專利名稱：非對(duì)映異構(gòu)選擇性還原胺化方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明敘述了一種還原胺化的方法，借此在堿性條件下使全氟化的酮或縮酮與α-氨基酯結(jié)合，形成亞胺金屬羧酸鹽。根據(jù)還原條件，亞胺金屬羧酸鹽的非對(duì)映異構(gòu)選擇性還原能夠得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體。可將這樣的非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)一步進(jìn)行取代，提供出可用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎的選擇性組織蛋白酶K抑制劑。
先有技術(shù)涉及到了氨基酯的亞胺，而本發(fā)明涉及到羧酸鹽的亞胺。另外，以前報(bào)道的底物不含氟化的亞胺取代基。在此處所述條件下得到的選擇性遠(yuǎn)高于在先有技術(shù)中所具有的選擇性。
本發(fā)明解決了兩個(gè)問(wèn)題。在先有技術(shù)中需要的是從在α位帶有氟原子的酮或縮酮制造亞胺。這是一種艱難的轉(zhuǎn)化，這是因?yàn)樽畛跣纬傻陌肟s醛胺中間體的穩(wěn)定性，它很難脫水而形成亞胺。這個(gè)問(wèn)題原先是通過(guò)使用強(qiáng)酸性溶液和高溫來(lái)解決的，這一般會(huì)導(dǎo)致原料分解，使所需亞胺的產(chǎn)率低。本發(fā)明的方法使用了堿性條件來(lái)制造亞胺，具有許多優(yōu)點(diǎn)，這包括在溫和得多的條件(在20～50℃之間，在MeO-M+或M+2CO3＝存在下)下形成亞胺，這就能夠更為有效地進(jìn)行回收(～90％)；由此條件允許更為廣泛的底物；以及亞胺產(chǎn)物是穩(wěn)定的羧酸鹽，將其還原能夠得到相應(yīng)的取代氨基酸產(chǎn)物。這就避免了能夠?qū)е掳被崃Ⅲw中心差向立體異構(gòu)化作用的成問(wèn)題的酯水解的步驟。再有，通過(guò)精心選擇還原條件，能夠從同樣的亞胺金屬羧酸鹽得到兩種氨基酸非對(duì)映異構(gòu)體。
發(fā)明概要由本發(fā)明提供了一種用以制備結(jié)構(gòu)式IA和IB化合物的方法
該方法包括如下步驟a.在堿和溶劑存在下，使酮與通式II的α-氨基酯結(jié)合，形成通式III的亞胺金屬羧酸鹽， 以及b.將通式III的亞胺金屬羧酸鹽還原，得到通式IA或IB的化合物；其中R1是C1～5烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基烷基、芳基或雜芳基；R3是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M是氫、鋰、鈉、鉀或銫。
本發(fā)明的詳細(xì)敘述由本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式IA和IB化合物的制造方法
該方法包括如下步驟a.在堿和溶劑存在下使酮或縮酮與通式II的α-氨基酯結(jié)合，形成通式III的亞胺金屬羧酸鹽， 以及b.將通式III的亞胺金屬羧酸鹽還原，得到通式IA或IB的化合物；其中R1是C1～5烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基烷基、芳基或雜芳基；R3是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M是氫、鋰、鈉、鉀或銫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3是CF3、CHF2、CH2F或C2F5；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，M是鉀。
在堿和溶劑存在下，酮或縮酮與通式II的α-氨基酯結(jié)合，形成通式III的亞胺金屬羧酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，堿是金屬碳酸鹽或烷氧化物，溶劑是醇、醚、酯或酰胺。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、異戊醇、2-甲氧基乙醇或者它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，醚是四氫呋喃(THF)、乙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，堿是碳酸鉀、甲氧化鉀或磷酸鉀，而溶劑是甲醇。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，在大約15℃至大約80℃進(jìn)行此結(jié)合。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，溫度為大約30℃至大約60℃。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，不分離出通式III的亞胺金屬羧酸鹽，用在醚類溶劑中制備的金屬硼氫化物進(jìn)行還原，得到通式IA的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鈣、硼氫化鎂、硼氫化鋅或硼氫化鋯。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鋅。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，醚類溶劑是四氫呋喃(THF)、乙醚、二丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它們的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)類別中，在醚類溶劑中添加助溶劑。在本發(fā)明的又一個(gè)類別中，此助溶劑是C1～4烷基腈或芳基腈。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，助溶劑是乙腈。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，助溶劑的體積是50～95vol％。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，助溶劑的體積是85～95vol％。
在本發(fā)明的一個(gè)類別中，在大約25℃至大約-40℃的溫度下進(jìn)行還原，得到通式IA的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，在大約0℃至大約-40℃的溫度下進(jìn)行還原，得到通式IA的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在溶劑中使用金屬硼氫化物進(jìn)行通式III的金屬羧酸鹽的還原，得到通式IB化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鈉。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，溶劑是四氫呋喃。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，加入1～10vol％的水作為助溶劑。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，在大約25℃至大約0℃的溫度下進(jìn)行還原。
在本發(fā)明的另一方面，用氫和手性金屬催化劑進(jìn)行還原，得到通式IB的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，手性金屬催化劑來(lái)源于銥、銠或釕絡(luò)合物和膦配位體。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，手性金屬催化劑是(phanephos)Rh(COD)Cl或(i-Pr-ferrolane)Rh(COD)Cl。
在本發(fā)明的另一方面，用硼的氫化物和手性路易斯(Lewis)酸催化劑進(jìn)行還原得到通式IB的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，硼的氫化物是兒茶酚硼烷。在本發(fā)明的另一方面，手性路易斯酸催化劑是C1～4烷基-CBS-唑硼烷(oxazaborolidine)。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，手性路易斯酸是甲基-CBS-唑硼烷。
由本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式IC和ID的化合物的制備方法 該方法包括a.在堿和溶劑存在下，使酮或縮酮與通式IV的α-氨基酯結(jié)合，形成通式V的亞胺金屬羧酸鹽， 以及b.將通式V的亞胺金屬羧酸鹽還原，得到通式IC或ID的化合物；其中，R1是C1～5烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基烷基、芳基或雜芳基；R3是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M氫、鋰、鈉、鉀或銫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3是CF3、CHF2、CH2F或C2F5；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，M是鉀。
在堿和溶劑存在下，酮或縮酮與通式IV的α-氨基酯結(jié)合，形成通式V的亞胺金屬羧酸鹽。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，堿是金屬碳酸鹽或烷氧化物，溶劑是醇、醚、酯或酰胺。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，醇是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、三氟乙醇、丁醇、異戊醇、2-甲氧基乙醇或者它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，醚是四氫呋喃(THF)、乙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，堿是碳酸鉀、甲氧化鉀，而溶劑是甲醇。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，在大約15℃至大約80℃進(jìn)行此結(jié)合。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，溫度為大約30℃至大約60℃。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，不分離出通式V的亞胺金屬羧酸鹽，用在醚類溶劑中制備的金屬硼氫化物進(jìn)行還原，得到通式IC的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鈣、硼氫化鎂、硼氫化鋅或硼氫化鋯。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鋅。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，醚類溶劑是四氫呋喃(THF)、乙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚(TBME)、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它們的混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)類別中，在醚類溶劑中添加助溶劑。在本發(fā)明的又一個(gè)類別中，此助溶劑是C1～4烷基腈或芳基腈。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，助溶劑是乙腈。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，助溶劑的體積是50～95vol％。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，助溶劑的體積是85～95vol％。
在本發(fā)明的一個(gè)類別中，在大約25℃至大約-40℃的溫度下進(jìn)行還原，得到通式IC的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，在大約0℃至大約-40℃的溫度下進(jìn)行還原，得到通式IA的化合物。
在本發(fā)明的另一方面，在溶劑中使用金屬硼氫化物進(jìn)行通式V的金屬羧酸鹽的還原，得到通式ID化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，金屬硼氫化物是硼氫化鈉。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，溶劑是四氫呋喃。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，加入1～10vol％的水作為助溶劑。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，在大約25℃至大約0℃的溫度下進(jìn)行還原。
在本發(fā)明的另一方面，用氫和手性金屬催化劑進(jìn)行還原，得到通式ID的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，手性金屬催化劑來(lái)源于銥、銠或釕絡(luò)合物和膦配位體。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，手性金屬催化劑是(phanephos)Rh(COD)Cl或(i-Pr-ferrolane)Rh(COD)Cl。
在本發(fā)明的另一方面，用硼的氫化物和手性路易斯酸催化劑進(jìn)行還原，得到通式ID的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)類別中，硼的氫化物是兒茶酚硼烷。在本發(fā)明的另一方面，手性路易斯酸催化劑是C1～4烷基-CBS-唑硼烷。在本發(fā)明的一個(gè)子類別中，手性路易斯酸是甲基-CBS-唑硼烷。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，將意味著從直鏈或支鏈的非環(huán)狀飽和烴中，在概念上除去一個(gè)氫原子得到的一價(jià)取代基(即-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3等)。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”將意味著總碳原子數(shù)3～8個(gè)(除非另外指出)或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)的環(huán)狀烷基環(huán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。
正如在本文中使用的，“芳基”意味著在每個(gè)環(huán)中最多12個(gè)原子的任何穩(wěn)定單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。這樣的芳香族基團(tuán)的例子包括苯基、萘基、四氫化萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或苊基。在芳基取代基是雙環(huán)且一個(gè)環(huán)是非芳香族的情況下，應(yīng)該理解是通過(guò)芳香環(huán)連接的。
正如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“雜芳的”表示在每個(gè)環(huán)中最多10個(gè)原子的穩(wěn)定單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香的，并含有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。在此定義的范圍內(nèi)，雜芳基包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異丙苯呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫吲哚基、二氫喹啉基、亞甲基二氧苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、唑基和四氫喹啉。在雜芳基取代基是雙環(huán)且一個(gè)環(huán)是非芳香族或不含雜原子的情況下，應(yīng)該理解，是通過(guò)芳香環(huán)或通過(guò)含雜原子的環(huán)連接的。如果雜芳基含有氮原子，應(yīng)該理解，其相應(yīng)的N-氧化物也包括在此定義中。
如同現(xiàn)有技術(shù)的專業(yè)人員所理解的，在本文中使用的“鹵代”或“鹵素”意味著包括氯、氟、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“酮”羰基(C＝O)。正如在本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意味著如上所定義的烷基通過(guò)氧原子與分子的其余部分相連接的烷基部分。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”意味著如上所定義的烷基(除非另有說(shuō)明)被1～5個(gè)，優(yōu)選1～3個(gè)鹵素取代的基團(tuán)。代表性的例子包括但不限于三氟甲基、二氯乙基等。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”包括如上所定義的烷基部分和包括其中芳基如上定義的芳基部分。芳烷基的例子包括但不限于芐基、氟代芐基、氯代芐基、苯乙基、苯丙基、氟代苯乙基和氯代苯乙基。烷芳基的例子包括但不限于甲苯基、乙苯基和丙苯基。
在下面的示意式和實(shí)施例中，各種試劑的符號(hào)和縮寫(xiě)具有如下的意義CH3CN乙腈DCHA二環(huán)己基胺HCl鹽酸K2CO3碳酸鉀MeOH甲醇TBME甲基叔丁基醚THF四氫呋喃Zn(BH4)2硼氫化鋅NaBH4硼氫化鈉示意式1和2敘述了α-氨基酯與酮或縮酮在堿性條件下縮合，以高的產(chǎn)率形成了穩(wěn)定可分離的亞胺羧酸鹽。在選擇的還原條件下對(duì)亞胺進(jìn)行隨后的處理，以高的產(chǎn)率和選擇性得到相應(yīng)取代氨基的順式(syn)或反式(anti)非對(duì)映異構(gòu)體。因此，通過(guò)審慎地選擇α-氨基酯對(duì)映體和還原條件，本方法能夠很容易地提供全部4種取代氨基酸的非對(duì)映異構(gòu)體。
示意式1 R5和R6各自獨(dú)立地是氫或烷基。
示意式2 下面的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法?，F(xiàn)有技術(shù)的專業(yè)人員將很容易理解，可以對(duì)下面的制備操作條件和方法進(jìn)行已知的變更來(lái)制備這些化合物。除非另有規(guī)定，所有的溫度都是℃。
實(shí)施例1N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基(ethylidene))-L-纈氨酸鉀鹽
在L-纈氨酸乙酯(3.21g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。將混合物溫?zé)岬?0℃18h。再將混合物冷卻到20～25℃，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡赥BME(100mL)中，過(guò)濾得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-亮氨酸鉀鹽 在L-亮氨酸乙酯(3.52g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。將混合物溫?zé)岬?0℃18h。再將混合物冷卻到20～25℃，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡赥BME(100mL)中，過(guò)濾得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例34-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基乙基)-L-亮氨酸鉀鹽
在L-4-氟亮氨酸乙酯(3.92g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。將混合物溫?zé)岬?0℃18h。再將混合物冷卻到20～25℃，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡赥BME(100mL)中，過(guò)濾得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-苯丙氨酸鉀鹽 在L-苯丙氨酸乙酯(4.27g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。將混合物溫?zé)岬?0℃18h。再將混合物冷卻到20～25℃，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡赥BME(100mL)中，過(guò)濾得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5(2S)-2-{[(1Z)-2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基]氨基}-丁酸鉀鹽
在2S-氨基丁酸乙酯(2.90g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。將混合物溫?zé)岬?0℃18h。再將混合物冷卻到20～25℃，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡赥BME(100mL)中，過(guò)濾得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-丙氨酸鉀鹽 在L-丙氨酸乙酯(2.59g，22.1mmol)和K2CO3(2.90g，20.9mmol)在MeOH(50mL)中的混合物里加入2，2，2-三氟苯基乙酮(4.24g，24.3mmol)。將混合物溫?zé)岬?0℃18h。再將混合物冷卻到20～25℃，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)鼞腋≡赥BME(100mL)中，過(guò)濾得到白色固體狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-纈氨酸
將N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-纈氨酸鉀鹽(50mg，0.161mmol)與硼氫化鈉(24.3mg，0.642mmol)結(jié)合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20-25℃下攪拌反應(yīng)1h。用1N的NaOH(2mL)終止反應(yīng)，用TBME萃取水層一次。用1N的HCl(5mL)酸化水層再用TBME(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是65∶1。
實(shí)施例8N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸 將N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-亮氨酸鉀鹽(50mg，0.154mmol)與硼氫化鈉(24.3mg，0.615mmol)結(jié)合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下攪拌反應(yīng)1h。用1N的NaOH(2mL)終止反應(yīng)，用TBME萃取水層一次。用1N的HCl(5mL)酸化水層再用TBME(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是59∶1。
實(shí)施例94-氟-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-纈氨酸
將4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-纈氨酸鉀鹽(50mg，0.146mmol)與硼氫化鈉(22.0mg，0.582mmol)結(jié)合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下攪拌反應(yīng)1h。用1N的NaOH(2mL)終止反應(yīng)，用TBME萃取水層一次。用1N的HCl(5mL)酸化水層再用TBME(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是71∶1。
實(shí)施例10N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-苯丙氨酸 將N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-苯丙氨酸鉀鹽(50mg，0.139mmol)與硼氫化鈉(21.1mg，0.557mmol)結(jié)合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下攪拌反應(yīng)1h。用1N的NaOH(2mL)終止反應(yīng)，用TBME萃取水層一次。用1N的HCl(5mL)酸化水層再用TBME(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是61∶1。
實(shí)施例11N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-乙基甘氨酸
將(2S)-2-{[(1Z)-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基]氨基}-丁酸鉀鹽(50mg，0.168mmol)與硼氫化鈉(25.4mg，0.673mmol)結(jié)合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下攪拌反應(yīng)1h。用1N的NaOH(2mL)終止反應(yīng)，用TBME萃取水層一次。用1N的HCl(5mL)酸化水層再用TBME(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是20∶1。
實(shí)施例12N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-丙氨酸 將N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-乙基丙氨酸鉀鹽(50mg，0.176mmol)與硼氫化鈉(26.7mg，0.706mmol)結(jié)合。在此混合物中加入THF(1.0mL)和水(40μL)，在20～25℃下攪拌反應(yīng)1h。用1N的NaOH(2mL)終止反應(yīng)，用TBME萃取水層一次。用1N的HCl(5mL)酸化水層再用TBME(2×10mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是6∶1。
實(shí)施例13N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-纈氨酸 將氯化鋅(II)(204mg，1.5mmol)和硼氫化鈉(113mg，3.0mmol)懸浮在DME(1.5mL)中并攪拌18h。將得到的懸浮液冷卻到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-纈氨酸鉀鹽(311mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的懸浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是33∶1。
實(shí)施例14N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸 將氯化鋅(II)(204mg，1.5mmol)和硼氫化鈉(113mg，3.0mmol)懸浮在DME(1.5mL)中并攪拌18h。將得到的懸浮液冷卻到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-亮氨酸鉀鹽(325mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的懸浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是18∶1。
實(shí)施例154-氟-N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-亮氨酸
將氯化鋅(II)(204mg，1.5mmol)和硼氫化鈉(113mg，3.0mmol)懸浮在DME(1.5mL)中并攪拌18h。將得到的懸浮液冷卻到-40℃，加入4-氟-N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-亮氨酸鉀鹽(343mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的懸浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是25∶1。
實(shí)施例16N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-苯丙氨酸 將氯化鋅(II)(204mg，1.5mmol)和硼氫化鈉(113mg，3.0mmol)懸浮在DME(1.5mL)中并攪拌18h。將得到的懸浮液冷卻到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-苯丙氨酸鉀鹽(359mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的懸浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是17∶1。
實(shí)施例172-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基氨基]-(2S)-丁酸
將氯化鋅(II)(204mg，1.5mmol)和硼氫化鈉(113mg，3.0mmol)懸浮在DME(1.5mL)中并攪拌18h。將得到的懸浮液冷卻到-40℃，加入(2S)-2-{[(1Z)-2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基]氨基}丁酸鉀鹽(297mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的懸浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是11∶1。
實(shí)施例18N-[(1S)-2，2，2-三氟-1-苯乙基]-L-丙氨酸 將氯化鋅(II)(204mg，1.5mmol)和硼氫化鈉(113mg，3.0mmol)懸浮在DME(1.5mL)中并攪拌18h。將得到的懸浮液冷卻到-40℃，加入N-(2，2，2-三氟-1-苯基亞乙基)-L-丙氨酸鉀鹽(283mg，1.0mmol)在CH3CN(15mL)和MeOH(1.5mL)中的懸浮液。3h之后，加入1N的HCl(20mL)，用TBME(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的19F NMR指出非對(duì)映異構(gòu)體比是6∶1。
實(shí)施例194-氟-N-{(1S)-2，2，2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙基}-L-亮氨酸二環(huán)己基胺鹽
在200mL的容器中加入2，2，2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-聯(lián)苯-4-基]-乙烷-1，1-二醇(9.08g，26.2mmol)、F-亮氨酸乙酯硫酸鹽(8.66g，31.5mmol)、碳酸鉀(14.5g，104.9mmol)和甲醇(27.3mL)。將混合物加熱到50℃，陳化4h然后冷卻到5℃。
在500mL的容器中加入氯化鋅(7.15g，52.5mmol)和二甲氧基乙烷(40.9mL)。將混合物冷卻到-10℃，分批加入硼氫化鈉(3.97g，104.9mmol)。在-10℃下陳化混合物1h，加入乙腈(63.6mL)，保持溫度低于0℃。
然后將亞胺混合物轉(zhuǎn)移到硼氫化物溶液中，轉(zhuǎn)移的速度要保持溫度在-5℃和+5℃之間。然后在-5℃和+5℃之間陳化反應(yīng)1.5h，緩慢加入丙酮(33.9mL)終止反應(yīng)，再將其溫?zé)岬?0℃。加入TBME(60.6mL)、2M的HCl(181.7mL)和去離子水(63.6mL)并將混合物陳化30min。分離有機(jī)相，用TBME(45.4mL)重復(fù)萃取水相。合并兩次TBME相，用水(45.4mL×4)洗滌，用TBME(139.3mL)稀釋。然后在20℃下在30min中加入二環(huán)己基胺(5.23g，28.8mmol)。在20℃下陳化漿液狀產(chǎn)物1h，過(guò)濾并用TBME(36.3mL)洗滌。在30℃下真空干燥到恒重后，得到白色粉末狀標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.通式IA或IB的化合物的制備方法 該方法包括如下步驟a.在堿和溶劑存在下，使酮或縮酮與通式II的α-氨基酯結(jié)合，形成通式III的亞胺金屬羧酸鹽， 以及b.將通式III的亞胺金屬羧酸鹽還原，得到通式IA或IB的化合物；其中，R1是C1～5烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基烷基、芳基或雜芳基；R3是C1～5烷基、C1～5鹵代烷基、C3～8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、CF3、CHF2、CH2F或C2F5；R4是C1～5烷基；M是氫、鋰、鈉、鉀或銫。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該堿是金屬的碳酸鹽或烷氧化物，該溶劑是醇、醚、酯或酰胺。
3.權(quán)利要求2的方法，其中該堿是碳酸鉀、甲氧化鉀或磷酸鉀，該溶劑是甲醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中在大約15℃至大約80℃的溫度下進(jìn)行步驟a。
5.權(quán)利要求4的方法，其中的溫度是大約30℃至大約60℃。
6.權(quán)利要求1的方法，其中通式III的亞胺金屬羧酸鹽不被分離，用在醚類溶劑中制備的金屬硼氫化物進(jìn)行還原得到通式IA的化合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中金屬硼氫化物是硼氫化鈣、硼氫化鎂、硼氫化鋅或硼氫化鋯，醚類溶劑是四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、乙二醇二甲醚或它們的混合物。
8.權(quán)利要求6的方法，其中加入體積50～95vol％的助溶劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該助溶劑是C1～4烷基或芳基腈。
10.權(quán)利要求1的方法，其中在大約25℃至大約-40℃的溫度下進(jìn)行步驟b。
全文摘要
本發(fā)明敘述了一種還原胺化的方法，借此在堿性條件下使全氟的酮或縮酮與α－氨基酯結(jié)合形成金屬羧酸鹽。根據(jù)不同的還原條件對(duì)金屬羧酸鹽進(jìn)行非對(duì)映體選擇性的還原能夠得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體。
文檔編號(hào)C07C229/36GK1993314SQ200580026200
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月4日
發(fā)明者陳誠(chéng)義, P·N·迪瓦恩, B·S·福斯特, G·休斯, P·奧希亞 申請(qǐng)人:默克公司, 默克弗羅斯特加拿大有限公司