專利名稱：磺酰化乙酰氨基葡萄糖藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磺?；阴０被咸烟撬幬锝M合物及其應(yīng)用。更確切地說，本發(fā)明涉及磺?；阴０被咸烟撬幬锝M合物及其在制備治療退行性骨關(guān)節(jié)病藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
“人老先老腿”這一機體裒老的現(xiàn)象人盡皆知。生理上從30歲以后即開始發(fā)生軟骨退行性改變，多數(shù)人從40歲以后即開始有關(guān)節(jié)不適癥狀，尤其是在跳遠或從較高處跳下，關(guān)節(jié)受到較強沖擊時感覺明顯。老人步幅狹小，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛及步履蹣跚，骨關(guān)節(jié)間隙變狹窄，上下樓關(guān)節(jié)疼痛明顯。過去認為這種以全身性骨關(guān)節(jié)退行性病變，是因為自然老化和脫鈣造成的必然結(jié)果。這種錯誤觀點的誤導(dǎo)，使無數(shù)的老年人失去治療方向，并為此付出沉痛的代價。
目前用于治療老年性骨關(guān)節(jié)病的藥物以中草藥比較多見，也有以注射透明質(zhì)酸鈉、幾丁質(zhì)類藥物以隔離、潤滑關(guān)節(jié)為主要目的的治療方法；CN1364464A公開了治療骨關(guān)節(jié)炎的鹽酸氨基葡萄糖藥物組合物，該藥物組合物的活性成分為鹽酸氨基葡萄糖或鹽酸氨基葡萄糖與硫酸軟骨素的混合物或鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素與抗壞血酸錳的混合物；CN1410054A、CN1185338A均涉及用于治療骨關(guān)節(jié)炎的組合物制劑。至今尚未見有關(guān)磺酰化乙酰氨基葡萄糖與羥基賴氨酸藥物組合物用于治療退行性骨關(guān)節(jié)病的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供磺酰化乙酰氨基葡萄糖藥物組合物，該藥物組合物可綜合提高軟骨中糖胺多糖和軟骨膠原的生成合成。
本發(fā)明另一個目的是提供磺?；阴０被咸烟撬幬锝M合物在制備治療退行性骨關(guān)節(jié)病藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的磺?；阴０被咸烟撬幬锝M合物，其特征在于該藥物組合物由磺?；阴０被咸烟恰⒁阴０被咸烟?、羥基賴氨酸組成。為了便于腸道吸收，其中優(yōu)選的磺酰化乙酰氨基葡萄糖為低聚磺?；阴０被咸烟?。為了降低酸度、粘度及增加微量元素，更優(yōu)選為低聚磺?；阴０被咸烟氢c鹽或鈣、鎂、鋅、硒鹽，最好為6(3、4)-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖鈉(鈣、鎂、鋅、硒)鹽；其中磺?；奈稽c分布特征C6-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖要大于70％，C4-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖或C3-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖混合物比例少于30％。優(yōu)選的乙酰氨基葡萄糖為低聚乙酰氨基葡萄糖，更優(yōu)選為2-乙酰氨基葡萄糖。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征還在于各組分的配比(以重量計)為磺?；阴０被咸烟?-90％乙酰氨基葡萄糖90-1％羥基賴氨酸1-10％。
上述配比優(yōu)選為磺?；阴０被咸烟?0％
乙酰氨基葡萄糖20％羥基賴氨酸10％。
本發(fā)明還提供了磺?；阴０被咸烟撬幬锝M合物在制備治療退行性骨關(guān)節(jié)病藥中的應(yīng)用。
下面將詳細解釋該藥物組合物治療退行性(老年性)骨關(guān)節(jié)病的機理。
本發(fā)明人通過免疫探針方法進行基礎(chǔ)研究，證實構(gòu)成骨關(guān)節(jié)軟骨的基本原料如II型、IX型、XI型膠原、糖胺多糖類物質(zhì)如硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素A型、C型、透明質(zhì)酸等物質(zhì)原料首先在肝臟中合成，分子量比較小，儲藏在肝臟高爾基體內(nèi)，然后轉(zhuǎn)運并通過滲透的方式進入到關(guān)節(jié)軟骨細胞內(nèi)，再由軟骨細胞把小分子的膠原進一步轉(zhuǎn)化成大分子的II型、IX型、XI型膠原樹網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；并把糖胺多糖類物質(zhì)如硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素A型、C型及透明質(zhì)酸充填到膠原構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部，構(gòu)成具有彈性的軟骨滑膜。人到老年以后，肝臟生成膠原及糖胺多糖的能力下降，提供給軟骨細胞的原料減少；軟骨細胞長期得不到足夠多的構(gòu)建軟骨的原料，是軟骨退行性改變的主要原因之一。
對退行性骨關(guān)節(jié)病的系統(tǒng)研究結(jié)果表明，由于軟骨細胞長期得不到有效的再生原料補充，退行性骨關(guān)節(jié)病患者關(guān)節(jié)滑膜變薄、變脆、皸裂，關(guān)節(jié)滑囊干澀、靭帶變薄，老齡實驗動物骨關(guān)節(jié)化學(xué)成份分析表明，構(gòu)成關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、靭帶的膠原蛋白、糖胺多糖、非膠原蛋白數(shù)量減少，并且電鏡下表現(xiàn)為軟骨滑膜膠原構(gòu)成的網(wǎng)狀微囊結(jié)構(gòu)疏松、破裂，膠原構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)部充填的糖胺多糖、透明質(zhì)酸類保水性物質(zhì)明顯減少。
關(guān)節(jié)軟骨的主要構(gòu)成為硫酸角質(zhì)素(6-磺?；阴０被咸烟?半乳糖)、硫酸軟骨素A型(4-磺酰化乙酰氨基葡萄糖+葡萄糖醛酸)、硫酸軟骨素C型(6-磺酰化乙酰氨基葡萄糖+葡萄糖醛酸)及透明質(zhì)酸(乙酰氨基葡萄糖+葡萄糖醛酸)?？梢钥闯龌酋；阴０被咸烟?、乙酰氨基葡萄糖是構(gòu)成硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素、糖胺多糖類及透明質(zhì)酸的基本原料。軟骨膠原中羥基賴氨酸比例可高達40％，而構(gòu)成骨膠原、真皮膠原、肌腱韌帶膠原中的羥基賴氨酸比例僅為1％左右，因此羥基賴氨酸是構(gòu)成II型、IX型、XI型膠原最基本的必需氨基酸。
適時地補充磺?；阴０被咸烟?、乙酰氨基葡萄糖，可彌補肝臟合成該類物質(zhì)功能下降所造成的硫酸角質(zhì)素、硫酸軟骨素類及透明質(zhì)酸的減少；同樣補充羥基賴氨酸可彌補II型、IX型、XI型膠原的不足，從而有效地防止軟骨的退行性改變。
動物試驗和臨床病例試驗證實，按照關(guān)節(jié)軟骨生理結(jié)構(gòu)比例，正確補充磺酰化乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基葡萄糖、羥基賴氨酸，可以綜合提高軟骨中糖胺多糖和軟骨膠原的生物合成，可以延緩骨關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、靭帶的退行性改變，并且可以使已經(jīng)損壞了的骨關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、靭帶獲得一定程度的修復(fù)，極大地改善老年性骨關(guān)節(jié)病的臨床癥狀和減緩關(guān)節(jié)退行性病變的進程，比單一補充氨基葡萄糖衍生物療效要好。
通過合理補充磺?；阴０被咸烟恰⒁阴０被咸烟?、羥基賴氨酸，增加它們的血藥濃度，增加提供給肝臟合成軟骨原材料的數(shù)量，正反饋地激活肝臟合成相關(guān)糖胺多糖、軟骨膠原蛋白，從而能夠向軟骨細胞提供充足的制造軟骨的基本原料，又可以激活軟骨細胞的活性，有效地延緩這種退行性變化的進展，同時可以使損壞的軟骨獲得修復(fù)。
腸道中降糖酶對多聚乙酰氨基葡萄糖、多聚磺?；阴０被咸烟墙到夤δ苁秩?，不利于大分子的原料吸收利用，因此要選用低聚型或單分子型乙酰氨基葡萄糖、磺?；阴０被咸烟恰６覄游飳嶒炞C明補充乙酰氨基葡萄糖比補充脫乙?；被咸烟切Ч?，補充磺?；阴０被咸烟潜绕渌犷愼；被咸烟巧锢枚群?。在試驗中發(fā)現(xiàn)磺?；被咸烟沁€具有抗血纖維蛋白原凝聚的作用，有良好的降低血液粘度作用。
多聚磺?；阴０被咸烟欠肿恿看笮《荚趲资f到幾百萬之間，這種高聚分子的磺?；阴０被咸烟嵌荚趹?yīng)用范圍，考慮到低聚分子磺?；阴０被咸烟强诜菀孜?，成鹽后酸性降低，吸濕性降低，故優(yōu)選低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖鹽，所選低聚糖分子數(shù)在1-16個范圍以內(nèi)為好，單分子磺?；?-乙酰氨基葡萄糖鈉(鈣、鎂、鋅、硒)吸收率最高，為優(yōu)選?；酋；Y(jié)合位點在C6-、C4-、C3-位置都可以，其中磺?；奈稽c分布特征C6-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖要大于70％，C4-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖或C3-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖混合物比例少于30％的混合物為首選；磺?；?-乙酰氨基葡萄糖摩爾比控制在1.0～1.2∶1.0。
多聚乙酰氨基葡萄糖都在應(yīng)用范圍之內(nèi)，但低聚乙酰氨基葡萄糖(低聚甲殼素)、單糖分子數(shù)在1-16個范圍以內(nèi)比較容易吸收，以單分子2-乙酰氨基葡萄糖吸收率最高，為優(yōu)選。
羥基賴氨酸為構(gòu)成II型膠原、IX型膠原、XI型膠原所必需的依賴型氨基酸，是生物利用不可缺少的基本原料，它的存在可以促進軟骨細胞的活性。它在膠原網(wǎng)狀分枝構(gòu)成中起到關(guān)鍵作用，一般占膠原重量的6-10％。
本發(fā)明藥物組合物以無毒性的氨基葡萄糖衍生物或必需的氨基酸衍生物為原料，醫(yī)藥毒理安全性極好。由于糖胺多糖吸濕性強，本發(fā)明采用其鈉鹽或鈣鹽制劑，可以極大地降低其吸濕程度。
一，藥物安全性評價本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選成分是6(3、4)-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖、2-乙酰氨基葡萄糖、羥基賴氨酸。這些成分是骨關(guān)節(jié)新陳代謝的正常中間產(chǎn)物，是構(gòu)成軟骨的基本成分硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮質(zhì)素、透明質(zhì)酸、II型、IX型、XI型膠原的基本結(jié)構(gòu)單元分子成分，硫酸軟骨素類分子或II型膠原在體內(nèi)降解與合成的過程中也會產(chǎn)生6(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖、2-乙酰氨基葡萄糖、羥基賴氨酸。試驗證實，在應(yīng)用劑量范圍內(nèi)是絕對安全的。
二，療效試驗1)試驗組自愿者93人，男32人，最小年齡44歲，最大年齡80歲，平均年齡59.4歲；女61人，最小年齡36歲，最大年齡89歲，平均年齡53.8歲。
本發(fā)明藥物組合物療程及劑量療程4周，劑量1.5克/日(0.5克3次/日口服)，個別病例應(yīng)患者要求追加服用時間。
2)對照組40人，男20人，最大年齡79歲，最小年齡46歲，平均年齡59.6歲；女20人，最大年齡81歲，最小年齡40歲，平均年齡52.2歲。
單一藥物即磺?；阴０被咸烟?類似美國產(chǎn)品“維骨力”)療程及劑量療程4周，劑量1.5克/日(0.5克3次/日口服)。
試驗組臨床癥狀①退行性關(guān)節(jié)病共93例下肢活動時踝、膝關(guān)節(jié)疼痛，尤以上下樓疼痛加重，或肩關(guān)節(jié)疼痛，手指有老年結(jié)節(jié)、用力抓握物品時指關(guān)節(jié)疼痛，不明原因的腰背酸痛；
②單側(cè)股骨頭壞死3例；③外傷性踝關(guān)節(jié)裂傷1例。
對照組臨床癥狀全部選擇退行性關(guān)節(jié)病。
三，結(jié)果如表1和表2所示表1服用本發(fā)明藥物后的結(jié)果疾病分類例數(shù) 疼痛癥狀消失例數(shù) ％ 疼痛癥狀減輕 ％ 無效 ％踝、膝關(guān)節(jié)疼痛 49例 275618 3648肩關(guān)節(jié)疼痛 6例 3 501 17233手指關(guān)節(jié)疼痛23例 11477 31522腰背酸痛11例 4 365 45218股骨頭壞死 3例 0 2 67133踝關(guān)節(jié)裂傷 1例 1 100合計93例 4548.4 34 36.6 14 15.0結(jié)果討論局部疼痛癥狀消失占48.4％，疼痛癥狀減輕占36.6％，疼痛癥狀無改善占15％，總有效率85％。其中踝、膝關(guān)節(jié)疼痛8例無效者是發(fā)病時間久，病程超過20年以上的高齡患者(平均年齡70.5歲)，又加服一個療程，8例癥狀都有所減輕。臨床中體會到對早期患者、年輕患者療效更好一些。提示早期預(yù)防比治療更重要。
表2服用單一磺?；阴０被咸烟堑慕Y(jié)果疾病分類 例數(shù) 疼痛癥狀消失例數(shù) ％ 疼痛癥狀減輕 ％ 無效％踝、膝關(guān)節(jié)疼痛 21例9 42.6 5 23.1 733.3肩關(guān)節(jié)疼痛 4例 1 25 1 25250手指關(guān)節(jié)疼痛10例2 20 3 30550腰背酸痛5例 2 40 2 40120合計40例14 35 11 27.5 15 37.5結(jié)果討論局部疼痛癥狀消失占35％，疼痛癥狀減輕占27.5％，疼痛癥狀無改善占37.5％，總有效率62.5％，其中踝、膝關(guān)節(jié)疼痛7例無效者是發(fā)病時間久，病程超過20年以上的高齡患者(平均年齡67.6歲)。與服用本發(fā)明組合藥物相比，差異明顯。
代表性病例1，陳XX，女，59歲，教師，無其它器質(zhì)性疾病，上下樓踝、膝關(guān)節(jié)痛，腰背部酸痛，手指關(guān)節(jié)痛5年，呈逐年漸進性發(fā)展；曾長期服用多種鈣劑無效，服用非甾體類藥物疼痛緩解，但停藥1周左右疼痛又同往常一樣；經(jīng)服用本發(fā)明藥物一周癥狀緩解，四周癥狀完全消失。以后每個月服用一周，半年來從未感覺有活動疼痛現(xiàn)象。
2，圖XX，男，36歲，工人，交通傷，股骨頭壞死3年，疼痛、跛行明顯，服用本發(fā)明藥物4周疼痛明顯緩解，服藥12周后正常行走疼痛消失，跛行基本消失，X線片證實骨間隙接近正常。
按常規(guī)方法可將本發(fā)明藥物組合物制成口服劑(膠囊或片劑)或輸液劑。
適應(yīng)癥老年性骨關(guān)節(jié)病、肩周炎、撞傷性關(guān)節(jié)軟骨滑膜損傷、股骨頭軟骨滑膜損傷及壞死、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在穩(wěn)定期軟骨滑膜修復(fù)，疲勞性關(guān)節(jié)病如廚師肘、網(wǎng)球肘等難治性骨關(guān)節(jié)病的治療。也可以用于角膜損傷性眼炎的治療?？梢砸腊Y狀不定期間斷性服用，可以持續(xù)服用。
具體實施例方式
下列實施例僅為了進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實施例1(口服膠囊和片劑)在干燥環(huán)境條件下，按配比(以重量計)稱取各組分，即低聚磺?；阴０被咸烟氢c70％、低聚乙酰氨基葡萄糖20％、羥基賴氨酸10％，混合均勻后按常規(guī)方法制粒、防潮包封、裝膠囊，每粒膠囊裝藥重量0.5g，或加適量敷形劑壓片，涂防潮膜，每片含藥重量0.5g，用法為口服0.5g，2-4次/日。
實施例2(口服膠囊和片劑)制法與實施例1相同，僅改變各組分配比，即低聚磺?；阴０被咸烟?0％、低聚乙酰氨基葡萄糖1％、羥基賴氨酸9％。
實施例3(口服膠囊和片劑)制法與實施例1相同，僅改變各組分配比，即低聚磺酰化乙酰氨基葡萄糖1％、低聚乙酰氨基葡萄糖90％、羥基賴氨酸9％。
實施例4(輸液劑)在干燥環(huán)境條件下，按配比(以重量計)稱取各組分，即低聚磺?；阴０被咸烟氢c70％、低聚乙酰氨基葡萄糖20％、羥基賴氨酸10％，混合均勻后配制成1％的等滲液，調(diào)PH值為7.0±0.5，分裝成500ml或250ml的輸液劑。
用法250-500ml，1次/1-2日靜脈輸液。
實施例5(輸液劑)制法與實施例4相同，僅改變各組份配比，即6(3、4)-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖鈣70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羥基賴氨酸10％。
實施例6(輸液劑)制法與實施例4相同，僅改變各組份配比，即6(3、4)-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖鎂70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羥基賴氨酸10％。
實施例7(輸液劑)制法與實施例4相同，僅改變各組份配比，即6(3、4)-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖鋅70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羥基賴氨酸10％。
實施例8(輸液劑)制法與實施例4相同，僅改變各組份配比，即6(3、4)-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖硒70％、2-乙酰氨基葡萄糖20％、羥基賴氨酸10％。
權(quán)利要求
1.磺?；阴０被咸烟撬幬锝M合物，其特征在于該藥物組合物由磺?；阴０被咸烟?、乙酰氨基葡萄糖、羥基賴氨酸組成。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的磺酰化乙酰氨基葡萄糖為低聚磺?；阴０被咸烟?，所述的乙酰氨基葡萄糖為低聚乙酰氨基葡萄糖。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的磺酰化乙酰氨基葡萄糖為低聚磺?；阴０被咸烟氢c鹽或鈣、鎂、鋅、硒鹽。
4.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的磺?；阴０被咸烟菫?(3、4)-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖鈉(鈣、鎂、鋅、硒)鹽，其中磺?；奈稽c分布特征C6-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖要大于70％，C4-磺?；?-乙酰氨基葡萄糖或C3-磺酰基2-乙酰氨基葡萄糖混合物比例少于30％，所述的低聚乙酰氨基葡萄糖為2-乙酰氨基葡萄糖。
5.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物各組分的配比(以重量計)為磺?；阴０被咸烟?-90％乙酰氨基葡萄糖90-1％羥基賴氨酸1-10％。
6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物各組分的配比(以重量計)為磺?；阴０被咸烟?0％乙酰氨基葡萄糖20％羥基賴氨酸10％。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療退行性骨關(guān)節(jié)病藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及磺?；阴０被咸烟撬幬锝M合物及其在制備治療退行性骨關(guān)節(jié)病藥中的應(yīng)用，該藥物組合物的組分及配比(以重量計)為磺酰化乙酰氨基葡萄糖1－90％、乙酰氨基葡萄糖90－1％、羥基賴氨酸1－10％，本發(fā)明的口服劑或輸液劑對治療老年性骨關(guān)節(jié)病、肩周炎、撞傷性關(guān)節(jié)軟骨滑膜損傷、股骨頭軟骨滑膜損傷及壞死、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在穩(wěn)定期軟骨滑膜修復(fù)及疲勞性骨關(guān)節(jié)病均有明顯療效。
文檔編號A61K31/7008GK1611223SQ20031010164
公開日2005年5月4日 申請日期2003年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月27日
發(fā)明者王浦林 申請人:王浦林