0.5M碳酸鈉溶液使之急冷，水相用1MHcl溶液酸化至PH為4，隨后用四氫呋喃(3×6ml)萃取。匯合的萃取液在MgSO4上干燥，并減壓移去溶劑。所得粗品用二氯甲烷研制，以得到一個(gè)白色懸浮液。離心分離出白色固體并真空干燥，得到27mg所需產(chǎn)物，其1H-NMR譜表明有少量尿嘧啶(約10％)存在，且異構(gòu)體純度為≥95％。標(biāo)題化合物呈現(xiàn)以下譜特征1H NMR(DMSO d6)δ2.26(d of d，1H，J＝4.9，12.3Hz)，3.49(d of d，1H，J＝5.2，12.4Hz)，5.57(s，1H)，5.71(d of d，1H，J＝2.2，8.0Hz；thissignal collapsed to a doublet on treatment with D2O(J＝8.2Hz))，6.29(t，1H，J＝5.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.2Hz)，11.41(br s，1H，exchanged with D2O).
實(shí)施例29順-2-(1′-吡咯烷基羰基)-5-尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在氬氣氛中，攪拌下將碘代三甲基硅烷(37ul，1當(dāng)量)加入由順-2-(1′-吡咯烷基羰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(64mg，0.26mmol)和雙-三甲基甲硅烷基尿嘧啶(80mg，1.2當(dāng)量)溶于二氯甲烷(1.5ml)形成的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下保持1小時(shí)20分鐘。用飽和Na2S2O3和NaHCO3(2ml)的1∶1混合溶液急冷反應(yīng)混合物，隨后用二氯甲烷(4ml)稀釋。得到的混合物攪拌5分鐘并使用較多二氯甲烷使之轉(zhuǎn)移到一個(gè)分液漏斗中。水相移去，有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并在無(wú)水Na2SO4上干燥。減壓移去溶液，并使由此得到的粗品作柱色譜(7％甲醇-乙酸乙酯)處理，得到74mg標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.85-2.00(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，3.25-3.70(m，6H)，5.61(s，1H)，5.80(d of d，1H，J＝2.3，8.2Hz)，6.44(d ofd，1H，J＝4.8，7.0Hz)，8.29(br s，1H)，8.88(d，1H，J＝8.1Hz).
實(shí)施例30順2-苯甲?；?5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
在氬氣氛中，將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(92ul，0.475mmol)攪拌下加到尿嘧啶(50mg，0.238mmol)于二氯甲烷(1.5ml)中形成的，含可力丁(63ul，0.475mmol)的懸浮液中。所得混合物攪拌15分鐘以得到均勻溶液。將2-苯甲?；?5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷的順式和反式混合物(50mg，0.198mmol，反∶順＝2.4∶1)以于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液形式加入其中，隨后再加入碘代三甲基硅烷(28ul，0.198mmol)。反應(yīng)進(jìn)行22小時(shí)，隨后用飽和NaHCO3和Na2S2O3的1∶1混合溶液使之急冷。所得混合物攪拌5分鐘并用借助于較多二氯甲烷轉(zhuǎn)移到一個(gè)分液漏斗中。移去水相，有機(jī)層用飽和Na2S2O3、水、鹽水洗滌，并隨后用Na2SO4干燥。粗品的薄層色譜分析表明，仍有少量原料未反應(yīng)。粗品用EtOAc研制，得到26mg(43％)白色固態(tài)的標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO)δ3.19(d of d，1H，d of d，J＝6.8，12.1Hz)，3.60(d of d，1H，J＝5.1，12.2Hz)，5.77(d，1H，J＝8.2Hz)，6.38(d of d，1H，J＝5.2，6.9Hz)，6.81(s，1H)，7.52-7.64(m，2H)，7.66-7.76(m，1H)，7.94-8.04(m，2H)，8.22(d，1H，J＝8.1Hz)，11.44(br s，1H).
實(shí)施例315S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R，2′R，5′R)-基酯
將5S-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-氧硫雜環(huán)戊烷羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(順式異構(gòu)體)和5R-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-氧硫雜環(huán)戊烷羧酸(1′R，2′R，5′R)-基酯(反式異構(gòu)體)的12∶1混合物(47mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)和2-丙醇(1ml)中。向該溶液中加入三氟乙酸(0.2ml)，所得混合物在60℃加熱2小時(shí)，然后在室溫下保持14.5小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，并用飽和NaHCO3溶液、水、鹽水洗滌，隨后干燥(無(wú)水Na2SO4)。減壓移去溶劑，所得產(chǎn)品真空干燥，得到40mg(95％)標(biāo)題化合物。該物質(zhì)的H-NMR譜表明其純度為≥97％?；趦煞N異構(gòu)體中存在的胞嘧啶中C6氫產(chǎn)生的信號(hào)可知，順式〔(δ8.38(d，J＝7.3Hz)〕和反式〔(δ7.48(d，J＝7.3Hz)〕核苷的比率保持為12∶1。用甲醇進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，得到大部分化合物，它的物理性質(zhì)與本實(shí)施例報(bào)道的相同。
實(shí)施例325S-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
氬氣氛中、室溫下將二氯甲烷(0.5ml)中的5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(55mg，0.166mmol)以及碘代三甲基硅烷(0.026ml，0.166mmol)加到二氯甲烷(0.5ml)中的單甲硅烷基化的N-4-乙酰胞嘧啶(59mg，0.198mmol)中，該N-4-乙酰胞嘧啶的制法為，在催化量硫酸銨存在下，使N-4-乙酰胞嘧啶在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷(HMDS)中回流過(guò)夜，隨后移去HMDS。持續(xù)攪拌19小時(shí)，薄層色譜表明，起始用的氧硫雜環(huán)戊烷幾乎完全消耗掉了。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉、硫代硫酸鈉的水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉上干燥，濃縮并干燥，得到70mg(100％)粗品。1H-NMR表明，其順式∶反式比為15∶1，并有約4.6％的未反應(yīng)氧硫雜環(huán)戊烷。
1H NNR(CDCl3)0.78(d，3H)，0.80-2.10(m，15H)，2.27(s，3H)，3.12-3.30(m，1H)3.52-3.78(m，1H)，4.78(m，1H)，5.51(s，0896H)，5.60(s，0.046H)，5.82(s，0.058H)，δ6.42(t，0.896H)，6.63(dd，0.046H)，6.68(d，0.058H)，7.47(d，0.954H)，7.77(d，0.058H)，8.70(d，0.896H).通過(guò)甲醇結(jié)晶或用乙酸乙酯-乙醚混合物研制，可分離出大部分化合物。
實(shí)施例335S-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
室溫下，氬氣氛中將2，6-盧剔啶(0.023ml，0.199mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.038mmol，0.199mmol)加到于二氯甲烷(0.2ml)中的N-4-乙酰胞嘧啶(30.5mg，0.199mmol)中。該混合物攪拌20分鐘，將溶于二氯甲烷(0.3ml)和碘代三甲基硅烷(0.026ml，0.166mmol)的5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(55mg，0.166mmol)溶液逐次加入其中。連續(xù)攪拌2.5小時(shí)，薄層色譜分析表明，起始用的氧硫雜環(huán)戊烷已完全耗盡。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，于硫酸鈉上干燥，濃縮并干燥得到70mg(100％)粗品。1H-NMR表明，順式∶反式比值為10∶1，沒有該譜可測(cè)得到的雜質(zhì)。
1H NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，0.80-2.10(m，15H)，2.27(s，3H)，3.16(dd，0.91H)，3.25(d，0.09H)，3.63(da，0.91H)，3.74(dd，0.09H)，4.78(m，1H)，5.51(s，0.91H)，5.82(s，0.09H)；δ6.42(t，0.91H)，6.68(d，0.09H)，7.47(d，1H)，7.77(d，0.09H)，8.70(d，0.91H).
實(shí)施例34順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸異丙酯
順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(260mg，1.3528mmol)以及異丙醇(0.11ml，1.3528mmol)在二氯甲烷中(4ml)的溶液在0℃用在1ml二氯甲烷中的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(279mg，1.3528mmol)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP)(14mg，0.135mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，然后用乙醚稀釋并經(jīng)Celite填料過(guò)濾，濃縮濾液，剩余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到無(wú)色油狀產(chǎn)品(263mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(6H，d)；2.10，2.11(3H，s)；3.13-3.46(2H，m)； 5.05(1H，m)；5.60，5.61(1H，s)；6.63(0.54H，m)；6.78(0.46H，d).
實(shí)施例35順式5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸異丙酯
室溫下氬氣氛中，將2，4，6-可力丁(0.23ml，1.74mmol)和三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷酯(0.4ml，1.74mmol)加到胞嘧啶(96.7mg，0.87mmol)于二氯甲烷中(0.8ml)形成的懸浮液中，攪拌混合物25分鐘，并將順∶反比為1.2∶1的5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸異丙酯(168mg，0.717mmol)溶于二氯甲烷(0.8ml)的溶液和碘代三甲基硅烷溶液(0.114ml，0.788mmol)逐次加入其中。持續(xù)攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌。在硫酸鈉上干燥并濃縮。剩余物用乙醚-己烷(1∶7)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)研制。移去水層，剩余的混合物作離心分離。
用己烷兩次洗滌固體，洗液與離心液匯合，用1N HCl、水和鹽水洗滌，干燥并濃縮以得到實(shí)際上純態(tài)的未反應(yīng)原料(64mg，38％，順∶反＝1∶9)。干燥白色固體，得到順∶反比值為12∶1的產(chǎn)物混合物(122.6mg，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，6H)，3.11(dd，1H)，3.52(dd，1H)，5.11(m，1H)，5.45(s，1H)，5.82(d，1H)，6.47(dd，0.92H)，6.72(m，0.08H)，7.49(d，0.08H)，8.32(d，0.92H).
實(shí)施例36順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸叔丁酯
溶于二氯甲烷(4ml)中的順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(176mg，0.915mmol)和叔丁醇(0.095ml，0.915mmol)溶液在0℃用溶于二氯甲烷(1ml)的DCC(207mg，1mmol)和DMAP(11mg，0.09mmol)處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，然后用乙醚稀釋并經(jīng)Celite填料過(guò)濾。濃縮濾液，剩余物用硅膠柱層析，用乙酸乙酯-乙烷洗脫，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(175mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.46(9H，d)；2.07，2.09(3H，s)；3.10-3.44(2H，m)；5.50，5.52(1H，s)；6.60(0.42H，m)；6.74(0.58H，d).
實(shí)施例37順式5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸叔丁酯
室溫下氬氣氛中，將2，4，6-可力丁(0.187ml，1.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷酯(0.325ml，1.4mmol)加入到于二氯甲烷(0.6ml)的胞嘧啶(78.6mg，0.7mmol)懸浮液中。攪拌該混合物25分鐘，并將于二氯甲烷(0.6ml)中的順式和反式(1∶1.4)5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸叔丁酯混合物(146.5mg，0.59mmol)和碘代三甲基硅烷(0.092ml，0.65mmol)逐次加入。持續(xù)攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，于硫酸鈉上干燥并濃縮。剩余物用乙醚-己烷(1∶1，7ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)研制。移去水層，其余混合物進(jìn)行離心分離。其固體用己烷洗滌兩次，洗液與離心液匯合，用1N Hcl、水和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到實(shí)際上純態(tài)的未反應(yīng)原料(77mg，52.6％，順∶反＝1∶11)。使白色固體干燥，得到順∶反比值為16∶1的產(chǎn)物混合物(82.6mg，46.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50，1.52(s，9H)，3.12(dd，0.94H)，3.20(dd，0.06H)，3.52(dd，0.94H)，3.72(dd，0.06H)，5.37(s，0.94H)，5.75(s，0.06H)，5.82(d，1H)，6.44(dd，0.94H)，6.71(d，0.06H)，7.49(d，0.06H)，8.38(d，0.98H).
實(shí)施例38順式和反式2-N，N-二乙基酰胺基羰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
將二氯甲烷(2ml)中的順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(119mg，0.62mmol)和二乙胺(0.07ml，0.68mmol)溶液在0℃用在二氯甲烷(1ml)中的DCC(140mg，0.68mmol)和DMAP(7.6mg，0.06mmol)處理。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過(guò)夜，然后用乙醚稀釋，并經(jīng)Celite填料過(guò)濾。濃縮濾液，剩余物用硅膠柱層析，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(84.5mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10，1.40(6H，t)；2.07，2.10(3H，s)；3.15-3.56(6H，m)；5.80，5.87(1H，s)；6.58(0.53H，m)；6.83(0.47H，d).
實(shí)施例39順式2-N，N-二乙基酰胺基羰基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷
室溫下氬氣氛中，將2，4，6-可力丁(0.108ml，0.82mmol)和三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷酯(0.188ml，0.82mmol)加到于二氯甲烷(0.4ml)中的胞嘧啶(45.5mg，0.41mmol)懸浮液中。攪拌該混合物25分鐘，并向其中逐次引入在二氯甲烷(0.4ml)中的順式和反式(1.12∶1)2-N，N-二乙基酰胺基羰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷混合物(84mg，0.34mmol)和碘代三甲基硅烷溶液(0.053ml，0.375mmol)，持續(xù)攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，于硫酸鈉上干燥并濃縮。剩余物用乙醚-乙烷(1∶1，7ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)研制。移去水層，其余混合物作離心分離。固體用乙烷洗滌兩次，洗液與離心液匯合，用1NHcl、水和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到實(shí)際上純態(tài)的未反應(yīng)原料(17mg，20％，僅有反式)。使白色固體干燥，得到順式∶反式比例為24∶1的混合產(chǎn)品(47.5mg，47.5％)。
1H NNR(DMSO-d6)δ1.04(t，3H，J＝7Hz)，1.12(t，3H，J＝7Hz)，3.17(dd，1H，J＝5Hz，9Hz)，3.30(m，4H)，3.53(dd，1H，J＝5Hz，9Hz)，5.74(d，1H，J＝7Hz)，5.96(s，1H)，6.28(t，0.96H，J＝5Hz)，6.62(m，0.04H)，7.16(b.s.，NH)，7.22(b.s.，NH)，7.60(d，0.04H)，8.46(d，0.96H，J＝7Hz).
實(shí)施例401，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
室溫下氬氣氛中，向5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(2.01g，6.08mmol)和三乙基硅烷(9.67ml，60.05mmol)的混合物中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.17ml，6.04mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，于無(wú)水硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，得到粗品。隨后用硅膠柱作層析，己烷-乙酸乙酯作洗脫劑，得到無(wú)色油狀產(chǎn)物(1.33g，80.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.75-2.10(m，15H)，2.97-3.20(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，4.7 2(dt，1H)，5.45(s，1H)[α]D+104°(c 1.16，CHCl3).
實(shí)施例414R-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和4S-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
將于20ml苯中的1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(0.500g，1.84mmol)和過(guò)氧化苯甲?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。真空移去有機(jī)溶劑，剩余物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，于無(wú)水硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，得到苯甲酸酯粗品。隨后用己烷-乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行層析，得到固態(tài)的苯甲酸酯(0.21g，30.3％)。在THF-MeOH-H2O(4ml/5ml/2ml)中的苯甲酸酯(0.200g，0.531mmol)和碳酸鉀(0.073g，0.532mmol)混合物在0℃攪拌7小時(shí)，真空移去有機(jī)溶劑。剩余物用H2O(7ml)稀釋，用乙醚(10ml)萃取，用Hcl水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層置于硫酸鈉上干燥，并真空蒸發(fā)至干，得到粗品。隨后用乙烷-乙醚作洗脫劑層析，得到固體產(chǎn)物(67mg，43.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.75-2.10(m，15H)，4.03-4.83(m，2H)，5.52-5.75(m，2H).
實(shí)施例424R-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和4 S-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
室溫下氬氣氛中，向5ml二氯甲烷中的4R-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-4R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和4S-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-4R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(40mg，0.138mmol)以及甲基三氟甲磺酰氯(18.24ul，0.239mmol)的混合物中加入三乙胺(57.99ml，0.416mmol)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，于無(wú)水硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，得到粗品。隨后用乙烷-乙醚作洗脫劑進(jìn)行層析，得到C4上差向的兩種非對(duì)映體產(chǎn)品(18mg，42.3％，14.6mg，34.2％)。
1H NMR CDCl3)δ0.75-2.05(m，15H)，4.55(m，1H)，4.69(m，1H)，5.75(m，1H)，5.80(m，1H)；δ0.75-2.10(m，15H)，4.33(m，1H)，4.78(m，1H)，5.56(s，1H)，5.68(m，1H).實(shí)施例43順式2-乙氧羰基-4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環(huán)
將2-乙氧羰基-4-乙酰基-1，3-二氧戊環(huán)的順式和反式(2.5∶1)混合物(406mg，2.16mmol)、85％間-氯過(guò)苯甲酸CmcPBA)(68mg，3.81mmol)和碳酸鈉(389mg，3.67mmol)在10ml干燥二氯甲烷中形成的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌16小時(shí)。所得懸浮液用二氯甲烷和水稀釋，并攪拌10分鐘。移去水相，有機(jī)相逐次用飽和硫代硫酸鈉、水、鹽水洗滌，然后于無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓移去溶劑，由此得到的粗品進(jìn)行閃蒸柱層析(30％EtOAc-己烷)，得到標(biāo)題化合物(11％產(chǎn)率)，它具有下列譜特征；1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.2Hz)，2.07(s，1H)，4.15(d of d，1H，J＝4.5，9.1Hz)，4.21-4.29(m，3H)，5.42(s，1H)，6.39(d of d，1H，J＝2.4，4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.05，20.97，29.69，71.34，94.04，99.80，167.19，170.11.實(shí)施例44反式2-乙氧羰基-4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環(huán)
將2-乙氧羰基-4-乙?；?1，3-二氧戊環(huán)的順式和反式(2.5∶1)混合物(406mg，2.16mmol)、85％mCPBA(68mg，3.81mmol)和碳酸鈉(389mg，3.67mmol)在10ml干燥二氯甲烷中形成的混合物在室溫、氬氣氛中攪拌16小時(shí)。所得懸浮液用二氯甲烷和水稀釋，并攪拌10分鐘。移去水相，有機(jī)相逐次用飽和硫代硫酸鈉、水、鹽水洗滌，然后于無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓移去溶劑，由此得到的粗品進(jìn)行閃蒸柱層析(30％EtOAc-乙烷)，得到標(biāo)題化合物(49％產(chǎn)率)，它具有以下譜特征；1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，2.09(s，1H)，4.12(d of d，1H，J＝0.9，9.1Hz)，4.19-4.31(m，3H)，5.53(s，1H)，6.48(d of d，1H，J＝0.9，3.9Hz).
實(shí)施例45順式和反式2-乙氧羰基-4-(胸腺嘧啶-1′-基-1，3-二氧戊環(huán)
氬氣氛中，向含2，6-盧剔啶(82ul，0.706mmol)的于二氯甲烷(1ml)中的胸腺嘧啶(44.5mg，0.353mmol)懸浮液中攪拌下加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(136ul，0.706mmol)。所得混合物攪拌15分鐘以得到一個(gè)均勻溶液。向該溶液中順序加入于二氯甲烷(1ml)中的底物4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環(huán)-2-羧酸乙酯(60mg，0.294mmol)和碘代三甲基硅烷(42ul，0.294mmol)的溶液。室溫下反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后用半飽和的Na2S2O3溶液(2ml)急冷，隨后用二氯甲烷(5ml)稀釋。所得混合物攪拌5分鐘，然后借助較多二氯甲烷轉(zhuǎn)移到一個(gè)分液漏斗中。移去水相，有機(jī)層用飽和Na2S2O3、水、1MHcl、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。減壓移去溶劑得到粗品。將該物質(zhì)懸浮于二氯甲烷(約1.5ml)中，然后用EtOAc-己烷的1∶1混合物(約6ml)研制，得到25mg白色固態(tài)的順式核苷；
1H NMR(DMSO d6)δ1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，1.78(d，3H，J＝1Hz)，4.15-4.30(m，4H)，4.38(d of d，1H，J＝2.3，9.8Hz)，5.33(s，1H)，6.33(d of d，1H，J＝2.3，5.8Hz)，7.52(d，1H，J＝1.1，Hz)，11.42(br s，1H).研制液濃縮并作柱層析(70％EtOAc-乙烷)，得到兩種核苷的1∶1混合物；1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，1.5H，J＝7.2Hz)，1.35(t，1.5H，J＝7.2Hz)，1.91-1.99(two overlapping d，3H)，4.16(d of d，0.5H，J＝1.9，9.7Hz)，4.20-4.38(m，3H)，4.53(d of d，0.5H，J＝5.8，9.7Hz)，5.30(s，0.5H)，5.72(s，0.5H)，6.44(d of d，0.5H，J＝3.3，5.4Hz)，6.60(d of d，0.5H，J＝2.0，5.8Hz)，7.10(d，0.5H，J＝1.3Hz)，7.75(d，0.5H，J＝1.3Hz)，9.40(br s，0.5H)，9.43(br s，0.5H).
實(shí)施例46順式和反式2-乙氧羰基-4-(N-4′-乙酰胞嘧啶-1′-基)-1，3-二氧戊環(huán)
氬氣氛中，向干燥CH2Cl2(1.5ml)中的N-乙酰胞嘧啶(66mg，0.430mmol)懸浮液中逐次攪拌加入2，6-盧剔啶(100ul，0.859mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(166ul，0.859mmol)。所得混合物攪拌25分鐘，得到一個(gè)均勻溶液。向該溶液中加入于CHcl(1ml)中的2-乙氧羰基-4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環(huán)的順式和反式(4∶1)混合物，隨后加入碘代三甲基硅烷(51ul，0.358mmol)。使反應(yīng)進(jìn)行16小時(shí)，然后用飽和硫代硫酸鈉急冷。所得混合物用CH2cl2稀釋，并逐次用飽和硫代硫酸鈉、水、鹽水洗滌，于無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓移去溶劑，得到粗品，用閃蒸柱層析法提純(2％MeOH-EtOAc)，得到標(biāo)題化合物，它為順式和反式異構(gòu)體(3∶1)的混合物(44％)；1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，3H，J＝7.0Hz)，2.28(s，0.75H)，2.29(s，0.25H)，4.21-4.35(m，3H)，4.36(d of d，0.75H，J＝5.2，9.9Hz)，4.59(d of d，0.25H，J＝5.2，9.9Hz)，5.39(s，0.75H)，5.77(s，0.25H)，6.24(d of d，0.75H，J＝2.8，5.1Hz)，6.39(d of d，0.25H，J＝1.7，5.1Hz)，7.49(2overlapping doublets，1H)，7.79(d，0.25H，J＝7.6Hz)，8.40(d，0.75H，J＝7.6Hz)，9.95(br s，1H).
實(shí)施例47(±)-順和反-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸
于室溫下，向乙酸酐(0.625l，6.62mol)和甲磺酸95ml，77mmol)的攪拌溶液中分批加入順-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(250g，1.67mol)。所得透明溶液于室溫下攪拌60分鐘后，緩慢加至0.03M碳酸氫鈉的攪拌水溶液中(2.5l)，繼續(xù)攪拌60分鐘。加入氯化鈉(750g，12.83mol)后繼續(xù)攪拌30分鐘。澄清后用乙酸異丙酯(1×1.25l，3×0.625l)萃取。合并后的萃取物減壓濃縮至1.25l，加入二甲苯(2.5l)后，再次減壓濃縮混合物至1.25l。重復(fù)加入二甲苯/再濃縮步驟，將所得懸浮液冷卻至室溫并攪拌18小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，用二甲苯(2×0.25l)洗滌，并于40-45℃真空干燥，得到標(biāo)題化合物(265g，83％)，通過(guò)1H NMR譜比較證明該化合物為實(shí)施例3和4化合物的65∶35混合物。
實(shí)施例485R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸，與1S，2R-α-(1-氨基乙基)苯甲醇形成的鹽(1∶1)
a)于室溫及氮?dú)猸h(huán)境下，將1S，2R-α-(1-氨基乙基)苯甲醇(125.9g，0.83mol)的乙酸異丙酯(0.5l)溶液加至(±)-順-/反-5-乙酰氧-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(實(shí)施例47；400g，2.08mol)的乙酸異丙酯(4.2l)攪拌溶液中。攪拌所得溶液10分鐘，用真實(shí)樣品(0.4g)信其結(jié)晶，并于室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。其懸浮液于15-18℃攪拌17小時(shí)，真空過(guò)濾收集固體，經(jīng)乙酸異丙酯(1×0.4l，1×0.2l)洗滌、45℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物(205.9g，28％)。D+34°(MeOH)，mp151-2°(decomp)，δ(DMSO-D6)0.91(d，3H，J＝6.8Hz)，2.05(s，3H)，3.04(d，1H，J＝11Hz)，3.32(dd，1H，J＝4.2Hz)，3.40(dq，1H，J＝6.8，2.4Hz)，4.97(d，1H，J＝2.4Hz)，5.34(s，1H)，ca.6.4(br，1H)，7.2-7.4(m，5H)，ca.8.3(br，3H).
b)于25-30℃將1S，2R-α-(1-氨基乙基)-苯甲醇(177mg，1.17mmol)的乙酸異丙酯(1ml)溶液加至(±)-反-5-乙酰氧-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸(500mg，2.60mmol)的乙酸異丙酯(6ml)攪拌溶液中，并繼續(xù)加入乙酸異丙酯(0.5ml)，5分鐘后開始結(jié)晶。懸浮液于25-30℃攪拌18小時(shí)后，真空過(guò)濾收集固體，經(jīng)乙酸異丙酯(1ml)洗滌并于40℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物(353mg，40％)，通過(guò)將其H NMR譜與(a)中的比較而使其得以證實(shí)。
實(shí)施例49(-)-反式-5-乙酰氧基-1，3-氧碳雜環(huán)戊烷-2-羧酸
于室溫下將5M鹽酸溶液(126ml，0.63mol)加至實(shí)施例48化合物(180g，0.52mol)的氯化鈉飽和水溶液(414ml)中的懸浮液中?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0分鐘后冷卻至10℃，并于該溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘。再經(jīng)真空過(guò)濾收集固體、用蒸餾水(2×90ml)洗滌和于33℃真空干燥后，得到標(biāo)題化合物(81.3g，81％)。
實(shí)施例505R-乙酰氧-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸(1′R2′S，5′R)-基酯
a)將N，N-二甲基甲酰胺(32ml)和二氯甲烷(240ml)的攪拌混合物冷卻至-5℃，并在30分鐘內(nèi)向其中加入草酰氯(66.5g，0.52mol)的二氯甲烷(120ml)溶液，將所形成的懸浮液于-5-0℃攪拌30分鐘。分批加入實(shí)施例49化合物(80g，0.42mol)，產(chǎn)生的黃色溶液于0℃攪拌45分鐘。將該溶液在60分鐘內(nèi)加至(1R，2S，5R)-(-)-醇(65.2g，0.425mol)在二氯甲烷(200ml)和吡啶(84ml，1.04mol)中的冷卻(-5℃)攪拌溶液中，所得懸浮液于0-5℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)。
反應(yīng)混合物用2M鹽酸(1×240ml，1×160ml)洗滌，合并后的含水酸性洗滌液用二氯甲烷(160ml)反萃取。合并有機(jī)相，澄清并真空濃縮至約240ml。加入2，2，4-三甲基戊烷(400ml)，真空濃縮溶液至240ml。蒸餾時(shí)產(chǎn)物開始結(jié)晶。進(jìn)一步加入2，2，4-三甲基戊烷(400ml)，并濃縮混合物至約700ml，然后冷卻攪拌溶液至5℃，并老化60分鐘。經(jīng)真空過(guò)濾收集固體，用2，2，4-三甲基戊烷(2×80ML)洗滌和33℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物(93.2g，68％)，通過(guò)比較它與實(shí)施例8化合物的1HNMR譜使其得以證實(shí)。
b)將草酰氯(102g，0.80mol)在20分鐘內(nèi)加至N，N-二甲基甲酰胺(63ml)和二氯甲烷(840ml)的冷卻(-10℃)攪拌混合物中，所形成的懸浮液于-10℃--6℃攪拌15分鐘。加入實(shí)例B化合物(140g，0.728mol)，所產(chǎn)生的淺黃色溶液于-8℃攪拌20分鐘，在50分鐘內(nèi)加入(1R，2S，5R)-(-)醇(126g，0.80mol)以及吡啶(140ml，1.73mol)。所得懸液于-9℃攪拌18小時(shí)后，加入1M鹽酸(280ml)。用二氯甲烷(140ml)萃取分離的酸性水相，并用1M鹽酸(280ml)洗滌合并的有機(jī)相。水相用二氯甲烷(140ml)反萃取，合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉(5.6g)和氯化鈉(28g)的水(266ml)溶液洗滌。用二氯甲烷(140ml)反萃取水相，澄清有機(jī)相并于大氣壓下通過(guò)蒸餾濃縮至560ml。加入2，2，4-三甲基戊烷(700ml)，真空濃縮溶液至700ml。重復(fù)加入2，2，4-三甲基戊烷/再濃縮步驟，將所產(chǎn)生的溶液冷卻至17℃(于34℃和23℃用真實(shí)產(chǎn)物(0.7g)結(jié)晶)。懸浮液于17℃攪拌2小時(shí)，真空過(guò)濾收集固體，再經(jīng)2，2，4-三甲基戊烷(2×70ml)洗滌和于43℃真空干燥后得到標(biāo)題化合物(332g，14％)，通過(guò)比較它與實(shí)例8化合物的′H NMR譜而使其得以證實(shí)。
我們?cè)诖颂峁┝舜罅康谋景l(fā)明實(shí)施方案，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員均可對(duì)這些實(shí)施方案作出許多變動(dòng)和改進(jìn)。因此，本發(fā)明的范圍是由下面的權(quán)利要求，而不是由上述具體實(shí)施例限定。
權(quán)利要求
1.制備式(VI)中間產(chǎn)物的方法
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；R3為被氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1 -30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30伯、仲或叔胺，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；被C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3-
C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1 -10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如
硫代羰基的同系物，如
-或偶氮甲堿的同系物，如
R4為手性助劑；L為離去基團(tuán)；它包括將手性助劑與式(II)化合物偶聯(lián)的步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所制備的中間產(chǎn)物為式(VIa)化合物
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；R3為被氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1 -30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30伯、仲或叔胺，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；被C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3-
C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1 -10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如-
硫代羰基的同系物，如
-或偶氮甲堿的同系物，如
R4為手性助劑；L為離去基團(tuán)；它包括將手性助劑與式(IIa)化合物偶聯(lián)的步驟
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所制備的中間產(chǎn)物為式(VIb)化合物
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；R3為被氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1 -30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30伯、仲或叔胺，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；被C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3-
C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1 -10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如
硫代羰基的同系物，如
-或偶氮甲堿的同系物，如
R4為手性助劑；L為離去基團(tuán)；它包括將手性助劑與式(IIb)化合物偶聯(lián)的步驟
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備中間產(chǎn)物的方法，它進(jìn)一步包括解析式VI中間產(chǎn)物以產(chǎn)生一種或多種下列中間產(chǎn)物的步驟
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；R3為被氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1 -30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30伯、仲或叔胺，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；被C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3-
C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1 -10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如
硫代羰基的同系物，如
-或偶氮甲堿的同系物，如
R4為手性助劑；L為離去基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備的中間產(chǎn)物的方法，它進(jìn)一步包括步驟(1)解析式(VI)中間產(chǎn)物，和(2)將步驟(1)的產(chǎn)物與甲硅烷基化的嘌呤或嘧啶或其類似物或衍生物反應(yīng)，產(chǎn)生式(VII)中間產(chǎn)物
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；R3為被氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1 -30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30伯、仲或叔胺，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；被C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3-
C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1 -10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如
硫代羰基的同系物，如
-或偶氮甲堿的同系物，如
R4為手性助劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(VI)中間產(chǎn)物中R4選自(d)-醇和(l)-醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中中間產(chǎn)物選自反-5-羥基-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸；(1’R，2’S，5’R)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5S-(胞嘧啶-1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5S-(胞嘧啶-1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5R-(胞嘧啶-1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5R-(胞嘧啶-1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5R-(5”-氟胞嘧啶-1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2S-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5S-(-5”氟胞嘧啶-1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-5S-(N-4”-乙?；奏?1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5S-(胞嘧啶-1”-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)-基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯；和(1’S，2’R，5’S)-基-4R-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯和(1’S，2’R，5’S)-基-4S-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2R-羧酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及高度非對(duì)映選擇性地生產(chǎn)具有高旋光純度的順式－核苷及其類似物和衍生物的方法以及用于該方法中的中間體。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1229078SQ9812238
公開日1999年9月22日 申請(qǐng)日期1998年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月21日
發(fā)明者T·曼素爾, H·金, A·H·L·蔡 申請(qǐng)人:生物化學(xué)藥物有限公司