專(zhuān)利名稱(chēng)：促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的藥劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以糖原為活性成分的直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的藥劑，涉及糖原在制備直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的藥劑中的應(yīng)用，還特別涉及一種直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的方法和治療陰道酸度減弱以及相關(guān)的陰道炎、陰道菌群失調(diào)、特別是細(xì)菌性陰道病的方法。
女性陰道中正常時(shí)為酸性，pH范圍4.0-4.6，這對(duì)于保持陰道健康具有十分重要的意義。與此酸性微生境相適應(yīng)的陰道優(yōu)勢(shì)菌群是具有產(chǎn)酸、耐酸能力的革蘭氏陽(yáng)性桿菌；這些產(chǎn)酸耐酸的革蘭氏陽(yáng)性桿菌大多是乳酸桿菌(Lactobacillus)，偶見(jiàn)雙歧桿菌、某些芽孢桿菌等；而革蘭氏陰性桿菌、球菌等對(duì)酸耐受性較差，因而在正常陰道中的量少或極少。當(dāng)各種原因?qū)е玛幍乐嘘?yáng)性桿菌減少或消失、陰道pH值升高時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)多種革蘭氏陰性桿菌、陰性球菌及革蘭氏陽(yáng)性球菌等異常細(xì)菌的生長(zhǎng)增多，形成陰道菌群失調(diào)。陰道菌群失調(diào)時(shí)異常增多的革蘭氏陰性桿菌、陰性球菌等對(duì)人體有害，其中尤以細(xì)菌性陰道病(Bacterial Vaginosis，BV)最為典型，其菌群改變特征為陰道內(nèi)乳酸桿菌等革蘭氏陽(yáng)性桿菌減少甚至消失，陰道酸度減弱、pH值升高(pH＞4.6)，而加德納氏菌、類(lèi)桿菌、動(dòng)彎桿菌等陰性桿菌和韋榮氏球菌等陰性球菌、以及鏈球菌等陽(yáng)性球菌等等異常細(xì)菌大量生長(zhǎng)增多，引起白帶臭味、外陰瘙癢等一系列病征，并可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)[3]、早產(chǎn)(PTL)、胎膜早破(PROM)[4]、流產(chǎn)以及產(chǎn)科感染，絨膜羊膜炎、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、子宮切除術(shù)后陰道壁蜂窩組織炎等女性上生殖道感染、泌尿系感染等等[1]。陰道菌群失調(diào)的發(fā)病率很高，是女性常見(jiàn)疾病，有文獻(xiàn)報(bào)道，約45％以上的婦女陰道炎由陰道菌群失調(diào)引起[1]，美國(guó)女大學(xué)生細(xì)菌性陰道病的發(fā)病率為4-15％[2]，給女性身體健康和生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重危害。
但目前對(duì)與陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌減少、陰道酸度減弱有關(guān)的陰道菌群失調(diào)、陰道炎、尤其是細(xì)菌性陰道病的防治比較困難。目前國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)研究與采用的治療方法主要有1)抗菌藥物即用抗菌藥物抑制增多的革蘭氏陰性桿菌等異常細(xì)菌。使用最多的藥物是氯林可霉素和滅滴靈[5、6]，對(duì)陰道中異常增長(zhǎng)的細(xì)菌有迅速和肯定的殺菌、抑菌效果，但革蘭氏陽(yáng)性桿菌(乳酸桿菌)恢復(fù)不太好，且陰道的pH值也很難降至正常范圍。國(guó)內(nèi)有關(guān)陰道菌群失調(diào)與BV方面的研究文獻(xiàn)尚少見(jiàn)，但對(duì)陰道的各種微生物相關(guān)病癥主要也是用各種抗菌藥物以及一些中草藥制劑來(lái)治療。
2)乳酸制劑BV時(shí)陰道分泌物pH值升高。瑞典的研究者采用乳酸凝膠改善和恢復(fù)陰道低酸環(huán)境，可使部分患者的陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌(乳酸桿菌)得到恢復(fù)[7]，但有研究認(rèn)為乳酸制劑的效果不如抗菌藥物[8]。
3)乳酸桿菌制劑陰道中的革蘭氏陽(yáng)性桿菌主要是乳酸桿菌。陰道菌群失調(diào)時(shí)乳酸桿菌減少或消失，革蘭氏陰性桿菌、陰性球菌和革蘭氏陽(yáng)性球菌等增加。在陰道局部直接補(bǔ)充乳酸桿菌，可使部分患者陰道中的革蘭氏陽(yáng)性桿菌恢復(fù)[9]，但療效不夠穩(wěn)定，且乳桿菌活菌制劑的保存比較困難，制品在儲(chǔ)存過(guò)程中活菌數(shù)降低較快，嚴(yán)重影響制品的有效期[10]。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO94/02148公開(kāi)了一種治療外陰炎和外陰陰道炎的藥物組合物，提示能在減輕癥狀的同時(shí)促進(jìn)陰道上皮組織再生。其活性成分部分由7-8種物質(zhì)組合而成。該組合物含有3.0-15.0％的乳糖或葡萄糖。如該申請(qǐng)的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)第5頁(yè)8-10行所述，該組合物中的乳糖或葡萄糖用作碳源。但該申請(qǐng)中沒(méi)有提及可單獨(dú)用糖作為治療外陰炎和陰道外陰炎的活性成分，也沒(méi)有顯示或暗示該組合物具有促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)的作用。另外如申請(qǐng)的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)第5頁(yè)17-18行所述，該專(zhuān)利申請(qǐng)很強(qiáng)調(diào)組合物的pH值范圍為2-3.5。
美國(guó)專(zhuān)利3,860,707中公開(kāi)了一種治療滴蟲(chóng)性陰道炎和念珠菌陰道炎的方法。該方法是在陰道中施用乳果糖(Lactulose)。該專(zhuān)利中還提到乳果糖可與諸如葡萄糖、半乳糖或乳糖等載體混合給藥。其中要求乳果糖的濃度很高，達(dá)50％，同時(shí)還有5％的乳糖、8％的葡萄糖，如申請(qǐng)的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)第1縱列51-55行以及第5縱列1-5行所述；乳果糖用量為每次4-10克、每日1-2次，如申請(qǐng)公開(kāi)的說(shuō)明書(shū)第4縱列63-66行所述。該專(zhuān)利沒(méi)有提及乳果糖對(duì)陰道菌群的作用，沒(méi)有提示乳果糖能增強(qiáng)陰道酸度、降低陰道pH值、促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)，沒(méi)有提示乳果糖能治療與陰道酸度減弱相關(guān)的陰道菌群失調(diào)、陰道炎和細(xì)菌性陰道病。也沒(méi)有提及糖原的治療作用。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-0257007公開(kāi)了一種含有乳酸和緩沖物質(zhì)及乳桿菌生長(zhǎng)底物的陰道治療劑。如該申請(qǐng)的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)第6縱列10-14行與25-55行所述，該治療劑的組成以乳酸為主，另含有少量糖原和乳糖作為生長(zhǎng)底物，其中乳酸與糖原或乳糖間的重量比為20∶11500∶1，藥劑中糖原的含量?jī)H0.1％(W/W)；且該申請(qǐng)沒(méi)有提示單獨(dú)使用糖原作為活性成分時(shí)對(duì)陰道乳桿菌的存活、生長(zhǎng)有什麼作用。同時(shí)如該申請(qǐng)的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)第6縱列1-2行所述，強(qiáng)調(diào)藥劑的pH值范圍調(diào)節(jié)至3.5-4.很重要。值得注意的是該申請(qǐng)的公開(kāi)的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示出該藥劑有較強(qiáng)的選擇性殺菌作用，即對(duì)病原菌的作用強(qiáng)、而對(duì)乳酸桿菌的作用弱；但乳酸桿菌只是在該藥劑中能存活較長(zhǎng)時(shí)間，卻并不能生長(zhǎng)繁殖。提示該藥劑在體內(nèi)對(duì)陰道菌群調(diào)整作用的機(jī)理主要是對(duì)病菌的選擇性抑制作用，而非直接促進(jìn)乳酸桿菌生長(zhǎng)。
GB2112285A公開(kāi)了一種陰道洗液，其含有選擇性地作用于病菌而不作用于乳桿菌的消毒劑和乳桿菌的營(yíng)養(yǎng)物，洗液的pH值如實(shí)施例示為5.71-6.2。其中營(yíng)養(yǎng)物使用了1-2％(W/V)的葡萄糖和不飽和脂肪酸，也泛泛地提到單糖和/或二糖。但該申請(qǐng)的公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中的體外實(shí)驗(yàn)只顯示乳酸桿菌能在該藥劑中存活較長(zhǎng)時(shí)間，而沒(méi)有任何體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示該洗液具有直接促進(jìn)乳酸桿菌生長(zhǎng)和產(chǎn)酸的作用。該申請(qǐng)沒(méi)有提示單獨(dú)以葡萄糖、以及任何其它糖類(lèi)為活性成分時(shí)對(duì)陰道菌群的作用。
本發(fā)明的目的是提供一種通過(guò)直接促進(jìn)患者陰道中陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)和產(chǎn)酸來(lái)使陰道酸度和菌群同時(shí)恢復(fù)正常的、成分簡(jiǎn)單易于制備、使用方便的藥劑，以及使用該藥劑治療與陰道陽(yáng)性桿菌減少或陰道酸度減弱有關(guān)的疾病的方法。
為了尋求一種通過(guò)直接促進(jìn)患者陰道中陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)和產(chǎn)酸、使陰道酸度和菌群同時(shí)恢復(fù)正常的、成分簡(jiǎn)單、使用方便的藥物，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究。對(duì)現(xiàn)有技術(shù)方案的各種藥劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，均未取得直接促進(jìn)乳酸桿菌生長(zhǎng)的效果。但非常意外地發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)以糖原作為活性成分，即可對(duì)乳酸菌產(chǎn)生選擇性促進(jìn)生長(zhǎng)和產(chǎn)酸的作用；更令人意外的是，盡管陰道pH值高于4.6時(shí)即被視為病態(tài)，但與現(xiàn)有技術(shù)強(qiáng)調(diào)的藥劑pH值須4.0或更低相反，以糖原為活性成分的本發(fā)明藥劑pH值范圍在4.0＜pH＜7.3、尤其4.8-5.4時(shí)，具有促進(jìn)乳酸桿菌生長(zhǎng)和產(chǎn)酸的作用且使陰道pH值降至4.6以下，而在pH值低于4.0時(shí)卻幾乎無(wú)此作用?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，通過(guò)進(jìn)一步研究本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的水基藥劑，其特征在于，按藥劑的總體積計(jì)，其含有2-18％(W/V)的糖原；還可選擇性地含有可藥用的粘性基質(zhì)；和調(diào)節(jié)藥劑pH值至4.0＜pH＜7.3范圍內(nèi)的藥物可接受的酸或堿。
根據(jù)本發(fā)明，藥劑中糖原含量為2-18％(W/V)，優(yōu)選含量為8-15％(W/V)。
本申請(qǐng)上文和下文提及的重量/體積含量(W/V)指每100毫升藥劑中的克數(shù)。
本發(fā)明藥劑的pH范圍為4.0＜pH＜7.3，優(yōu)選pH值范圍為4.8-7.0。其中，藥劑中性時(shí)有利于糖原的穩(wěn)定從而避免、減少儲(chǔ)存過(guò)程中糖原的分解。藥劑的pH值可用任何藥物可接受的酸或堿來(lái)調(diào)節(jié)，優(yōu)選乳酸和氫氧化鈉。
根據(jù)本發(fā)明，本藥劑中可包含粘性基質(zhì)成分?？蛇x用黃原膠(XanthanGum)，濃度為0.5-1.6％(W/V)。黃原膠粘性高，且對(duì)溫度、pH值變化穩(wěn)定，能使糖與陰道粘膜比較均勻地接觸、并停留較長(zhǎng)時(shí)間，從而發(fā)揮促進(jìn)陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)和產(chǎn)酸的作用。
本藥劑亦可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它粘性載體基質(zhì)、輔料成分等制成膠狀劑、軟膏劑等。
本發(fā)明藥劑中糖原是基本活性成分，與適當(dāng)?shù)乃幱幂d體組合就能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明目的。但若在其中添加微量或少量氨基酸、維生素等類(lèi)物質(zhì)或富含氨基酸、維生素的酵母浸出物等，則效果更佳。因體外實(shí)驗(yàn)時(shí)缺少陰道分泌物中所自然含有的微量氨基酸、維生素類(lèi)物質(zhì)，所以必須人工添加一定量的氨基酸和維生素。
本發(fā)明藥劑中還可含有有效量的抗真菌藥物，用于預(yù)防陰道酸度增強(qiáng)后可能出現(xiàn)的真菌生長(zhǎng)增多?？拐婢幬锏睦佑型颠?、曲康唑、伊曲康唑、氟康唑等。
本發(fā)明藥劑中也可以含有有效量的對(duì)革蘭氏陰性菌有選擇性抑菌、殺菌作用的抗菌藥物，這樣可以增強(qiáng)本發(fā)明藥劑對(duì)陰道感染或炎癥的療效。這種抗細(xì)菌藥物的例子有多粘菌素、滅滴靈、氨曲南等。
本發(fā)明藥劑可按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
可將糖原組分、微量或小量氨基酸與維生素組分、基質(zhì)成分混勻，加蒸餾水，攪拌使糖組分溶解、基質(zhì)成分溶脹呈均勻粘性膠狀，用乳酸或氫氧化鈉液調(diào)pH值至預(yù)定值，再經(jīng)滅菌即可。也可先滅菌，再調(diào)pH值。滅菌可采用間歇滅菌，具體方法是80攝氏度30分鐘，然后置36攝氏度8-12小時(shí)；再80攝氏度30分鐘，然后置36度8-12小時(shí)；再80攝氏度30分鐘。也可采用116攝氏度15-20分鐘高壓滅菌。
本發(fā)明藥劑中的糖原隨溫度升高其穩(wěn)定性減弱，故藥劑冷藏保存最好，或置陰涼處保存。但藥劑中的糖原微量、少量分解不影響其療效。
本發(fā)明還涉及糖原作為活性成分在制備直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的藥物中的用途。
本發(fā)明藥劑制備用途中的藥物可用于直接促進(jìn)陰道陽(yáng)性桿菌的生長(zhǎng)和增強(qiáng)陰道的酸度，用于治療陰道酸度減弱和與陰道陰道酸度減弱(pH＞4.6)有關(guān)的陰道炎、陰道菌群失調(diào)、特別是細(xì)菌性陰道病。
經(jīng)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的藥劑具有很強(qiáng)的直接促進(jìn)陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、產(chǎn)酸的作用，可用于治療與陰道陽(yáng)性桿菌減少、陰道酸度減弱相關(guān)的陰道炎、陰道菌群失調(diào)及細(xì)菌性陰道病。
因此，本發(fā)明還涉及一種直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度、治療陰道酸度減弱以及相關(guān)的陰道炎、陰道菌群失調(diào)、尤其是細(xì)菌性陰道病的方法，其中包括給予有此需要的患者以治療有效量的上述本發(fā)明藥劑。
本發(fā)明藥劑和本發(fā)明治療方法中的給藥方法是陰道內(nèi)局部給藥。對(duì)于含有粘性基質(zhì)或其它載體基質(zhì)的本發(fā)明藥劑，可以直接施用于患者陰道內(nèi)。對(duì)于真溶液劑型的本發(fā)明藥劑，可用于浸泡陰道塞，然后用本發(fā)明藥劑浸泡的陰道塞用于患者陰道內(nèi)。
本發(fā)明藥劑和本發(fā)明治療方法中的用藥劑量，為含糖原8-15％(W/V)的本發(fā)明藥劑每次3-5毫升、每日1-3次，使每日用藥總量要求總糖量達(dá)0.24-2.25克。通常是每日用藥兩次，睡前和晨起時(shí)給藥，少數(shù)病人中午需加用一次藥。陰道菌群嚴(yán)重異常的病人，其陰道分泌物pH＞5.0，涂片染色檢查革蘭氏陽(yáng)性桿菌無(wú)或極少，治療用藥量需較大，每日用藥總糖原量一般在0.8克以上；病情較輕的病人，其陰道分泌物5.0＞pH＞4.6，涂片染色檢查有陽(yáng)性桿菌，但較陰性桿菌、陰性球菌、或陽(yáng)性球菌少，治療用藥量較小，每日用藥總糖原量一般在0.8克以下。
用藥治療過(guò)程中應(yīng)每日監(jiān)測(cè)病人臨床癥狀、陰道pH值以及陰道菌群的變化，并根據(jù)病情變化情況調(diào)整每日用藥量和用藥次數(shù)、療程。一般來(lái)講，用本發(fā)明藥劑1-3天即可產(chǎn)生顯著療效，病人癥狀顯著好轉(zhuǎn)或消失、陰道pH值降至正常范圍以及陰道陽(yáng)性桿菌恢復(fù)為優(yōu)勢(shì)菌群。此時(shí)應(yīng)停藥，部分病人需給予小劑量本發(fā)明藥劑維持療效。
在本發(fā)明的方法中，可以給予患者僅含糖原作為活性成分的藥劑，也可給予含有糖原、抗真菌藥物和/或抗細(xì)菌藥物的本發(fā)明藥劑。或者，可將僅含糖原作為活性成分的藥劑與適當(dāng)?shù)目拐婢幬锘蚩辜?xì)菌藥物結(jié)合使用。在后一種情況下，本發(fā)明藥劑通常在抗細(xì)菌藥物治療結(jié)束后給藥，用于恢復(fù)陽(yáng)性桿菌和陰道酸度；抗真菌藥物則通常與本發(fā)明藥劑同時(shí)給藥，用于預(yù)防真菌過(guò)度生長(zhǎng)。
本藥物使用后可使患者的臨床癥狀迅速緩解，陰道內(nèi)陽(yáng)性桿菌增加、陰道pH值降至4.0-4.6，而陰道內(nèi)異常生長(zhǎng)的陰性桿菌、陰性球菌等有害菌顯著減少、甚至消失。
以下參照下列實(shí)驗(yàn)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明藥劑或方法的有效性。
本發(fā)明藥劑的體外實(shí)驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)方法(1) 準(zhǔn)備制劑糖原10.0％、酵母浸出粉1.0％、黃原膠1.0％。按照前述制備方法，準(zhǔn)備藥劑，調(diào)pH5.0。滅菌處理后分裝試管，每管5毫升，備用。
(2) 準(zhǔn)備標(biāo)本液取典型細(xì)菌性陰道病患者的陰道分泌物拭子，立即于2毫升滅菌大豆胰酶蛋白胨培養(yǎng)液中洗脫成混懸液，即為標(biāo)本液。該分泌物經(jīng)涂片染色鏡檢，為復(fù)雜菌群，以多種革蘭氏陰性桿菌、陰性球菌、及陽(yáng)性球菌為主，革蘭氏陽(yáng)性桿菌幾乎未見(jiàn)。
(3) 立即接種上述剛備好的標(biāo)本液于藥劑管中，每管接種10微升，混勻，置37攝氏度厭氧培養(yǎng)，分別于10小時(shí)、24小時(shí)取培養(yǎng)物涂片染色觀察，測(cè)培養(yǎng)物pH。
結(jié)果如表1所示，接種到本發(fā)明藥劑中的大量革蘭氏陰性桿菌、陰性球菌生長(zhǎng)不良，而革蘭氏陽(yáng)性桿菌大量生長(zhǎng)成為優(yōu)勢(shì)細(xì)菌，且制劑pH迅速下降，顯示這種陽(yáng)性桿菌是產(chǎn)酸、耐酸菌。
表1.糖原對(duì)革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、產(chǎn)酸的促進(jìn)作用制劑中接種物中 制劑培養(yǎng)10小時(shí)培養(yǎng)24小時(shí)糖種類(lèi)細(xì)菌種類(lèi) pH 細(xì)菌pH細(xì)菌pH糖原 G+b，-5.0G+b，+++ 4.8 G+b，+++ 4.2G-b，++++G-b，++ G-b，+G-c，+++ G-c，-G-c，-G+c，++ G+c，+G+c，+結(jié)論本發(fā)明藥劑對(duì)革蘭氏陽(yáng)性桿菌有很強(qiáng)的促進(jìn)生長(zhǎng)和促進(jìn)產(chǎn)酸的作用；革蘭氏陰性桿菌、陰性球菌的生長(zhǎng)受到顯著抑制。
實(shí)驗(yàn)實(shí)例2典型病例研究林××，女性35歲。反復(fù)白帶增多伴魚(yú)腥樣臭味1年?；颊?年前無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)白帶增多，伴帶魚(yú)腥樣臭味和外陰瘙癢。曾反復(fù)用多種抗菌素治療，用藥時(shí)癥狀可暫時(shí)緩解，但停止治療后常復(fù)發(fā)。經(jīng)本發(fā)明人取白帶做涂片染色檢查，發(fā)現(xiàn)陰道菌群總量增加，細(xì)菌以多種革蘭氏陰性桿菌和陰性球菌為主，幾乎查不見(jiàn)革蘭氏陽(yáng)性桿菌，亦很少見(jiàn)白細(xì)胞；測(cè)白帶pH為5.4。診斷為細(xì)菌性陰道病，給予含12％糖原的本發(fā)明藥劑，每次5毫升，每日兩次，使用藥總糖原量為每日1.2克左右。用藥一天后白帶量即有所減少、臭味與外陰瘙癢減輕，查白帶pH4.6；用藥2天后白帶減少，臭味與外陰瘙癢消失，查白帶pH4.1，復(fù)查白帶涂片染色鏡檢，細(xì)菌以革蘭氏陽(yáng)性桿菌為主，陰性桿菌、球菌極少。
本發(fā)明與背景技術(shù)相比較的優(yōu)越性
與抗菌治療比較抗菌藥物是從病原學(xué)觀點(diǎn)出發(fā)，采用殺菌或抑菌的方法來(lái)控制過(guò)度生長(zhǎng)并引起病理反應(yīng)的異常細(xì)菌。這種途徑存在以下主要弊端(1)反復(fù)使用抗菌藥屋后細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生耐藥性，使療效下降甚至無(wú)效；(2)抗菌治療易繼發(fā)耐藥菌等的感染；(3)抗菌藥物有一定的過(guò)敏與皮膚刺激等不良反應(yīng)發(fā)生率。
以乳酸、乙酸以及其它選擇性抑菌劑為活性成分的藥劑，如專(zhuān)利申請(qǐng)GB2112285A與EP-A-0257007公開(kāi)的說(shuō)明書(shū)所述藥劑，對(duì)病菌抑制作用強(qiáng)而對(duì)乳酸桿菌無(wú)明顯抑菌作用，因而間接有利于陰道中乳酸桿菌的生長(zhǎng)。但這些藥劑本身并沒(méi)有顯著地促進(jìn)乳酸桿菌生長(zhǎng)的作用。
本發(fā)明藥劑直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度，通過(guò)陽(yáng)性桿菌的生長(zhǎng)和產(chǎn)酸這一間接機(jī)制對(duì)革蘭氏陰性桿菌、球菌和革蘭氏陽(yáng)性球菌起抑制作用。因而本發(fā)明技術(shù)和藥劑實(shí)際上強(qiáng)化了陰道正常的抗病機(jī)制，并從根本上避免和克服了抗菌藥物治療破壞陰道正常菌群等弊端，具明顯優(yōu)越性。
與乳酸桿菌制劑比較首先，對(duì)比較重的陰道菌群失調(diào)如典型的細(xì)菌性陰道病例，乳酸桿菌制劑的療效不穩(wěn)定；其次，乳桿菌制劑的生產(chǎn)、保存有一定困難，成本較高。本發(fā)明制劑生產(chǎn)成本低、有效期長(zhǎng)，顯著優(yōu)于乳酸桿菌制劑；且通過(guò)改善陰道局部微生境條件、促進(jìn)患者陰道內(nèi)固有的陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)，較直接補(bǔ)充外源性乳酸桿菌更好。
藥劑實(shí)施例實(shí)施例1將2.0克糖原與1.6克黃原膠混勻，加入部分蒸餾水并攪拌，使糖組分溶解、黃原膠溶脹呈均勻粘性膠狀；加入適量乳酸調(diào)溶液的pH至6.5，再次加入蒸餾水至總體積100ml；所得溶液用間歇滅菌法滅菌。
實(shí)施例2按下述配比稱(chēng)取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100ml藥劑。其中調(diào)pH用0.5N的氫氧化鈉溶液。
糖原18.0％(W/V)酵母浸出粉 1.0％(W/V)黃原膠 0.5％(W/V)蒸餾水 足量pH 7.28實(shí)施例3按下述配比稱(chēng)取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100ml藥劑糖原12.0％(W/V)酵母浸出粉 1.0％(W/V)黃原膠 1.0％(W/V)蒸餾水 足量pH 4.1實(shí)施例4按下述配比稱(chēng)取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100ml藥劑糖原10.0％(W/V)組氨酸 100ppm甲硫氨酸50.0ppm核黃素 0.2ppm硫胺素 0.2ppm煙酸0.2ppm泛酸鈣 0.2ppm黃原膠 0.8％(W/V)蒸餾水 足量pH 7.0本發(fā)明的藥劑成分簡(jiǎn)單，易于制備，耗資低。
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權(quán)利要求
1.一種直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的水基藥劑，其特征在于，按藥劑總體積計(jì)，其含有2-18％(W/V)的糖原；還可選擇性地含有可藥用的粘性基質(zhì)；和調(diào)節(jié)藥劑pH值至4.0＜pH＜7.3范圍內(nèi)的藥物可接受的酸或堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其中糖原含量為8-15％(W/V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其中藥劑的pH值范圍為4.8-7.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其中含有0.5-1.6％(W/V)的黃原膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其中還含有有效量的抗真菌劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其中還含有有效量的選擇性抗革蘭氏陰性細(xì)菌的藥物。
7.糖原作為活性成分在制備直接促進(jìn)革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的藥劑中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物是用于治療陰道酸度減弱的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物是用于治療與陰道酸度減弱相關(guān)的陰道炎、陰道菌群失調(diào)的藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物是用于治療細(xì)菌性陰道病的藥物。
11.一種直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的方法，其中給予有此需要的主體以治療量有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥劑。
12.一種治療陰道炎、陰道菌群失調(diào)的方法，其中給予有此需要的主體以治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥劑。
13.一種治療細(xì)菌性陰道病的方法，其中給予有此需要的主體以治療有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以糖原為活性成分的直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的藥劑,涉及糖原在制備直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的藥劑中的應(yīng)用,還特別涉及一種直接促進(jìn)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌生長(zhǎng)、增強(qiáng)陰道酸度的方法和治療陰道酸度減弱以及相關(guān)的陰道炎、陰道菌群失調(diào)、特別是細(xì)菌性陰道病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/715GK1240136SQ9811571
公開(kāi)日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1998年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月24日
發(fā)明者曾忠銘 申請(qǐng)人:曾忠銘