專利名稱：用TNF－α－拮抗劑治療神經(jīng)原性皮膚紅斑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及TNF-α-(腫瘤壞死因子α)拮抗劑在或用來制備一種化妝用、藥用和/或皮膚病用供局部施用的組合物中的應(yīng)用，以治療神經(jīng)原性的皮膚紅斑、并且特別是紅斑痤瘡。
紅斑痤瘡是一種皮膚病，其特征是在顴頰、前額和鼻部等面部最顯著部位的紅斑、前額、鼻部和面頰表面的過度皮脂溢出以及膿皰感染性部分。
還有，這些癥狀與一種神經(jīng)原性的組成有聯(lián)系，這就是說面部和頸部皮膚的過度反應(yīng)性，其特征為出現(xiàn)紅斑、瘙癢或瘙癢型主觀感覺、灼熱或發(fā)熱的感覺、刺痛的感覺、發(fā)麻和針刺的感覺、不適、刺痛等。
這些過度反應(yīng)性癥狀可被許多因素所觸發(fā)，諸如攝取食物或熱量、醇類飲料、快速的溫度變化、受熱、特別是暴露于紫外或紅外射線中、低的相對濕度、皮膚暴露于狂風(fēng)或氣流(風(fēng)扇、空調(diào)器)中、施用表面活性劑或其它化合物，即使這些化合物作為特別刺激劑還不為人所知。
這些在皮膚暴露于刺激后產(chǎn)生的紅斑可能持續(xù)數(shù)小時，并且往往是很難看的，常常造成明顯的心理方面的難堪。
迄今，對這些癥狀的觸發(fā)機理還了解得很少，并且是用一些活性劑諸如抗皮脂溢出劑和抗感染劑，例如過氧化苯酰、視黃酸、2-甲基-5-硝基-1-咪唑基-乙醇或Cyclines類藥劑來治療，它們作用在感染部位和皮脂過度溢出部位但不能使這一癥狀的紅斑部分或皮膚的過度反應(yīng)性得到治療。
因此仍然需要一種治療皮膚紅斑的方法，后者是皮膚被紅斑痤瘡感染的主要部分。
申請人已發(fā)現(xiàn)皮膚紅斑可通過局部施用TNF-α-拮抗劑而得到治療。
迄今還沒有人設(shè)想用TNF-α-拮抗劑來治療皮膚紅斑、特別是紅斑痤瘡。
這樣，本發(fā)明的主題是至少一種TNF-α-拮抗劑在或用于制備一種化妝用、藥用或皮膚病用供局部施用的組合物中的應(yīng)用，以治療神經(jīng)原性的皮膚紅斑。
更具體地說，本發(fā)明的主題是TNF-α-拮抗劑在或用于制備一種化妝用、藥用或皮膚病用供局部施用的組合物中的應(yīng)用，以治療紅斑痤瘡。
施用含有一種或多種TNF-α-拮抗劑的組合物使得有可能使特別是在紅斑痤瘡中顯示出來的紅斑明顯減少甚至完全消失。
本發(fā)明的主題也是一種通過化妝用、皮膚病用或藥用的組合物治療神經(jīng)原性皮膚紅斑的方法，其特征為把在一種化妝品、皮膚病用或藥用方面可接受的介質(zhì)中含有至少一種TNF-α-拮抗劑的組合物施用于皮膚、頭皮和/或粘膜上。
本發(fā)明進一步的主題是一種通過化妝用、皮膚病用或藥用的組合物治療紅斑痤瘡的方法，其特征為把在一種化妝品、皮膚病用或藥用方面可接受的介質(zhì)中含有至少一種TNF-α-拮抗劑的組合物施用于皮膚、頭皮和/或粘膜上。
本發(fā)明的組合物含有一種化妝品用、皮膚病用或藥用方面可接受的介質(zhì)，這就是說，一種可與皮膚、指甲、粘膜、組織和頭發(fā)相容的介質(zhì)。這種含有TNF-α-拮抗劑的組合物可被局部施用于面部、頸部、頭發(fā)、粘膜和指甲、大多數(shù)皺襞或身體的任何其它表皮區(qū)域。
TNF-α-拮抗劑應(yīng)被理解為任何一種能夠抑制TNF-α-釋出和/或合成和/或與受體連接的物質(zhì)。
按照本發(fā)明、可以僅用一種TNF-α-拮抗劑或結(jié)合使用數(shù)種TNF-α-拮抗劑。
對于一種被認作是TNF-α-受體拮抗劑的物質(zhì)，它必須具體地符合以下特性—對于特定的TNF-α-受體具有選擇性的親合力；—具有TNF-α-受體拮抗劑藥理活性，這就是說在下述試驗中能誘發(fā)連貫一致的藥理應(yīng)答在內(nèi)皮細胞上的巨噬細胞上TNF-α-誘發(fā)的粘連的抑制，或在中性白細胞上TNF-α-誘發(fā)的過氧化物陰離子釋放作用的抑制，或在真皮的纖維細胞上TNF-α-的促細胞分裂活性的抑制。
對于一種被認作是TNF-α-的釋出和/或合成的拮抗劑的物質(zhì)，它必需具體符合以下特性—抑制經(jīng)單核細胞(U937細胞)釋出TNF-α-，單核細胞是用佛波醇酯(PMA)來分化的。
這種TNF-α-拮抗劑可以是無機分子或合成的有機分子或天然(植物或動物)產(chǎn)物的提取物。
可用于本發(fā)明的TNF-α-受體拮抗劑和TNF-α-的釋出和/或合成的抑制劑具體地是lisophylline、A802715、水楊酸偶氮磺胺吡啶、CDP-571(抗TNF-α-抗體)和MDL-201112。
在本發(fā)明的組合物中，TNF-α-拮抗劑優(yōu)選的用量范圍按重量計相對于組合物的總重量為0.000001至10％，更具體地用量范圍按重量計相對于組合物的總重量為0.0001至5％。
有益地做法是，TNF-α-拮抗劑是結(jié)合使用一種或多種由一種或多種神經(jīng)肽組成的拮抗劑，和/或一種或多種對一種或多種炎癥介質(zhì)的拮抗劑。
作為可用于本發(fā)明的神經(jīng)肽拮抗劑，可以提及物質(zhì)P拮抗劑和CGRP拮抗劑。最好是用物質(zhì)P受體和/或CGRP受體拮抗劑。
物質(zhì)P是一種經(jīng)加工過的多肽化合物并被神經(jīng)末梢所釋出。它屬于源自表皮和真皮的靈活的神經(jīng)末梢的快速激肽的一類。具體地說，物質(zhì)P特別參與痛感的傳遞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失調(diào)(諸如焦慮和精神分裂癥)、呼吸和炎性疾病、胃腸道疾病、風(fēng)濕性疾病以及某些皮膚疾病(諸如濕疹、牛皮癬、蕁麻疹和接觸性皮炎等)。
作為可用于本發(fā)明的物質(zhì)P拮抗劑，可以提及任何有機或無機來源的物質(zhì)，它們能夠產(chǎn)生對物質(zhì)P與受體的連接的抑制作用，或?qū)νㄟ^感覺神經(jīng)纖維合成和/或釋出物質(zhì)P的抑制作用。
對于被認為可作為物質(zhì)P拮抗劑的物質(zhì)，它必須具體地符合以下特性—具有作為物質(zhì)P拮抗劑的藥理活性，這就是說，具體在下列兩種試驗中的一種中能誘發(fā)連貫一致的藥理應(yīng)答—拮抗劑物質(zhì)必須能降低血漿經(jīng)血管壁的外滲，后者是通過辣椒素或通過一種逆向的神經(jīng)刺激而誘發(fā)的，或另外—拮抗劑物質(zhì)必須能引起平滑肌收縮的抑制，這種收縮是由物質(zhì)P的支配而誘發(fā)的。
此外，物質(zhì)P拮抗劑應(yīng)具有對于快速激肽的NK1受體的選擇性的親合力。
物質(zhì)P受體拮抗劑可以是一種肽或一種非肽的含雜原子衍生物。它也可選自鹽類和源于植物和/或細菌的提取物。
可以用，例如，Sendide和Spantide II作為物質(zhì)P受體拮抗劑肽。
在本發(fā)明中也可使用那些被描述于下列專利文獻中的肽。
US-A-4472305，US-A-4839465，EP-A-101929，EP-A-333174，EP-A-336230，EP-A-394989，EP-A-443132，EP-A-498069，EP-A-515681，EP-A-517589，WO-A-92/22569和GB-A-2216529。
作為含一個雜原子的非肽衍生物，可能使用，例如，雜環(huán)化合物，特別是那些含有硫、氮或氧的雜環(huán)化合物，以及含有一個直接或間接與苯環(huán)連接的氮原子的化合物。
作為雜環(huán)化合物，這里可以提到，例如，那些被描述于下列專利文獻中的含有一個氮雜環(huán)的化合物EP-A-360390，EP-A-429366，EP-A-430771，EP-A-499313，EP-A-514273，EP-A-514274，EP-A-514275，EP-A-514276，EP-A-520555，EP-A-528495，EP-A-532456，EP-A-545478，EP-A-558156，WO-A-90/05525，WO-A-90/05729，WO-A-91/18878，WO-A-91/18899，WO-A-92/12151，WO-A-92/15585，WO-A-92/17449，WO-A-92/20676，WO-A-93/00330，WO-A-93/00331，WO-A-93/01159，WO-A-93/01169，WO-A-93/01170，WO-A-93/06099，WO-A-93/09116和WO-A-94/08997。具體地說，這種含有至少一個氮雜環(huán)的化合物是2-三環(huán)基-2-氨基乙烷衍生物、一種螺環(huán)內(nèi)酰胺衍生物、一種奎寧環(huán)衍生物、一種氮雜環(huán)狀衍生物、一種氨基四氫吡咯衍生物、一種哌啶衍生物、一種氨基氮雜雜環(huán)或一種異吲哚衍生物。
至于其它雜環(huán)化合物，這里可以提到含氧和含硫的雜環(huán)化合物諸如呋喃衍生物、苯并呋喃衍生物、噻吩衍生物和苯并噻吩衍生物，供選擇地可含有含氮的取代基，諸如那些被描述于US-A-4931459，US-A-4910317和EP-A-299457等專利文獻中的雜環(huán)化合物，更具體地是那些烷氧基和/或芳氧基四唑基苯并呋喃羧酰胺類或烷氧基和/或芳氧基四唑基苯并噻吩羧酰胺類化合物。
作為含有一個直接或間接地連接在苯環(huán)上的氮原子的化合物，這里可以提到那些被描述于下列專利文獻中的化合物EP-A-552808，WO-A-93/01165和WO-A-93/10073。
作為鹽類，具體可以使用鍶和鑭的鹽類，例如它們的氯化物，碳酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、氫氧化物和硫酸鹽，以及鍶和鑭的果酸鹽和氨基酸鹽。
CGRP(降鈣素基因相關(guān)的肽)是一種經(jīng)加工的多肽化合物，并由神經(jīng)末梢所釋出。
作為可用于本發(fā)明中的CGRP拮抗劑，可以提到任何源于有機或無機的物質(zhì)，它能對連接CGRP的受體產(chǎn)生一種抑制作用，或者對感覺神經(jīng)纖維合成和/或釋出CGRP產(chǎn)生抑制作用。
對于被認為是CGRP拮抗劑的物質(zhì)，它必須具體地在下列試驗中的一種試驗中誘發(fā)出連貫一致的藥理學(xué)應(yīng)答—這種拮抗劑物質(zhì)必須降低由辣椒素和/或由一種逆向的電刺激施加于傳入神經(jīng)所誘發(fā)的血管舒張，和/或—這種拮抗劑物質(zhì)必須能引起感覺神經(jīng)纖維釋出CGRP的抑制作用，和/或—這種拮抗劑物質(zhì)必須能引起CGRP誘發(fā)的血管輸送平滑肌收縮的抑制作用。
作為一種CGRP受體拮抗劑，在本發(fā)明中可使用，例如，CGRP8-37(即CGRP的端基部分的氨基酸序列8至37)、一種抗CGRP抗體，一種源于植物的提取物。
作為可用于本發(fā)明中的炎癥介質(zhì)拮抗劑，具體可提到組胺拮抗劑，間白細胞素-1拮抗劑，環(huán)氧合酶拮抗劑和脂氧合酶拮抗劑。
作為一個實例，神經(jīng)肽拮抗劑和炎癥介質(zhì)拮抗劑所使用的用量范圍按重量計相對于組合物的總重量為0.000001至10％，優(yōu)選0.0001至5％。
因此本發(fā)明的主題也是一種化妝用、藥用或皮膚病用的組合物，其特征為它在一種化妝品、藥品或皮膚病藥品中能被接受的介質(zhì)中含有至少一種TNF-α-拮抗劑和至少一種神經(jīng)肽拮抗劑和/或至少一種炎癥介質(zhì)拮抗劑，這些拮抗劑可選自物質(zhì)P拮抗劑、CGRP拮抗劑、環(huán)氧合酶拮抗劑和脂氧合酶拮抗劑。
本發(fā)明的組合物可以所有適宜于局部施用的形式來提供，具體地說可以是水溶液，水-醇溶液或油溶液，洗液或漿液型的分散物，水、無水或油狀的凝膠，液體或半液體粘稠物的乳型乳液，它是通過分散一種脂肪相到水溶液相中(H/E)或反過來(E/H)而獲得的，乳膏或軟的、半固體的或固體粘稠物的凝膠型懸浮物或乳液，微乳液或供選擇地，微膠囊、微?；螂x子型和/或非離子型的囊狀分散物。這些組合物是按照問題所涉及領(lǐng)域中的標準方法來制備的。
它們也可以水溶液、醇溶液或水-醇溶液的形式，或以乳膏、凝膠、乳液或泡沫的形式，或供選擇地以同時含一種加壓推進劑的氣霧劑的形式被施用到頭發(fā)上。
本發(fā)明的組合物中不同組成的用量是問題所涉及的領(lǐng)域中傳統(tǒng)使用的量。
這些組合物具體地組成預(yù)防性、治療性或保健性的乳膏，用于面部、手、腳、大多數(shù)解剖學(xué)皺襞或用于軀體，或組成預(yù)防性軀體用乳液或軀體保健乳液、洗液、凝膠或泡沫、用于皮膚和粘膜的保健，或用作清洗或消毒洗液、浴用組合物和含有一種殺菌劑的組合物。
這種組合物也可包含組成洗滌用皂條或肥皂的固體制品。
當本發(fā)明的組合物是一種乳液時，脂肪相所占比例按重量計相對于組合物的總重量在5至80％范圍內(nèi)，優(yōu)選5至50％。用于乳液形式的組合物中的油類、乳化劑和助乳化劑是選自那些傳統(tǒng)上用于化妝品、藥品或皮膚病藥品領(lǐng)域中的物質(zhì)。在組合物中乳化劑和助乳化劑存在的比例按重量計相對于組合物的總重量為0.3至30％范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5至20％范圍內(nèi)。此外，這種乳液可包含脂質(zhì)泡囊。
當這種組合物是一種油溶液或凝膠時，油的含量按重量計可高達組合物總重量的90％以上。
用已知的方法，本發(fā)明的組合物也可包含通常用于化妝品、藥品和皮膚病藥品領(lǐng)域中的輔劑，諸如親水性或親脂性的凝膠劑、親水性或親脂性的活性劑、防腐劑、抗氧劑、溶劑、香料、填充劑。掩蔽劑、氣味吸收劑和著色劑。這些不同輔劑的用量是傳統(tǒng)上用于所涉及領(lǐng)域中的量，例如占組合物總重量的0.01至20％。這些輔劑根據(jù)其性質(zhì)可被引入到脂肪相中、水溶液相中和/或脂質(zhì)小球中。
作為可用于本發(fā)明中的油類，可以提及礦物油(液體石蠟)、植物油(牛油樹脂、葵花油的液體部分)、動物油(全氫化角鯊稀)、合成的油類(Purcellin油)、硅油(Cyclomethicone)和氟化油類(全氟聚醚類)。作為脂肪，也可以用脂肪醇、脂肪酸類(硬脂酸)和蠟類(石蠟、巴西棕櫚蠟、蜂蠟)。
作為可用于本發(fā)明中的乳化劑，可以提及，例如，硬脂酸甘油酯、多乙氧基醚60以及PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇脂混合物，后者由Gattefosse公司以商品名稱Tefose63出售。
作為可用于本發(fā)明中的溶劑，可以提及較低級的醇類，具體地是乙醇和異丙醇。
作為親水性凝膠劑，這里可以提及羧氧乙烯基聚合物(Carbomer)、丙烯酸共聚物諸如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚糖類諸如羥丙基纖維素、天然的膠和粘土、以及作為親脂性凝膠劑，這里可以提及經(jīng)修飾的粘土諸如膨潤土類，脂肪酸的金屬鹽類諸如硬脂酸鋁、憎水性硅石、聚乙烯和乙基纖維素。
作為親水性的活性劑，可以用蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)的水解物、氨基酸、多元醇、尿素、尿囊素、糖類和糖類衍生物，水溶性的維生素、淀粉以及細菌和植物的提取物，具體地有從蘆薈屬維拉樹中所得到的提取物。
作為親脂性活性劑，可以用生育酚(即維生素E)和它的衍生物、視黃醇(即維生素A)和它的衍生物、必需的脂肪酸類、神經(jīng)酰胺類和精油類。
此外，可以把這種TNF-α-拮抗劑與活性劑相結(jié)合，具體打算用來預(yù)防和/或治療皮膚疾病。在這些活性劑中，可以舉例提及的有—調(diào)節(jié)分化和/或增生和或皮膚色素沉著的藥劑，諸如視黃酸及其異構(gòu)體、視黃醇及其酯類、視黃醛、視網(wǎng)膜類物，具體有那些描述于專利文獻FR-A-2,570,377、EP-A-199636、EP-A-325540和EP-A-402072中的物質(zhì)、維生素D及其衍生物、雌激素類諸如雌二醇、曲酸或氫醌；—抗菌藥劑諸如氯林肯霉素磷酸鹽、紅霉素或四環(huán)素類抗生素；—抗寄生物藥劑，具體有甲硝噠唑、克羅他米通或擬除蟲菊酯類；—抗真菌劑，具體地有屬于咪唑類的化合物諸如雙氯甲氧苯、酮康唑或雙氯苯咪唑或它們的鹽類、多烯化合物諸如兩性霉素B、烯丙基胺類的化合物諸如特比萘芬或另外還有羥甲辛吡酮；—甾族的消炎藥劑諸如氫化可的松、蒽林(二羥基蒽酚)、蒽類化合物、倍他米松戊酸酯或氯氟美松丙酸酯，或非甾族的消炎藥諸如異丁苯丙酸及其鹽類、雙氯高滅酸及其鹽類、乙酰水楊酸、撲熱息痛或甘草亭酸；—麻醉劑諸如利多卡因鹽酸鹽及其衍生物；—止癢劑諸如噻苯哌胺、異丁嗪或者環(huán)丙庚哌；—抗病毒藥劑諸如無環(huán)鳥苷；—角質(zhì)層分離劑諸如α-和β-羥基羧酸或β-酮酚類，它們的鹽類，酰胺或酯類，更具體地羥基酸類諸如羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸和一般地果酸類以及5-正辛?；畻钏幔弧杂苫宄齽┲T如α-生育酚及其酯類、過氧化物岐化酶、某些金屬螯合劑或抗壞血酸及其酯類；—抗皮脂溢出劑諸如孕酮；—抗皮脂溢性皮炎藥劑諸如羥甲辛吡酮或者巰氧吡啶的鋅鹽；—抗痤瘡藥劑諸如視黃酸或過氧化苯甲酰；—抗代謝物；—防止頭發(fā)脫落的藥劑諸如monoxidil；—防腐劑。
具體地，本發(fā)明用化妝品治療的方法可通過把上面定義的保健或化妝組合物按通常使用這些組合物的技術(shù)進行施用來實施。例如，往皮膚，頭發(fā)和/或粘膜上施用乳膏、凝膠、漿液、洗劑或乳液。
以下的實例說明了本發(fā)明。在這些實例中，所指的比率是按重量計的百分數(shù)。實例1面霜(水包油乳液)Lisophylline 0.5％硬脂酸甘油酯 2％多乙氧基醚-60(ICI公司以Tween 60的商品名稱出售) 1％硬脂酸1.4％
三乙醇胺 0.7％Carbomer 0.4％Cyclomethicone 8％葵花油 12％抗氧劑 0.05％防腐劑 0.3％水 加到100％實例2乳化的凝膠(水包油乳液)Cyclomethicone 3％Purcellin油(Dragoco公司出售) 7％PEG-6/PEG-32/硬脂酸乙二醇酯(Gattefosse以TefoseR63商品名稱出售) 0.3％水楊酸偶氮 0.3％防腐劑 0.3％Carbomer 0.6％克羅他米通 0.5％甘草亭酸 2％乙醇 5％三乙醇胺 0.2％水 加至100％實例3面霜(水包油乳液)Lisophylline 1％硬脂酸甘油酯 2％Spantide 0.5％CGRP 8-370.25％多乙氧基醚60(ICI公司以Tween 60的商品名稱出售) 1％硬脂酸 1.4％三乙醇胺 0.7％Carbomer 0.4％
Cyclomethicone8％葵花油12％抗氧劑0.05％防腐劑0.3％水加到100％
權(quán)利要求
1.至少一種TNF-α-拮抗劑在或用來制備一種化妝用、藥用或皮膚病用供局部施用的組合物中的應(yīng)用，以治療皮膚上的神經(jīng)原性紅斑。
2.至少一種TNF-α-拮抗劑在或用來制備一種化妝用、藥用或皮膚病用供局部施用的組合物中的應(yīng)用，以治療紅斑痤瘡。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其特征為這種TNF-α-拮抗劑是選自有機分子、無機分子以及植物或動物來源的提取物。
4.前述任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其特征為這種TNF-α-拮抗劑是選自lisophylline、A802715、水楊酸偶氮磺胺吡啶、CDP-571(抗-TNF-α-抗體)和MDL-201112。
5.前述任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其特征為這種TNF-α-拮抗劑按重量計的用量范圍相對于組合物的總重量計為0.000001至10％。
6.前述任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其特征為這種TNF-α-拮抗劑按重量計的用量范圍相對于組合物的總重量計為0.0001至5％。
7.前述任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其特征為這種組合物中至少包含一種藥劑是選自神經(jīng)肽拮抗劑、炎癥介質(zhì)拮抗劑、抗菌劑、抗寄生物劑、抗真菌劑、消炎劑、防腐劑、止癢劑、麻醉劑、抗病毒劑、角質(zhì)層分離劑、自由基清除劑、抗皮脂溢劑、抗皮脂溢性皮炎劑、抗痤瘡劑以及調(diào)節(jié)分化和/或增生和/或皮膚色素沉著的藥劑。
8.前項權(quán)利要求的應(yīng)用，其特征為神經(jīng)肽拮抗劑和炎癥介質(zhì)拮抗劑是選自物質(zhì)P拮抗劑、CGRP拮抗劑、間白細胞素-1拮抗劑、組胺拮抗劑、環(huán)氧合酶拮抗劑和脂氧合酶拮抗劑。
9.權(quán)利要求7或8的應(yīng)用，其特征為所用藥劑的用量范圍按重量計相對于組合物的總重量為0.000001至10％。
10.前述任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其特征為除此以外該組合物還含有至少一種選自蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、氨基酸、多元醇、尿素、糖類和糖類衍生物、維生素、淀粉、植物提取物、必需脂肪酸類、神經(jīng)酰胺類、精油類和羥基酸類的活性劑。
11.前述任一項權(quán)利要求的應(yīng)用，其特征為這種組合物是一種水溶液、油溶液或水-醇溶液、油包水乳液、水包油乳液、微乳狀液、水溶液凝膠、無水凝膠、胞囊或微膠囊或微粒的漿液或分散物。
12.化妝用、藥用或皮膚病用的組合物，它在一種化妝品、藥劑或皮膚病藥劑可接受的介質(zhì)中含有至少一種TNF-α-拮抗劑和至少一種神經(jīng)肽拮抗劑和/或一種選自物質(zhì)P拮抗劑、CGRP拮抗劑、環(huán)氧合酶拮抗劑和脂氧合酶拮抗劑的炎癥介質(zhì)拮抗劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，其特征為神經(jīng)肽拮抗劑或炎癥介質(zhì)拮抗劑所用的用量范圍按重量計相對于組合物的總重量為0.000001至10％。
14.權(quán)利要求12或13的組合物，其特征為這種TNF-α-拮抗劑的用量范圍按重量計相對于組合物的總重量為0.000001至10％。
15.權(quán)利要求12至14中任一項的組合物，其特征為這種TNF-α-拮抗劑的用量范圍按重量計相對于組合物的總重量為0.0001至5％。
16.權(quán)利要求12至15中任一項的組合物，其特征為除此以外它還含有至少一種選自抗菌劑、抗寄生物劑、抗真菌劑、消炎劑、防腐劑、止癢劑、麻醉劑、抗病毒劑、角質(zhì)層分離劑、自由基清除劑、抗皮脂溢劑、抗皮脂溢性皮炎劑、抗痤瘡劑以及調(diào)節(jié)分化和/或增生和/或皮膚色素沉著的藥劑。
17.權(quán)利要求12至16中任一項的組合物，其特征為化妝品、藥劑或皮膚病藥劑可接受的介質(zhì)是一種水溶液、油溶液或水-醇溶液、油包水乳液、水包油乳液、微乳狀液、水溶液凝膠、無水凝膠、油狀凝膠、胞囊的漿液或分散物。
18.用化妝品治療神經(jīng)原性皮膚紅斑的方法，其特征為把在化妝品可接受的介質(zhì)中含有至少一種TNF-α-拮抗劑的組合物施用到皮膚、頭皮和/或粘膜上。
19.用化妝品治療紅斑的方法，其特征為把在化妝品可接受的介質(zhì)中含有至少一種TNF-α-拮抗劑的組合物施用到皮膚、頭皮和/或粘膜上。
全文摘要
本發(fā)明涉及TNFα－拮抗劑在或用來制備局部用的化妝用、藥用或皮膚病用的組合物中的應(yīng)用,以治療神經(jīng)原性皮膚充血、特別是紅斑痤瘡。
文檔編號A61K8/00GK1202822SQ96198450
公開日1998年12月23日 申請日期1996年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月20日
發(fā)明者O·德拉查里雷, L·布雷頓 申請人:萊雅公司