專利名稱：多醇組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種共噴霧干燥和共流化床造粒獲得的組合物，該組合物基本上由至少兩種多醇和(若合適)一種粘合劑組成，該組合物具有含量大于80重量％的至少一種不吸濕多醇，涉及該組合物作為制片劑助劑的用途。
多醇和多醇混合物大量用作特別是藥物活性化合物，要咀嚼和吮吸的片劑和其它藥物和糖食工業(yè)產(chǎn)品的非生齲添加劑和載體。多醇通常由其基礎(chǔ)糖氫化生產(chǎn)。對(duì)于固體形式，它們可通過結(jié)晶和噴霧干燥獲得。
某些多醇的一個(gè)特殊優(yōu)點(diǎn)是，它們也適合直接壓制，不需要另外的助劑和添加劑。
非吸濕多醇是在相對(duì)濕度80％、在室溫下在7天內(nèi)吸收低于5％的水的那些多醇。
已知的多醇(甘露糖醇、乳糖醇、isomaltitol、木糖醇)具有低吸濕性，但呈現(xiàn)不良制片劑性能(低片劑硬度、結(jié)皮、高磨蝕性)。獲得高的片劑硬度是特別有利的，因?yàn)樵谒幬锱浞街型ǔＪ褂蒙倭枯d體，同時(shí)活性化合物會(huì)顯著降低片劑硬度，這樣所需的配方不能被制成片劑。
盡管乳糖醇、isomaltitol、木糖醇很少用于壓制產(chǎn)品生產(chǎn)中，但甘露糖醇廣泛用于藥物配方中。
但是使用甘露糖醇意味著工作量增加，因?yàn)樵谂c余下的配方組分一起壓制之前，通常必須進(jìn)行濕造粒。直接制片劑的甘露糖醇也可市購，但與山梨糖醇相比，僅能獲得不令人滿意的片劑硬度。
使用山梨糖醇，特別是對(duì)于噴霧干燥，可獲得非常好的片劑硬度，和相應(yīng)壓制產(chǎn)品的光滑表面。但是山梨糖醇的吸濕性比其它多醇高得多，因此限制了它的用途。
DE3245170提出了山梨糖醇與10-15重量％甘露糖醇通過噴霧干燥制備的多醇混合物。這試圖提高片劑的撓曲強(qiáng)度。然而，吸濕性基本上保持不變。未顯示由噴霧干燥制備的并具有甘露糖醇作為主組分的多醇混合物可獲得改進(jìn)性能，特別是在低吸濕性時(shí)對(duì)活性化合物的高粘結(jié)性能。
EP0528604描述了通過共熔融獲得的山梨糖醇和木糖醇的組合物。然而這導(dǎo)致具有相對(duì)低硬度的片劑。
因此，本發(fā)明目的在于提供一種可毫無問題地制備的多醇組合物，該組合物尤其就其片劑硬度和粘結(jié)性能而言，與已知多醇相比，改進(jìn)了其制片劑性能。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過共噴霧干燥獲得的包括至少80重量％的一種或多種不吸濕多醇的多醇組合物，就其在相同的壓制壓力下的制片劑性能而言，一方面獲得較高的片劑硬度和更光滑的表面，另一方面與山梨糖醇相比具有顯著的低吸濕性。
因此，本發(fā)明涉及一種通過共噴霧干燥獲得的基本上由至少兩種多醇組成的組合物，該組合物包括至少80重量％的至少一種不吸濕多醇(特別是甘露糖醇)。
術(shù)語多醇是指如下通式的糖醇CH2OH-(CHOH)n-CH2OH，其中n為2至6，優(yōu)選3至4，和其二聚酐，特別是C12H24O11。
術(shù)語多醇特別指己糖醇類如山梨糖醇和甘露糖醇，戊糖醇類如木糖醇，而其它可能的多醇還有C4多醇如赤蘚醇，或C12多醇如乳糖醇。術(shù)語多醇組合物是指多種多醇的組合物，該組合物與甘露糖醇工業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)生的組合物顯著不同，優(yōu)選包括至少兩種具有不同碳原子數(shù)的多醇的那些組合物，該術(shù)語特別指包括甘露糖醇和至少一種其它己糖醇，特別是山梨糖醇，或十二糖醇(dodecaitol)，特別是乳糖醇，的組合物。
優(yōu)選的實(shí)施方案是a)通過將至少兩種多醇溶于水中并將所得含水混合物在溫度120至300℃的空氣流中噴霧干燥獲得的組合物。
b)通過將至少兩種多醇溶于水中并將所得混合物在溫度40至110℃的空氣流中渦旋獲得的組合物。
c)其中甘露糖醇與山梨糖醇，甘露糖醇與乳糖醇，或甘露糖醇、山梨糖醇與乳糖醇和其它多醇，特別是甘露糖醇、山梨糖醇與乳糖醇用作多醇的組合物。
d)其中甘露糖醇比山梨糖醇/乳糖醇的比率為80∶20至99∶1，特別是90∶10至98∶2的組合物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該比率為約95∶5，尤其甘露糖醇∶山梨糖醇∶乳糖醇為90∶1∶9或90∶9∶1至98∶1∶1。
e)根據(jù)前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于水含量低于1重量％。
f)一種組合物，包括0.05至5重量％的粘合劑。
g)一種具有晶體結(jié)構(gòu)的纖絲，特別是針狀纖絲(其長(zhǎng)/寬比為15至5比1)的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括本發(fā)明組合物的壓制制品。
本發(fā)明涉及一種制備基本上由至少兩種多醇和(若合適)一種粘合劑組成的組合物的方法，該方法包括步驟a)制備至少兩種多醇的水溶液，該水溶液包括多于80％的一種或多種不吸濕多醇(按多醇總含量計(jì))，b1)在溫度120至300℃的空氣流中噴霧干燥所得溶液，由此蒸發(fā)水，或b2)在溫度40至110℃空氣流中渦旋所得溶液，由此蒸發(fā)水。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的多醇組合物基本上由85至99重量％，特別是88至98重量％的甘露糖醇，和5至15重量％，特別是6至12重量％的一種或兩種選自乳糖醇和山梨糖醇的多醇組成。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包括大于90重量％，但低于99重量％的甘露糖醇。
對(duì)于噴霧干燥，使用至少兩種多醇的水溶液。預(yù)先通過在溫度80℃下按所需比例混合兩種或多種多醇溶液將固含量設(shè)定為約30至約75重量％，特別是50至72重量％。通過用噴嘴，優(yōu)選使用離心霧化器霧化進(jìn)離心注入的加熱至溫度120-300，優(yōu)選140-190℃的干燥空氣流中，進(jìn)行噴霧干燥。加入的多醇溶液的量應(yīng)與注入的熱空氣的量相匹配，以使多醇干燥至水含量約0.3至約1重量％。在任何情況下，水含量應(yīng)低于1重量％。
硫化床造粒按照(例如)P.Grassmann,F.Widmer在熱方法工程導(dǎo)論(Einführung in die thermische Verfahrenstechnik)(VerlagDeGruyter,Berlin 1974)中的描述進(jìn)行。
將通過多醇溶液液滴脫水獲得的多醇附聚物在噴霧干燥中加熱至溫度約50至約70℃，同時(shí)將注入的空氣冷卻至大約相同的溫度。將該多醇組合物收集在容器中，冷卻后直接適合生產(chǎn)片劑、壓制制品或口香糖。
如此獲得的多醇，考慮到其絲狀微結(jié)構(gòu)，具有粘結(jié)活性化合物的性能，該性能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于結(jié)晶甘露糖醇的性能，相當(dāng)于純山梨糖醇的性能，但不存在山梨糖醇的不利吸濕性。
如此表征的多醇組合物具有很多有利的制片劑優(yōu)點(diǎn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，與使用已知的高質(zhì)量甘露糖醇(包括已知的TLC甘露糖醇和機(jī)械多醇研制劑)相比，本發(fā)明的多醇組合物在相同的壓制力下，可生產(chǎn)更硬的具有明顯更光滑表面的片劑。片劑的硬度基本上確定吮吸性能。使用本發(fā)明的多醇組合物，甚至在非常低的壓制力下，也能生產(chǎn)非常光滑的硬片劑。因此借助于其壓制本發(fā)明的多醇組合物的制片機(jī)可在相對(duì)低的壓制力下操作，并且按此方式承受較低的磨耗。
由于其絲狀結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的多醇組合物甚至可粘結(jié)相當(dāng)大量的添加劑，如藥物活性物質(zhì)、染料或其它摻混物。甚至在加入大量添加劑下，也能獲得均勻混合物，由其生產(chǎn)的壓制制品具有均勻外觀。
考慮到通過噴霧干燥水溶液生產(chǎn)的特殊類型，可將水不溶和水溶性混合物如檸檬酸、甜味劑(特別是acesulfame-K、Aspartam、糖精、環(huán)己基氨基磺酸酯和sucralose)、新橙皮苷DC、染料和藥物活性化合物，優(yōu)選維生素、特別是抗壞血酸等均勻分散于多醇組合物或由其生產(chǎn)的片劑中。
若合適而要加入的粘合劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉的并且起到增加組合物強(qiáng)度的作用。優(yōu)選的粘合劑是纖維素衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或淀粉。
除了本發(fā)明的多醇組合物外，本發(fā)明的壓制制品包括一種或多種選自藥物活性化合物和食品法允許的物質(zhì)的組分。優(yōu)選的食品法允許的物質(zhì)為天然、天然等同或合成香味劑、調(diào)味劑、維生素、痕量元素、礦物質(zhì)、染料、潤(rùn)滑劑、緩釋劑、甜味劑、穩(wěn)定劑或抗氧劑。這些組分的含量?jī)?yōu)選為0.01至80％，優(yōu)選0.1至30％。
這些壓制制品按本身已知的方式通過將干燥組分混合然后將其制成片劑的方式制備。
制備例實(shí)施例1制備包括95份甘露糖醇、1.5份羥丙基甲基纖維素和3.5份山梨糖醇(按干物料計(jì))的50％水溶液。
將該溶液借助離心霧化器在約50℃下噴至圓柱形不銹鋼塔的上部分。與此同時(shí)，將加熱至約160℃的空氣和多醇顆粒切向注入噴霧區(qū)中。將固體流自冷卻鼓取出，然后分成一部分回到塔的噴霧區(qū)，剩余部分過篩，接著在流化床上干燥，然后包裝。所得產(chǎn)品可毫無困難地壓制，并得到具有非常光滑表面的片劑。
實(shí)施例2制備基于干物料包括90.5份甘露糖醇和9.5份山梨糖醇的50％水溶液。按類似于實(shí)施例1的方式噴霧干燥獲得的產(chǎn)品可毫無困難地壓制，并獲得與實(shí)施例1所述類似的結(jié)果。
實(shí)施例3制備基于干物料包括95份甘露糖醇和5份山梨糖醇的50％水溶液。按類似于實(shí)施例1的方式噴霧干燥獲得的產(chǎn)品可毫無困難地壓制，并獲得與實(shí)施例1所述類似的結(jié)果。
實(shí)施例4制備基于干物料包括95重量份甘露糖醇和5重量份乳糖醇的50％水溶液。按類似于實(shí)施例1的方式噴霧干燥獲得的產(chǎn)品可毫無困難地壓制，并獲得與實(shí)施例1所述類似的結(jié)果。

圖1a至5b給出使用Jeol 630F掃描電子顯微鏡記錄的各種多醇組合物的50倍(圖1a至5a)或5000倍(圖1b至5b)放大掃描電子顯微照片。
圖1給出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2獲得的甘露糖醇/山梨糖醇制劑的50倍放大圖。
圖1b給出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2獲得的甘露糖醇/山梨糖醇制劑的5000倍放大圖。
圖2a給出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4獲得的甘露糖醇/乳糖醇制劑的50倍放大圖。
圖2b給出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4獲得的甘露糖醇/乳糖醇制劑的5000倍放大圖。
圖3a給出市購TLC甘露糖醇(Pearlitol 300)的50倍放大圖。
圖3b給出市購TLC甘露糖醇(Pearlitol 300)的5000倍放大圖。
圖4a給出90.5％甘露糖醇和9.5％山梨糖醇的機(jī)械研制劑的50倍放大圖。
圖4b給出90.5％甘露糖醇和9.5％山梨糖醇的機(jī)械研制劑的5000倍放大圖。
圖5a給出90％甘露糖醇和10％乳糖醇的機(jī)械研制劑的50倍放大圖。
圖5b給出90％甘露糖醇和10％乳糖醇的機(jī)械研制劑的5000倍放大圖。
圖1b和2b清楚地說明，本發(fā)明制劑是特別細(xì)針狀晶體的附聚物，而與之相反的是，TLC甘露糖醇的附聚物(圖3b)由相當(dāng)大的晶體顆粒按明顯不同的方式組成。
機(jī)械混合物(圖4b、5b)可具有兩種附聚類型。
實(shí)施例5用于吮吸的片劑按照實(shí)施例2制備的并加入0.8重量％檸檬酸(基于多醇計(jì))的多醇組合物 491.0重量份干燥的水果香味劑(各種香味特征) 1.5重量份硬脂酸鎂2.5重量份將這些組分混合并在30kN壓力下壓制，得到直徑13mm、重量500mg的片劑。
實(shí)施例6維生素C片劑抗壞血酸 105.5重量份桔子香味劑 10.0重量份按照實(shí)施例2制備的多醇組合物1377.5重量份硬脂酸鎂 7.5重量份將這些組分混合并在11kN壓力下壓制，得到直徑18mm、重量1500mg的片劑。
實(shí)施例7咖啡片劑按照實(shí)施例1制備的多醇組合物 462.5重量份咖啡香味劑25.0重量份咖啡因10.0重量份硬脂酸鎂2.5重量份將這些組分混合并在30kN壓力下壓制，得到直徑13mm、重量500mg的片劑。
實(shí)施例8研究片劑的性能用各種多醇制備片劑片劑直徑11mm，片劑重量450mg片劑高3.7至3.9mm，壓力15kN使用的多醇A噴霧干燥甘露糖醇山梨糖醇=90.5:9.5(來自實(shí)施例2)B噴霧干燥甘露糖醇山梨糖醇=95:5(來自實(shí)施例3)C噴霧干燥甘露糖醇乳糖醇=95:5(來自實(shí)施例4)D市購常規(guī)TLC甘露糖醇E結(jié)晶甘露糖醇F甘露糖醇與山梨糖醇的機(jī)械研制劑，比例95:5G甘露糖醇與乳糖醇的機(jī)械研制劑，比例95:5H由Merck KGaA，Darmstadt獲得的山梨糖醇，InstantPharma。
這些產(chǎn)品的制片劑性能可從下表中找到。
表Ⅰ
按照本發(fā)明的片劑，考慮到其硬度和低磨耗性能，與對(duì)比樣品(甘露糖醇)相比，具有更吸引人的性能。
實(shí)施例9研究多醇的吸濕性能將來自實(shí)施例8的多醇B、C、D、E、F、H在大氣濕度76％下貯存7天。
產(chǎn)品的吸水性可從下表Ⅱ中找到。
表
按照本發(fā)明制備的多醇混合物，與市購TLC甘露糖醇(D)相比，顯示稍高的吸濕性，但與山梨糖醇(H)相比吸濕性顯著降低。
實(shí)施例10研究多醇的荷載容量(有序的穩(wěn)定混合物)將多醇B和D經(jīng)孔尺寸200μm的篩子過篩，并與具有顆粒尺寸低于40μm的藥物活性化合物混合。
將如此獲得的混合物在100μm的空氣噴射篩上短時(shí)地進(jìn)行空氣排放。通過比色法測(cè)定保留于混合物中的活性物質(zhì)。
如此測(cè)定的載體荷載容量(回收率％)可從下表Ⅲ中找到。<
>與TLC甘露糖醇相比，荷載容量顯著改進(jìn)。
實(shí)施例11比較多醇組合物與市購TLC甘露糖醇的制片劑性能。
試驗(yàn)材料相當(dāng)于按照實(shí)施例3制備的組合物(95份甘露糖醇、5份山梨糖醇)，將該組合物與1％硬脂酸鎂(按總重量計(jì))混合并壓制形成片劑。為進(jìn)行對(duì)比，將相同重量比組分一起研制。此外，研究相應(yīng)的組合物，該組合物通過共噴霧干燥60份甘露糖醇與40份山梨糖醇，或通過將相應(yīng)比例的甘露糖醇與山梨糖醇一起研磨，然后與1％的硬脂酸鎂(按總物料計(jì))制備。
制片壓機(jī) KorschEK0片劑直徑 11mm，壓制工具 具有破裂刻痕平面片劑重量 500mg破裂強(qiáng)度試驗(yàn)機(jī)Erweka TBH 28(轉(zhuǎn)化為Schleuniger)磨蝕試驗(yàn) Erweka Friabilator TA.
將制備的片劑進(jìn)行X-射線結(jié)構(gòu)分析和DSC分析。
用Siemens D5000粉末衍射儀進(jìn)行X-射線衍射分析樣品制備將約0.5g樣品在瑪瑙研缽中稍加研磨，放在Mylar薄膜上并覆蓋第二Mylar薄膜。將該Mylar薄膜固定于適合衍生儀的樣品架上。
測(cè)量條件發(fā)射模式，發(fā)生器功率40kV/30mA,Cu-Kαl-輻射(主單色器)、位置敏感檢測(cè)器(3.3kV)，測(cè)量范圍5°-80°(2θ)；步進(jìn)時(shí)間24s；步進(jìn)尺寸0.05°；步驟取樣后立即開始測(cè)量。記錄的x-射線衍射圖可與對(duì)比衍射圖相比較。
DSC分析(差示掃描量熱法)用帶有中心計(jì)算機(jī)、模塊接口、DSC室基和DSC池的室(Cell)(System2100)，購自TA Instruments(以前的Du Pont)來進(jìn)行。
測(cè)量條件樣品容器標(biāo)準(zhǔn)開口杯氣氛0.15l/分鐘N2溫度校正鄰三聯(lián)苯(T=55.1℃)茴香酸(T=183.2℃)加熱速率2℃/分鐘樣品容器起始溫度室溫DSC測(cè)量從室溫進(jìn)行至1800℃使用程序“General 4.1”在50至175℃之間評(píng)估DSC曲線，加熱速率按℃/分鐘計(jì)。
6/14至14/14的各圖涉及圖6甘露糖醇∶山梨糖醇95∶5，研制X-射線結(jié)構(gòu)分析CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406圖7甘露糖醇∶山梨糖醇95∶5，共噴霧。
X-射線結(jié)構(gòu)分析CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A圖8甘露糖醇∶山梨糖醇95∶5，共噴霧。
X-射線結(jié)構(gòu)分析CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A圖9
甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，研制X-射線結(jié)構(gòu)分析CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A圖10甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，共噴霧。
X-射線結(jié)構(gòu)分析CT:24.0s,SS:0.050dg,WL:1.5406A圖11甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，研制DSC分析圖12甘露糖醇∶山梨糖醇60∶40，共噴霧DSC分析圖13多醇組合物與市購TLC-甘露糖醇之間的制片性能對(duì)比磨蝕圖14多醇組合物與市購TLC-甘露糖醇之間的制片性能對(duì)比片劑硬度。
權(quán)利要求
1．一種通過共噴霧干燥或共流化床造粒獲得的基本上由至少兩種多醇和若合適一種粘合劑組成的組合物，該組合物包括大于80重量％的至少一種不吸濕多醇。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于不吸濕多醇選自甘露糖醇、乳糖醇、isomaltitol、木糖醇和赤蘚醇。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，通過將至少兩種多醇溶于水中并在溫度120至300℃的空氣流中噴霧干燥所得含水混合物制備。
4．根據(jù)權(quán)利要求1至3的任何一項(xiàng)組合物，通過將至少兩種多醇溶于水中并在溫度40至150℃的空氣流中渦旋所得混合物制備。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于用甘露糖醇與山梨糖醇，甘露糖醇與乳糖醇，或甘露糖醇、山梨糖醇與乳糖醇和其它多醇，特別是甘露糖醇、山梨糖醇與乳糖醇作為多醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其特征在于甘露糖醇與山梨糖醇/乳糖醇的比率為80∶20至99∶1，特別是90∶10至98∶2。
7．根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其特征在于甘露糖醇∶山梨糖醇∶乳糖醇的比率為90∶1∶9或90∶9∶1至98∶1∶1。
8．根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于其水含量低于1重量％。
9．根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于包括0.05至5重量％的粘合劑。
10．根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于其具有晶體結(jié)構(gòu)的絲。
11．一種片劑或壓制制品，包括權(quán)利要求1至10任何一項(xiàng)的組合物。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的片劑，包括至少一種藥物活性化合物。
13．一種制備基本上由至少兩種多醇和若合適至少一種粘合劑組成的組合物的方法，該方法包括下列步驟a)制備至少兩種多醇的水溶液，該水溶液包括多于80％的一種或多種不吸濕多醇，按多醇總含量計(jì)，b1)在溫度120至300℃的空氣流中噴霧干燥所得溶液，由此蒸發(fā)水，或b2)在溫度40-150℃空氣流中渦旋所得溶液，由此蒸發(fā)水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過共噴霧干燥或共流化床造粒獲得的基本上由至少兩種多醇和若合適至少一種粘合劑組成的組合物,該組合物包括大于80重量%的至少一種不吸濕多醇,還涉及其用于生產(chǎn)片劑的用途。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1216466SQ97194024
公開日1999年5月12日 申請(qǐng)日期1997年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月22日
發(fā)明者E·施瓦茨, G·默施爾, K·摩爾 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司