專利名稱：N-乙酰氨基葡萄糖在制備治療自身免疫反應(yīng)所致的局部損傷或全身癥狀的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽類衍生物在制備用于治療自身免疫反應(yīng)引起的局部損傷和/或全身癥狀的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前國內(nèi)外治療自身免疫反應(yīng)引起的全身癥狀，例如發(fā)燒、頭痛、眩暈、譫妄、惡心、嘔吐以及全身不適等癥狀，所采用的治療辦法主要有兩種1.可的松等免疫抑制劑治療；2.支持療法。激素類在應(yīng)用于時(shí)帶來諸多的副作用，所以目前多采取支持療法，但效果并不理想。所以，仍需要開發(fā)用于治療和控制自身免疫反應(yīng)引起的局部損傷和/或全身癥狀的藥物。
本發(fā)明人在進(jìn)行生物波理論研究中建立了生物波動(dòng)生長(zhǎng)的模型，并深入研究了生物波動(dòng)生長(zhǎng)的分子機(jī)制，提出了生物有機(jī)體的生物波不斷改變的微異源變化原理。其變化的速度有快有慢，取決于外來環(huán)境的改變程度。機(jī)體受到損傷暴露自身抗原或由于其他原因使自身物質(zhì)變性后，引起免疫細(xì)胞功能改變，促成微異源性發(fā)生，引起自身免疫反應(yīng)所致的局部損傷和全身癥狀。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，N-乙酰氨基葡萄糖作為一個(gè)生物波調(diào)控因子，其功效不僅表現(xiàn)在宏觀的波動(dòng)上，同時(shí)也表現(xiàn)在對(duì)大分子物質(zhì)振蕩的穩(wěn)定性上。該物質(zhì)可以維持大分子物質(zhì)的生理振蕩不停地進(jìn)行，減緩和排斥機(jī)體存在的不利因素的影響，從而維持大分子物質(zhì)的生理功能，避免了自身免疫反應(yīng)并發(fā)癥。整體來看，該物質(zhì)可以控制自身免疫反應(yīng)所致的癥狀，減輕損傷，促使疾病痊愈，從而消除癥狀。
本發(fā)明人驚異地發(fā)現(xiàn)，N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽與多種藥物學(xué)上可接受的載體結(jié)合，制備成合適制劑形式，可用于治療自身免疫反應(yīng)所致的局部損傷和全身癥狀，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽在制備用于治療和控制自身免疫反應(yīng)所致的局部損傷和全身癥狀的藥物中的應(yīng)用。
可用于本發(fā)明的N-乙酰氨基葡萄糖全名為N-乙酰基-D-氨基葡萄糖，分子式為C8H15NO6，其結(jié)構(gòu)式(I)表示如下 可用于本發(fā)明的N-乙?；?D-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于與無機(jī)酸形成的那些鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機(jī)酸形成的那些鹽，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
在本發(fā)明的藥物組合物中，N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽的含量一般可為0.1-10％重量。
除N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽以外，所述的藥物組合物還可以包含本領(lǐng)域公知的賦形劑或載體，以形成適于靜脈滴注、皮下注射、肌肉注射及腹腔給藥等的制劑，也可以形成適合口服給藥的制劑。
所述藥物組合物可以每天單劑量給藥或多劑量給藥，例如每天3-4劑。所述藥物組合物的給藥量根據(jù)給藥對(duì)象的年齡、病情、需治療的癥狀以及給藥方式等而變。但一般對(duì)于體重約為75公斤成年病人來說，所述藥物組合物每天的給藥量為1-100000mg，以活性組分計(jì)，分1-4次給藥。
按照一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，在治療過程中，采用N-乙酰氨基葡萄糖靜脈滴注給藥，以增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力，補(bǔ)充水分，維持內(nèi)穩(wěn)定。
N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽，對(duì)減輕局部炎癥，緩解局部損傷和控制和減緩全身中毒癥狀，較目前常規(guī)的支持療法更加有效，作用迅速而全面，促成良好的預(yù)后結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明及其有益效果，但是應(yīng)該明白，這些實(shí)施例僅是為了舉例說明本發(fā)明，而不在任何方面構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1.式(I)化合物的促波試驗(yàn)1、試驗(yàn)材料和方法1.1樣品式(I)化合物純品。
1.2試驗(yàn)材料菌種奇異變形桿菌應(yīng)符合如下生化反應(yīng)特征動(dòng)力(+)、尿素酶(+)、乳糖(-)、葡萄糖(+)、H2S(-)、苯丙氨酸脫氨酶(+)。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成分1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、PH7.2-7.4)。
1.3試驗(yàn)方法對(duì)照樣在LB平板中心點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)；試驗(yàn)樣在LB平板中加入終濃度為0.5％的式(I)化合物，同法點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)。
2、試驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)在對(duì)照樣中顯示出不斷向外擴(kuò)展，間隔3小時(shí)的同心環(huán)；在試驗(yàn)樣中，不但形成每隔3小時(shí)出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對(duì)照相比，在每條環(huán)上顯示出許多細(xì)小的波動(dòng)環(huán)。
本試驗(yàn)采用生物波波動(dòng)試驗(yàn)?zāi)Ｐ停靡匝芯渴?I)化合物的促波作用，結(jié)果可見式(I)化合物不僅可以使細(xì)菌細(xì)胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動(dòng)表現(xiàn)出更加微細(xì)的波動(dòng)方式，表明式(I)化合物對(duì)生物波動(dòng)是有促進(jìn)作用的。這種促波作用有助于解釋N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽治療和控制自身免疫反應(yīng)所致的局部損傷和全身癥狀的效果。
實(shí)施例2.式(I)化合物的毒理試驗(yàn)進(jìn)行式(I)化合物的毒理試驗(yàn)，包括1、急性毒理試驗(yàn)包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗(yàn)；2、Ames試驗(yàn)；3、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)；4、鼠精子畸性試驗(yàn)；5、小鼠睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)；6、慢性致死試驗(yàn)；7、亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗(yàn)；8、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)論表明式(I)化合物急性毒性試驗(yàn)劑量超過2g/kg時(shí)，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已達(dá)到1g/kg，經(jīng)四周試驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對(duì)小鼠受孕、妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無影響。這些試驗(yàn)證明式(I)化合物屬無毒物質(zhì)。
實(shí)施例3.調(diào)節(jié)微異源性變化細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)采用常規(guī)的不完全1640培養(yǎng)基進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，接種B16腫瘤細(xì)胞(購自上海細(xì)胞生物學(xué)研究所腫瘤細(xì)胞庫)。在連續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)以上，細(xì)胞代謝廢物影響生長(zhǎng)環(huán)境的條件下觀察細(xì)胞微異源性變化和N-乙酰氨基葡萄糖對(duì)其控制作用。在培養(yǎng)基中加入終濃度為1g/100ml的N-乙酰氨基葡萄糖后，細(xì)胞生長(zhǎng)過程中，隨培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，數(shù)量穩(wěn)定地增加。對(duì)照試驗(yàn)細(xì)胞在無N-乙酰氨基葡萄糖的情況下，在相同培養(yǎng)基和相同培養(yǎng)條件下不能增殖。試驗(yàn)表明，在式(1)化合物存在的條件下，細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞微異源性變化使之適應(yīng)不斷變化的環(huán)境而繼續(xù)增殖。
本試驗(yàn)中，當(dāng)把N-乙酰氨基葡萄糖換成N-乙酰氨基葡萄糖鹽酸鹽后(其余均不變)，同對(duì)照相比，也表現(xiàn)出能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞微異源性變化使之適應(yīng)不斷變化的環(huán)境而繼續(xù)增殖的作用。
實(shí)施例4.N-乙酰氨基葡萄糖控制微異源性變化的動(dòng)物試驗(yàn)采用B16腫瘤細(xì)胞接種在50只大白鼠后腿上方，同時(shí)腹腔注射式(1)化合物的5％水溶液，1毫升/次，3次/天，連續(xù)7天，最終45只不形成實(shí)體瘤。在不注射式(1)化合物的對(duì)照組試驗(yàn)中，在腫瘤細(xì)胞接種后1-3天以內(nèi)，50只大鼠中有至少40只出現(xiàn)了大量的增殖性小體，3-5天形成大量幼細(xì)胞，最終于10天左右出現(xiàn)可見的實(shí)體瘤。與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組不出現(xiàn)這種現(xiàn)象，表明式(1)化合物具有控制微異源性變化的作用。
本試驗(yàn)中，當(dāng)把N-乙酰氨基葡萄糖換成N-乙酰氨基葡萄糖鹽酸鹽后(其余均不變)，同對(duì)照相比，也表現(xiàn)出具有控制微異源性變化的作用實(shí)施例5.N-乙酰氨基葡萄糖用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者劉某，女，新橋醫(yī)院確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。住院期間試用式(I)化合物膠囊(劑量為100毫克/次，3次/日，連續(xù)治療7天)，癥狀有所緩解，抗核抗體的血清效價(jià)由1∶160下降到1∶40，接近正常人水平。
實(shí)施例6.N-乙酰氨基葡萄糖用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者沈某，男，服用式(I)化合物膠囊(劑量為100毫克/次，3次/日，連續(xù)治療7天)治療腹瀉的過程中意外地觀察到對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥有較好效果，并通過血清中T3、T4檢測(cè)證明式(I)化合物對(duì)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥確有療效。
權(quán)利要求
1.N-乙酰氨基葡萄糖或其藥物學(xué)可接受的鹽在制備用于治療和控制自身免疫反應(yīng)所致的局部損傷或全身癥狀的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物為適于靜脈滴注、皮下注射、肌肉注射及腹腔給藥或口服給藥的制劑。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中所述藥物對(duì)于成人患者每天的給藥量以活性組分計(jì)，為1-100000mg，分1-4次給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了N－乙酰氨基葡萄糖在制備用于治療自身免疫反應(yīng)所致的局部或全身損傷的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1533773SQ0310827
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月27日
發(fā)明者徐啟旺, 劉俊康, 袁澤濤 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)