專利名稱：一種特定物理形態(tài)的雜環(huán)酰胺衍生物的制備方法
本申請是中國專利申請?zhí)枮?1111566.8，申請日為1991年12月11日，發(fā)明名稱為“含雜環(huán)酰胺衍生物的藥物組合物的制備方法”的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)酰胺衍生物及其藥物組合物的制備方法。更具體地講，本發(fā)明涉及包括一種特定物理形態(tài)的雜環(huán)酰胺衍生物的藥物及含該衍生物的藥物組合物以及它們的制備方法，并且還涉及用于制備前述物理形態(tài)的另一種物理形態(tài)的該雜環(huán)酰胺衍生物。
歐洲專利申請公告EP-A2-0199543公開了具有下述作用的某些雜環(huán)酰胺衍生物，它們拮抗稱之為白三烯的花生四烯酸代謝物(例如，C4，D4，和/或E4)的一種或多種藥理作用，已知這些白三烯是強力致痙物(特別是肺中)，可以增加血管滲透性，并且據(jù)認(rèn)為這些白三烯與氣喘和炎癥的病因?qū)W有關(guān)(參見J.L.Marx，Science，1982，215，1380-1383)，還與內(nèi)毒素休克(參見J.A.Cook，et al.，J.Pharmacol，Exp.Ther.，1985，235，470)和創(chuàng)傷性休克的病因?qū)W有關(guān)(參見C，Denzlinger，et al.，Science，1985，230，330)。因此，這些化合物可用于治療與白三烯有關(guān)并希望拮抗其作用的疾病。這類疾病包括，例如，過敏性肺病(例如氣端、枯草熱)和過敏性鼻炎，某些炎癥(如支氣管炎)，異位性濕疹，牛皮癬，以及痙攣性心血管病，內(nèi)毒素性和創(chuàng)傷性休克。
歐洲專利申請EP-A2-0199543中公開的雜環(huán)酰胺衍生物之一是N-[4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺。在該專利說明書實施例105中對該化合物作了描述，并在下文中稱之為化合物1。
在最近的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)在給氣喘患者口服化合物1時，它可有效地治療氣喘。在口服化合物1時其效力是不尋常的，并且是特別理想的。
用于前述臨床試驗的藥用組合物并不完美，并且一直在尋求一種改進(jìn)的配方。正如下文詳細(xì)描述的那樣，為獲得這種組合物需要解決許多技術(shù)問題。
已發(fā)現(xiàn)化合物1在水中的溶解度比較差。因此，需要一種包括固體狀態(tài)化合物1的適用于口服的藥用組合物。
已知根據(jù)化合物的分離及后處理方法，可以獲得具有多種不同物理性質(zhì)的固體狀態(tài)的化合物1。據(jù)認(rèn)為這一性質(zhì)的成因可能是由于化合物1可以以不止一種物理形態(tài)存在，其中至少有一種是物理穩(wěn)定性差的，并且，可以以混合物的形式獲得這些物理形態(tài)。另外還發(fā)現(xiàn)固體形態(tài)化合物1的不同樣品具有不同的生物利用度。
開發(fā)含有生物利用度不同(特別是其中之一物理性質(zhì)不穩(wěn)定)的多種物理形態(tài)的化合物之混合物的制劑沒什么意義，其原因是無法正確地控制該化合物的有效劑量。因此，需要找出制備基本上無異樣物理形態(tài)的各種物理形態(tài)的化合物的方法。
現(xiàn)已找到了制備基本上無異樣物理形態(tài)的三種物理形態(tài)的化合物1的方法并且一直在研究這3種形態(tài)的物理穩(wěn)定性和生物利用度。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其中有兩種(下文稱之為B形和x形)是物理穩(wěn)定的，但它們的生物利用度比較差。其中第三種(下文稱之為A形)具有比較好的生物利用度。但是，已發(fā)現(xiàn)在水存在下第三種物理形態(tài)趨向于轉(zhuǎn)變?yōu)锽形。對于試圖配制固體組合物的材料而言，這一性質(zhì)是有害的，因為制粒包括在其混合工序中用水作用為輔料。在前述臨床試驗中使用的片劑的確是通過濕性制粒法由A形制備的，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以化合物1的重量計，含有25-30％(重量)的B形。
因此，需要一種適宜于口服的藥用組合物，該組合物包括以一種物理形態(tài)存在的，基本上無異樣物理形態(tài)的化合物1，該組合物是物理穩(wěn)定的，可重復(fù)制備，并具有良好的生物利用度。
令人驚奇的是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)選用A形作為活性成份，用聚乙烯吡咯烷酮作為輔助成份，可以得到滿足這些要求的藥用組合物。
因此，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，它包括作為活性成份下述化合物和聚乙烯吡咯烷酮，該化合物為某種物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊基氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺(下文稱之為A形)，它基本上不含異樣物理形態(tài)，其紅外光譜(0.5％在KBr中)在1690，1530，1490，1420,1155，1060，862和550cm-1處有尖峰。
A形的X-射線粉末衍射圖譜沒有可鑒別的峰，因此是無晶質(zhì)的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物具有可以接受的物理穩(wěn)定性，可以重復(fù)制備，并且其生物利用度之高令人驚奇。
本說明書中稱之為基本上無異樣物理形態(tài)的A形優(yōu)選意指該物理形態(tài)在化合物1中的含量至少為90％(重量)，更加優(yōu)選的是至少95％，例如，至少為96％，97％，98％或99％。
本發(fā)明組合物可以是適于口服的任何常用劑型，例如，片劑、膠囊劑、小丸劑或粉劑，優(yōu)選片劑。
在本發(fā)明的組合物中，按組合物的總重量計，活性成份的含量一般為1-90％(重量)，例如，10-50％(重量)。
按組合物的總重量計，其中聚乙烯吡咯烷酮的含量一般至少為1％(重量)。它可以與活性成份一起計入組合物的重總量。但是，更為普遍的是該組合物還包括至少一種藥物上可以接受的載體。例如，按組合物的總重量計，聚乙烯吡咯烷酮的加入量可以是1-20％(重量)，優(yōu)選2-6％(重量)。
適宜的藥物上可以接受載體的例子包括糖衍生物，例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖、果糖和木糖醇，和纖維素衍生物，例如微晶纖維素、粉狀纖維素和羥丙基甲基纖維素。該組合物優(yōu)選包括糖衍生物(特別是乳糖)和纖維素衍生物(微晶纖維素)。按組合物的總量計，糖衍生物的用量可以是例如10-30％(重量)。按組合物的總量計，纖維素衍生物的用量可以是例如25-70％(重量)。
該組合物還可以包括一種或多種加工輔料，例如，崩解劑(如交聯(lián)-羧甲基纖維素鈉、m、淀粉甘露酸鈉和淀粉)，潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉和粉狀植物硬脂)。按組合物的總重量計，崩解劑的用量可以是例如1-10％(重量)。按組合物的總重量計，潤滑劑的用量可以是例如0.25-2％(重量)。
按照傳統(tǒng)的方法，例如，通過制粒法將各成份混合，即可制得該組合物。
因此，從另一方面講，本發(fā)明提供了一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將基本上無異樣物理形態(tài)的A形與聚乙烯吡咯烷酮和水混合，并將所得混合物干燥。
水的用量取決于所需藥用組合物的類型(如片劑、膠囊劑、粉劑和小丸劑)和摻入該組合物中所有其他成份的性質(zhì)。一般所采用的水與A形的比例應(yīng)該是0.1至100∶1。
如果該組合物是片劑，該片劑的重量一般是25-500mg，例如，50-250mg(如100-200mg)。該片劑可以是未包衣或包衣片。該包衣料可以是常規(guī)包衣料，并可采用常規(guī)方法包衣。
從另一方面講，本發(fā)明提供了制備基本上無異樣物理形態(tài)的A形化合物1的方法。
因此，本發(fā)明提供了制備基本上無異樣物理形態(tài)的A形的方法，該方法包括在減壓下于90-125℃，加熱基本上無異樣品形的另一物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊基氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺(下文稱之為B形)，該物理形態(tài)是N-[4-[5-(環(huán)戊基氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的單水合物晶體，其紅外光譜為(5％，KBr)在3560、1690、1660、1540、1440、1165、880和858cm-2處有尖峰，其粉末X光衍射圖譜上的峰位是2θ＝10.0，11.2，14.6，19.8和23.0°。
優(yōu)選在115-122℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行B形的脫水反應(yīng)。
在B形脫水期間的壓力優(yōu)選不超過100毫巴，更優(yōu)選的是不超過50毫巴。例如，該壓力可以在5-50毫巴的范圍內(nèi)。
通過用熱的含水丙酮進(jìn)行結(jié)晶，可以制得基本上無異樣晶形的B形。具體的制備方法是在升溫條件下將原料化合物1溶解在含水丙酮中，補加水，并使所得混合物冷卻。優(yōu)選的方法是迅速加入水，使化合物最初作為油分離出來。據(jù)發(fā)現(xiàn)以這種方式制得的物質(zhì)可以提供形態(tài)純度相當(dāng)高的A形。
可以在較高的溫度(例如，約60℃或更低)下干燥該結(jié)晶產(chǎn)物。如果需要從不純的原料化合物1開始制備，則發(fā)現(xiàn)最好在進(jìn)行結(jié)晶之前用熱甲苯/乙酸乙酯研制該不純的原料。
應(yīng)該注意到如果在高溫，例如在高于60℃下干燥B形，那么有一部分就會轉(zhuǎn)化為A形?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過在約60℃或低于60℃下干燥B形，則基本上無任何異樣物理形態(tài)的化合物1 。
據(jù)認(rèn)為B形是新的。因此，本發(fā)明還提供了基本上無其他晶形的B形。
本發(fā)明還提供了用于制備基本上無異樣物理形態(tài)的A形化合物1的另一方法，該方法包括迅速地從化合物1的溶液中蒸掉溶劑。例如，可通過噴霧干燥化合物1的溶液來制備之。
溶劑可以是能溶解化合物1并能在低于A形熔點的溫度下蒸發(fā)的任何液體物質(zhì)。溶劑的例子包括任意地與水混合的酮類(如丙酮)和腈類(如乙腈)。已發(fā)現(xiàn)含水丙酮是特別適宜的溶劑。
溶劑的蒸發(fā)溫度應(yīng)低于A形的熔點，一般低于125℃，優(yōu)選低于120℃。在使用丙酮作為溶劑時，如果溫度低于100℃，則可得到大量的結(jié)晶物質(zhì)。因此，溶劑的蒸發(fā)溫度可以在100-125℃的范圍內(nèi)。
一般將晶形化合物1(例如，B形)溶解在溶劑中即可制得化合物1的溶液。以這種方法制得的溶液中非揮發(fā)性雜質(zhì)的含量最少。
從前文可以看出含水丙酮是用于制備基本上無異樣物理形態(tài)的A形的特別有利的溶劑。另外還確實發(fā)現(xiàn)采用這種溶液由B形制得的A形中有機溶劑含量很低。因此，從另一方面說，本發(fā)明提供了化合物1的含水丙酮溶液。例如，該溶液包括5-15％(重量)化合物1，優(yōu)選6-13％。例如，該溶劑包括3-9％(重量)的水優(yōu)選4-8％。
將本發(fā)明組合物的性質(zhì)與相應(yīng)的其中用B形或X形代替了A形的組合物，以及與不含聚乙烯吡咯烷酮的、包括A形的組合物作一比較，即可證實本發(fā)明組合物的優(yōu)點。
X形是化合物1的一種物理形態(tài)，它是一種晶體，在其粉末X-光衍射圖譜中，特征峰出現(xiàn)在2θ＝8.1、13.7、16.4、20.5和23.7°，其紅外光譜(0.5％KBr)在3370、1670、1525、1490、1280、890、870及550cm-1處有尖峰。
采用下述方法可以制得基本上無異樣物理形態(tài)的X形，該方法包括將原料化合物1溶解在熱的含水丙酮中，蒸發(fā)減少所得溶液的體積，加入甲苯，再次蒸發(fā)減少其體積。如果需要使用較為不純的原料化合物1為原料，則最好在結(jié)晶步驟前用熱甲苯/乙酸乙酯研制該原料。
A、B和X形各自都有其可利用的特征，例如，它們的粉末X-光衍射圖譜或紅外光譜。
在本說明書中，采用0.5％分散于溴化鉀片中的樣品，在波數(shù)為4000至400cm-1的范圍內(nèi)，測定紅外光譜。下文的

圖1、2和3中分別給出了X形，A和B形的紅外光譜實例。
粉末X～光衍射圖譜的測定方法是采用2g裝在philips標(biāo)準(zhǔn)填料管(deep pack holder)中的樣品，掃描范圍為4-40°2θ，以0.02°為間隔，每點計數(shù)4秒，由此得到相對于該范圍強度的間隙軌跡。下文圖4、5和6分別給出了X、A和B形的粉末X-光衍射圖譜實例。
A、B和X形各自的熔點一般取決于它們的純度。一般X形的熔點為190℃以上，例如，約200℃；A形的熔點為115-140℃，例如，約124-132℃；B形約為140-160℃，例如，145-155℃。已觀察到在高于約60℃時，B形失水，并不會出現(xiàn)明顯的熔點。
如上所述，在本發(fā)明的組合物中，A形的穩(wěn)定性是可以接受的。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在比較高的濕度和溫度條件下，會出現(xiàn)A形向B形的轉(zhuǎn)化。因此，在某些環(huán)境條件下，最好在適宜的干燥劑(如硅膠)的存在下保存含有A形的藥用組合物。也可以將它們保存在不透氣的容器中，例如，發(fā)泡包裝。
以本發(fā)明組合物的形式給病人服用化合物I的劑量取決于所診治疾病的嚴(yán)重程序，患者的年令和體重。一般服用劑量為0.1-10mg/kg，例如，0.2-5mg/kg。
為獲得LD50值，對化合物進(jìn)行了急性毒性試驗。例如，在小鼠和大鼠身上測得化合物1的LD50值大于500mg/kg。
下述非限定性實施例用于解釋本發(fā)明。實施例1A形的制備a)雜源化合物1的制備用氫氧化鈉水溶液處理3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯(按EP-A2-0199543實施例4中所述方法制得)，將其轉(zhuǎn)變成游離酸，然后將該游離酸于二氯甲烷中用亞硫酰氧處理，制得其酰氯。所得酰氯于二氯甲烷中在2.2當(dāng)量4-二甲氨基吡啶存在下與鄰甲苯磺酰胺反應(yīng)，得4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺的二甲氨基吡啶鹽。
將4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧苯甲?；?2-甲基苯磺酰胺二甲氨基吡啶鹽(30g)的2-甲氧基乙醇(130ml)溶液和濃氫氧化鈉水溶液(3.2ml)加入含有10％鈀/炭(3.3g，60.9％含水糊劑)并充氮氣的燒瓶中，在3巴氫氣壓力下攪拌2.5小時，通過硅藻土過濾，用2-甲氧基乙醇洗硅藻土，合并液體，并向其中加入氯甲酸環(huán)戊酯(9.2ml)，在一個氮氣壓力下攪拌過夜。然后將溫度調(diào)至30-33℃，劇烈攪拌下用20分鐘加入0.8M鹽酸(68ml)，冷卻至15-20℃，攪拌1小時，濾出結(jié)晶粗品，用水洗滌，于50℃干燥后用于下一步反應(yīng)。
b)研制不純的化合物1將60g (0.101gmol)步驟a產(chǎn)物，240ml甲苯和150ml乙酸乙酯慢慢地加熱至回流，收集30ml蒸餾液以除去大部分釋放出的水。將該混合物在回流下加熱1小時(88-90℃)，然后冷卻至10-15℃。在10-15℃攪拌3小時后，通過玻璃燒結(jié)濾器過濾固體，用2∶1的甲苯(80ml)和乙酸乙酯(40ml)混合物洗滌。然后將該產(chǎn)物在該燒結(jié)濾器上干燥至恒重，得到53.2g干燥的化合物1(收率91.5％)。
c)B形的制備將30.0g步驟b產(chǎn)物、210ml丙酮和12ml水裝在500ml反應(yīng)瓶中。然后將該混合物加熱回流15分鐘，接著于45-50℃下使之通過放置在玻璃燒結(jié)物上的硅藻土，直接進(jìn)入-500ml反應(yīng)瓶中。用丙酮(60ml)和水(3ml)的混合物洗滌燒瓶和燒結(jié)物。合并液體，然后在約40℃水浴中攪拌。用5分鐘加入120ml水。該混合物中先析出油狀物，但很快結(jié)晶。用1小時將該混合物冷卻至20℃，在15-20℃攪拌2小時，然后過濾。用水(60ml)洗滌產(chǎn)物，在燒結(jié)物上將其盡量干燥，然后于60℃(最高溫度)風(fēng)干爐中干燥。B形的得量為30.0g(97％)。
d)A形的制備將步驟c產(chǎn)物(15.0g)放在500ml圓底燒瓶中，然后接在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，于20毫巴下抽真空。將燒瓶和內(nèi)容物浸在預(yù)熱至118℃的油浴中，在該溫度下慢慢地轉(zhuǎn)動6小時。冷卻下剝離塊狀物，得到白色粉末狀A(yù)形。
按下述方法可以大批量制備A形將30千克步驟c產(chǎn)物均勻地分布在金屬盤上，在7m2的真空爐中，在真空條件下于120℃加熱24小時。一般壓力約為20毫巴。經(jīng)冷卻(至40℃或更低)，從爐中取出產(chǎn)物、研磨得到所期望的A形如有必要，可以在使用前將A形微粉化。X形的制備通過溫和地加熱至回流，將步驟b)的產(chǎn)物(30.0g，0.521gmol)溶解在丙酮(150ml)和水(4.7ml)中，該溶液經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾。將濾液加熱至沸騰，收集90ml濾液。加入甲苯(120ml)，再收集75ml濾液。再補加甲苯(120ml)，再收集75ml濾液。再加熱回流1小時后，將該混合物冷卻至15-20℃，收集產(chǎn)物，用甲苯(2×30ml)洗滌。經(jīng)在燒結(jié)漏斗上干燥后，得量為29.5g(98.3％)。實施例2制備A形的替代方法將B形(可按實施例1所述方法制備)溶解在含水丙酮中，使之形成濃度為8％(w/w)的化合物1在6％(w/w)含水丙酮中的溶液。然后采用Niro Laboratory Minor噴霧干燥器(購自A/S NiroAtomizer，Gladsaxevej 305，DK-2860 Soeborg，Denmark)將該溶液噴霧干燥。采用雙噴頭流體霧化器使該溶液在氮氣流下霧化，溶液的流速為2Kg/h，氮氣的流速為6.6Kg/h。所采用的干燥氣體是流速為70Kg/h的氮氣，入口和出口溫度分別為215和120℃。在袋狀濾器上收集產(chǎn)生的A形。實施例3A形的片劑制粒料 mg/片mg/片mg/片活性成份220 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF655聚乙烯吡咯烷酮USP 748微晶纖維素NF54 74 40乳糖NF 54 50 40純水USP 80 98 62最后的混合材料干燥的經(jīng)過研制的制粒物 123 123 143乳糖NF -20 -交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF657微晶纖維素NF69 20 48硬脂酸鎂NF 222將制粒料中的各成份濕法制粒。然后將該顆粒干燥，研制。將該經(jīng)過干燥、研制的制粒物與最后混合混合物中的其他成份混合，壓制成片。
采用X-光分析法測定其中B形的重量百分比(按所存在的化合物1的重量計)。在20mg的片劑中，B形含量＜8％。對于50mg的片劑，則采用更加敏感的X-光衍射法。據(jù)發(fā)現(xiàn)在制制前B形的重量百分比是3％，而制劑后則為＜3.2％。注在本文的各實施例中，所采用的聚乙烯吡咯烷酮K值為29-32。其實，任何藥用級別的聚乙烯吡咯烷酮，例如，其K隨范圍為10-100時均可采用。實施例4短期穩(wěn)定性試驗將按實施例3方法制備的、含有20mgA形的片劑在不同條件下存放1、2和3個月。然后通過X-光衍射法研究這些片劑，以確定有多少活性成份已轉(zhuǎn)化為B形。結(jié)果歸納在下文表1。
表1含有A形物片劑的穩(wěn)定性試驗存放條件 轉(zhuǎn)化為B的百分比初始 測不到1個月，室溫 測不到2個月，室溫 測不到3個月，室溫，測不到3個月，50℃ 測不到1個月，40℃，80％RH 872個月，40℃，80％RH 913個月，40℃，80％RH 82RH＝相對濕度在室溫及50℃下存放的片劑放在帶有金屬帽的白色高密度聚乙烯瓶中。
在80％RH下存放的片劑暴露于空氣。對比實施例1。
不含聚乙烯吡咯烷酮的A形的片劑制粒料mg/片活性成份 50.0預(yù)凝膠化淀粉NF20.0乳糖NF34.55淀粉甘醇酸鈉NF2.0微晶纖維素NF 34.95月桂硫酸鈉NF 0.5純水USP 100.0最后混合料干燥、研制過的制粒料 142.0淀粉甘醇酸鈉NF6.0微晶纖維素NF 50.0硬脂酸鎂NF2.0將制粒料中的各成份濕法制粒。然后將該顆粒干燥、研制。將該經(jīng)過干燥、研制過的制粒料與最后混合混合物中的其他成份混合，壓制成片。
在制粒前和制粒后通過X-光分析法測定其中化合物1中的B形百分比。據(jù)發(fā)現(xiàn)在制粒前B形化合物1的含量＜1.5％，但是，制粒后B形化合物1的含量達(dá)28％。
這些結(jié)果清楚地表明在本發(fā)明的組合物中改進(jìn)了A形的穩(wěn)定性。實施例5膠囊劑 mg/?；钚猿煞?20聚乙烯吡咯烷酮 20乳糖 177.25微晶纖維素 177.25膠體二氧化硅 0.5硬脂酸鎂 50號明膠囊在適宜的混合器中將活性成份、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和微晶纖維素混合，與純水混合，調(diào)至適當(dāng)?shù)恼吵矶取⒏稍?，?jīng)適宜的研制后過篩。與膠體二氧化硅和硬脂酸鎂混合。用0號雙片明膠囊包覆。小丸劑mg/?；钚猿煞? 10糖球 200聚乙烯吡咯烷酮 10配制濃度為10％的聚乙烯吡咯烷酮在純水中的懸液。加入活性成份，混合，在到其均勻分散為止；采用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備將其噴在糖球上。將該小丸劑裝入1號雙片膠囊中或放置在一適當(dāng)?shù)南愦?。粉? mg/劑活性成份20聚乙烯吡咯烷酮 15甘露糖醇364.6香料0.4
將活性成份、聚乙烯吡咯烷酮和甘露糖醇在一適宜的混合器中混合。與純水混合調(diào)至適當(dāng)?shù)恼吵矶取８稍?，并使其?jīng)適宜的過篩處理。對比實施例2由A形制得含和不含聚乙烯吡咯烷酮的組合物，比較化合物1的生物利用度。
將24名健康的男性志愿者隨機分為兩個治療組。一種治療方法是服用按實施例3所述方法制得的50mg片劑，另一種方法是服用按對比實施例1所述方法制得的50mg片劑。在該研究過程中，每個志愿者接受上述兩種制劑。在服用每一種制劑期間，定期取血樣，測定化合物1的濃度。
實施例3產(chǎn)物 對比實施例1產(chǎn)物平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(I)平均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差(I)化合物1的最大濃度(ng/ml)588 54 22328達(dá)到最大濃度的時間(小時)2.6 0.3 3.70.3半衰期 9.0 0.5 8.20.7曲線下面積(ng.h/ml) 2268220 970126這些結(jié)果清楚地表明在本發(fā)明組合物中改善了化合物I的生物利用度。對比實施例3用聚乙烯吡咯烷酮分別與A形、B形和X形制備組合物，比較各自化合物1的生物利用度。
按下述處方配制含有20mgA形、B形或X形的片劑。制粒料 mg/片活性成份 20Croscarmellose sodium NF 6聚乙烯吡咯烷酮usp 7微晶纖維素NF 45乳糖NF45最后混合料Croscarmellose sodium NF 6微晶纖維素NF 69硬脂酸鎂NF2采用平衡交叉設(shè)計(balanced crossover design)，取8只狗，每只都服用上述三種片劑(每次服用一種)。在每次服藥期間，定期從每只動物身上取血樣，測定化合物1的濃度。下文歸納出結(jié)果?；钚猿煞? 最大濃度 半衰期 曲線下面積(μg/ml) (小時) (μg.h/ml)A形 1.004 5.3984.028B形 0.105 3.5250.773X形 0.314 3.5901.307這些結(jié)果清楚地表明與含有B形或X形的組合物相比，本發(fā)明組合物的生物利用度極佳。
權(quán)利要求
1.制備基本上無其他物理形態(tài)的一種物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的方法，所制備的該物理形態(tài)的化合物的紅外光譜(0.5％，KBr)為在1690，1530，1490，1420，1155，1060，862和550cm-1處有尖峰，該方法包括在減壓下，于90-125℃，加熱基本上無其他物理形態(tài)的另一種物理形態(tài)的N-4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺，該物理形態(tài)是N-[4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的單水合物晶體，其紅外光譜(0.5％，KBr)為在3560，1690，1660，1540，1440，1165，880和858cm-1處有尖峰；其粉未X-光衍射圖譜中的峰位在2θ＝10.0，11.2，14.6，19.8和23.0°。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其中，壓力是5-50毫巴。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，通過在熱的含水丙酮中結(jié)晶來制備所述單水合物物理形態(tài)。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其中，通過迅速地加入水進(jìn)行結(jié)晶，使權(quán)利要求1的化合物以油狀初步分離出來。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所制備的化合物是一種物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺，所制備出的化合物基本上不含其他的物理形態(tài)，該物理形態(tài)的化合物的紅外光譜(0.5％，KBr)為在1690，1530，1490，1420，1150，1060，862和550cm-1處有尖峰。
6.一種制備基本上無其他物理形態(tài)的一種物理形態(tài)的N-[4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酰基]-2-甲基苯磺酰胺的方法，該物理形態(tài)的化合物的紅外光譜(0.5％，KBr)為在1690，1530，1490，1420，1155，1060，862和550cm-1處有尖峰，該方法包括噴霧干燥N-[4-[5-(環(huán)戊氧基羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲?；鵠-2-甲基苯磺酰胺的溶液。
7.按照權(quán)利要求6所述的方法，其中，采用含水丙酮溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備特定物理形態(tài)的N－[4－[5－(環(huán)戊氧羰基)氨基－1－甲基吲哚－3－基甲基]－3－甲氧基苯甲?；鵠－2－甲基苯磺酰胺的方法,和用于制備該物理形態(tài)的另一物理形態(tài)的N－[4－[5－(環(huán)戊氨基羰基)氨基－1－甲基吲哚－3－基甲基]－3－甲氧基苯甲酸基]－2－甲基苯磺酰胺的方法。本發(fā)明的化合物可用于治療與白三烯有關(guān)的疾病,例如,治療氣喘。
文檔編號A61K31/166GK1243827SQ98121369
公開日2000年2月9日 申請日期1998年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月12日
發(fā)明者J·J·霍洛漢, I·J·愛德華斯, R·J·布雷德韋, R·J·蒂姆科, A·克萊門茨 申請人:曾尼卡有限公司