專利名稱：作為治療劑的環(huán)戊烷庚烷(烯)酸、2－雜芳基鏈烯基衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
1．發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明提供可在其1-位上由羥基、烷氧基、氨基及酰胺基取代的環(huán)戊烷庚酸、2-雜芳基烷基或鏈烯基衍生物，如1-OH環(huán)戊烷庚酸、2-雜芳基鏈烯基衍生物。特別是，這些衍生物為7-[5-羥基-2-(雜原子-取代羥基烴基)-3-羥基環(huán)戊基]庚烷酸或庚烯酸及該酸的胺、酰胺、醚、酯及醇衍生物，其中一個(gè)或多個(gè)所述羥基可由醚基取代。這些化合物是有效的降眼壓劑，特別適于治療青光眼。此外，本發(fā)明的化合物是平滑肌松馳劑，廣泛用于全身性高血壓及肺??；此外用于胃腸道疾病、再生、生育、失禁、休克、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、骨代謝紊亂、腎功能障礙、癌癥及其它過度增生性疾病。
2．有關(guān)領(lǐng)域的說明降眼壓劑用于治療多種不同的眼部高壓癥狀，如術(shù)后及激光小梁切除后高眼壓發(fā)作、青光眼、及作為術(shù)前輔助劑。
青光眼是一種以眼內(nèi)壓力增加為特征的眼部疾病。根據(jù)其病因?qū)W基礎(chǔ)將青光眼分為原發(fā)性或繼發(fā)性。例如，成人原發(fā)性青光眼(先天性青光眼)既可以是開角型的也可以是急性或慢性閉角型的。繼發(fā)性青光眼由已存在的眼部疾病引起，如眼色素層炎、眼內(nèi)腫瘤或增大性白內(nèi)障。
原發(fā)性青光眼的根本原因尚未得知。眼內(nèi)張力的增加是由于眼房水流出障礙造成的。在慢性開角型青光眼中，前房及其解剖結(jié)構(gòu)似乎是正常的，但眼房水的排流受阻。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房室變淺、濾光角度變窄、及虹膜在鞏膜靜脈竇入口處可阻礙小梁網(wǎng)。瞳孔的擴(kuò)張可推動(dòng)虹膜底部前移，并使眼角變窄，產(chǎn)生瞳孔的阻塞，因而加速急性發(fā)作。眼球前房角度變窄易受各種嚴(yán)重程度的急性閉角型青光眼感染。
繼發(fā)性青光眼由眼房水從后房到前房、再到鞏膜靜脈竇的流動(dòng)的任何障礙而引起。前房部分的炎癥性疾病通過引起全部的虹膜后粘連阻滯眼房水的流出，可由滲出液堵住導(dǎo)液管路。其它常見的原因?yàn)檠蹆?nèi)腫瘤、增大的白內(nèi)障、中心視網(wǎng)膜靜脈障礙、眼部外傷、手術(shù)過程及眼內(nèi)出血。
將所有類型一并考慮，青光眼在40歲以上所有人群中的發(fā)病率約為2％，可在迅速發(fā)展為失明之前數(shù)年無癥狀。在不用手術(shù)情況下，局部b-腎上腺受體拮抗劑一直是傳統(tǒng)的治療青光眼的選擇藥物。
已報(bào)導(dǎo)某些花生酸及其衍生物具有眼部降壓活性，被推薦用于治療青光眼?；ㄉ犷惢衔锛捌溲苌锇ㄔS多生理上重要的化合物如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述為具有下列結(jié)構(gòu)式的前列腺烷酸的衍生物
根據(jù)前列腺烷酸構(gòu)架的脂環(huán)上的取代基和結(jié)構(gòu)來了解各種類型的前列腺素。進(jìn)一步的分類是基于對(duì)前列腺素進(jìn)行總的分類后其下標(biāo)數(shù)字[如前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)]表明的側(cè)鏈上的不飽和鍵的數(shù)目，以及依據(jù)由α或β表明的脂環(huán)上取代基的構(gòu)型[如前列腺素F2α(PGF2α)]而定。
早些時(shí)候認(rèn)為前列腺素能有效地升高眼壓，但近十年積累的證據(jù)表明某些前列腺素是高效的眼部降壓劑，并且十分理想地適于青光眼的長(zhǎng)期治療(見，如，Bito,L.Z.Biological Protection with Prostaglardins,Cohen,M.M.,ed.,Boca Raton,Fla,CRC Press Inc.,1985,pp.231-252；及Bito,L.Z.,Applied Pharmacology in the Medical Treatment ofGlaucomas Drance,S.M.及Neufeld,A.H.eds.,New York,Grune &Stratton,1984,pp.477-505)。這些前列腺素包括PGF2α、PGF1α、PGE2、及某些該類化合物的脂溶性酯，如C1-C2烷基酯，如1-異丙酯。
雖然準(zhǔn)確的機(jī)理尚未得知，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明前列腺素誘發(fā)的眼內(nèi)壓的降低源于增加了眼色素層鞏膜的外流[Nilsson等，Invest.Ophthalmol Vis.Sci.(suppl),284(1987)]。
已表明PGF2α的異丙酯比其母體化合物具有更明顯的降壓能力，可能是其能更有效透過角膜的原因。1987年，該化合物被稱為“曾報(bào)導(dǎo)的最有效的眼部降壓劑”[見，如，Bito,L.Z.Arch.Ophthalmol.105,1036(1987)，及Siebold等，Prodrug 53(1989)]。
鑒于前列腺素沒有顯出明顯的眼內(nèi)副作用，人的眼球表面(結(jié)膜)充血及異物感一直被認(rèn)為與這些化合物的局部眼內(nèi)使用有關(guān)，尤其是PGF2α及其前體藥物，如其1-異丙酯。前列腺素在治療與增強(qiáng)的眼壓有關(guān)的病癥如青光眼上的臨床潛力大大受到這些副作用的限制。
在所有近期轉(zhuǎn)讓給Allergan,Inc．的共同懸而未決的美國(guó)專利連續(xù)申請(qǐng)中，公開了能增加眼部降壓活性且不伴有或基本上減小了副作用的前列腺素酯。共同懸而未決的USSN 596,430(1990年10月10日申請(qǐng))涉及某些11-?；傲邢偎?，如11-新戊?；?、11-乙?；?、11-異丁?；?、11-戊?；?、及11-異戊?；鵓GF2α。降低眼壓的15-?；傲邢偎卦趹叶礇Q的申請(qǐng)USSN 175476(1993年12月29日申請(qǐng))中已公開。類似地，前列腺素的11,15-、9,15-、及9,11-二酯，如11,15-二新戊?；鵓GF2α已知具有降眼壓活性。見懸而未決的專利申請(qǐng)USSNNos.385645(1989年7月7日申請(qǐng)，現(xiàn)為美國(guó)專利4994274)，584370(1990年9月18日申請(qǐng)，現(xiàn)為美國(guó)專利5034413)。
其它轉(zhuǎn)讓給Allergan,Inc.的專利及專利申請(qǐng)公開了其它用于治療眼內(nèi)壓增高而因此用于治療青光眼的化合物并對(duì)其提出了權(quán)利要求。所述專利及專利申請(qǐng)包括美國(guó)專利申請(qǐng)連續(xù)號(hào)08/174535，其題目為作為治療劑的環(huán)戊烷(烯)庚烯酸或庚烷酸及其衍生物，1993年12月28日申請(qǐng)，及美國(guó)專利申請(qǐng)連續(xù)號(hào)08/443992，其題目為作為治療劑的環(huán)戊烷庚烷(烯)酸、2-雜芳基鏈烯基衍生物，1995年5月18日申請(qǐng)。
所有這些專利申請(qǐng)的公開結(jié)合在此作為參考。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及治療高眼壓的方法，其包括給患有高眼壓的哺乳動(dòng)物以治療有效量的式Ⅰ化合物。
其中波浪部分代表α或β鍵、破折線代表雙鍵或單鍵，R為雜芳基或取代的雜芳基基團(tuán)，R1為羥基或烴氧基或含有達(dá)20個(gè)碳原子(如達(dá)10個(gè)碳原子)的雜原子取代的烴氧基，優(yōu)選具有至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基，X選自由-OR6和-N(R6)2組成的基團(tuán)，其中R6為氫或具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，Y為=O或代表2個(gè)氫基，另外假定至少一個(gè)R1為烴氧基或雜原子取代的烴氧基。
特別是，在雜芳基上的取代基可選自由低級(jí)烷基，如C1-C6烷基組成的基團(tuán)；鹵素，如氟、氯、碘和溴；三氟甲基(CF3)；COR7，如COCH3；COCF3；SO2NR7、SO2NH2；NO2；CN等，其中R7為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
另一方面，本發(fā)明涉及包括治療有效量的式(Ⅰ)化合物的眼用溶液(其中符號(hào)具有以上意義)或其藥學(xué)上可接受的鹽，混有無毒、眼科學(xué)上可接受的液體溶媒，包裝于適于計(jì)量應(yīng)用的容器。
另一方面，本發(fā)明涉及藥物制品，其包括適于以計(jì)量分配其內(nèi)容物的容器；及以上所定義的裝在該容器中的眼用溶液。
本發(fā)明的另一方面提供治療心血管、肺-呼吸道、胃腸道、增生性、過敏性疾病、休克及高眼壓的方法，其包括給以有效量的式Ⅰ代表的化合物。
最后，以下公開及在本發(fā)明的方法中應(yīng)用的由上式代表的某些化合物是新的及不顯著的。
繪圖的簡(jiǎn)要說明

圖1為1-羧酸化合物及其酯衍生物的化學(xué)合成圖解，在以下實(shí)施例4(a)-(e)及5(a)-(e)中專門公開。
圖2為1-酰胺化合物的化學(xué)合成圖解，在以下實(shí)施例6(b)-(g)中專門公開。
圖3為1-異丙基酯化合物的化學(xué)合成圖解，在以下實(shí)施例7(f)-(i)中專門公開。
圖4為15-甲氧基取代羧酸化合物及其異丙基衍生物的化學(xué)合成圖解。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及應(yīng)用環(huán)戊烷庚烷(烯)酸、2-雜芳基烷基或鏈烯基衍生物作為治療劑，如作為眼降壓劑。本發(fā)明所用的化合物由下列結(jié)構(gòu)式Ⅰ所包括
其中取代基及符號(hào)如上定義。
優(yōu)選本發(fā)明所用的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式Ⅱ
其中虛影線部分代表α鍵，實(shí)三角線代表β鍵、取代基及符號(hào)如上定義。碳5及6(C-5)和碳13及14(C-13)之間鍵上的點(diǎn)線代表單或雙鍵。若在C-5或C-13上用兩條實(shí)線，它代表雙鍵的特殊構(gòu)型。在C-8、C-9及C-11上所用的虛影線代表α構(gòu)型。在C-12位上三角代表β定位。更優(yōu)選本發(fā)明的化合物的基團(tuán)包括具有下列結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物
其中Z選自由O和S組成的基團(tuán)，A選自由N、-CH和C組成的基團(tuán)，R2為選自由氫、鹵素、及具有從1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基組成的基團(tuán)，R3和R4為選自由氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的低線烷基組成的基團(tuán)，或者與
R3和R4一起形成一個(gè)縮合的芳環(huán)，R5為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。優(yōu)選當(dāng)X為-N(R6)2時(shí)，Y為=O。
更優(yōu)選R5為甲基而R2、R3或R4至少一個(gè)為獨(dú)立選自由氯、溴及低級(jí)烷基組成的基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，R2、R3或R4至少一個(gè)為氯或溴，更優(yōu)選R2、R3或R4至少一個(gè)為溴或R2、R3或R4至少兩個(gè)為氯或溴。在本發(fā)明的另一方面，R2、R3或R4至少一個(gè)為乙基、丙基或丁基。
另一優(yōu)選部分包括具有式Ⅳ的化合物
本發(fā)明的以上化合物可通過本領(lǐng)域熟知的方法或根據(jù)以下使用的實(shí)施例來制備。以下化合物是本發(fā)明最優(yōu)選的代表性化合物。7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)-噻吩基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯藥學(xué)上可接受的鹽為任何能保持母體化合物的活性且對(duì)接受所給藥物的受試者及給藥前后不產(chǎn)生任何有害或不合需要的作用的鹽類。尤其重要的是與無機(jī)離子形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅。
藥用組合物可通過將治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分與常規(guī)眼科學(xué)上可接受的藥物賦形劑結(jié)合而制得，通過制成單位劑量劑型以適于局部眼內(nèi)應(yīng)用。治療有效量一般在液體制劑的約0.0001-5％(w/v)，優(yōu)選約0.001-1.0％(w/v)。
對(duì)于眼部應(yīng)用來說，優(yōu)選用生理鹽水作為主要溶媒來制備溶液。這些眼用溶液的pH優(yōu)選用適當(dāng)?shù)木彌_系統(tǒng)保持在6.5-7.2之間。這些制劑也可含有常規(guī)的、藥學(xué)上可接受的防腐劑、穩(wěn)定劑及表面活性劑。
可用于本發(fā)明的藥用組合物的優(yōu)選防腐劑包括，但不限于此，氯化苯烷基鎓、氯丁醇、丁基汞硫代水楊酸鈉、乙酸苯汞及硝酸苯汞。優(yōu)選表面活性劑為，如吐溫80。然而各種優(yōu)選的溶媒可用于本發(fā)明的眼用制劑中。這些溶媒包括，但不限于此，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、泊咯沙姆羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和純水。
張力調(diào)節(jié)劑可依需要或方便加入。它們包括，但不限于此，鹽類，特別是氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油，或其它任何適合的眼科學(xué)上可接受的張力調(diào)節(jié)劑。
只要所得制劑為眼科所接受即可使用調(diào)節(jié)pH的各種緩沖液和方法。因此緩沖液包括乙酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液及硼酸鹽緩沖液。如需要，可用酸及堿調(diào)節(jié)這些制劑的pH。
在類似的靜脈中，本發(fā)明所用的眼科可接受的抗氧化劑包括，但不限于此，偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基化的羥基苯甲醚及丁基化的羥基甲苯。
其它可包括在眼用制劑中的賦形劑組分為螯合劑。雖然也可在位置或連接部分應(yīng)用其它螯合劑，但優(yōu)選螯合劑為edentate disodinm。
各組分通常用量如下組分用量(％w/v)活性組分約0.001-5防腐劑 0-0.10溶媒0-40張力調(diào)節(jié)劑 1-10緩沖液 0.01-10pH調(diào)節(jié)劑適量pH4.5-7.5抗氧化劑按所需量表面活性劑 按所需量純水按需要使成為100％本發(fā)明活性化合物的實(shí)際劑量依所用特定的化合物及所治療的癥狀而定；適當(dāng)劑量的選擇在熟練的技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。
本發(fā)明的眼科制劑一般以適于計(jì)量應(yīng)用的方便形式包裝，例如配有滴管的容器，以利于眼科應(yīng)用。適于滴用的容器通常用適當(dāng)?shù)亩栊浴o毒的塑料物質(zhì)制成，一般所裝溶液在約0.5-15ml之間。
本發(fā)明通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明，在圖1-4的反應(yīng)圖式中概括了這些實(shí)施例，其中這些化合物通過實(shí)施例及圖中的同一指示物來鑒定?；衔?a7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(2-(3-氯)苯并噻吩基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸步驟1烯酮2a的制備在冷卻至0℃的氫化鈉(27mg,1.15mmol)的四氫呋喃(THF)(2.0ml)混懸液中加入4-(2-(3-氯)苯并噻吩基-2-氧-丁基磷酸二甲酯(363mg,1.15mmol)的THF(2.2ml)溶液。(在本實(shí)施例中，苯并噻吩基是由公開說明書及權(quán)利要求中R和圖示中Ar代表的雜芳基的實(shí)例)。0.25小時(shí)后，將醛Ⅰ(507mg,1.04mmol)的THF(2.0ml)溶液加入，讓反應(yīng)在8小時(shí)內(nèi)慢慢升溫至23℃。(在圖示1中THP代表四氫吡喃基)。加入飽和NH4Cl水溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(EtOAc)提取。將水相調(diào)至弱酸性，再用EtOAc提取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮?？焖僦鶎游?硅膠，2∶1己烷/EtOAc)得到729mg烯酮2a。步驟2醇3a的制備將四氫硼鈉(40mg,1.05mmol)加入到0℃的所述烯酮(729mg,1.05mmol)的甲醇(MeOH)(2.1ml)溶液中。2小時(shí)后真空除去溶劑，殘留物用1NNaOH和EtOAc攪拌0.5小時(shí)。分離有機(jī)部分，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。通過快速柱層析或HPLC(硅膠，3∶1己烷/EtOAc)分離得α-醇3a。步驟3三醇4a的制備將醇3a及對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(PPTs)(53mg,0.212mmol)的甲醇(0.4ml)溶液加熱至40℃ 4小時(shí)。真空蒸除溶劑，殘留物用EtOAc稀釋，然后用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機(jī)部分用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得三醇4a。步驟4羧酸5a的制備將三醇4a用THF(0.8ml)稀釋，然后加入氫氧化鋰(0.4ml的0.5N的H2O溶液，0.186mmol)。16小時(shí)后，用1N HCl酸化反應(yīng)液，再用EtOAc提取。將有機(jī)部分用鹽水洗滌、用MgSO4干燥，真空濃縮。用快速柱層析(硅膠，9∶1 EtOAc/MeOH)純化殘留物得14.0mg游離酸5a。
參照化合物5a步驟1-4所述的方法，按圖式Ⅰ制備下列化合物化合物5b7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2,3-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸除應(yīng)用4-(5-(2,3-二溴)噻吩基)-2-氧-丁基磷酸二甲酯外，根據(jù)以上5a說明的方法制備得到45mg游離酸5b?；衔?c7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(2-甲基)呋喃基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸除應(yīng)用4-(5-(2-甲基)呋喃基)-2-氧-丁基磷酸二甲酯外，根據(jù)以上5a說明的方法制備得到63.6mg游離酸5c?；衔?d7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2,5-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸除應(yīng)用4-(3-(2,5-二溴)噻吩基)-2-氧-丁基磷酸二甲酯外，根據(jù)以上5a說明的方法制備得到74mg游離酸5d。化合物5e7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸除應(yīng)用4-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-2-氧丁基磷酸二甲酯外，根據(jù)以上5a說明的方法制備得到40.6mg游離酸5e。
酰胺6b-g的合成(圖式2)化合物6b7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2,3-二溴)噻吩基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺將在5b合成中步驟3分離到的3α-三醇4b(27mg,0.048mmol)置于裝有氯化銨(76mg,1.42mmol)的試管中。將氨氣～4.5ml壓縮至-70℃的管中。將管密封，加熱至65℃ 16小時(shí)。將管冷卻至-70℃，開口，讓氨自動(dòng)揮發(fā)。將殘留物溶解于1∶1 EtOAc/H2O中。分離有機(jī)部分，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。快速柱層析(硅膠，9∶1 CH2Cl2/MeOH)得到16.8mg標(biāo)題化合物6b?；衔?c7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-甲基)呋喃基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺根據(jù)以上制備6b所述的方法，將3α-三醇4c(51mg,0.126mmol)轉(zhuǎn)化成25.1mg的標(biāo)題化合物6c?；衔?d7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2,5-二溴)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺根據(jù)以上制備6b所述的方法，將3α-三醇4d(24mg,0.42mmol)轉(zhuǎn)化成12mg的標(biāo)題化合物6d?；衔?e7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-溴-3-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺根據(jù)以上制備6b所述的方法，將3α-三醇4e(63mg,0.126mmol)轉(zhuǎn)化成33mg的標(biāo)題化合物6e?；衔?f7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺根據(jù)以上制備6b所述的方法，將7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸甲酯轉(zhuǎn)化成12mg的標(biāo)題化合物6f?；衔?g7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酰胺根據(jù)以上制備6b所述的方法，將7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸甲酯4g(65mg,0.154mmol)轉(zhuǎn)化成35.8mg的標(biāo)題化合物6g。
根據(jù)圖式3的說明，由對(duì)應(yīng)的羧酸5f-i(通過類似于羧酸5a-e的方法制備)來制備異丙酯7f-i化合物7f7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯將先前制備的羧酸5f(11.0mg,0.029mmol)及O-異丙基-N,N'-二異丙基異脲(270mg,1.45mmol)的苯(1.5ml)溶液加熱至75℃ 4小時(shí)。將反應(yīng)液真空濃縮，殘留物經(jīng)快速柱層析(硅膠，100％EtOAc)純化得到3.7mg標(biāo)題化合物7f?；衔?g7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(4-(2-甲基)噻吩基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯根據(jù)以上制備7f所述的方法，將先前制得的羧酸5g(10mg,0.025mmol)轉(zhuǎn)化成7.3mg的標(biāo)題化合物7g?；衔?h7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(5-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯根據(jù)以上制備7f所述的方法，將先前制得的羧酸5h(10mg,0.025mmol)轉(zhuǎn)化成7.8mg的標(biāo)題化合物7h。化合物7i7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯根據(jù)以上制備7f所述的方法，將7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-羥基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸5i(10mg,0.025mmol)轉(zhuǎn)化成7.0mg的標(biāo)題化合物7i?；衔?1f7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚酸步驟1C-15羥基的甲基化將三氟甲磺酸甲酯(MeOTF)(97ml,0.86mmol)加到0℃醇8f(160mg,0.28mmol)及2,6-二-叔丁基吡啶(0.22ml,1.00mmol)的CH2Cl2(1.5ml)混合液中。然后將反應(yīng)液加熱至室溫，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。加飽和NaHCO3水溶液終止反應(yīng)后將反應(yīng)液用EtOAc提取。有機(jī)部分用1N HCl、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。快速柱層析(硅膠，4∶1己烷/EtOAc)得到123mg 15α,β-甲醚9f的混合物。步驟2雙-四氫吡喃基保護(hù)基團(tuán)的脫去將醇9f(123mg,0.214mmol)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(40mg,0.16mmol)的MeOH(3.0ml)溶液加熱至40℃ 4小時(shí)。真空除去溶劑。殘留物用EtOAc稀釋，再用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機(jī)部分用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)快速柱層析(硅膠，1∶1己烷/EtOAc然后100％ EtOAc)純化殘留物得20.6mg 15α-甲基醚10f。步驟4羧酸11f的制備將10f的酯(10mg,0.025mmol)用THF(0.4ml)稀釋，然后加入氫氧化鋰(O.2ml的0.5N H2O溶液，0.05mmol)。16小時(shí)后用1N HCl酸化反應(yīng)液，用EtOAc提取。有機(jī)部分用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(硅膠，9∶1 MeOH/EtOAc)純化得5.0mg羧酸11f?；衔?1i7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)噻吩基-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸根據(jù)以上制備11f所述的方法，將醇8i混合物(295mg,0.50mmol)轉(zhuǎn)化成9.4mg的標(biāo)題化合物11i?；衔?2f7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯12f將酯10f(20mg,0.05mmol)及磷酸鉀(20.4mg,0.15mmol)的無水異丙醇(3.0ml)混合液加熱至100℃ 16小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)液，將殘留物用1∶1 EtOAc/H2O(約20ml)攪拌0.5小時(shí)。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱層析(硅膠，2∶1己烷/EtOAc)純化得20.2mg標(biāo)題化合物12f。
對(duì)以上的一些化合物測(cè)試了以下所述的各種體外試驗(yàn)中的活性，結(jié)果見以下表1和2。
測(cè)定了體外在分離的平滑肌標(biāo)本上在不同前列腺類受體上的活性。FP活性按分離的貓虹膜括約肌的收縮來測(cè)定。EP4活性按分離的兔的頸靜脈的平滑肌的松馳來測(cè)定。TP血管收縮藥活性按分離的鼠的胸主動(dòng)脈的血管環(huán)的收縮來測(cè)定。對(duì)健康獻(xiàn)血者血小板的影響通過將富含血小板的血漿與在此所述的化合物一起培養(yǎng)來測(cè)定。聚集物的抑制通過在此所述的化合物對(duì)由20μM二磷酸腺苷(ADP)誘發(fā)的血小板豐富的血漿的血小板聚集物抑制的能力來決定。
以上所述化合物的潛在治療上的應(yīng)用為骨質(zhì)疏松癥、便秘、腎功能紊亂、性功能障礙、禿頭、糖尿病、癌癥及免疫調(diào)節(jié)紊亂。
許多實(shí)例也表示出在FP受體上的活性(即暫時(shí)被稱為FPVASC)與兔的頸靜脈標(biāo)本中血管內(nèi)皮有關(guān)。由于這些試劑為血管舒張劑，因此它們對(duì)高血壓及任何有組織血液灌注的疾病都有緩解作用。這些適應(yīng)癥包括，但不限于此，全身性高血壓、心絞痛、中風(fēng)、視網(wǎng)膜血管疾病、跛行、Raynaud氏病、糖尿病、及肺動(dòng)脈高血壓。
在下列表中也提供了某些實(shí)施例化合物對(duì)眼內(nèi)壓的影響。將這些化合物制備成含有0.1％多乙氧基醚80和10mM三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(TRIS)堿的所述濃度的溶媒。將25μl的劑量給予狗的眼球表面，對(duì)側(cè)眼球給予溶媒作為對(duì)照。應(yīng)用平展呼吸氣量測(cè)定法(applanationpneuntatonometry)測(cè)定眼內(nèi)壓。立即在給藥前及其后6小時(shí)測(cè)定狗的眼內(nèi)壓。
表1EC50(nM) IC25FP/EP4血小板狗眼內(nèi)壓Hyp/AGN-#FP EP1EP3DP/EP2EP4率 TP 聚集抑制(1天) 縮瞳
表1(續(xù))EC50(nM) IC25FP/EP4血小板 狗眼內(nèi)壓Hyp/AGN-# FP EP1EP3DP/EP2EP4率TP 聚集抑制 (1天) 縮瞳
表2EC50(nM)1C25FP/EP4血小板 狗眼內(nèi)壓Hyp/AGN-# FP EP1EP3DP/EP2EP4率 TP 聚集抑制 (1天) 縮瞳
表2(續(xù))
本發(fā)明的化合物也可用于治療各種病理生理性疾病，包括急性心肌梗塞、血管血栓形成、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、缺血性心臟病、充血性心力衰竭、及心絞痛，在這些情況下化合物可以任何方式給藥以達(dá)到影響血管舒張作用。從而減輕疾病癥狀。例如，可通過口服、透皮、非胃腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、或口腔途徑給藥。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它熟知的血管舒張藥聯(lián)合使用。
可將本發(fā)明的化合物制成軟膏，在其適當(dāng)?shù)幕|(zhì)，如白凡士林、礦油及凡士林及羊白脂醇中含有約0.10-10％的活性組成分。其它適當(dāng)?shù)幕|(zhì)對(duì)那些本領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員來說將是顯而易見的。
本發(fā)明的藥用制劑以其本身熟知的方式來制備，例如，通過將或是水溶的或是可混懸的化合物常規(guī)溶解或混懸的方法。對(duì)于在治療其它所提到的藥理生理性紊亂的給藥方式而言，用于口服的藥用制劑包括由明膠制成的硬膠囊及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟、封閉膠囊。這種膠囊含有可與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉，和/或潤(rùn)滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂及可任選穩(wěn)定劑混合的液態(tài)活性組分。在軟膠囊中，活性組分優(yōu)選溶解或懸浮于適當(dāng)液體中，如在緩沖的鹽溶液中。另外，可加入穩(wěn)定劑。
除提供液體形式外，如在明膠膠囊或其它適當(dāng)?shù)娜苊街?，藥用制劑可含有適當(dāng)?shù)馁x形劑以利于使活性化合物加工成藥用的制劑。因此口服使用的藥用制劑可通過將活性化合物的溶液粘附在固體支持物上，可任選研磨所得混合物和加工顆粒狀的混合物，在加入輔料后(若需要或者必要)再制成片劑或糖衣藥丸而獲得。
適當(dāng)?shù)妮o料，尤其是填充劑如糖，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及inders如所用的淀粉、糊狀物如玉米淀粉、小麥淀粉、含豐富淀粉的、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮、若需要可加入崩解劑，如上面提到的淀粉及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。輔料首先為流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，例如，硅膠、滑石粉、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。根據(jù)需要要提供能抵抗胃液適當(dāng)包衣的糖衣片。為此目的，可應(yīng)用濃縮的糖液，其可任選含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。為制成抵抗胃液的包衣，可使用適當(dāng)?shù)睦w維素制品的溶液如乙酰基纖維素苯二酸酯或羥丙基甲基纖維素苯二酸酯?？蓪⑷玖匣蛏丶尤氲狡瑒┗蛱且轮?，如為識(shí)別或?yàn)榇_定活性化合物用量的組合之用。
供靜脈內(nèi)或非胃腸道給藥的適當(dāng)制劑包括活性化合物的水溶液。另外，也可以油性注射混懸液的活性化合物的混懸液給藥。水溶性注射混懸液可含有增加混懸液粘性的物質(zhì)，包括如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、和/或葡萄糖?；鞈乙阂部蛇x含有穩(wěn)定劑。
前面的說明詳述了本發(fā)明實(shí)際應(yīng)用的特殊方法及組合物，而且代表最詳盡方式。但是，很明顯本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員也可用類似的方法制備出具有所要求的藥理性質(zhì)的另外一些化合物，并且這些所公開的化合物也可由不同的起始原料，通過不同的化學(xué)反應(yīng)而制得。例如，本發(fā)明期望以上所公開化合物的某些前體藥物及衍生物為其中R6為
的化合物。這些化合物可通過工藝上熟知的方法制備，如以上所公開的1-羥基或1-氨基或1-酰胺基衍生物等與適當(dāng)?shù)孽｛u或酸酐的乙?；饔?。所述1-羥基或1-氨基或1-酰胺基衍生物與適當(dāng)?shù)脑狨シ磻?yīng)時(shí)，R6也可為
。類似地，可用實(shí)質(zhì)上同一結(jié)果的方式制備及應(yīng)用不同的藥用組合物。因此，上文中的詳盡說明不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)其整個(gè)范圍的限制，本發(fā)明的范圍只由附屬的權(quán)利要求書的法定解釋來確定。
權(quán)利要求
1．治療高眼壓的方法，包括給患有高眼壓癥的哺乳動(dòng)物治療有效量的由式Ⅰ代表的化合物
其中波浪線連接代表(α)或(β)構(gòu)型；破折鍵代表雙鍵或單鍵，R為雜芳基或取代的雜芳基基團(tuán)，R1為羥基或烴氧基或含有達(dá)20個(gè)碳原子的雜原子取代的烴氧基，X為選自由-OR6和-N(R6)2組成的基團(tuán)，其中R6為選自由氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、
或
組成的基團(tuán)，其中R5為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，Y為=O或代表2個(gè)氫，另外假定至少一個(gè)R1為烴氧基或雜原子取代的烴氧基或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物由式Ⅱ代表
其中虛影線部分代表α鍵，實(shí)三角線代表β鍵。
3．權(quán)利要求2的方法，其中雜芳基上的取代基選自由低級(jí)烷基、鹵素、三氟甲基(CF3)、COR7、COCF3、SO2NR7、SO2NH2、NO2及CN組成的基團(tuán)，其中R7為低級(jí)烷基。
4．權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物由式Ⅲ代表
其中Z為選自由O和S組成的基團(tuán)，A為選自由N、-CH和C組成的基團(tuán)，R2為選自由氫、鹵素及具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基組成的基團(tuán)，R3和R4為選自由氫、鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基組成的基團(tuán)，或與
R3和R4一起形成一縮合的芳環(huán)，R5為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
5．權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物由式Ⅳ代表
6．權(quán)利要求5的方法，其中X為-OH或-NH2。
7．權(quán)利要求5的方法，其中Y為=O而X為-OH。
8．權(quán)利要求5的方法，其中Y為=O而X為異丙氧基。
9．權(quán)利要求5的方法，其中Z為S。
10．權(quán)利要求5的方法，其中Z為氧。
11．權(quán)利要求9的方法，其中所述化合物為7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸。
12．權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸。
13．權(quán)利要求10的方法，其中所述化合物為7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯。
14．由式Ⅰ表示的用于治療高眼壓的化合物
其中波浪線連接代表(α)或(β)構(gòu)型；破折鍵代表雙鍵或單鍵，R為雜芳基或取代的雜芳基基團(tuán)，R1為羥基或烴氧基或含有達(dá)20個(gè)碳原子的雜原子取代的烴氧基，X為選自由-OR6和-N(R6)2組成的基團(tuán)，其中R6為選自由氧、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、
或
組成的基團(tuán)，其中R5為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，Y為=O或代表2個(gè)氫，另外假定至少一個(gè)R1為烴氧基或雜原子取代的烴氧基或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述化合物由式Ⅱ代表
其中虛影線部分代表α鍵，實(shí)三角線代表β鍵。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中雜芳基上的取代基為選自由低級(jí)烷基、鹵素、三氟甲基(CF3)、COR7、COCF3、SO2NR6、SO2NH2、NO2及CN組成的基團(tuán)，其中R7為低級(jí)烷基。
17．權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物由式Ⅲ代表
其中z為選自由O和S組成的基團(tuán)，A為選自由N、-CH和C組成的基團(tuán)，R2為選自由氫、鹵素及具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基組成的基團(tuán)，R3和R4為選自由氫、鹵素、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基組成的基團(tuán)，或與
R3和R4一起形成一縮合的芳環(huán)，R5為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
18．權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物由式Ⅳ代表
19．權(quán)利要求18的化合物，其中X為-OH或-NH2。
20．權(quán)利要求18的化合物，其中Y為=O而X為-OH。
21．權(quán)利要求18的化合物，其中Y為=O而X為異丙氧基。
22．權(quán)利要求18的化合物，其中Z為S。
23．權(quán)利要求18的化合物，其中Z為O。
24．權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物為7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(3-(2-甲基)噻吩基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸。
25．權(quán)利要求23的化合物，其中所述化合物為7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸。
26．根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中所述化合物為7-[3α,5α-二羥基-2-(3α-甲氧基-5-(2-呋喃基)-1E-戊烯基)環(huán)戊基]-5Z-庚烯酸異丙酯。
27．一種眼用溶液，它包括治療有效量的權(quán)利要求14中定義的式Ⅰ化合物，與無毒、眼科學(xué)上可接受的液體溶媒混合，并包裝于適于計(jì)量應(yīng)用的容器中。
28．藥用制品，其包括適于以計(jì)量形式分散所述容器內(nèi)容物的容器；及所述容器內(nèi)的眼液，其包括根據(jù)權(quán)利要求1中定義的式Ⅰ化合物，與無毒、眼科學(xué)上可接受的液體溶媒混合。
29．治療全身性高血壓及肺部疾病或胃腸道疾病、再生性疾病、生育性疾病、失禁、休克、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、骨代謝紊亂、腎功能衰竭、癌癥及過度增生性疾病的方法，其包括給有上述某一種疾病的哺乳動(dòng)物治療有效量的由式Ⅰ代表的化合物
其中波浪線連接代表(α)或(β)構(gòu)型；破折鍵代表雙鍵或單鍵，R為雜芳基或取代的雜芳基基團(tuán)，R1為羥基或烴氧基或含有達(dá)20個(gè)碳原子的雜原子取代的烴氧基，X為選自由-OR6和-N(R6)2組成的基團(tuán)，其中R6為選自由氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、
或
組成的基團(tuán)，其中R5為具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，Y為=O或代表2個(gè)氫，另外假定至少一個(gè)R1為烴氧基或雜原子取代的烴氧基或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供可在1－位上由羥基、烷氧基、氨基及氨基基團(tuán)取代的環(huán)戊烷庚酸、2－雜芳基烷基或鏈烯基衍生物,如1－OH環(huán)戊烷庚酸、2雜芳基鏈烯基衍生物。特別是,這些衍生物為7－[5－羥基－2－(雜原子取代的羥基烴基)－3－羥基環(huán)戊基]庚酸或庚烯酸及其該類酸的胺、酰胺、醚、酯及醇的衍生物,其中一或多個(gè)所述羥基基團(tuán)可被醚基團(tuán)取代。這些化合物是有效的降眼壓劑、尤其適用于青光眼的治療中。另外本發(fā)明的化合物為平滑肌松弛劑,廣泛用于全身性高血壓及肺病;另外也用于胃腸道疾病、生殖、生育、失禁、休克、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、骨代謝紊亂、腎功能不全、癌癥及其它低增生性疾病。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1218400SQ97194112
公開日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月29日
發(fā)明者R·M·布爾克 申請(qǐng)人:視覺藥品公司