專利名稱：：堿化鉀鹽控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及由堿化鉀鹽作為活性成分混合而成的多顆?？蒯屩苿?，該制劑適于制成口服給藥的藥物劑型。此類劑型可用于補充鉀和治療某些老年慢性疾病例如退化性骨疾病如骨質(zhì)疏松癥，或心血管疾病如高血壓。發(fā)明的背景堿化鉀鹽作為活性成分曾經(jīng)被應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥或高血壓癥。參見Morris等人的1992年12月15日批準的美國專利5,171,583，1994年1月10日申請的美國專利申請系列號為08/186,257的于____________批準的美國專利___________及PCT公開申請PCT/US89/04771。此類鹽包括碳酸氫鉀和其它可在體內(nèi)代謝成或產(chǎn)生出碳酸氫鹽的堿化鉀鹽，例如檸檬酸鉀(K3C6H5O7H2O)和葡萄糖酸鉀鹽(KC6H11O7)。含有堿化鉀鹽的本發(fā)明制劑尤其適于作為治療上述適應(yīng)癥的口服藥物。以往已有各種鉀鹽用于口服給藥，例如治療低血鉀癥的氯化鉀。然而，鉀鹽已知是有苦味并且刺激胃腸粘膜。此類鹽必須包以控釋包衣，即可掩蓋其苦味，也可便于在延長的時間內(nèi)延緩其在腸胃道中的釋放。含鉀鹽的口服制劑的類型已知包括液體和包囊的或壓片的，混合有蠟基質(zhì)芯的膜包衣制劑，多顆粒芯或類似物。鉀鹽的液體制劑味感不好，使用不便，當可使用固體劑型時就不優(yōu)選液體制劑。尤其在治療長期的慢性疾病是液體劑型造成一些困難。鉀鹽需要從較大量的液體劑型中釋放出來，如輸液(bolus)。另外，由于所用液體的量大，以及鉀鹽釋放時的苦味，會造成患者依從性的降低。膠囊包封多顆粒劑明膠膠囊在Lippman等人的美國專利4,259,315中公開。此明膠膠囊制劑難于承載高劑量的堿化鉀鹽。如Gallian在美國專利4,140,756中公開的那些，蠟基質(zhì)芯固體制劑存在著缺陷，這是由于它們的控釋劑在腸胃道中不能產(chǎn)生廣泛的擴散。例如，蠟基質(zhì)固體制劑可將蠟基質(zhì)鉀鹽晶體聚集在腸內(nèi)粘膜上，有造成潰瘍的潛在危險。多顆粒固體制劑是特別應(yīng)用于氯化鉀的口服給藥。混合此種制劑的劑型給藥后在整個腸胃道其氯化鉀可大量擴散，以減少局部刺激或潰瘍的危險性。此種多顆粒制劑的一個例子見諸于Eichel等人的美國專利4,822,619，該專利公開了微粉化腸胃刺激物，如氯化鉀，在含有蠟質(zhì)的保護性香膠中的制備方法。此混合物可形成微囊并且作為更大膠囊的芯，或可另外地壓片或膠囊包封。包衣氯化鉀晶體的多顆粒制劑的其它例子在專利文獻中描述。例如，只用非水溶性成膜材料，或者結(jié)合其它非水溶性或水溶性成膜材料包衣，即可通過降低溶解速度來延緩藥物釋放，也可保護腸胃道，這些公開在Lippmann等人的美國專利4,259,315；Kopf的美國專利4,666,703；Kjornaes的美國專利4,713,248和4,716,041；Ventouras的美國專利4,728,513和4,882,169；Hsiao的美國專利4,863,743；Chang等的美國專利5,035,898。用成膜材料和非互溶性的疏水性蠟，例如石蠟，包衣的氯化鉀晶體，不僅延緩了藥物釋放，還可保護胃腸道，這些在專利文獻中有說明。參見Pedersen等人的美國專利4,572,833，和Roswall等人的美國專利4,574,080?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在治療退化性骨疾病和心血管疾病，例如骨質(zhì)疏松癥和高血壓時，堿化鉀鹽的有效口服劑量約是，每70Kg體重患者每天用15-200毫克當量(MEQ)，優(yōu)選45-180MEQ。為此優(yōu)選采用碳酸氫鉀，這是由于它的產(chǎn)物是比重相對較高的(和，因此相對較小的體積)制劑。在一個最優(yōu)選的實施例中，碳酸氫鉀每天的給藥劑量是60MEQ(6克)。例如當碳酸氧鉀每天按此量分四份給藥，優(yōu)選每份口服制劑中混有1.5克的碳酸氫鉀。為了易于吞咽和良好的患者依從性，藥物的固體劑型便于用來作為人們的長期給藥，優(yōu)選的藥物體積是不超過1立方厘米。較大體積的片劑會感覺到難以吞咽。為了得到總體積約1立方厘米中混合有約1.5克碳酸氫鉀的片劑制劑，必須利用與常規(guī)所用碳酸氫鉀晶型產(chǎn)品相比，具有的較大的顆粒大小及顯著減小的特定表面面積的碳酸氫鉀晶體。此晶體及其制備方法在美國專利申請系列號為08/058,579,1993年5月6日申請，現(xiàn)于_______批準的美國專利__________中有說明，其公開文獻在此作為參考。提供此種含堿化鉀鹽的口服給藥制劑是很重要性，該制劑利用了極薄的控釋包衣，例如所含包衣量少于制劑總重量的10％，并且為有利于患者依從性，組成的體積遵從上述限度。這種包衣能掩蓋堿化鉀鹽苦味，還提供了模擬它自然存在于食物中時緩慢釋放速度的控制釋放(因此避免胃腸道刺激)，并且具有足夠的強度和耐受度以承受在壓片操作過程中的壓力。本發(fā)明的主要目的是提供含有固體堿化鉀鹽的控釋制劑，及混合有同樣成分的口服給藥劑型，這些制劑符合上述指標。發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有堿化鉀鹽作為活性成分的多顆?？蒯尶诜o藥制劑，及其固體劑型。特別是，本發(fā)明涉及含有大量的堿化鉀鹽單晶的制劑，其中的晶體鉀鹽顆粒的長寬比低于3∶1，顆粒大小大于500μ，重量平均顆粒大小大于700μ，及B.E.T表面積低于0.015m2/g；每個晶體的附著包衣包括有非水溶性的成膜材料和疏水性蠟，該疏水性蠟和成膜材料可在相同的溶劑中溶解，在溶液中彼此相容(互混)，并且在干燥包衣中形成堅固而薄的通透性薄膜；包衣晶體能夠被片壓成制劑，其中的堿化鉀鹽不低于重量的75％。由相容性的成膜材料和疏水性蠟形成的晶體包衣，其堅固而薄的通透性膜可以掩蓋堿性鹽的味道，可使鹽精確地控釋透過膜(因此保護胃腸道膜，避免刺激)，并且應(yīng)用至今可能的較薄包衣(及活性組分的高密度生產(chǎn)盡可能小體積的片劑)。本發(fā)明控釋制劑一個重要的方面是，此通透性膜具有足夠的強度和可塑性，該膜與微量的賦形劑結(jié)合并被壓片后，它仍然能夠基本上保持原有的釋放特性。由包衣晶體混合成的壓片制劑中堿化鉀鹽的百分溶解度，不顯著大于致密和壓片前的包衣晶體的百分溶解度(壓片包衣晶體的釋放速度相對包衣晶體的釋放速度的比值接近不變-參見表2，4，6，圖1A，1B)。另一方面，由現(xiàn)有技術(shù)的非混溶性疏水性蠟制成的包衣晶體，在壓片后的釋放速度是壓片前包衣的晶體的釋放速度的近10倍(參見2A，2B和2C)。這些變化說明本發(fā)明制劑的強度和控釋特性都有顯著改善。為了提供這種多顆粒堿化鉀鹽晶體的包衣，及其與適量的賦形劑結(jié)合，下文將進行全面的說明，該包衣被認為可提供基本上優(yōu)于標準藥物要求的特性的口服給藥劑型，例如，脆性低于2％，通常低至0.1-1％；崩解時間低于30分鐘，常低至5-15分鐘；百分溶解度低于65％，2小時后的值常是25-50％。這種制劑相當適于堿化鉀鹽對治療如骨質(zhì)疏松癥和高血壓病中的長期給藥，對胃腸粘膜不產(chǎn)生刺激，相當利于患者依從性(在口味和單位劑型的體積上)。附圖簡介在附圖中圖1A和圖1B表示，實施例10和11中用性成膜材料和疏水性蠟包衣的碳酸氫鉀晶體的釋放特性(百分溶解度)，比值Δ表示壓片劑型中鹽的溶解度相比于壓片前的包衣晶體的溶解度；及圖2A，圖2B和圖2C表示，對比實施例E-G中的，用非相容性成膜材料和疏水性蠟包衣的碳酸氫鉀晶體的釋放特性，比值Δ表示壓片劑型中鹽的溶解度相比于壓片前的包衣晶體的溶解度。發(fā)明詳細說明堿化鉀鹽是口服給藥時在體內(nèi)產(chǎn)生輕微的全身堿化作用的鉀鹽。這類堿化鉀鹽在攝取后被代謝或另外轉(zhuǎn)化為碳酸氫鹽。本發(fā)明制劑中所用堿化鉀鹽在給藥時沒有毒性，并且優(yōu)選自由碳酸氫鉀和無毒羧酸鉀鹽，如，檸檬酸鉀和葡萄糖酸鉀。本發(fā)明制劑中最優(yōu)選應(yīng)用碳酸氫鉀，并且將在下述優(yōu)選實施例中進行描述。碳酸氫鹽之所以優(yōu)選，是因為它是堿化鉀鹽在食物中常存在的形式，它也是其它堿化鉀鹽在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的形式，還因為它的分子量低，一定量毫克當量的碳酸氫鉀所需的體積比其它堿化鉀鹽小。然而，其它的無毒堿化鉀鹽當然也可混合入本發(fā)明的多顆?？蒯屩苿┖退幬飫┬椭小A化鉀鹽的制備，分離和純化是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，除在此描述的多種用途，此類鹽常被用于各種目的治療方案。制備這種鹽的方案記載在Remington’sPharmaceuticalScience，MackPublishingCompany，Eastern，賓夕法尼亞，16版，1982年，此書在此作為參考文獻。為了達到預(yù)期目的，本發(fā)明所述的多顆粒控釋制劑和口服給藥的藥物劑型可以是，例如片劑，膠囊，粉末，顆粒劑等形式，優(yōu)選適于劑量的精確化給藥的片劑。如果可能，口服劑型中還可包括其它藥物。堿化鉀鹽晶體的多顆?？蒯屩苿┌碎L短徑比低于3∶1的單晶。此處的比是指晶體最長徑相對于晶體最短徑的比。晶體成形為基本大小具有三個直徑的規(guī)則固體，即可區(qū)分成確定的針狀，纖維狀，片狀晶型。優(yōu)選的晶體是非附聚的，具有相對光滑表面的立方體晶體。這種非附聚的立方體晶體與可藥用賦形劑結(jié)合良好，按本發(fā)明所述，在相繼進行控釋膜包衣，或混合及壓制成片劑的過程中，它們可易于填充，并且彼此間留有微小的空隙區(qū)間。當利用碳酸氫鉀晶體壓制成片劑劑型時，重均顆粒大小為大于500μ，優(yōu)選的范圍是約在800-900μ；及特定B.E.T表面積小于約0.015m2/g，優(yōu)選在0.002-0.010m2/g，更優(yōu)選為約0.004-0.10m2/g。晶體的顆粒分布為超過大約90％重量的晶體顆粒大小在約700-1000μ的范圍中，因此劑量密度至少為13.0毫克當量每立方厘米。優(yōu)選片劑中，混入的單個碳酸氫鉀晶體的數(shù)目不是很嚴格，它應(yīng)根據(jù)各個顆粒的大小和要得到的單位劑量的不同而定。通常，大約100-5,000個顆粒可混合進含有1.5克(毫克當量)碳酸氫鉀的單位劑型中。當每天碳酸氫鉀的給藥總量是60MEQ(6克)，分四片給予。這種單劑是可行的。當每天給藥的片劑數(shù)量或所需劑量改變時，單位劑型中的碳酸氫鉀晶體的數(shù)量當然也隨著變化。根據(jù)本發(fā)明，每個堿化鉀鹽晶體由已知水通透性的干膜包衣來包封，該包衣包括一種非水溶性的成膜材料，和與其彼此相容的疏水性蠟，例如，它們可溶解于相同的溶劑，并在溶液中互混，用于涂覆成薄膜包衣。成膜材料和疏水性蠟在包衣中的相容性，為晶體提供的堅固的通透性薄膜。此通透性薄膜提供了一層薄而堅固的包衣，以使晶體在含水介質(zhì)中能夠控釋。這種包衣通過延長鉀鹽溶解和通過膜的時間，限制了堿化鉀鹽晶體的溶劑速度。另外，當壓片時，此薄且粘結(jié)的通透性包衣允許包衣的晶體和賦形劑混合，壓縮成高密度的制劑，這些相容性組分可作為晶體包衣的防護劑，并保證其包衣晶體和混合同樣包衣晶體的致密性具有相似的釋放特性。包衣中混合的疏水性蠟與成膜材料的作用相同，都是延緩堿化鉀鹽的擴散，并在賦形劑和晶體的壓片過程中，保護包衣的完整性。疏水性蠟可是任何藥用可接受的疏水性蠟類物質(zhì)，該蠟?zāi)軌蚺c成膜材料溶解在適當?shù)娜軇┲?，可形成一層連續(xù)的相，它包括合成蠟，諸如氫化油，如氫化蓖麻油和氫化植物油。用于本發(fā)明中制劑的疏水性蠟具有的熔點溫度約在50-125℃。晶體包衣中混合的成膜材料基本上是非水溶性的，但在于燥后是允許水分經(jīng)其擴散的。此種成膜材料在單獨使用，或混合疏水性蠟制成包衣時，可形成連續(xù)的且水通透性的包衣，適宜的成膜物質(zhì)的實例有纖維醚，例如乙基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素；及丙烯酸基聚合物，如非水溶性的氨溶的-甲基丙烯酸共聚物。另一方面，諸如羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧乙基纖維素，羧甲基羥乙基纖維素，羥甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素等基本上水溶的纖維素本身不適于應(yīng)用于本發(fā)明制劑，除非使用改性物。在此最優(yōu)選的晶體包衣包含了作為疏水性蠟的氫化蓖麻油，和作為成膜材料的乙基纖維素。氫化蓖麻油和乙基纖維素彼此高度相容，干燥后形成通透性包衣。堿化鉀鹽晶體包衣可應(yīng)用單層或多層。當利用單層包衣時，它可包括疏水性蠟和成膜材料的混合物。當利用多層包衣時，各層可分別含有疏水性蠟，成膜材料，或疏水性蠟質(zhì)和成膜材料的混合物。含有成膜材料的那些層也可包括增塑劑，如檸檬酸乙酰三丁酯，檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，三乙酸甘油酯，癸二酸二丁酯等。本發(fā)明的優(yōu)選控釋制劑包括單層晶體包衣，該包衣含有疏水性蠟，成膜材料和增塑劑的混合物。此混合物干燥后提供了通透性包衣。本發(fā)明的優(yōu)選控釋制劑包括雙層包衣，第一層，即包含有成膜材料和增塑劑，或疏水性蠟的內(nèi)層；第二層，即含有疏水性蠟質(zhì)，成膜材料和增塑劑混合物的外層。作為內(nèi)層的第一層更多地起保護晶體的作用并減少隨時間的百分溶解度，而外層既控制百分溶解速度，又在包衣晶體被壓片時起保護作用。最優(yōu)選的是第一層由成膜材料和增塑劑混合而成，此內(nèi)層可增強包衣與堿化鉀鹽物質(zhì)的結(jié)合。本發(fā)明的優(yōu)選控釋制劑包括三層包衣，第一層，即含有成膜材料和增塑劑的內(nèi)層；第二層，即包括疏水性蠟的中間層；和第三的外層，其包括疏水性蠟，成膜材料和增塑劑的混合物。優(yōu)選采用含有成膜材料和增塑劑的第一層，即內(nèi)層，以及包括疏水性蠟，成膜材料和增塑劑的混合物的第三層，即外層。中間層，即采用疏水性蠟質(zhì)的第二層，可降低通過大體均勻的疏水層的溶解速度，提高對胃腸道的保護作用，并當包衣晶體被壓制成片劑時，改善包衣的的潤滑和防護功能。在制備包衣時，一些組分首先溶解在有機溶劑中以形成適當?shù)陌乱?。適當?shù)娜軇┚唧w有醇類，例如異丙醇，乙醇和甲醇；甲苯和甲苯-醇混合物；酮類，例如丙酮；和氯代烴類，如二氯甲烷。包衣晶體可由任何常規(guī)的包衣工藝制備，優(yōu)選流化床同流包衣技術(shù)。當按此制備時，將包衣液組分首先在一定溫度下混合，以使各個成分在溶劑中全部溶解。當組分完全溶解時，混合物澄清至半透明。包衣液保持在適于使噴涂組分維持在溶解狀態(tài)的溫度下，然后噴入有流化堿化鉀鹽晶體的流化床內(nèi)。晶體經(jīng)過1-3小時的多次循環(huán)包衣。產(chǎn)物溫度在整個過程中維持在不低于60℃。在流化床內(nèi)將溶劑從晶體上快速蒸除，留下一層連續(xù)的通透性的干燥包衣。優(yōu)選在包衣操作中利用無水溶劑，開且流化床工藝是在除濕的，極干燥的工藝環(huán)境中進行。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，將包衣晶體與藥用可接受賦形劑混合并壓制，得到片劑，其中的堿化鉀鹽具有的劑量密度至少為11.18，優(yōu)選13.0-17.0，MEQ每立方厘米。此種制劑中混有的堿化鉀鹽至少占重量的75％，并優(yōu)選占片劑總重量的80-90％。為了制備片劑劑型，包衣堿化鉀鹽晶體與包括常規(guī)潤滑劑，崩解劑和粘合劑的藥用可接受賦形劑混合和壓片。賦形劑和包衣晶體用混合器適當混合，在單沖片壓機中壓片。本發(fā)明制劑中混合的賦形劑中，適當潤滑劑的具體例包括疏水性蠟，例如氫化蓖麻油和植物油，硬脂酰反丁烯二酸酯，滑石，和硬脂酸及其鹽。賦形劑中的適當崩解劑具體例包括天然淀粉，預(yù)明膠化淀粉，碳酸氫鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF(croscarmellosesodium)。賦形劑中適當?shù)恼澈蟿┚唧w包括膠態(tài)硅石，微晶纖維素，乙基纖維素或其它纖維素醚，明膠，葡萄糖，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，和淀粉?；旌蠁螌影戮w的本發(fā)明最優(yōu)選片劑中，混合的晶體包衣包含占制劑約0.25-3.0％重量的疏水性蠟，約1-8％重量的成膜材料，和約0-1％重量的增塑劑的混合物。與雙層包衣晶體混合成的最優(yōu)選片劑中，混合包衣包括第一層，即含有占制劑約1-5％重量的成膜材料，和約0-1％重量的增塑劑，或約0.1-2.0％重量的疏水性蠟的內(nèi)層；第二層，即主要包含有占制劑約1-5％重量的成膜材料，約0-1％重量的增塑劑，和約0.1-2.0％重量的疏水性蠟的外層。有三層包衣的最優(yōu)選片劑中，其包衣包括了第一層，即主要含有占制劑約1-5％重量的成膜材料，和約0-1％重量的增塑劑的內(nèi)層；第二層，即主要含有占制劑約0.1-2.0％重量的疏水性蠟的中間層；第三層，即主要包含有占制劑約1-5％重量的成膜材料，約0-1％重量的增塑劑，和約0.1-2.0％重量的疏水性蠟質(zhì)的外層。制備片劑制劑的最優(yōu)選的賦形劑含有，一種與晶體包衣中疏水性蠟相同或相容的疏水性蠟，例如，單一的氫化蓖麻油或其與氫化植物油的混合物，其約占制劑重量的0.3-3.0％；崩解劑，例如玉米淀粉，約占制劑的0-10％重量；和粘合劑，例如微晶纖維素和膠態(tài)硅石的混合物，約占制劑1-10％重量。本發(fā)明劑型的特別優(yōu)選實施例將在下列實施例中說明。在實施例和說明書的別處所用的已知片劑的％脆性是片劑脆性的量度。脆性越低，此片劑在操作中的抗斷裂能力越強。脆性的測定根據(jù)PharmacopoeialForum，(12/16)，3月-4月1990，299頁。稱重并轉(zhuǎn)動樣品去除片上的粉塵。如前述去除片上粉塵并稱重。損失的重量起始重量的百分比計算。此百分比或脆性可定義成％w/w重量損失。特定試驗方法參見表2注腳4。此外，崩解時間是指所給片劑在一可控試驗設(shè)備中完全破碎的時間，是自片劑放入水中至物質(zhì)通過篩子所經(jīng)歷時間的量度。崩解時間按EropeanPharmacopoeia，2版，V.5.11.中所述計算。特定試驗方法參見表2注腳5。超過30分鐘則不進行崩解時間分析。最后，在實施例和說明書別處，給定片劑的％溶解度是堿化鉀鹽，例如碳酸氫鉀在可控試驗中的溶解函數(shù)。％溶解度的測定依據(jù)U.SPharmacopoeiaXXII，1579頁(711段)，1990，籃式測定法(測定法I)，轉(zhuǎn)速為100rpm。溶劑速度受晶體外包衣和賦形劑組分的影響。實施例1-3及對比例A和B由單層包衣的碳酸氫鉀晶體混合成的制劑下列實施例1-3描述了本發(fā)明中所涉及的劑型制備，該劑型由單層包衣的多顆粒碳酸氫鉀晶體混合而成，其中單層包衣包括了作為成膜材料的乙基纖維素，和作為疏水性蠟組分的氫化蓖麻油。A.碳酸氫鉀晶體的制備碳酸氫鉀晶體的制備是根據(jù)上述的美國專利申請08/058,579,現(xiàn)美國專利__________中。所用晶體具有的平均顆粒大小在800-900μ，B.E.T表面積為0.004-0.01m2/g，和顆粒分布是重量90％的晶體在700-1000μ。(至少90％的晶體在25目篩[707μ]上保留，少于10％的晶體在18目篩[1000μ]中保留)每批取3000g碳酸氫鉀晶體進行包衣。B.控釋包衣液的制備和應(yīng)用氫化蓖麻油(CUTINAHR，Henkel，U.S)，乙基纖維素(ETHOCELStandard100premium，DowChemicalCo.U.S.)和檸檬酸乙酰三丁酯(CroedaUniversal，LtdEngland)溶解于異丙醇中，得到控釋包衣液。在一混合器中，CUTINAHR，ETHOCEL和檸檬酸乙酰三丁酯在加熱并劇烈攪拌下溶解在異丙醇中，該混合器裝有溫度在60-70℃的加熱套層。攪拌持續(xù)約1小時。溶解后，混合物澄清至半透明。包衣液組合物保持在60-70℃下。包衣液以同流通過流化床，對碳酸氫鉀顆粒進行包衣，該流化床中的濕度需控制。包衣液自一個噴口中噴出，此噴口位于裝有一Wurster管的GLATTGPCG3(GLATTGmbH，Germany)流化床設(shè)備的底部。將碳酸氫鉀晶體流化，溫?zé)岬陌乱航?jīng)多次包衣循環(huán)對晶體噴涂。必要地調(diào)整制備氣流速度，以使晶體在包衣時在流化床中具有足夠的流動。在包衣過程中，溶劑異丙醇在通過流化床循環(huán)時，從晶體上被快速蒸。完成包衣液對晶體包衣后，在沒有包衣液噴霧下，繼續(xù)在流化床中循環(huán)流動10分鐘以除去殘留在包衣晶體上的痕量殘余溶劑。殘余溶劑除去后，包衣晶體在床上冷卻，晶體所用包衣液量，以各包衣的干燥物質(zhì)相對于未包衣碳酸氫鉀晶體的％w/w計算。實施例1-3和對比例A和B中的包衣液組成，各個例中的包衣條件，和包衣晶體的理論產(chǎn)率，實際總產(chǎn)率和％產(chǎn)率，及計算的包衣％w/w，在表1中小結(jié)C.多顆粒片劑的制備各種制劑的賦形劑包括，作為潤滑劑的疏水性蠟(CUTINAHR)，作為粘合劑的微晶纖維素(AVICELPH102)和膠態(tài)硅石(SYLOID-W.R.Grace&amp;Co.，U.S.)混合物，玉米淀粉作為崩解劑，和作為沖孔潤滑劑的氫化植物油(LUBRITAB，Mendell，U.S.)。多顆粒包衣晶體與賦形劑在ErwekaAR400立方混合器(J.engelsmanAG，Germany)中混合，比例如下組分加入混合器制劑％干重內(nèi)組分的克數(shù)碳酸氫鉀包衣晶體850.085.0CUTINAHR15.01.50AVICELPH76.807.68玉米淀粉51.205.12SYLOID4.000.40LUBRITAB3.000.30總量1000.00100.然后，所得混合物在FetteHanseatenExactaI單沖壓片機中壓片(Fette，Germany)，該壓片機裝有可分別調(diào)控上端和下端沖孔器施加壓力的設(shè)備，由此方法制備的每片含有1500mg碳酸氫鉀。實施例1-3和對比例A和B中，賦形劑組成和片劑組成，片劑的重量，體積，硬度和脆性，及各片劑的崩解特性和溶解特性，在表2中給出</tables>表2的注腳1/用MettlerA1000天平分別稱重20片劑。測量平均片重。2/片劑體積的測定是，首先以克為單位將裝有汞的比重計稱重(A)，然后稱量比重計，將每片(重量(克)＝(a))放入裝有汞的比重計中，再稱重該比重計(B)。片劑的比重由下式計算得到，比重單位是克/立方厘米(Y)Y＝(a×13.546)(A-B+a)，其中13.546是汞的比重。以立方厘米為單位的片劑體積得自a/Y。此測定重復(fù)2次，得到片劑平均體積。3/6片中每片的硬度由Schleuninger硬度儀E/205(Schleuninger，Germany)測定。4/脆性測定是根據(jù)PharmacopoeialForum，(12/16)，3-4月1990，第299頁。使用壓縮空氣或輕刷，在100號篩(ASTM，18目)上從片劑上除去粉塵，然后稱重。10片放入空白裝置中，并以100轉(zhuǎn)每分鐘的轉(zhuǎn)速將其轉(zhuǎn)動4分鐘，將粉塵除去后稱重。損失的重量按與起始重量的百分比計算。此百分比或脆性是以失重％w/w來確定。5/崩解時間按照EuropeanPharmacopoeia，第二版，V.5.11.計算的，所用儀器是ErwekaZT3-U(J.EngelsmanAG，Germany)。記錄6片的每片崩解時間(片劑放入水中至物質(zhì)從篩中通過的經(jīng)歷時間)。超過30分鐘則不進行崩解時間分析。6/1小時后，片劑(TAB)的釋放速度與包衣晶體(CC)的釋放速度的比值(％溶解度)。7/標準溶液A和B的制備是分別將2.25g(A)，和22.5g(B)加入至500ml燒瓶中。用溶解液(0.1NHCl)分別加入每個瓶中至體積為7.0ml以溶解氯化鉀。然后7.0ml的溶液用溶解液稀釋至250.0ml。％溶解度根據(jù)U.S.PharmacopoeiaXXII，1579頁(711段)，1990中所述測定，定時測定鉀鹽的每小時溶解遞增量。對比例A中所述片劑的晶體包衣含有0.44％CUTINAHR和3.6％ETHOCEL。這些片劑顯示不出足夠的包衣晶體之間的粘合力，以使片劑有適當?shù)膹姸?，即片劑的脆性低?％。對比例B中所述片劑的晶體包衣含有2.12％CUTINAHR和4.3％ETHOCEL。ETHOCEL的量不足以補償CUTINAHR對晶體提供的附著特性，并由此是片劑的崩解時間增加。實施例2中證明了，在包衣中所用的CUTINAHR越多，所需的ETHOCEL也越多。實施例4和對比例C由雙層包衣的碳酸氫鉀晶體混合成的制劑實施例4描述了由雙層包衣的多顆粒碳酸氫鉀晶體混合而成的劑型的制備，該雙層包衣包括了作為成膜材料的乙基纖維素，和作為疏水性蠟組分的氫化蓖麻油。A.控釋包衣液的制備和應(yīng)用應(yīng)用與上述實施例同樣的碳酸氫鉀晶體和包衣物質(zhì)。晶體由雙層包衣液包裹。第一層，即內(nèi)層，包含異丙醇和CUTINAHR；第二層，即外層，包括了異丙醇，ETHOCEL，檸檬酸乙酰三丁酯，和CUTINAHR的混合物。每層采用的包衣液組成，各實施例中的包衣條件，和包衣晶體的理論產(chǎn)率，實際總產(chǎn)率和％產(chǎn)率，及計算的包衣％w/w，在表3中說明。每種包衣液混合物按照實施例1中制備，晶體也按照實施例1所述方法用包衣液包衣方法。在流化床中進行第一層包衣后，再用第二層包衣液混合物對包衣的晶體進行包衣。B.多顆粒片劑的制備實施例4中采用的賦形劑與實施例1-3及對比例A和B中的一致。對比例C中除使用7.5gCUTINAHR(0.75％CUTINAHR)，81.3gAVICEL和54.2g玉米淀粉外，其余與上述實施例相同。每種情況下，如實施例1將包衣晶體與賦形劑混合并壓片。實施例4和對比例C中，賦形劑組份和組成的片劑，片劑重量，體積，硬度和脆性，各種片劑的崩解特性和溶解性質(zhì)，在表4中給出。</tables>見表2的注腳1-7在對比例C中描述的片劑，包括了與實施例4一樣的包衣晶體。與實施例4(1.5％)相比，對比例C的不同之處在于賦形劑的CUTINAHR的濃度(0.75％)減少。當實施例4中的片劑顯示臨界溶解延緩作用時，對比例C賦形劑中減至0.75％的CUTINAHR，不足以提供包衣晶體之間的附著力，和晶體包衣在壓片中的保護作用，因此溶解速度加快。另外，由二層包衣包裹的片劑劑型的制備是由，第一層，即包括異丙醇，ETHOCEL和檸檬酸乙酰三丁酯的內(nèi)層包衣液；第二層，即包括異丙醇，ETHOCEL，檸檬酸乙酰三丁酯，和CUTINAHR混合物的外層包衣液。按上述實施例中的說明，碳酸氫鉀晶體用包衣液包衣，與賦形劑混合并壓縮。此實施例包括了晶體包衣，該包衣由乙基纖維素/檸檬酸乙酰三丁酯內(nèi)層，和乙基纖維素/檸檬酸乙酰三丁酯/氫化蓖麻油外層混合而成。實施例5-8和對比例D和E由三層包衣碳酸氫鉀晶體混合成的制劑實施例5-8描述了，由三層包衣多顆粒碳酸氫鉀晶體混合而成的制劑的制備，該三層包衣包括作為成膜材料的乙基纖維素，和作為疏水性蠟組的氫化蓖麻油。A.控釋包衣液的制備和應(yīng)用碳酸氫鉀晶體和包衣物質(zhì)與上述實施例中所用的相同。晶體有三層包衣液制成。第一層，包括異丙醇，ETHOCEL，和檸檬酸乙酰三丁酯的內(nèi)層包衣液；第二層，包括異丙醇和CUTINAHR的中間層；及第三層，包括異丙醇，ETHOCEL，檸檬酸乙酰三丁酯，和CUTINAHR混合物的外層包衣液。實施例5-8中每層所用的包衣液組成，各實施例中的包衣條件，和包衣晶體的理論產(chǎn)率，實際總產(chǎn)率和％產(chǎn)率，及計算的包衣％w/w，見表5。每層包衣液混合物的制備，和晶體用包衣液包衣，都按照上述實施例中所述進行。每層包衣按上述順序，應(yīng)用流化床設(shè)備進行包衣。這些片劑劑型采用的賦形劑按上述實施例中的描述。包衣晶體和賦形劑的混合物同樣按照實施例1中混合，壓片。</tables>B.多顆粒片劑的制備實施例5和7采用的賦形劑與實施例1-3(1.50％CUTINAHR沖所用的相同。實施例6和10采用的賦形劑與實施例4(0.75％CUTINAHR)中所用的相同。對比例E采用的賦形劑與實施例1-3(1.50％CUTINAHR)中所用的相同，對比例D除了不加入CUTINAHR(0％CUTINAHR)，加入85.8克AVICEL，和57.2克玉米淀粉，其它的與上述實施例相似。實施例5-8和對比例D和E中，賦形劑和混合片劑的組成，片劑重量，體積，硬度和脆性，各種片劑的崩解特性和溶解性質(zhì)，在表6中給出。<p>對比例D和E描述的片劑中包含的包衣晶體分別與實施例7和8的相同。對比例中CUTINAHR的減少，在壓片中不能提供足夠的保護，導(dǎo)致對包衣晶體的顯著損壞，這反映在相對高的TAB/CC比上。實施例9和10及對比例F-H混合有不同成膜劑/疏水性蠟的制劑的對比將包含相容性的成膜材料(乙基纖維素)和疏水性蠟(氫化蓖麻油)的制劑的釋放特性(2者均溶于異丙醇)(實施例9和10)與非相容性的成膜材料(乙基纖維素)和疏水性蠟(石蠟)，二者不溶于相同溶劑(異丙醇)并且不互混)(對比例F-H)混合成的制劑的釋放特性進行對比。各制劑的區(qū)別主要在于，實施例9和10中的包衣由CUTINAHRA混成，而對比例F-H中的包衣由石蠟，硬石蠟(由BritishPharmacopoeia規(guī)定)混合而成。實施例10和對比例F-H中的各制劑都是單層包衣，且按實施例1所述制備。實施例10的晶體是三層包衣，其制備與實施例5-8一致(對比例F-H與Pedersen等人的美國專利4,572,833和Roswall等人的美國專利4,574,080的實施例1類似)。各例中的賦形劑組成與實施例1中的一樣，并以相同方法制備。各種包衣晶體制劑和片劑劑型的釋放特性在表7中給出參見表2的注腳6-7如表7所示，并由圖1A&amp;B與圖2A，B&amp;C直接比較，由包含非相容性成膜劑/蠟混合物的包衣晶體混合而成的片劑的％溶解度，相對于壓縮成片劑劑型前的包衣晶體的％溶解度的比值Δ，證明了這種非相容性包衣混合物在壓片中的反應(yīng)。由這種混合物制備成的壓片劑型所得的異?？斓尼尫潘俣扰c該比值相一致。圖1A和B中圖示的本發(fā)明劑型表明。圖1A和B各顯示比值Δ接近一。進一步的試驗表明，在圖2A，B&amp;C中所示的晶體損壞，也反映在片劑儲存在略高溫度和相對高的濕度(30-40℃和70％相對濕度)時出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題。本發(fā)明的優(yōu)選實施例在上述舉例中已說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，并且可由此在不超出本發(fā)明的實質(zhì)和范圍下，進行許多的變化和修改。因此，上述說明只是舉例說明的分析，但不僅限于此，本發(fā)明的范圍在下述權(quán)利要求中確定。權(quán)利要求1.一種多顆?？蒯屩苿浠旌嫌凶鳛榛钚猿煞值膲A化鉀鹽，并適于制成口服給藥的藥物制劑，包括(a)多個的堿化鉀鹽單晶，晶體的長短徑比小于3∶1，顆粒大小大于500μ，重量平均顆粒大小大于700μ，B.E.T.表面面積小于0.015m2/g；(b)在各堿化鉀鹽晶體上的包衣，該包衣包括疏水性蠟和相容性成膜物質(zhì)，疏水性蠟和成膜物質(zhì)都是非水溶性的，溶于相同的溶劑，并在被用于形成包衣的溶液中彼此混溶，在干燥包衣態(tài)下形成一層堅固而薄的通透性膜；包衣晶體可被片壓成制劑，其中的堿化鉀鹽至少占片劑劑型重量的75％。2.根據(jù)權(quán)利要求1中的多顆?？蒯屩苿M一步包括可與包衣晶體混合并與其致密以形成片劑的藥用可接受賦形劑，其中堿化鉀鹽在劑量密度至少為1.18毫克當量每立方厘米。3.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中包括的活性成分至少是片劑總重量的75％。4.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中藥用可接受賦形劑包括(a)占片劑重量1-10％的粘合劑；(b)疏水性蠟，其可與晶體包衣中疏水性蠟質(zhì)相同或相容，占片劑重量的0.30-3.0％；及(c)占片劑重量的0-10％的崩解劑。5.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中各晶體包衣是單層混合物，該混合物是占片劑重量0.25-3.0％的疏水性蠟，占片劑重量1-8％的成膜材料，和占片劑劑型重量0-1％的增塑劑。6.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中各晶體包衣包括(a)第一層，即內(nèi)層，包括占片劑重量1-5％的成膜材料和占片劑重量0-1％的增塑劑，或占片劑重量0.1-2.0％的疏水性蠟；及(b)第二層，即外層，主要包括與片劑重量1-5％的成膜材料，占片劑重量0-1％的增塑劑，和占片劑重量0.1-2.0％的疏水性蠟。7.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中各晶體包衣包括(a)第一層，即內(nèi)層，主要包括占片劑重量1-5％的成膜材料，占片劑重量0-1％的增塑劑；(b)第二層，即中間層，主要包括占片劑重量0.1-2.0％的疏水性蠟；及(c)第三層，即外層，主要包括占片劑重量1-5％的成膜材料，占片劑重量0-1％的增塑劑，和占片劑重量0.1-2.0％的疏水性蠟。8.根據(jù)權(quán)利要求1中的控釋制劑，其中晶體包衣中的疏水性蠟是氫化蓖麻油，而成膜材料是乙基纖維素。9.一種多顆?？蒯屩苿?，其混合有作為活性成分的碳酸氫鉀，并適于制成口服給藥的藥物制劑，包括(a)多個的碳酸氫鉀單晶，晶體的長短徑比小于3∶1，顆粒大小大于500μ，重量平均顆粒大小大于700μ，B.E.T.表面面積小于0.015m2/g；(b)在各碳酸氫鉀晶體上的包衣，該包衣包括相容性成膜物質(zhì)和疏水性蠟，疏水性蠟和成膜物質(zhì)都是非水溶性，溶于相同的溶劑，并在可用于形成包衣的溶液中彼此混溶，可在干燥包衣態(tài)下形成一層堅固而薄的通透性膜；包衣晶體能被片壓成制劑，其中的堿化鉀鹽至少占片劑重量的75％。10.根據(jù)權(quán)利要求9的多顆?？蒯屩苿M一步包括，可與包衣晶體混合并壓制以形成片劑的藥用可接受賦形劑，其中存在的碳酸氧鉀劑量密度至少為1.18毫克當量每立方厘米。11.根據(jù)權(quán)利要求10的片劑，其中碳酸氫鉀晶體具有重量平均顆粒大小在800-900μ，特定的B.E.T.表面面積在0.004-0.010m2/g，顆粒分布為占重量的90％的晶體具有的顆粒大小在700-1000μ，及劑量密度至少為13.0毫克當量每立方厘米。全文摘要由堿化鉀鹽作為活性成分混合成的多顆?？蒯屩苿?其中優(yōu)選碳酸氫鉀,該制劑適用于制成口服給藥的藥物制劑。此種制劑用于作為補鉀劑,并治療骨退化癥或心血管疾病,例如骨質(zhì)疏松癥和高血壓。文檔編號A61K9/20GK1187121SQ9619459公開日1998年7月8日申請日期1996年6月6日優(yōu)先權(quán)日1995年6月6日發(fā)明者赫爾曼·馬德,勞倫斯·基施納,約翰·J·施泰因克,安德魯·D·庫爾茨,保羅·貝特爾森,尼爾斯·耶拉夫·漢森,泰格·博勒普·約特申請人:丘奇和德懷特有限公司