專利名稱：與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備肝素涂層的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于改善相關(guān)與血液接觸醫(yī)療裝置的生物、血液相容性的肝素涂層方法，特別涉及一類應(yīng)用于體外循環(huán)、心臟輔助裝置和透析器等與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備肝素涂層的制備方法。
目前，能夠防止和減輕血液凝固的方法是應(yīng)用抗凝劑，其中肝素是最為廣泛應(yīng)用的一種。肝素是一種水溶性的硫酸氨基聚糖，它通過與抗凝血酶III結(jié)合，抑制血液凝固旁路途徑中絲氨酸蛋白酶的活性來(lái)阻止凝血過程，在生物體內(nèi)具有強(qiáng)烈抑制凝血激活的作用，臨床上主要應(yīng)用于抗凝血治療等方面。除了具有抗凝活性之外，肝素還是一種已知的補(bǔ)體抑制劑。體外循環(huán)心臟外科手術(shù)需要全身肝素化來(lái)防止血液凝固，但全身肝素化破壞了機(jī)體對(duì)血液凝固的自身調(diào)節(jié)能力，還會(huì)引起出血、血栓等并發(fā)癥。因此，為了避免全身肝素化的并發(fā)癥同時(shí)增加材料的生物相容性，人們嘗試在人工材料表面結(jié)合肝素分子以代替目前的全身肝素化。同時(shí)，近年的研究結(jié)果表明通過在人工材料表面涂覆肝素可有效改善人工材料的血液、生物相容性，減輕術(shù)后的全身炎性反應(yīng)。
以往的肝素涂覆技術(shù)包括離子鍵結(jié)合方式、共價(jià)鍵結(jié)合方式等。離子鍵結(jié)合方式的是利用肝素本身含有大量負(fù)電荷的屬性，將高分子材料表面引入帶正電荷的季胺基團(tuán)偶聯(lián)劑、表面活性劑或含有陽(yáng)離子的聚合物，再與肝素作用，使材料表面靠離子鍵作用形成肝素化層。但由于離子鍵結(jié)合的不穩(wěn)定性，具有親和力的白蛋白等血漿大分子物質(zhì)可以同肝素結(jié)合而導(dǎo)致肝素分子脫落，同時(shí)所應(yīng)用的季胺鹽、表面活性劑等通常也具有生物毒性，限制了其應(yīng)用范圍。而共價(jià)鍵肝素結(jié)合方式往往要求所結(jié)合的表面具有容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的活性基團(tuán)，同時(shí)所選擇的活性基團(tuán)應(yīng)不易受到結(jié)合過程中化學(xué)改性等的滅活，因而也限制了其使用范圍，此外，共價(jià)鍵結(jié)合的肝素分子常常由于空間結(jié)構(gòu)改變而失去抗凝活性。
本發(fā)明的目的在于，提供一種制備簡(jiǎn)單，操作方便，結(jié)合牢固，具有生物活性的用于與血液接觸醫(yī)療輔助設(shè)備的肝素涂層的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案至少包括以下步驟1)準(zhǔn)備制備相關(guān)裝置材料表面涂層的物質(zhì)，包括肝素和聚乙烯亞胺；2)將設(shè)備材料用乙醇超聲波清洗6h，再用蒸餾水清洗6h，自然風(fēng)干或者在真空干燥器中干燥，得到洗凈的醫(yī)用設(shè)備材料表面；3)將上述洗凈的醫(yī)用設(shè)備材料浸泡入聚乙烯亞胺水溶液中30min，在真空干燥器中充分干燥；4)重復(fù)步驟3三次；5)將設(shè)備材料浸泡入肝素水溶液中3min，在真空干燥器中充分干燥，得到帶有肝素涂層的設(shè)備材料表面。
本發(fā)明的其他一些特點(diǎn)是，所述設(shè)備材料表面涂層的肝素與聚乙烯亞胺的質(zhì)量比為1∶50～50∶1。
肝素分子與設(shè)備材料表面的聚乙烯亞胺結(jié)合，肝素分子固定于材料表面。
肝素分子的活性基團(tuán)空間結(jié)構(gòu)背向體外循環(huán)設(shè)備材料表面，肝素分子具有生物學(xué)活性。
本發(fā)明通過聚乙烯亞胺涂層方法使與血液接觸醫(yī)療裝置材料表面帶有自由氨基空間結(jié)構(gòu)及正電荷，繼而同肝素分子的負(fù)電荷發(fā)生離子鍵結(jié)合，也可以通過交聯(lián)劑同肝素分子中的氨基發(fā)生共價(jià)鍵結(jié)合，使肝素分子固定于材料表面。聚乙烯亞胺是一種高分子量的陽(yáng)離子聚合物，具有多個(gè)活性氨基基團(tuán)，可以通過交聯(lián)劑同肝素分子中的氨基發(fā)生共價(jià)鍵結(jié)合，也可以離子鍵形式結(jié)合，在與血液接觸醫(yī)療裝置材料表面形成非水溶性分子膜。此方法使肝素分子的活性基團(tuán)空間結(jié)構(gòu)背向材料表面，保證肝素分子的生物學(xué)活性。
本發(fā)明的肝素分子多位點(diǎn)結(jié)合于與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備的材料表面，具有生物學(xué)活性，克服了現(xiàn)有設(shè)備產(chǎn)生凝血和引起炎性反應(yīng)的不足。
具體實(shí)施例方式
下面通過發(fā)明人給出的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的制備方法和合成路線作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
依照本發(fā)明的技術(shù)方案，應(yīng)用物質(zhì)包括有肝素、聚乙烯亞胺，肝素與聚乙烯亞胺的質(zhì)量比為1∶50～50∶1，最佳比例為1∶5～5∶1。
1)將醫(yī)用材料用乙醇超聲波清洗6小時(shí)，再用蒸餾水清洗6小時(shí)，自然風(fēng)干或者在真空干燥器中干燥得到洗凈的設(shè)備材料表面2)將設(shè)備材料浸泡入聚乙烯亞胺水溶液中30分鐘，在真空干燥器中充分干燥3)重復(fù)步驟2三次
4)將上述設(shè)備材料浸泡入肝素水溶液中3分鐘，在真空干燥器中充分干燥，得到帶有肝素涂層的醫(yī)用設(shè)備材料表面。
再將質(zhì)量分?jǐn)?shù)1％(pH＝1)肝素水溶液100ml倒入管道中，可見管道表面有薄層白色沉淀析出，37℃中水浴3min后倒出剩余溶液，真空常溫下干燥后備用。
再將質(zhì)量分?jǐn)?shù)1％(pH＝1)肝素水溶液100ml倒入管道中，37℃中水浴3min后倒出剩余溶液，真空常溫下干燥后備用。
本發(fā)明首次采用聚乙烯亞胺處理與血液接觸醫(yī)療裝置材料表面，應(yīng)用于心臟外科手術(shù)中的體外循環(huán)設(shè)備和心臟輔助設(shè)備以及透析器等，包括氧合器、貯血器、動(dòng)脈微栓過濾器、連接管道、透析設(shè)備以及球囊反搏、心臟輔助設(shè)備等。
經(jīng)體外凝血性能測(cè)試及細(xì)胞培養(yǎng)分析結(jié)果表明，本發(fā)明所處理的與血液接觸醫(yī)療輔助設(shè)備材料可在表面引入肝素分子，提高材料的抗凝活性及生物相容性，肝素分子結(jié)合牢固，同時(shí)細(xì)胞毒性輕微。這種處理與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備材料的方法主要具有以下幾個(gè)特點(diǎn)該方法同以往離子健肝素結(jié)合方法相比，肝素分子結(jié)合牢固，表面結(jié)合位點(diǎn)多，操作方法簡(jiǎn)便，所用的原料毒副作用輕微；與傳統(tǒng)共價(jià)鍵結(jié)合方法相比，肝素分子具有生物活性，不需要對(duì)材料表面進(jìn)行化學(xué)改性，適用范圍廣；聚乙烯亞胺處理的與血液接觸醫(yī)療裝置材料，不僅表面具有良好的生物相容性，而且不影響材料本身的力學(xué)強(qiáng)度和其他性能。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用于與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備肝素涂層的制備方法，其特征在于，至少包括以下步驟1)準(zhǔn)備制備相關(guān)設(shè)備材料表面涂層的物質(zhì)，包括肝素和聚乙烯亞胺；2)將設(shè)備材料用乙醇超聲波清洗6h，再用蒸餾水清洗6h，自然風(fēng)干或者在真空干燥器中干燥，得到洗凈的醫(yī)用設(shè)備材料表面；3)將上述洗凈的醫(yī)用設(shè)備材料浸泡入聚乙烯亞胺水溶液中30min，在真空干燥器中充分干燥；4)重復(fù)步驟3三次；5)將設(shè)備材料浸泡入肝素水溶液中3min，在真空干燥器中充分干燥，得到帶有肝素涂層的設(shè)備材料表面。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用于與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備肝素涂層的制備方法，其特征在于，所述設(shè)備材料表面涂層的肝素與聚乙烯亞胺的質(zhì)量比為1∶50～50∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用于與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備肝素涂層的制備方法，其特征在于，所述肝素分子與設(shè)備材料表面的聚乙烯亞胺結(jié)合，肝素分子固定于材料表面。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用于與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備肝素涂層的制備方法，其特征在于，所述肝素分子的活性基團(tuán)空間結(jié)構(gòu)背向裝置材料表面，肝素分子具有生物學(xué)活性。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種應(yīng)用于與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備肝素涂層的制備方法，通過聚乙烯亞胺方法使相關(guān)材料表面帶有自由氨基空間結(jié)構(gòu)及正電荷，繼而同肝素分子的負(fù)電荷發(fā)生離子鍵結(jié)合，也可以通過交聯(lián)劑同肝素分子中的氨基發(fā)生共價(jià)鍵結(jié)合，使肝素分子固定于材料表面。肝素分子的活性基團(tuán)空間結(jié)構(gòu)背向裝置材料表面，充分保證肝素分子的生物學(xué)活性。本發(fā)明處理的與血液接觸的醫(yī)療輔助設(shè)備可在表面引入肝素分子，提高材料的抗凝活性及生物相容性，肝素分子結(jié)合牢固，同時(shí)細(xì)胞毒性輕微。操作方法簡(jiǎn)便，所用的原料毒副作用輕微，適用范圍廣，聚乙烯亞胺處理的與血液接觸的醫(yī)療設(shè)備，不僅表面具有良好的生物相容性，而且不影響材料本身的力學(xué)強(qiáng)度和其他性能。
文檔編號(hào)A61L33/10GK1462639SQ0310808
公開日2003年12月24日 申請(qǐng)日期2003年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月27日
發(fā)明者易定華, 楊劍, 曹瑞軍, 劉劍, 段維勛, 劉金成 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 西安交通大學(xué)