專利名稱：N-乙酰-d-氨基葡萄糖在制備治療泌尿生殖道感染藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖在制備治療泌尿生殖道感染的藥物中的應(yīng)用。
泌尿生殖道感染是一種常見(jiàn)病癥。這種病癥遷延難愈，極大地影響正常生活。目前，國(guó)內(nèi)外治療泌尿生殖道感染藥物主要是廣譜抗菌藥物和中藥洗劑。廣譜抗菌藥物的濫用使得泌尿生殖道感染微生物產(chǎn)生耐藥性，以至于抗生素用量越來(lái)越大，而治療效果卻越來(lái)越差；另一個(gè)問(wèn)題在于傳統(tǒng)的抗生素治療本身就難以收效，如尖銳濕疣病毒的治療即屬其例。另一方面中藥洗劑用于治療泌尿生殖道感染，主要問(wèn)題是作用效果不顯著、使用不方便、污染衣物。因此，本領(lǐng)域一直需要能有效治療泌尿生殖道感染的藥物。
本發(fā)明人在進(jìn)行“生物波”理論的研究過(guò)程中，建立了細(xì)菌波動(dòng)生長(zhǎng)模型。經(jīng)過(guò)研究認(rèn)識(shí)到這種波動(dòng)有其內(nèi)在的調(diào)節(jié)機(jī)制某些化學(xué)物質(zhì)參與生物波動(dòng)過(guò)程的調(diào)節(jié)，把病態(tài)的周期性慢波轉(zhuǎn)變成正常的生理性混沌快波，這類物質(zhì)稱為促波因子。經(jīng)分離提純和鑒定，確定有一種因子為N-乙酰-D-氨基葡萄糖，其促波作用與其對(duì)細(xì)胞的潤(rùn)滑和保護(hù)作用有關(guān)。人體的許多生化和生理過(guò)程需要促波因子的參與，當(dāng)體內(nèi)這種促波因子缺乏時(shí)生命活動(dòng)伴隨的器官、細(xì)胞、分子各個(gè)層次的波動(dòng)過(guò)程的自然調(diào)節(jié)無(wú)法正常進(jìn)行，在抵御外來(lái)病原體侵襲和排除外來(lái)病原體方面表現(xiàn)異常。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖是一種化學(xué)試劑，二十世紀(jì)九十年代以來(lái)陸續(xù)被用于治療牙周炎(WO9102530A1)、炎性腸病(WO9953929A1)、角膜疾病(JP10287570A2)、前列腺肥大(US05116615)、下消化道粘膜器質(zhì)性病變(WO93/14765)等疾病以及組織生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(WO/8702244)、美容(JP59013708A2)、洗發(fā)制劑(JP2011505A2)等，目前尚無(wú)在制備治療泌尿生殖道感柒藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明現(xiàn)發(fā)現(xiàn)N-乙酰-D-氨基葡萄糖能有效地治療泌尿生殖道感柒，這一發(fā)現(xiàn)是非常出人意料的，因?yàn)橐斡谀蛏车栏腥拘枰刂莆⑸锔腥尽⒖咕植繚B出、消除組織炎性水腫和疼痛以及促進(jìn)組織修復(fù)等多方面配合，醫(yī)生必須為患者開(kāi)出多種藥物聯(lián)合治療，而現(xiàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)以N-乙酰-D-氨基葡萄糖為活性成分的藥物能夠治愈泌尿生殖道感染。
基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備治療泌尿生殖道感染的藥物中的應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療泌尿生殖道感染的方法，包括給予有此需要的患者治療有效量的N-乙酰-D-氨基葡萄糖或其藥物可接受的鹽。N-乙酰-D-氨基葡萄糖為結(jié)構(gòu)如下的化合物 N-乙酰-D-氨基葡萄糖可以在市場(chǎng)上買到或可以按已知方法制得。例如，專利申請(qǐng)WO97/31121公開(kāi)了一種從殼多糖酶法制備N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。日本專利申請(qǐng)JP63273493公開(kāi)了一種將殼多糖部分酸水解為N-乙酰-殼寡糖，然后用酶處理得到N-乙酰-D-氨基葡萄糖的方法。
在N-乙酰-D-氨基葡萄糖的藥物可接受的鹽中，可提及與藥物可接受的酸形成的那些，例如與無(wú)機(jī)酸形成的那些，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽和磷酸氫鹽，以及與有機(jī)酸形成的那些，如檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲基硫酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苦味酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。
將式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽作為主要活性成分，與多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或/和載體結(jié)合，制備成局部外用水劑、乳劑、霜?jiǎng)?、洗劑、膏劑、栓劑等制劑形式，用于治療泌尿生殖道感染?；钚晕镔|(zhì)的用量為整個(gè)制劑量的0.1-10％，優(yōu)選0.2-6％。所述藥物的日劑量為每人10-10000mg，優(yōu)選50-5000mg，更優(yōu)選100-2000mgN-乙酰-D氨基葡萄糖。
局部用藥形式的本發(fā)明組合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)將活性成分與一種或多種藥物載體和添加劑混合，如水、聚乙二醇、甘油、凡士林、黃原膠、醇類等溶解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑以及結(jié)合局部生態(tài)特點(diǎn)使用的生態(tài)調(diào)節(jié)劑如乳酸等等，從而制備成溶液、乳液、混懸液、粘性膠體、霜、膏等，可用于局部涂抹或局部清洗。還可以加入拋射劑從而制成氣霧劑形式用于局部噴灑。噴霧劑配方舉例N-乙酰-D氨基葡萄糖1％，乳酸3％，苯甲酸鈉0.3％)雖無(wú)意拘于任何理論，但本發(fā)明人認(rèn)為本發(fā)明式(I)化合物治療泌尿生殖道感染的功效是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞再分布來(lái)實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞再分布指機(jī)體組織細(xì)胞或微生物細(xì)胞的位置不斷更替，胞內(nèi)生物大分子的節(jié)律性凝-溶狀態(tài)的更替。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通過(guò)調(diào)節(jié)不同層次的細(xì)胞再分布發(fā)揮其特殊的功效。宏觀細(xì)胞位置的更替表現(xiàn)波動(dòng)生長(zhǎng)特征。N-乙酰-D-氨基葡萄糖通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞及微生物細(xì)胞波動(dòng)生長(zhǎng)的正常進(jìn)行，使微生物不能在局部定植。在微生態(tài)學(xué)功效上，主要扶持正常菌群生長(zhǎng)，而不采用補(bǔ)充生態(tài)菌群方法，避免了補(bǔ)充菌群存在著定植條件的適應(yīng)性問(wèn)題。在促進(jìn)皮膚粘膜組織修復(fù)方面，其對(duì)炎癥、損傷、感染、滲出具有控制效果，這是本產(chǎn)品獨(dú)有的特色?？蓮V泛適用于控制癥狀，以及從根本問(wèn)題上進(jìn)行治療。
以下試驗(yàn)實(shí)施例用于證明本發(fā)明式(I)化合物的促波特性、低毒性、抗微生物定植活性和治療泌尿生殖道感染的臨床觀察。
一、式(I)化合物的促波試驗(yàn)
1.實(shí)驗(yàn)材料和方法1.1.樣品式(I)化合物純品。
1.2.實(shí)驗(yàn)材料菌種奇異變形桿菌、乳酸桿菌。
培養(yǎng)基改良LB培養(yǎng)基(組成成份為1％胰蛋白胨、0.5％酵母提取物、1％氯化鈉、0.1％葡萄糖、0.002％TTC、pH7.2-7.4)。
1.3.實(shí)驗(yàn)方法在LB平板中心點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)9小時(shí)，開(kāi)始出現(xiàn)不斷向外擴(kuò)展間隔3小時(shí)的同心環(huán)，以此作為對(duì)照；在LB平板中加入終濃度為0.5％式(I)化合物同法點(diǎn)種奇異變形桿菌，37℃培養(yǎng)，結(jié)果不但形成每隔3小時(shí)出現(xiàn)的同心環(huán)，而且與對(duì)照相比，可見(jiàn)在每條環(huán)上有許多細(xì)小的波動(dòng)也表現(xiàn)出來(lái)。
液體培養(yǎng)結(jié)果表明，式(I)化合物能促進(jìn)乳酸桿菌的生長(zhǎng)。
2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果及評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)采用生物波動(dòng)模型，用以研究式(I)化合物的促波作用，結(jié)果可見(jiàn)式(I)化合物不僅可以使細(xì)菌細(xì)胞表現(xiàn)正常的生物波特征，而且使這種波動(dòng)表現(xiàn)出更加微細(xì)的波動(dòng)方式，表明式(I)化合物對(duì)生物波動(dòng)是有促進(jìn)作用的，這種促波作用可參與皮膚細(xì)胞的修復(fù)和再分布作用。
二、式(I)化合物的毒理試驗(yàn)包括1.急性毒性試驗(yàn)包括口服、靜脈注射和最大極限量給藥試驗(yàn)；2.Ames試驗(yàn)；3.小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)；4.鼠精子畸性試驗(yàn)；5.小鼠睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)；6.慢性致死試驗(yàn)；7.亞慢性毒性(90天喂養(yǎng))試驗(yàn)；8.傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)果表明式(I)化合物急性毒性試驗(yàn)劑量超過(guò)2g/kg，是人注射劑量的300倍，仍未出現(xiàn)急性中毒反應(yīng)；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，最高劑量已達(dá)到1g/kg，經(jīng)四周試驗(yàn)觀察，未出現(xiàn)中毒反應(yīng)；在生殖試驗(yàn)中，從常規(guī)劑量7mg/kg喂小鼠，經(jīng)三次傳代，證明式(I)化合物對(duì)小鼠受孕妊娠、分娩、哺乳及仔鼠發(fā)育均無(wú)影響，屬無(wú)毒物質(zhì)。
三、抗細(xì)菌定植作用的試驗(yàn)1.抗綠膿桿菌皮膚定植試驗(yàn)2.抑菌試驗(yàn)通過(guò)以上兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果表明，式(I)化合物基本無(wú)殺菌抑菌作用，它是通過(guò)抗定植的作用使得綠膿桿菌不能定植生長(zhǎng)，從而達(dá)到抗感染的目的。
四臨床試驗(yàn)1.選擇各類性病患者170例，其中淋病患者50例，梅毒患者50例，尖銳濕疣病毒感染患者20例，陰道滴蟲(chóng)感染患者40例，白色念珠菌感染10例。以2％N-乙酰-D-氨基葡萄糖噴霧劑對(duì)準(zhǔn)感染局部噴灑，以涂片鏡檢和分離培養(yǎng)確定式(I)化合物治療泌尿生殖道感染的效果。結(jié)果表明，N-乙酰-D-氨基葡萄糖對(duì)各類泌尿生殖道感染的有效率為79％，見(jiàn)下表N-乙酰-D-氨基葡萄糖制劑治療泌尿生殖道感染的療效觀察感染病原 例數(shù)有效率(％) 無(wú)效率(％)淋病感染5090 10梅毒感染5060 40尖銳濕疣病毒感染2080 20陰道滴蟲(chóng)感染 4075 25白色念珠菌感染1090 10本發(fā)明開(kāi)辟了N-乙酰-D-氨基葡萄糖不同于其已知應(yīng)用的新的醫(yī)藥用途，擴(kuò)大了N-乙酰-D-氨基葡萄糖的應(yīng)用范圍，提高了其開(kāi)發(fā)價(jià)值。以其為活性物質(zhì)用于制備各種制劑形式的外用制劑作為泌尿生殖道感染防治藥物，具有配制方便，無(wú)毒副作用的優(yōu)點(diǎn)；由于其本身為無(wú)色無(wú)味無(wú)刺激的物質(zhì)，而且具有新的作用途徑，不但有獨(dú)特的療效，也避免了其它產(chǎn)品的缺點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.N-乙酰-D-氨基葡萄糖和其藥物可接受的鹽在制備治療泌尿生殖道感染的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物為局部用藥制劑形式。
3.權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述藥物為洗劑、水劑、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑、栓劑形式的制劑?br> 4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物的日劑量為100-2000mgN-乙酰-D-氨基葡萄糖。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中所述藥物制劑中N-乙酰-D-氨基葡萄糖的濃度為0.1-10％重量。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種化合物N－乙酰－D－氨基葡萄糖在制備防治泌尿生殖道感染藥物中的應(yīng)用。N－乙酰－D－氨基葡萄糖具有對(duì)抗外來(lái)微生物定植和促進(jìn)局部皮膚組織修復(fù)的功效，以其為主要活性成分的制劑用于防治泌尿生殖道感染，具有療效顯著、配制方便、無(wú)刺激性、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1475217SQ0212548
公開(kāi)日2004年2月18日 申請(qǐng)日期2002年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月13日
發(fā)明者徐啟旺, 劉俊康, 袁澤濤 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué), 蘇州市巴微醫(yī)藥開(kāi)發(fā)研究所有限公司