專利名稱：：噻吩并嘧啶衍生物,其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的噻吩并嘧啶衍生物及其鹽。本發(fā)明還涉及制備噻吩并嘧啶衍生物及其鹽的制備方法，和含有噻吩并嘧啶衍生物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：前垂體激素的分泌是由各種激素的靶器官分泌的外周激素和垂體前葉的上一級中樞器官下丘腦釋放的促分泌或抑制分泌的激素控制的(在本說明書中，這些激素統(tǒng)稱為“下丘腦激素”)。在目前的階段，作為下丘腦的激素，包括9種，例如，已被證實有促甲狀腺激素釋放激素(TRH)或促性腺激素釋放激素{GnRH有時候稱LH-RH(促黃體激素釋放激素)}(參見Seirigaku2，M.Iriku和Koyama編譯，Bunkohdo出版，p610-618，1986)。假定這些下丘腦激素是通過被認(rèn)為存在于垂體前葉的受體發(fā)揮它們的作用的(參見ibid)，對這些激素特定的受體基因的研究已被展開(ReceptorKisoToRinsho，H.Imura等編譯，AsakuraShoten出版，p297-304，1993)。因此，拮抗劑或激動劑特異性或選擇性地作用在這些受體上控制下丘腦激素的作用和前垂體激素的分泌。因此，它們可被期望用作依賴前垂體激素的疾病的預(yù)防和治療劑。亮丙瑞林乙酸乙酯(Fujino等，生物和生物物理研究通訊，Vol.60，00.406-413，1974；Oliver，R.T.D.等.，英國癌癥雜志，Vol.59，p.823，1989；和Toguchi等，國際醫(yī)學(xué)研究雜志，Vol.18，pp.35-41)，它是高效的促性腺激素釋放激素，一種下丘腦激素(以下有時縮寫為GnRH)(SchallyA.V.等，生物化學(xué)雜志，Vol.246，pp.7230-7236，1971；和Burgus，R.等，ProceedingofNaturalAcademicScience，USA，Vol.69，pp278-282，1972)的衍生物，通過多次給藥，降低垂體促性腺激素的釋放，降低促性腺激素在精液和卵巢組織中的反應(yīng)性用于抑制睪丸素和雌激素的分泌。因此，亮丙瑞林乙酸乙酯已被證實對這種依賴激素的癌癥如前列腺癌具有抗腫瘤活性，并被廣泛用于臨床。亮丙瑞林乙酸乙酯還作為例如子宮內(nèi)膜異位和青春期早熟的治療劑被廣泛用于臨床。亮丙瑞林的高效抗腫瘤活性被假定是由于與天然的GnRH相比，對蛋白酶具有高耐受性，而且其對GnRH受體的高親和力引起GnRH因受體數(shù)目的減少的脫敏感作用。但是，亮丙瑞林乙酸乙酯是GnRH受體過度激動劑(ultra-agonist)，已知在第一次服用后，會觀察到由于垂體促性腺作用(急性作用)短暫的噁化伴隨血清睪丸素濃度的升高。在這種情況下，需要具有上述相同治療效果的但不引起上述短暫的垂體促性腺作用(急性作用)的GnRH拮抗藥物。作為具有這樣GnRH拮抗活性的化合物，已公開包括一系列化合物，例如，GnRH衍生物如直鏈肽，(US專利No.5140009和No.5171835)，環(huán)六肽衍生物[日本專利申請公開No.61(1986)-191698]或雙環(huán)肽衍生物[藥物化學(xué)雜志，Vol.36，pp.3265-3273，1993]。但是，這些化合物都是肽，這樣帶來許多問題，如劑量形式，藥物穩(wěn)定性，作用的持久性和對新陳代謝的穩(wěn)定性。為了解決這些問題，特別需要口服的GnRH拮抗藥物，特別是非肽的。但是，到目前為止，沒有非肽的GnRH拮抗藥物被制備的報道。本發(fā)明的目的在于提供新的化合物，它具有極好的促性腺激素釋放激素拮抗活性，同時也是極好的促性腺激素釋放激素拮抗劑。本發(fā)明的描述因此，本發(fā)明提供(1).新的通式(I)的噻吩并嘧啶衍生物或其鹽其中R1是氫，烷基或下式基團Q-(CH2)p-其中Q是(1)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)鹵素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)非強制取代的羧基，(vi)亞烷基二氧(alkylenedioxy)和(vii)下式基團-A-R5，其中A是化學(xué)鍵或間隔基團(spacergroup)且R5是烷基，(2)非強制取代的環(huán)烷基或(3)非強制取代的雜環(huán)基，且p是0-3的整數(shù)；R2是氫，可被烷氧基取代的烷基，非強制取代的芳基，非強制取代的芳烷基或非強制取代的環(huán)烷基；R3是非強制取代的氨基；r是0-3的整數(shù)；且R4是非強制取代的芳基；(2).(1)中的化合物，其中A代表的間隔基團是-O-或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；(3).(1)中的化合物，其中R1是下式基團Q-(CH2)p-其中Q是(1)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)鹵素和(ii)下式基團-A-R5，其中A是-O-或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)且R5是烷基；且p是0-3的整數(shù)；(4).(1)中的化合物，其中R2是(1)可被烷氧基取代的烷基，(2)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)氨基，(ii)?；?iii)氨基甲?；?，(iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)可被烷氧基取代的烷氧基，(viii)鹵素和(ix)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)可被鹵素取代的芳烷基或(4)環(huán)烷基；(5).(4)中的化合物，其中R2是(1)可被烷氧基取代的烷基，(2)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)羥基，(ii)可被烷氧基取代的烷氧基，(iii)鹵素和(iv)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)芳烷基或(4)環(huán)烷基；(6).(4)中的化合物，其中R2是可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)可被烷氧基取代的烷氧基，(2)鹵素和(3)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基；(7).(1)中的化合物，其中R3是下式的非強制取代的氨基其中R22′是(1)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)氨基，(ii)?；?，(iii)氨基甲?；?iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)可被烷氧基取代的烷氧基，(viii)鹵素，(ix)烷基和(x)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(2)可被下列一個或幾個基團取代的雜環(huán)基(i)氨基，(ii)?；?iii)氨基甲?；?，(iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)烷氧基，(viii)鹵素，(ix)烷基和(x)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)可被鹵素取代的芳烷基或(4)下式基團其中R24是氫，烷基或芳基，R25是氫或烷基且R24和R25可形成含相鄰N原子可被非強制取代的5-7元環(huán)氨基，且x是0-3的整數(shù)或(5)可被烷硫基取代的烷基，w是0-3的整數(shù)；且R23′是氫或烷基；(8).(1)中的化合物，其中R3是下式的非強制取代的氨基其中R22_是(1)可被烷硫基取代的芳基，(2)雜環(huán)基，(3)下式基團其中R24′是氫或烷基，R25′是氫或烷基，且R24′和R25′可形成含相鄰氮原子的環(huán)氨基或(4)可被烷硫基取代的烷基，w是0-3的整數(shù)；且R23_是氫或烷基；(9).(1)中的化合物，其中R4可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)非強制取代的氨基，(2)?；?，(3)非強制取代的氨基甲酰基，(4)羧基，(5)硝基，(6)羥基，(7)非強制取代的烷氧基和(8)非強制取代的鏈烯基；(10).(1)中的化合物，其中R4是可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)下式基團其中R11是(i)氫，(ii)烷基，(iii)非強制取代的烷氧基，(iv)非強制取代的?；?v)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基且R12是氫或烷基，(2)?；?3)氨基甲?；?，(4)N-單或二烷基氨基甲?；?，(5)硝基，(6)可進(jìn)一步被一個或幾個烷氧基，烷?；?，氧，羥基，環(huán)烷基和鹵素取代的烷氧基，(7)可進(jìn)一步被烷氧基羰基或烷基羰基取代的鏈烯基和(8)鏈烯基氧基；(11).(1)中的化合物，其中R4是可被下列一個或幾個基團取代的芳基，(1)下式基團其中R11″是(i)氫，(ii)烷基；(iii)可被鹵素或烷氧基取代的烷氧基，(iv)甲?；?v)可被鹵素或烷氧基取代的烷?；?，(vi)苯甲酰基或(vii)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基且R12″是氫或烷基，(2)可被烷氧基，烷?；颦h(huán)烷基取代的烷氧基，(3)N-單或二烷基氨基甲?；?，(4)硝基，(5)可進(jìn)一步被烷氧基羰基或烷基羰基取代的鏈烯基和(6)鏈烯基基；(12).(1)中的化合物是2，4(1H，3H)-二氧-6-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1-(2-氯-6-氟芐基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶或其鹽；(13).(1)中的化合物是2，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-丙酰氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-3-(3-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶或其鹽；(14).(1)中的化合物是2，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-異丁酰氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-3-(3-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶或其鹽；(15).制備通式(I)化合物或其鹽的方法其中R1，R2，R3，R4和r定義如上，包括使下式化合物或其鹽其中R1，R2，R4和r定義如上，X是離去基團，與下式化合物或其鹽反應(yīng)R3-H其中R3定義如上；(16).一種藥物組合物，含有(1)中定義的化合物和其載體，賦形劑或稀釋劑；(17).按照(16)的藥物組合物，它是促性腺激素釋放激素拮抗組合物；(18).按照(16)的藥物組合物，它是用于預(yù)防或治療依賴性激素的疾病的組合物；(19).在哺乳動物中，拮抗促性腺激素釋放激素的方法，包括對受到促性腺激素釋放激素引起的異常的哺乳動物施用有效劑量的(1)的化合物；(20).按照(19)的方法，其中促性腺激素釋放激素引起的異常是依賴性激素的疾病；(21).(1)中定義的化合物用于藥物；(22).使用(1)中定義的化合物生產(chǎn)促性腺激素釋放激素拮抗組合物用于在受到促性腺激素釋放激素引起的異常的哺乳動物中拮抗促性腺激素釋放激素；(23).按照(22)的用途，其中促性腺激素釋放激素引起的異常是依賴性激素的疾病；本發(fā)明化合物的母核，2，4(1H，3H)-二氧-噻吩并[2，3-d]嘧啶，結(jié)構(gòu)顯示如下R1，R5代表的烷基和R2代表的可被烷氧基取代的烷基包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基)。其中，優(yōu)選具有1-3個碳原子的烷基。Q代表的芳基或R2和R4代表的取代的芳基包括，例如，單環(huán)-或稠合多環(huán)芳香烴殘基。其中優(yōu)選的例子包括C6-14芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等。其中，更優(yōu)選苯基，1-萘基和2-萘基。芳基上的取代基數(shù)目可以是1個或多個，優(yōu)選1-3個。R2和R4代表的芳基上的取代基的例子包括(1)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，戊基，己基。烷基可被烷基-羰基或烷氧基-羰基取代)，(2)非強制取代的鏈烯基如C2-6鏈烯基(例如，乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基)，它們可被一個或多個C1-10酰基或C1-6烷氧-羰基取代，(3)C2-6炔基(例如乙炔基，丙炔基，2-丁炔基，5-己炔基)，(4)C3-7環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基)，(5)C6-14芳基(例如，苯基，萘基)它們可被一個或多個(i)鹵素，(ii)烷基，(iii)可被烷氧基取代的烷氧基，(iv)硝基，(v)氰基，(vi)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基或氨基，(vii)氨基，(viii)酰基，(ix)氨基甲酰基，(x)羧基和(xi)羥基取代，(6)雜環(huán)基，例如，5-9元具有1-4個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子的芳香雜環(huán)基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基)，或5-9元具有1-4個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子的非芳香雜環(huán)基(例如，環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)，thietanil，吡咯烷基，四氫呋喃基，thioranyl，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基)，這些雜環(huán)基可被一個或多個(i)鹵素，(ii)烷基，(iii)氨基，(iv)?；?，(v)氨基甲?；?，(vi)羧基，(vii)硝基，(viii)羥基，(ix)烷氧基和(x)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基取代，(7)C7-13芳烷基(例如，芐基，苯乙基，二苯甲基)它們可被一個或多個鹵素取代，(8)非強制取代的氨基，如下式基團其中R11代表氫；烷基，例如可被羥基取代的C1-6烷基；?；?例如，C1-6烷基-羰基，甲酰基；芳基羰基)它可被一個或多個鹵素或烷氧基取代；如下所述的非強制取代的烷氧基；可被一個或多個羥基取代的C3-7環(huán)烷基；下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基且R12代表氫或C1-6烷基，(9)下式基團其中R24是氫，烷基或芳基，R25是氫或烷基，且R24和R25可形成含相鄰N原子可被非強制取代的5-7元環(huán)氨基，且x′是0-3的整數(shù)，(10)脒基，(11)?；?例如，C1-8烷?；缂柞；?，乙酰基，丙?；?，丁?；?，辛?；籆1-8烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基；C6-14芳基-羰基如苯甲?；籆8-11芳烷基羰基如芐基羰基；C7-12芳烷氧-羰基如芐氧羰基)它可被一個或多個取代基(例如鹵素，烷硫基，烷氧基，氧代，羥基)取代，(12)非強制取代的氨基甲?；?，例如氨基甲?；琋-單取代的氨基甲?；鵾例如，N-(C1-7烷基)氨基甲?；缂谆被柞；?，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲?；?，異丙基氨基甲酰基}，N，N-二取代的氨基甲?；鵞例如，N，N-二(C1-6烷基)氨基甲?；缍谆被柞；?，二乙基氨基甲酰基，N-乙基-N-甲基氨基甲?；琋-丙基-N-甲基氨基甲?；鶀，(13)氨磺酰，(14)N-單取代的氨磺酰{例如，N-(C1-6烷基)氨磺酰如甲基氨磺酰，乙基氨磺酰，丙基氨磺酰}，(15)N，N-二取代的氨磺酰{例如，N，N-二(C1-6烷基)氨磺酰如二甲基氨磺酰，二乙基氨磺酰}，(16)羧基，(17)C1-3烷氧羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基)，(18)羥基，(19)非強制取代的烷氧基，例如C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基)它可有一個或多個取代基(例如，定義如上的C1-6烷?；?，C1-3烷基，鹵素，C1-3烷硫基，C1-3烷氧基，氧代，羥基，定義如上的C3-7環(huán)烷基)，(20)C2-4鏈烯基氧(例如，乙烯基氧，丙烯基氧)，(21)C3-7環(huán)烷基氧(例如，環(huán)丙基氧，環(huán)戊基氧，環(huán)己基氧)，(22)C7-13芳烷基氧(例如，芐基氧，二苯甲基氧)，(23)C6-14芳基氧(例如，苯基氧，萘基氧)，(24)巰基，(25)C7-13芳烷硫基(例如，芐硫基，二苯甲硫基)，(26)C6-14芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基)，(27)下式基團-S(O)n-R6其中n是0-2的整數(shù)且R6是烷基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，甲基亞磺?；?，乙基亞磺?；?。丙基亞磺酰基，甲基磺?；一酋；酋；?，(28)C1-3亞烷基二氧(例如，亞甲基二氧，亞乙基二氧，亞丙基二氧)，(29)磺基，(30)氰基，(31)疊氮化物，(32)硝基，(33)亞硝基，(34)鹵素(例如，氟，氯，溴，碘)等等。作為R1中的Q和R2代表的非強制取代的環(huán)烷基中的環(huán)烷基，包括，例如，C3-10環(huán)烷基和C3-10雙環(huán)烷基。其中優(yōu)選的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，雙環(huán)[2，2，1]庚基，雙環(huán)[2，2，2]辛基，雙環(huán)[3，2，1]辛基，雙環(huán)[3，2，1]壬基，雙環(huán)[4，2，1]壬基，雙環(huán)[4，3，1]癸基。其中，更優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。取代基與R2和R4中芳基的取代基定義相同。優(yōu)選的取代基是烷氧基和鹵素。作為R1中Q代表的非強制取代的雜環(huán)基中的雜環(huán)基，包括，例如，5-13元芳香雜環(huán)基，其具有1-4個選自氧原子，硫原子和氮原子的雜原子；或飽和或未飽和非芳香雜環(huán)基。芳香雜環(huán)基的例子包括芳香單環(huán)雜環(huán)基(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基)，芳香稠合雜環(huán)基{例如，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，naphthylidinyl，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxazinyl，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，吲嗪基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]噠嗪基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基}。非芳香雜環(huán)基的例子包括對芐苯基甲酰胺基(oxylanyl)，azetizinyl，oxethanyl，thiethanyl，吡咯烷基，四氫呋喃基，thiolanyl，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基。其中，優(yōu)選呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，吲哚基和喹啉基。雜環(huán)基可具有一個或多個取代基，優(yōu)選1-3個取代基。取代基與R2和R4代表的非強制取代的芳基中的取代基定義相同。優(yōu)選的取代基的例子包括鹵素，烷基，烷硫基或烷氧基。作為鹵素，作為Q代表的芳基的取代基，包括氟，氯，溴，碘。作為Q代表的芳基的非強制取代的羧基的取代基，包括定義同上和下的烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基和雜環(huán)基。作為Q代表的芳基取代基的低級亞烷基二氧包括亞甲基二氧，亞乙基二氧，亞丙基二氧，2，2-二甲基亞甲基二氧。作為“A”代表的間隔基團，包括，例如，C1-4亞烷基(例如，亞甲基，亞乙基)，C2-6鏈烯基(例如，乙烯基，丁間二烯)；下式基團-(CH2)cNR26-，其中c是0-3，R26是氫，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丁基)；下式基團-CO-；下式基團-CONR27-，其中R27是氫，C1-6烷基(烷基的例子定義同上)，C3-7環(huán)烷基(環(huán)烷基的例子定義同上)，C6-14芳基(芳基的例子定義同上)，雜環(huán)基(雜環(huán)基的例子定義同上)；下式基團-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)；-O-；下式基團；-NR27S(O)z-其中z是0-2的整數(shù)，R27定義同上。作為可作R2代表的烷基的取代基的烷氧基，包括C1-6烷氧基。作為R2代表的非強制取代的芳烷基中的芳烷基，包括，例如，芳基-烷基。芳基定義同上。烷基的例子包括C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基。R2代表的芳烷基上的取代基與R2和R4代表的芳基的取代基相同。作為R3代表的非強制取代的氨基，包括，例如，(1)下式基團其中R22是烷基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基，且這些基團可任意被取代，w是0-3的整數(shù)，R23是氫或非強制取代的烷基，或(2)六亞甲基四氨基。上述R22和R23中烷基，環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基上的取代基與上述R2和R4代表的芳基的取代基定義相同。R1中Q代表的芳基的取代基中A代表的間隔基團的優(yōu)選的例子包括-O-或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)。上述R1的優(yōu)選的例子包括下式基團Q-(CH2)p-，其中Q和p定義如上。上述R1的優(yōu)選的例子包括氫或下式基團-(CH2)pQ′，其中Q′是可被鹵素，硝基，氰基，氨基取代的芳基或下式基團-A′-R5(其中A′指-O-或-S-且R5指烷基)，且p定義同上。上述R1更優(yōu)選的例子包括下式基團Q-(CH2)p-其中Q是芳基，它可被一個或多個(i)鹵素和(ii)下式基團-A-R5，其中A是-O-或-S(O)m-其中m是0-2的整數(shù)，且R5是烷基；且p是0-3的整數(shù)。R1基團更優(yōu)選的例子包括C6-14芳基甲基，它可被鹵素或基團-A″-R5″，其中A″是-O-或-S-，且R5″是烷基取代。特別優(yōu)選的R1基團是Q″-(CH2)p-，其中Q_是芳基，它可被鹵素取代，且p是0-3的整數(shù)。R2基團優(yōu)選的例子包括(1)可被烷氧基取代的烷基，(2)可被下列一個或幾個取代的芳基(i)氨基，(ii)?；?，(iii)氨基甲?；?，(iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)可被烷氧基取代的烷氧基，(viii)鹵素和(ix)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)可被鹵素取代的芳烷基或(4)環(huán)烷基。更優(yōu)選的R2的例子包括(1)可被C1-3烷氧基取代的C1-6烷基，(2)可被下列一個或幾個氨基，?；?，氨基甲?；?，羧基，硝基，羥基，C1-3烷氧基，磺基，鹵素和下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是C1-3烷基取代的C6-14芳基，或(3)C3-10環(huán)烷基。更優(yōu)選的R2的例子包括(1)可被烷氧基取代的基，(2)可被下列一個或幾個取代的芳基(i)羥基，(ii)可被烷氧基取代的烷氧基，(iii)鹵素和(iv)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)芳烷基或(4)環(huán)烷基。更優(yōu)選的R2的例子包括(1)可被C1-3烷氧基取代的C1-6烷基，(2)可被一個或多個C1-3烷氧基和下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是C1-3烷基取代的C6-14芳基，或(3)C3-10環(huán)烷基。最優(yōu)選的R2的例子包括可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)可被烷氧基取代的烷氧基，(2)鹵素和(3)下式基團-S(O)n-R5，其中n是0-2的整數(shù)，且R5是烷基。優(yōu)選的上述R3基團包括六亞甲基四氨基或下式的取代的氨基其中R22′是(1)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)氨基，(ii)?；?iii)氨基甲?；?，(iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)可被烷氧基取代的烷氧基，(viii)鹵素，(ix)烷基和(x)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(2)可被下列一個或幾個基團取代的雜環(huán)基(i)氨基，(ii)?；?，(iii)氨基甲?；?，(iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)烷氧基，(viii)鹵素，(ix)烷基或(x)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)可被鹵素取代的芳烷基或(4)下式基團其中R24是氫，烷基或芳基，R25是氫或烷基且R24和R25可形成含相鄰N原子的可被非強制取代的5-7元環(huán)氨基，且x是0-3的整數(shù)或(5)可被烷硫基取代的烷基，w是0-3的整數(shù)；且R23′是氫或烷基。上述R3的更優(yōu)選的例子包括六亞甲基四氨基或下式基團(其中R22″指(1)烷基，(2)可被一個或多個鹵素，硝基，烷基和下式基團-S(O)n-R6其中n是0-2的整數(shù)且R6是烷基或氨基的基團取代的苯基，(3)可被一個或多個鹵素和烷基取代的雜環(huán)基或(4)N-烷基氨基甲?；?，w是0-3的整數(shù)；R23″指氫或烷基)。上述R3更優(yōu)選的例子包括下式取代的氨基其中R22_是(1)可被烷硫基取代的芳基，(2)雜環(huán)基，(3)下式基團其中R24′是氫或烷基，且R25′是氫或烷基，且R24′和R25′可形成含相鄰氮原子的5-7元環(huán)氨基或(4)可被烷硫基取代的烷基，w是0-3的整數(shù)；且R23_是氫或烷基。上述R3基團的優(yōu)選的例子包括下式基團(其中，R22′是苯基或吡啶基，這些基團可未取代或被下式基團取代-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)且R6烷基，w是0-3的整數(shù)。R23′是氫或烷基)。R4基團優(yōu)選的例子包括可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)非強制取代的氨基，(2)?；?3)非強制取代的氨基甲?；?，(4)羧基，(5)硝基，(6)羥基，(7)非強制取代的烷氧基和(8)非強制取代的鏈烯基。更優(yōu)選的R4的例子包括可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)下式基團其中R11′是(i)氫，(ii)烷基，(iii)非強制取代的烷氧基，(iv)非強制取代的?；?v)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基且R12′是氫或烷基，(2)?；?3)氨基甲?；?，(4)N-單或二烷基氨基甲酰基，(5)硝基，(6)可進(jìn)一步被一個或幾個烷氧基，烷酰基，氧，羥基，環(huán)烷基和鹵素取代的烷氧基，(7)可進(jìn)一步被烷氧基羰基或烷基羰基取代的鏈烯基和(8)鏈烯基氧。更優(yōu)選的上述R4基團的例子包括可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)下式基團其中R11″是(i)氫，(ii)烷基；(iii)可被鹵素或烷氧基取代的烷氧基，(iv)甲?；?v)可被鹵素或烷氧基取代的烷?；?，(vi)苯甲酰基或(vii)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基且R12″是氫或烷基，(2)可被烷氧基，烷?；颦h(huán)烷基取代的烷氧基，(3)N-單或二烷基氨基甲酰基，(4)硝基，(5)可進(jìn)一步被烷氧基羰基或烷基羰基取代的鏈烯基或(6)鏈烯基氧。上述R4非強制取代的芳基中更優(yōu)選的芳基的例子是苯基。R4代表的芳基上的取代基的更優(yōu)選的例子包括氨基，?；?，氨基甲?；?，N-單取代的烷基氨基甲?；然?，硝基，羥基，可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，下式基團(其中，R31指C1-6烷基；可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基；或甲?；琑32指氫或C1-6烷基)，或可被烷氧基羰基或烷基羰基取代的C2-4鏈烯基。上述R4非強制取代的芳基中更優(yōu)選的芳基的例子是苯基。R4代表的芳基上的取代基的更優(yōu)選的例子包括氨基；?；?；N-取代的烷基氨基甲?；幌趸?；可被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基；下式基團(其中，R33指C1-6烷基；可被C1-3烷氧基取代的C1-3酰基；可被C1-4?；〈腃1-3烷氧基；苯甲?；换蚣柞；?，R34指氫或C1-6烷基)，可被C1-3烷氧基羰基或C1-3烷基羰基取代的C2-4鏈烯基。在上述每個基團中，取代基數(shù)目優(yōu)選1-3。r優(yōu)選1，p優(yōu)選1，且w優(yōu)選1。作為5-7元含氮原子的環(huán)氨基，包括吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1，2，3-三嗪基，1，2，3-三唑烷基，1，2，3-三唑基，1，2，3，4-四唑基，哌啶基，哌嗪基，六亞甲基氨基，噁唑烷并(oxazolidino)，嗎啉代，噻唑烷并或硫代嗎啉代。作為更優(yōu)選的環(huán)氨基包括吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代和硫代嗎啉代。環(huán)氨基可被取代。取代基的例子包括C1-6烷基，C6-14芳基，C7-10芳烷基，二苯甲基，C1-6烷基羰基，C6-14芳基羰基，C1-6烷氧羰基。作為優(yōu)選的取代基，包括C1-6烷基，優(yōu)選C1-3烷基。在上述定義中，作為優(yōu)選的烷基包括，例如C1-10烷基。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基和己基。在這些中，更優(yōu)選具有1-6個碳原子的烷基，特別優(yōu)選具有1-3個碳原子的烷基。作為?；–1-10?；?，且?；睦影ㄉ鲜鐾轷；?，芳基羰基，芳烷基羰基和芳烷氧羰基。作為上述定義中優(yōu)選的酰基和烷基?；?，包括烷基羰基，且烷基定義同上。作為上述定義中優(yōu)選的烷氧基，包括C1-6烷氧基，且烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基和己氧基。這些中，優(yōu)選具有1-3個碳原子的烷基。作為上述定義中優(yōu)選的鏈烯基包括C2-4鏈烯基。鏈烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基。作為上述定義中優(yōu)選的芳基包括C6-14芳基。芳基的例子包括苯基，萘基。作為上述定義中芳烷基的優(yōu)選的例子包括C7-10芳烷基，芳烷基的例子包括芐基，苯乙基。作為鹵素，包括氟，氯，溴，碘。本發(fā)明的化合物(I)很容易用已知方法制備，如下所列舉的制備方法，或它們的類似方法。1.方法A按照K.Gewald，E.Schinke和H.Bottcher，Chem.Ber.，99，94-100(1966)公開的方法，使具有活性亞甲基的適當(dāng)?shù)耐蛉?i)與氰基乙酸酯衍生物反應(yīng)，并將硫轉(zhuǎn)化為2-氨基噻吩衍生物(ii)。更具體地講，在使用酮(R3′≠H)時，在乙酸和乙酸銨存在下，在合適的溶劑如甲苯中與氰基乙酸酯衍生物在回流條件下加熱，得到亞烷基氰基乙酸酯衍生物，然后在合適的溶劑如乙醇中，在硫和堿存在下加熱得到2-氨基噻吩衍生物(ii)。當(dāng)使用醛(R3′＝H)時，在合適的溶劑中，例如二甲基甲酰胺，在氰基乙酸酯衍生物，硫和堿存在下加熱，得到2-氨基噻吩衍生物(ii)。將上述制備方法1制備的2-氨基噻吩衍生物(ii)或其鹽與異氰酸酯衍生物反應(yīng)。異氰酸酯衍生物可用通式R2-NCO代表，(其中R2定義同上)?；衔?ii)或其鹽與異氰酸酯衍生物的反應(yīng)在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中進(jìn)行(例如，四氫呋喃，吡啶，二噁烷，苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯)，溫度范圍為15-130℃。異氰酸酯衍生物的用量為相對于每1當(dāng)量化合物(ii)使用1-5當(dāng)量，優(yōu)選1.1-2.5當(dāng)量異氰酸酯衍生物。反應(yīng)時間從幾小時到幾天，優(yōu)選15分鐘到2天。2.方法B將胺[例如通式R2-NH2代表的化合物，(其中R2定義同上)]與2-氨基噻吩衍生物(ii)或其鹽與光氣或其等價化合物[例如，雙光氣如雙(三氯甲基)碳酸酯，三光氣如三氯甲基氯代甲酸酯]反應(yīng)得到的異氰酸酯衍生物進(jìn)行加成反應(yīng)?；衔?ii)或其鹽與光氣或其等價化合物的反應(yīng)在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中進(jìn)行(例如，二噁烷，四氫呋喃，苯，甲苯，二甲苯，1，2-二氯乙烷，氯仿)，反應(yīng)溫度范圍40-120℃。光氣或其等價化合物的用量為0.5-2當(dāng)量，優(yōu)選0.9-1.1當(dāng)量。反應(yīng)時間從幾分鐘到幾天，優(yōu)選15分鐘到2天。胺的加成反應(yīng)在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中進(jìn)行(例如，吡啶，四氫呋喃，二噁烷，苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，二甲苯)，反應(yīng)溫度范圍為15-130℃。胺的用量為1-5當(dāng)量，優(yōu)選1.1-3當(dāng)量。反應(yīng)時間從幾分鐘到幾天，優(yōu)選15分鐘到2天。如此得到的化合物(XV)或其鹽與堿進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到噻吩并[2，3-b]嘧啶衍生物(XVI)。閑環(huán)反應(yīng)在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中進(jìn)行。溶劑可以是醇如甲醇，乙醇或丙醇，和醚如二噁烷或四氫呋喃。作為堿，可使用，例如，堿金屬醇化物如甲醇鈉，乙醇鈉或異丙醇鈉，和堿金屬氫化物如氫化鈉。堿的用量為相對于1當(dāng)量化合物(XV)，使用1-5當(dāng)量，優(yōu)選1.5-3當(dāng)量堿。反應(yīng)溫度范圍為10℃到所使用溶劑的沸點，優(yōu)選從25℃到所使用溶劑的沸點。反應(yīng)時間從幾分鐘到幾天，優(yōu)選10分鐘到2天。將化合物(XVI)與鹵代烷基衍生物，在堿存在下(例如，有機堿如吡啶或三乙胺)，在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中(例如，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)，在10-100℃攪拌，得到2，4-二氧代噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物(IIa)。接著，將化合物(IIa)與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中(例如，鹵代烴如四氯化碳或氯仿)，在α，α′-偶氮二異丁腈存在下攪拌，得到化合物(II)。接著，將化合物(II)與各種胺一起攪拌，在堿存在下，在對反應(yīng)無不良影響的溶劑中(例如，酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，腈如乙腈，醇如乙醇)，反應(yīng)溫度為10-100℃，0.5-8小時，得到化合物(I)。如果需要，化合物(I)可與合適的酸(例如，鹽酸或草酸)反應(yīng)制成相應(yīng)的鹽。前述制備方法由下面反應(yīng)流程1表示上述反應(yīng)流程中各個取代基定義同上。X指離去基團。作為X代表的離去基團，包括，例如易于被親核試劑取代的基團(例如，帶有負(fù)電荷雜原子(例如，氧原子，硫原子和氮原子)的烴基殘基)。更具體地講，例如，鹵原子(例如，碘，溴，氯)，烷酰氧基(例如，乙酰氧，烷基磺酰氧(例如，甲磺酰氧基)和烷基-芳基磺酰氧(例如，對甲苯磺酰氧)。3.方法C除了上述反應(yīng)流程中從化合物(ii)制備化合物(IIa)的方法，還有許多已知的常規(guī)方法可從化合物(ii)制備化合物(IIa)。即，將化合物(ii)溶于合適的溶劑，例如，甲醇，乙醇等對反應(yīng)無不良影響的溶劑，加入2N氫氧化鈉，使混合物在室溫到加熱(至100℃)條件下反應(yīng)1-12小時。將所得的其中-COOEt轉(zhuǎn)化為-COOH的化合物溶于合適的溶劑，例如二噁烷，并向溶液中加入等量的三光氣，在攪拌下使混合物在80-150℃反應(yīng)1-10小時。所得的1-羥基噁嗪化合物用上述化合物(XVI)轉(zhuǎn)化為化合物(IIa)的類似方法處理。這樣將所得到的1-位引入R1的噁嗪化合物溶于合適的溶劑，例如，二氯甲烷，向溶液中加入等量或稍微過量的胺，例如，銨，烷基胺，芳基胺，并使混合物在攪拌下，室溫到加熱(至100℃)條件下反應(yīng)1-12小時。然后，再向反應(yīng)混合物中加入三光氣，并使用三乙胺作為堿，混合物在約100℃回流下反應(yīng)1-6小時，得到化合物(IIa)。4.其他方法可用已知的常規(guī)方法，將化合物(I)上的取代基轉(zhuǎn)化為其他取代基。這些方法的例子如下所述。(i)將起始化合物溶于合適的溶劑，例如，乙醇，甲醇，并(a)向溶液中加入鈀炭，使混合物在氫氣氛圍下，室溫反應(yīng)1-12小時，或(b)向溶液中加入鐵粉和鹽酸，使混合物在室溫反應(yīng)1-12小時，可將硝基取代基轉(zhuǎn)化為氨基。(ii)將起始化合物溶于合適的溶劑，例如，四氫呋喃，二甲基亞砜，向溶液中加入碳酸鉀，吡啶和三乙胺作為堿，和酸酐或酸鹵化物。使混合物在攪拌下，室溫反應(yīng)1-10小時，可將氨基轉(zhuǎn)化為?；陌被?。(iii)從氨基化合物，具有氨基的化合物轉(zhuǎn)化為鏈烯基-氨基化合物。例如，將起始化合物溶于合適的溶劑，例如，乙酸，二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二噁烷，乙腈，向溶液中加入重氮化試劑，例如，亞硝酸鈉，亞硝酸異戊酯，向混合物中加入鈀催化劑，例如，雙(二亞芐基丙酮)鈀和1當(dāng)量或稍微過量的鏈烯基衍生物，將混合物在室溫至加熱(80℃)攪拌1-12小時。(iv)將碳原子引入氨基，例如，向起始化合物在合適的溶劑例如，乙酸，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，四氫呋喃，二噁烷中的溶液中，加入丙烯酸衍生物或環(huán)氧乙烷衍生物，例如環(huán)氧化合物?；旌衔镌?-80℃攪拌6-24小時。(v)將硫原子引入氨基，例如，向起始化合物在合適的溶劑，例如，吡啶，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氫呋喃乙醚，二噁烷的溶液中，加入硫化合物的鹵化物?；旌衔镌?-80℃攪拌6-24小時。(vi)將起始化合物溶于合適的溶劑，例如，四氫呋喃，并向混合物中加入有機硼烷衍生物，例如二甲基硫化物硼烷，混合物在室溫到加熱回流條件下反應(yīng)幾小時，例如1-3小時，可將取代基甲酰基轉(zhuǎn)化為甲基。(vii)從甲氧基衍生物制備actonyloxy衍生物，將起始化合物溶于合適的溶劑，例如，二氯甲烷，向溶液中加入等當(dāng)量或過量路易斯酸，例如，氯化鋁，和硫醇化合物或硫化合物(例如，二甲基硫化物)，混合物在冰冷卻到室溫反應(yīng)1-10小時，然后將所得羥基衍生物溶于合適的溶劑，例如，二甲基甲酰胺，向溶液中加入堿，例如，氫氧化鈉或碳酸鉀，和烷基鹵化物。混合物在室溫反應(yīng)1-12小時。(viii)將起始化合物溶于合適的溶劑，例如，二氯甲烷，向溶液中加入等當(dāng)量或過量路易斯酸，例如，氯化鋁，和硫醇化合物或硫化合物，例如，二甲基硫化物，混合物在室溫到冰冷卻反應(yīng)1-10小時，可將甲氧基轉(zhuǎn)化為異丙氧基。(ix)將具有鹵原子的起始化合物溶于合適的溶劑，例如，二甲氧乙烷，向溶液中加入芳基硼酸(arylborricacid)衍生物，堿，例如，碳酸鈉，鈀化合物，例如四(三苯基膦)鈀(0)，作為催化劑，將混合物回流1-6小時，可引入氨基羰基。(x)通過起始化合物與氧化劑，例如，間氯過苯甲酸，在合適的溶劑中，例如，二氯甲烷，在冰冷卻到加熱的條件下反應(yīng)，可將烷硫基化合物轉(zhuǎn)化為烷基亞磺?；衔锘蛲榛酋；衔?。當(dāng)加熱強烈或用過量的氧化劑處理時，可得到烷基磺?；衔?。作為如上方法獲得的本發(fā)明化合物(I)的鹽，優(yōu)選生理上可接受的酸加成鹽。這類鹽的例子包括與無機酸(例如，鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸和磷酸)或有機酸(例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲烷磺酸，苯磺酸，和對甲苯磺酸)形成的鹽。另外，當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)具有酸性基團如-COOH，化合物(I)可與無機堿(例如，堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣和鎂；銨)或有機堿(例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺和N，N-二芐基亞乙基二胺)形成鹽?？墒褂贸Ｒ?guī)方法分離和純化如上制備的本發(fā)明化合物(I)或其鹽，如重結(jié)晶，蒸餾和色譜法。當(dāng)制得化合物(I)的游離形式時，可使用已知的常規(guī)方法和類似方法將其轉(zhuǎn)化為鹽。相反地，當(dāng)?shù)玫狡潲}的形式時，可將其轉(zhuǎn)化為游離形式或其它鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物(I)或其鹽是光學(xué)活性的化合物時，可使用常規(guī)的光學(xué)拆分方法將其分開為d-型和1-型。由于本發(fā)明化合物(I)具有GnRH拮抗活性并且低毒性，它可安全地用于治療男性激素或女性激素依賴性疾病，同樣也可治療在哺乳動物(例如，人，猴子，母牛，馬，狗，貓，兔，大鼠，小鼠等)中這些激素分泌過剩引起的疾病，通過GnRH受體拮抗作用抑制促性腺激素的分泌。更具體地說，本發(fā)明化合物是有效的預(yù)防和治療劑，用于預(yù)防和治療各種激素依賴性疾病，例如，依賴性激素的癌癥(例如，前列腺癌，子宮頸癌，乳腺癌，垂體腺瘤)，良性前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，青春期早熟，經(jīng)閉，月經(jīng)前綜合征，多囊卵巢綜合征和普通座瘡。而且，本發(fā)明化合物還是有效的兩性生育力控制劑(例如，妊娠控制劑和月經(jīng)周期控制劑)。本發(fā)明的化合物還可用作男性或女性避孕藥，和女性排卵誘導(dǎo)劑。本發(fā)明化合物還可利用其給藥停止的回彈作用用作不孕癥治療劑。另外，本發(fā)明化合物還可用于調(diào)整農(nóng)耕動物的發(fā)情周期，并作為可食肉質(zhì)量提升劑或促進(jìn)動物生長劑。另外，本發(fā)明化合物還可用于增加魚產(chǎn)卵。本發(fā)明化合物可單獨使用，它也可有效的與其它甾體或非甾體抗生雄性征藥劑結(jié)合使用。本發(fā)明化合物可用于血漿中睪丸素的短暫性升高，這種升高是由于服用GnRH過度拮抗劑如亮丙瑞林乙酸乙酯引起的。本發(fā)明化合物可有效地與其它癌癥化學(xué)治療劑結(jié)合使用。在治療前列腺癌時，化學(xué)治療劑的例子包括異環(huán)磷酰胺，UFT，阿霉素，培落霉素，順鉑等等。在治療乳腺癌時，化學(xué)治療劑的例子包括環(huán)磷酰胺，5-FU-UFT，甲氨蝶呤，阿霉素，絲裂霉素C，米托蒽醌等等。本發(fā)明化合物(I)通過皮下或口服給藥可顯示足夠的GnRH活性，它可通過口服給藥穩(wěn)定地吸收并長時間顯示GnRH活性。當(dāng)在農(nóng)耕動物或漁業(yè)，使用本發(fā)明化合物(I)作為預(yù)防和治療劑治療上述疾病時，可根據(jù)經(jīng)驗口服或非口服給藥。一般地與藥學(xué)上可接受的載體混合并以固體制劑如片劑，膠囊，顆?；蚍勰┑刃问娇诜o藥，或作為靜脈，皮下或肌內(nèi)注射液，或栓劑或可舌下給藥片劑非口服給藥。另外，可以緩釋制劑如可舌下給藥片劑或微膠囊通過舌下，皮下或肌內(nèi)給藥。本發(fā)明化合物(I)的每日給藥量根據(jù)病情；年齡，性別，體重和被給藥個體的敏感性不同；給藥間隔時間，屬性，藥物制劑的劑量形式；活性組分的種類，和其一般應(yīng)用范圍而變化，沒有特別的限制，一般為0.01-10mg，優(yōu)選0.02-2mg，更優(yōu)選0.01-1mg，相對于哺乳動物1kg體重，一般1天一次或分2-4次給藥。用于農(nóng)耕動物或漁業(yè)的每日劑量根據(jù)上述類似條件而變化，其范圍，相對于目的動物或魚的1kg體重，使用0.001-5mg，優(yōu)選0.002-2mg，一次或分2-3次給藥。作為上述藥學(xué)上可接受的載體，可使用傳統(tǒng)的各種有機或無機載體，在固體組合物中它們作為賦形劑，潤滑劑，粘合劑和崩解劑被加入，在液體制劑中，它們作為溶劑，增溶劑，懸浮劑，等滲劑，緩沖劑和緩疼痛劑被加入。另外，根據(jù)需要，還可使用防腐劑，抗氧化劑，著色劑，和甜味劑等添加劑。優(yōu)選的上述賦形劑的例子包括乳糖，糖，D-甘露糖醇，淀粉，結(jié)晶纖維素和揮發(fā)性二氧化硅。優(yōu)選的上述潤滑劑的例子包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石和硅膠。優(yōu)選的上述粘合劑的例子包括結(jié)晶纖維素，糖，D-甘露糖醇，糊精，羥丙基纖維素，羥甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷酮。優(yōu)選的上述崩解劑的例子包括淀粉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)carmelose鈉，和羧甲基淀粉鈉。優(yōu)選的上述溶劑的例子包括注射用水，醇，丙二醇，macrogol，芝麻油和玉米油。優(yōu)選的上述增溶劑的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸芐基酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，十二烷基硫酸鈉，十二烷基氨基丙酸，卵磷脂，氯化苯甲烴銨，芐索氯銨和單硬脂酸甘油基酯；和親水聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。優(yōu)選的上述等滲劑的例子包括氯化鈉，甘油和D-甘露糖醇。優(yōu)選的上述緩沖劑的例子包括如磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽和檸檬酸鹽緩沖液。優(yōu)選的上述緩疼痛劑的例子包括芐基醇。優(yōu)選的上述防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，芐基醇，苯乙醇，脫氫醋酸和山梨酸。優(yōu)選的上述抗氧化劑的例子包括亞硫酸鹽和維生素C。向本發(fā)明的化合物(I)中加入，例如，懸浮劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，等滲劑和防腐劑，然后混合，按照已知方法制備成靜脈，皮下或肌內(nèi)注射劑。如果需要，可按已知方法，將這些注射劑制備成冷凍干燥制劑。上述藥物組合物的例子可以是口服制劑(例如，稀釋的粉末，顆粒，膠囊和片劑)，注射劑，滴注劑，外用制劑(例如，透鼻用制劑，透皮制劑等)，軟膏(例如，直腸用軟膏，陰道用軟膏等)等等。這些藥物組合物可按照制藥領(lǐng)域已知的常用的方法制備。本發(fā)明的化合物(I)或其鹽，可與分散劑[例如，Tween80(AtlasPowder，U.S.A)，HCO80(NikkoChemicals，Japan)，聚乙二醇，羧甲基纖維素，藻酸鈉等，防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，芐基醇等)，等滲劑(例如，氯化鈉，甘露糖醇，山梨醇，葡萄糖等)等結(jié)合制備含水注射劑，或在植物油(例如，橄欖油，芝麻油，棉籽油，玉米油等)，丙二醇等中溶解，懸浮或乳化制備油基注射劑。在制備口服的藥物組合物時，將本發(fā)明化合物或其鹽例如與填充劑(例如，乳糖，蔗糖，淀粉等)，崩解劑(例如，淀粉，碳酸鈣等)，粘合劑(例如，淀粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，羥丙基纖維素等)或潤滑劑(例如滑石，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000等)等一起壓成型。如果需要，根據(jù)隱藏味道，腸包衣或長效的目的按照已知方法包衣。其包衣劑的例子包括羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚氧化乙烯乙二醇，Tween80，pluronicF68，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽，羥甲基纖維素乙酸酯琥珀酸鹽，Eudragit(甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物，Rohm制造，德國)，鐵紅氧化物等等?？稍谀c包衣層和核之間按照已知方法加入中間包衣層(subcoatinglayer)。在制備體外組合物時，將本發(fā)明化合物(I)或其鹽按照已知方法制成固體，半固體或液體制劑用于體外使用。例如，固體制劑制備如下。將本發(fā)明化合物本身或加入/混合填充劑(例如，乙二醇，甘露糖醇，淀粉，微晶纖維素等)，增稠劑(例如，天然膠，纖維素衍生物，丙烯酸聚合物等)等后制成粉末組合物。如果是液體組合物，可按照制備注射劑的類似方法制成油基或含水的懸浮液。制備半固體組合物時，優(yōu)選含水或油基膠或軟膏。它們中每種都可再混合入pH調(diào)節(jié)劑(例如，碳酸，磷酸，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉等)，殺菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯扎氯銨等)等等。在制備軟膏時，例如，本發(fā)明化合物(I)或其鹽可制成油基或含水固體，半固體或液體軟膏。上述組合物中可使用的油基材料的例子包括高級脂肪酸的甘油酯[例如，可可脂，Witepsols(Dynamite-Nobel制造)等]，中級脂肪酸[例如，Miglyol(Dynamite-Nobel制造)等]和植物油(例如，芝麻油，大豆油，棉籽油等)等等。水基材料的例子包括聚乙二醇和丙二醇，且用于含水膠的堿性材料是天然膠，纖維素衍生物，乙烯基聚合物，丙烯酸聚合物等。實施本發(fā)明的最好方式通過下列參考實施例和制備實施例將更加詳細(xì)地描述本發(fā)明，但它們并不用于限制本發(fā)明。1H-NMR譜是使用VarianGEMINI200(200MHz)型分光計，JEOLLAMBDA300(300MHz)型分光計或BruckerAM500(500MHz)型分光計，使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)測定的。所有δ值以ppm表示。在說明書中使用的符合具有下列含義s單峰，d雙峰，t三峰；dt雙重三峰，m多峰，br寬參考實施例12-氨基-5-苯基噻吩-3-羧酸乙酯的制備在攪拌下，45℃，用20分鐘向氰基乙酸乙酯(6.1g，50mmol)，硫(1.61g，50mmol)三乙胺(3.5ml，25mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中，滴加入苯乙醛(50％鄰苯二甲酸二乙酯的溶液，12.05g，50mmol)。將混合物在45℃攪拌9小時，然后將混合物濃縮。所得剩余物用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠色譜純化，然后用乙醚-己烷重結(jié)晶得淡黃色片(5.55g，45％)，熔點124.5-125.5℃(文獻(xiàn)參考值為123-124℃)。C13H13NO2S的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值63.13；5.30；5.66測量值62.99；5.05；5.631H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，d，J＝7.1Hz)，5.97(2H，br)，7.17-7.46(6H，m).IR(KBr)3448，3320，1667，1590，1549cm-1.參考實施例22-氨基-4-甲基-5-(4-甲氧苯基)噻吩-3-羧酸乙酯的制備將4-甲氧苯基丙酮(16.5g，0.10mol)，氰基乙酸乙酯(12.2g，0.10mol)，乙酸銨(1.55g，20mmol)，乙酸(4.6ml，80mmol)和苯(20ml)的混合物在回流下加入24小時，使用迪安-斯達(dá)克裝置除去反應(yīng)混合物中生成的水。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。剩余物用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液分配。有機層用氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。向剩余物的乙醇(30ml)溶液中加入硫(3.21g，0.10mol)和二乙胺(10.4ml，0.10mol)。將混合物在50-60℃攪拌2小時然后濃縮，濃縮物用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠色譜純化，然后用乙醚-己烷重結(jié)晶得暗黃色片(11.5g，40％)，熔點79-80℃C15H17NO2S的元素分析C(％)H(％)N(％)S(％)計算值61.83；5.88；4.81；11.01測量值61.81；5.75；4.74；10.821H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.83(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，6.05(2H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)3426，3328，1651，1586，1550，1505，1485cm-1.FAB-MSm/z291(M+)參考實施例3使用不同的丙酮衍生物代替4-甲氧苯基丙酮，按照與參考實施例2基本相同的方法制得的化合物列于表1。表1備按照與參考實施例1基本相同的方法，使用4-硝基苯基丙酮(35.0g，195mmol)代替4-甲氧苯基丙酮，氰基乙酸乙酯(23g，19.5mmol)，乙酸銨(3.1g，40mmol)，乙酸(9.1ml，159mmol)，硫(5.0g，160mmol)和二乙胺(16.0ml，160mmol)，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(22.2g，52％)，熔點168-170℃(從乙醚-己烷重結(jié)晶得到)。C14H14N2O4S的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值54.89；4.61；9.14測量值54.83；4.90；9.091H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，6.27(2H，brs)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，8.23(2H，d，J＝8.7Hz).IR(KBr)3446，3324，1667，1580，1545，1506，1491，1475，1410，1332cm-1.參考實施例52，4(1H，3H)-二氧-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯的制備向參考實施例1制得的化合物(5.00g，17.20mmol)的溶液中加入異氰基乙酸乙酯(2.90ml，25.80mmol)。將混合物在45℃攪拌6小時，然后減壓濃縮。將濃縮物溶于乙醇(6ml)，向其中加入乙醇鈉{從乙醇(30ml)和鈉(0.79g，34.30mmol)制得}，將混合物在室溫攪拌24小時，向其中加入2N鹽酸(18ml，36mmol)。減壓蒸除乙醇，將剩余物過濾，用水-乙醇洗滌并減壓干燥，然后用乙醇重結(jié)晶，得到白色針狀物質(zhì)(5.70g，89％)，熔點164-165℃。C18H18N2O5S的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值57.74；4.85；7.48測量值57.78；5.03；7.451H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.45(3H，s)，3.85(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.78(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，10.58(1H，s).IR(KBr)2914，1742，1713，1655，1605，1568，1528，1499cm-1.參考實施例6使用參考實施例2，3或4制備的化合物為原料，按照與參考實施例5基本相同的方法制得的化合物列于表2。表2參考實施例6化合物號R2R4產(chǎn)率(％)熔點(℃)1(乙氧羰基)甲基苯基85119-1202甲基4-甲氧苯基84273-2763苯基4-甲氧苯基85＞3004苯基4-硝基苯基84＞3005芐基4-甲氧苯基92241-24264-甲氧苯基4-甲氧苯基99＞3007環(huán)己基4-甲氧苯基84275-27682-甲氧苯基4-甲氧苯基81257-25893-甲氧苯基4-甲氧苯基93＞300102-氯苯基4-甲氧苯基95285-286113-氯苯基4-甲氧苯基97＞300124-氯苯基4-甲氧苯基95＞300133-甲氧苯基溴100245-247</table>參考實施例72，4(1H，3H)-二氧-6-(4-硝基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯的制備向參考實施例6制得的化合物1(2.20g，6.39mmol)中加入濃硫酸(12ml)。在冰冷卻下向混合物中滴加硝酸鈉(550mg，6.47mmol)在濃硫酸中的溶液，然后在冰冷卻下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，并干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠色譜純化，得到黃色固體(1.30g，52％)，然后將其用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到黃色晶體，熔點277-280℃。C17H15N3O6S.O.4H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值51.48；4.01；10.59測量值51.64；3.79；10.611H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.56(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.30(2H，d，J＝8.8Hz)，10.30(1H，s).IR(KBr)1748，1719，1663，1522，1460cm-1.參考實施例82，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-6-(4-硝基苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯的制備向參考實施例7制得的化合物(700mg，1.80mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入碳酸鉀(372mg，2.70mmol)，碘化鉀(299mg，1.80mmol)和2-氟芐基氯(0.43ml，3.60mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，濃縮物用乙酸乙酯和氯化鈉水溶液分配。含水層用乙酸乙酯萃取，合并后的萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠色譜純化，得到白色粉末(500mg，56％)。熔點155-158℃。C24H20N3O6SF.O.5H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值56.91；4.18；8.30測量值56.74；3.84；8.251H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，s)，5.30(2H，s)，7.06-7.33(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.9Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz).IR(KBr)1748，1711，1673，1520，1491cm-1.參考實施例9從參考實施例6制備的化合物作為起始物，按照與參考實施例8的類似方法制備的化合物列于表3。表3參考實施例105-溴甲基-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯的制備將參考實施例8制備的化合物(0.300g，0.603mmol)，N-溴代琥珀酰亞胺(0.107g，0.603mmol)，α，α′-偶氮二異丁腈(10mg，0.60mmol)和四氯化碳(15ml)的混合物回流2小時。冷卻，濾除不溶物。濾液用氯仿稀釋。有機層用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無色針狀物質(zhì)(0.284g，82％)，熔點165-167℃。C24H19N3O6SBrF的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值50.01；3.32；7.29測量值49.87；3.27；7.231H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.78(2H，s)，4.86(2H，s)，5.30(2H，s)，7.07-7.37(4H，m)，7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，8.33(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)1713，1673，1524，1477cm-1.參考實施例11從參考實施例9制備的化合物開始，按照與參考實施例10基本相同的方法制備的化合物列于表4?；衔?0-33是從實施例9的化合物30或31按照實施例18的方法制備的。表4</tables>參考實施例125-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-乙酸乙酯鹽酸鹽的制備在冰冷卻下，向參考實施例10制備的化合物(0.270g，0.47mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入乙基二異丙基胺(0.12ml，0.710mmol)和芐基甲基胺(0.07ml，0.56mmol)。將混合物在室溫攪拌20小時。濃縮反應(yīng)混合物，將濃縮物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。含水層用乙酸乙酯萃取。合并有機層并干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠色譜純化，得到無色油狀物(0.297g，100％)。在冰冷卻下，向此油狀物在乙酸乙酯的溶液中加入，1N鹽酸在乙醚中的溶液。將混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，濃縮物用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得到相應(yīng)的鹽酸鹽(0.084g)為白色晶體。熔點120-128℃C32H29N4O6SF·HCl·H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值57.27；4.81；8.35測量值57.23；4.55；8.42IR(KBr)1711，1665，1522，1493cm-1.參考實施例133-異丁基-2，4(1H，3H)-二氧-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備將異戊酸(1.15ml，10.03mmol)，二苯基磷基疊氮化物(2.83g，10.03mmol)，三乙胺(1.45ml，10.03mmol)和苯(15ml)的混合物在回流下加熱1個半小時，以制備異丁基異氰酸酯。向所得混合物中加入?yún)⒖紝嵤├?制備的化合物(2.00g，6.85mmol)和苯(5ml)，并將反應(yīng)混合物加熱回流4天。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和氯化鈉水溶液分配。含水層用乙酸乙酯萃取，合并后的萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，MgSO4干燥，并減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠色譜純化，得到白色粉末(2.64g，99％)。將所得脲衍生物溶于乙醇(30ml)，向溶液中加入28％甲醇鈉(3.93g，20.37mmol)，將混合物在室溫攪拌16小時，加入1N鹽酸(22ml，22mmol)。減壓蒸除溶劑，乙醇。所得剩余物過濾，用水-乙醇洗滌，減壓干燥，用乙醇結(jié)晶，得到白色針狀晶體(1.61g，70％)。熔點215-216℃。C18H20N2O3S的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值62.77；5.85；8.13測量值62.75；5.82；8.041H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，2.20(1H，sept，J＝6.8Hz)，2.50(3H，s)，3.85-3.87(5H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，9.50(1H，s).IR(KBr)1711，1657，1537，1499，1458cm-1.參考實施例14使用參考實施例2或4制備的化合物作為原料，按照與參考實施例13基本相同的方法制備的化合物列于表5。表5<參考實施例152-氨基-4-甲基-5-(4-甲氧苯基)噻吩-3-羧酸的制備向參考實施例2制備的化合物(3.0g，10.3mmol)在乙醇的溶液(60ml)中，加入2N氫氧化鈉(20.0ml，40.0mmol)，并將混合物加熱回流1.5小時。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(20.0ml，40.0mmol)中和溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用乙醚-己烷洗滌得到暗黃色粉末(2.2g，91％).熔點142-145℃1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.22(3H，s)，3.79(3H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，s).IR(KBr)3470，1647，1576，1508，1475cm-1.參考實施例162，4(1H)-二氧-6-(4-甲氧苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噁嗪的制備向參考實施例15制備的化合物(6.00g，22.8mmol)在二噁烷的溶液(10ml)中，加入三光氣(6.76g，22.8mmol)，將混合物在100℃攪拌4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液濃縮，過濾剩余物并用乙醚洗滌，得到暗黃色粉末(596g，90％)。熔點209-210℃。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，3.82(3H，s)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，10.50(1H，s).IR(KBr)1779，1709，1533，1497cm-1.參考實施例172，4(1H)-二氧-1-(2-氟芐基)-6-(4-甲氧苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噁嗪向參考實施例16制備的化合物(4.80g，16.59mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中，加入碳酸鉀(3.43g，24.88mmol)，碘化鉀(2.75g，16.59mmol)和2-氟芐基氯(2.96ml，24.88mmol)，并將混合物在室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，剩余物用乙酸乙酯和氯化鈉水溶液分配。含水層用乙酸乙酯萃取，合并后的萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。所得剩余物用硅膠柱色譜純化得到白色晶體(4.87g，74％)。熔點162-163℃。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，3.84(3H，s)，5.21(2H，s)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.44(6H，m).IR(KBr)1769，1719，1562，1531，1493cm-1.FAB-MSm/z398.1(MH+).參考實施例182，4(1H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-甲氧苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]噁嗪按照與參考實施例17基本相同的方法，使用2，6-二氟芐基氯(1.18g，7.26mmol)代替2-氟芐基氯，從參考實施例17制備的化合物(2.00g，6.91mmol)，碳酸鉀(0.95g，6.91mmol)和碘化鉀(1.15g，6.91mmol)，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(2.34g，82％)。熔點189-190℃(從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶得到)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，3.84(3H，s)，5.27(2H，s)，6.90-6.96(4H，m)，7.24-7.36(3H，m).IR(KBr)1775，1731，1528，1468cm-1.參考實施例192，4-(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-6-(4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧丙基)-5-甲基噻吩[2，3-d]嘧啶的制備在冰冷卻下，向參考實施例17制備的化合物在二氯甲烷(12ml)中的溶液中，加入3-甲氧丙基胺(0.17ml，1.67mmol)，并將混合物在室溫攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物所得剩余物用二氯甲烷和氯化鈉水溶液分配。含水層用二氯甲烷萃取，合并萃取物，用氯化鈉水溶液洗滌，MgSO4干燥，然后蒸除溶劑。所得剩余物用硅膠柱色譜純化，得到白色粉末(524mg，78％)。將所得胺衍生物溶于四氫呋喃(20ml)，向此溶液中加入三光氣(351mg，1.18mmol)和三乙胺(0.15ml，2.37mmol)，將混合物在加熱下攪拌1.5小時。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用氯化鈉水溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。所得剩余物用硅膠色譜純化，干燥后，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶片(398mg，72％)。熔點113-115℃。C25H25N2O4SF的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值64.09；5.38；5.98測量值63.89；5.39；5.921H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.00(2H，quint，J＝6.7Hz)，2.50(3H，s)，3.34(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6.7Hz)，3.83(3H，s)，4.18(2H，t，J＝6.7Hz)，5.26(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.24-7.29(4H，m).IR(KBr)1700，1659，1473cm-1.參考實施例20使用參考實施例18制備的化合物為原料，按照與參考實施例15基本相同的方法制得的化合物列于表6。表6</tables>參考實施例212，4(1H，3H)-二氧-3-苯基-5-甲基-6-(4-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶向參考實施例4制備的化合物(5.00g，16.32mmol)在吡啶(30ml)中的溶液中加入異氰酸苯酯(2.66ml，24.48mmol)。將混合物在45℃攪拌6小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將所得剩余物溶于乙醇(6ml)。向溶液中加入28％甲醇鈉(7.86g，40.80mmol)，將混合物在室溫攪拌2小時，向所得物中加入2N鹽酸(25ml，50mmol)，減壓蒸除溶劑，乙醇。剩余物過濾，用水-乙醇洗滌，減壓干燥，用乙醇重結(jié)晶，得到黃色粉末(6.09g，98％)。熔點＞300℃C19H13N3O4S·0.3H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值59.30；3.56；10.92測量值59.56；3.52；10.931H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，7.31-7.46(5H，m)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(2H，d，J＝8.8Hz)，12.50(1H，s).IR(KBr)1715，1657，1593，1510cm-1.參考實施例222，4(1H，3H)-二氧-5-甲基-3-(3-甲氧苯基)-6-(4-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備按照與參考實施例21基本相同的方法，使用3-甲氧苯基異氰酸酯(1.57ml，12.0mmol)代替異氰酸苯酯，從參考實施例4制備的化合物(3.06g，10.00mmol)和28％甲醇鈉(4.82g，25.00mmol)，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(3.15g，77％)。熔點＞300℃。C20H15N3O5S的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值58.67；3.69；10.26測量值58.76；3.67；10.321H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.50(3H，s)，3.78(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，t，J＝8.1Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，8.31(2H，d，J＝8.7Hz)，12.48(1H，s).IR(KBr)1717，1661，1593，1510，1429cm-1.參考實施例232，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-3-(3-甲基亞磺?；交?-6-(4-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備冰冷卻下，向參考實施例20(表6)中化合物2(200mg，0.37mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中，加入間氯過苯甲酸(129mg，0.37mmol)。將混合物攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物用二氯甲烷和氯化鈉水溶液分配。含水層用二氯甲烷萃取，合并萃取物用氯化鈉水溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠色譜純化，得到白色粉末(183mg，89％)。熔點267-268℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，2.79(3H，s)，3.85(3H，s)，5.35(2H，s)，6.90-6.97(4H，m)，7.33-7.72(7H，m).IR(KBr)1717，1667，1628，1562，1533cm-1.FAB-MSm/z553.1(MH+).參考實施例242，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-5-甲基-3-(3-甲基磺?；交?-6-(4-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備按照與參考實施例23基本相同的方法，再使用間氯過苯甲酸(62mg，0.18mmol)，從參考實施例23的化合物(100mg，0.18mmol)得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(98mg，95％)。熔點256-257℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，3.10(3H，s)，3.85(3H，s)，5.36(2H，s)，6.90-6.97(4H，m)，7.29-8.01(7H，m).IR(KBr)1719，1665，1531，1473cm-1.FAB-MSm/z569.1(MH+).參考實施例25使用參考實施例13制備的化合物14，21或22作為原料，按照與參考實施例17基本相同的方法，制得的化合物列于表7。表7</tables>參考實施例262，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-5-溴甲基-6-(4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備將參考實施例19制備的化合物(270mg，0.576mmol)，N-溴代琥珀酰亞胺(103mg，0.576mmol)，α，α′-偶氮二異丁腈(10mg，0.058mmol)和四氯化碳(10ml)的混合物回流2小時。冷卻，濾除不溶物。濾液用氯仿稀釋。有機層用氯化鈉水溶液洗滌并干燥(MgSO4)，然后減壓蒸除溶劑。剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到無色粉末(294mg，93％)。熔點105-107℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.01(2H，quint，J＝6.7Hz)，3.33(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6.7Hz)，3.85(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.7Hz)，4.81(2H，s)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.34(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz).IR(KBr)1713，1661，1628，1541cm-1.FAB-MSm/z548.1(MH+).參考實施例27使用參考實施例19，20，23，24，或25制備的化合物為原料，按照與參考實施例26基本相同的方法制備的化合物列于表8。表8<參考實施例27化合物號R2R14，R15R4′產(chǎn)率(％)熔點(℃)1甲氧丙基2，6-二氟甲氧基77166-16723-甲基巰基苯基2，6-二氟甲氧基90228-23033-甲基-亞磺酰苯基2，6-二氟甲氧基85272-27343-甲基-磺酰苯基2，6-二氟甲氧基100261-2635異丁基2-氟甲氧基79125-1276異丁基2，6-二氟甲氧基88155-1577甲氧乙基2-氟甲氧基87152-1538甲氧乙基2，6-二氟甲氧基88150-15193，5-二甲氧苯基2-氟甲氧基76234-238</table></tables>實施例12，4(1H，3H)-二氧-6-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1-(2-氟芐基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備在冰冷卻下，向參考實施例11制備的化合物5(0.150g，0.310mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入乙基二異丙基胺(0.08ml，0.460mmol)和甲基芐基胺(0.05ml，0.370mmol)。在室溫攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物濃縮。剩余物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分配。含水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機層干燥(MgSO4)。減壓蒸除溶劑，剩余物用硅膠色譜純化，得到無色油狀物(0.159g，97％)。在冰冷卻下，向此油狀物在乙酸乙酯(4ml)的溶液中，加入1N鹽酸在乙醚(0.3ml)中溶液。冰冷卻下，攪拌10分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。剩余物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽(0.144g)，為白色晶體。熔點140-143℃C35H30N3O3SF·HCl·H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值65.05；5.14；6.50測量值65.14；5.03；6.37IR(KBr)1711，1665，1543，1477cm-1.實施例2從參考實施例11制備的化合物開始，按照與實施例1基本相同的方法，制得的化合物列于表9。表9實施例36-(4-氨基苯基)-2，4-(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-3-苯基-5-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備將實施例2制備的化合物4(0.15g，0.247mmol)溶于乙醇(15ml)中，向其中加入10％鈀-炭(15mg)。將混合物在氫氣氛圍下常壓室溫氫化8小時。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，濃縮物用硅膠色譜純化，得到黃色無定形結(jié)晶(0.046g，32％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.57(2H，s)，3.81(2H，br，s)，3.89(2H，s)，5.29(2H，s)，6.69(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05-7.56(16H，m).FAB-MSm/z577(MH+).實施例46-(氨基苯基)-2，4-(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-5-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備從實施例2制備的化合物17開始，按照實施例3的方法，制得標(biāo)題化合物為無定形結(jié)晶(65％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.56(2H，s)，3.81(2H，br，s)，3.88(2H，s)，5.36(2H，s)，6.71(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，t，J＝8.7Hz)，7.21-7.53(13H，m).實施例56-(4-乙酰氨基苯基)-2，4-(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-5-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備將實施例3制備的化合物(0.63g，0.11mmol)溶于無水吡啶(5ml)中，向其中加入乙酸酐(0.01ml，0.11mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時。減壓濃縮反混合物。濃縮物用二氯甲烷(30ml)和飽和氯化鈉水溶液(10ml)分配。含水層用二氯甲烷(30ml)萃取。合并有機層用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。濃縮物用硅膠色譜純化，得到無水固體(0.01g，15％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.19(3H，s)，3.57(2H，s)，3.90(2H，s)，5.30(2H，s)，7.04-7.57(16H，s)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz).實施例6使用實施例3制備的化合物作為原料，按照與實施例5基本相同的方法，制備出下列化合物。No.12，4(2H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-5-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-3-苯基-6-(4-丙酰氨基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽(產(chǎn)率86％，熔點172-175℃)。No.22，4(2H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-6-(4-異丁酰氨基苯基)-5-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽(產(chǎn)率77％，熔點185-188℃)。No.22，4(2H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-6-(4-甲氧乙酰氨基苯基)-5-(N-甲基-N-芐基氨基甲基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽(產(chǎn)率88％，熔點157-162℃)。實施例72，4(1H，3H)-二氧-1-(2-氟芐基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-6-(4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備向參考實施例26制備的化合物(284mg，0.519mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，加入乙基二異丙基胺(0.140ml，0.780mmol)和甲基芐基胺(0.080ml，0.620mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，濃縮反應(yīng)混合物，濃縮物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分配，含水層用乙酸乙酯萃取，合并萃取液和有機層，用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化，得到無水油狀物(280mg，92％)。將油狀物溶于乙酸乙酯(4ml)，在冰冷卻下，向溶液中加入1N鹽酸在乙醚(3ml)中的溶液。在冰冷卻下攪拌混合物，減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(220mg)，為白色結(jié)晶。熔點95-100℃.C35H34N3O4SF·1.0HCl·0.5H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值62.60；5.73；6.64測量值62.73；5.67；6.56IR(KBr)1702，1657，1562，1543，1489cm-1.實施例8從參考實施例27制備的化合物開始，按照實施例7的方法制備的化合物列于表10?；衔?9和20是通過水解化合物21制備化合物22，使化合物22與烷基鹵化物在堿存在下反應(yīng)制備的。表10223-羥基苯基2，6-二氟硝基苯基86207-209233-甲氧苯基2，6-二氟硝基二乙基氨基甲基243-甲氧苯基2，6-二氟硝基二乙基氨基甲基253-甲氧苯基2，6-二氟硝基1-吡咯烷基甲基</table>實施例96-(4-氨基苯基)-2，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-3-(3-甲氧苯丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽的制備在冰冷卻下，向?qū)嵤├?制備的化合物13在甲酸(200ml)中的溶液中，加入50％鈀炭粉(0.90g)，將混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液分配。含水層用二氯甲烷萃取，合并萃取物和有機層?；旌衔镉肕gSO4干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化，得到無水粉末(5.13g，60％)。將所得化合物(100mg)溶于乙酸乙酯(4ml)，在冰冷卻下，向溶液中加入1N鹽酸在乙醚(0.3ml)中的溶液，并將混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(95mg)，為白色結(jié)晶。熔點162-165℃.C35H30N4O3SF2·2.0HCl·1.0H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值58.74；4.79；7.83測量值58.44；4.72；7.66IR(KBr)1715，1659，1537，1473cm-1.實施例10從實施例8制備的化合物開始，按照實施例9的方法制備的化合物列于表11。表11</tables>實施例112，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-6-(4-甲酰氨基苯基)-3-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備在冰冷卻下，向乙酸酐(1.0ml，10.6mmol)中加入甲酸(0.5ml，13.3mmol)，將混合物在50℃攪拌1小時制得甲酸-乙酸酐。在冰冷卻下，向?qū)嵤├?0制備的化合物2(200mg，0.34mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入甲酸-乙酸酐(0.3ml)。將混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物用硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(125mg)，為無色固體。熔點194-196℃.C35H40N4O3SF2·0.5H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值66.55；4.63；8.87測量值66.74；4.56；8.881H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.57(2H，s)，3.90(2H，s)，5.37(2H，s)，6.90-7.30(12H，m)，7.34-7.79(6H，m)，8.42(1H，s).IR(KBr)1715，1665，1531，1467cm-1.實施例12從實施例9或10制備的化合物開始，按照實施例11的方法制備的化合物列于表12。表12</tables>實施例132，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-6-(4-甲基氨基苯基)-3-(3-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽的制備在冰冷卻下，向?qū)嵤├?2制備的化合物2(730mg，1.12mmol)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中，加入二甲基硫硼烷(0.28ml，2.8mmol)，將混合物加熱回流2小時。加入鹽酸(pH＜2)后，再加熱回流1小時，所得物質(zhì)濃縮，剩余物用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉分配。含水層用二氯甲烷萃取，萃取物與有機層合并，混合物用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化得到無色粉末(610mg，85％)。在冰冷卻下，向所得化合物在乙酸乙酯(4ml)中的溶液中，加入1N乙醚(0.3ml)鹽酸溶液，并將混合物在冰冷卻下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得剩余物結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，為白色結(jié)晶(95mg)。熔點155-160℃C35H30N4O3SF2·2.0HCl·0.5AcOEt·3.0H2O的元素分析C(％)H(％)N(％)計算值56.36；5.47；6.91測量值56.08；5.22；6.86IR(KBr)1715，1663，1607，1543，1475cm-1.實施例142，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-丙酰氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-3-(3-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽的制備在冰冷卻下，向?qū)嵤├?制得的化合物(250mg，0.38mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.053mg，0.38mmol)和丙酰氯(0.033ml，0.38mmol)，并將混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液分配。含水層用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用氯化鈉溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化，得到無色油狀物(220mg，82％)。在冰冷卻下，向如此得到的酰基衍生物的乙酸乙酯(4ml)溶液中加入1N鹽酸在乙醚(0.3ml)中的溶液，并在冰冷卻下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽晶體(213mg)。熔點218-224℃。IR(Kbr)1713，1665，1601，1543，1475cm-1實施例15從實施例9或10制備的化合物開始，按照實施例14的方法制得的化合物列于表13。表13實施例16按照與實施例14基本相同的方法，使用實施例9或10制備的化合物，并用無水三氟乙酸代替丙酰氯，得到三氟乙酰氨基衍生物。向此衍生物中加入鹵代衍生物(例如，丙基溴，異丙基溴)在合適的堿(例如，碳酸鉀)存在下，在不影響反應(yīng)的溶劑(例如，二甲基甲酰胺)中，將混合物在室溫攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液用于水解1-2小時，所得化合物列于表14。表14</tables>實施例17使用實施例9或10制備的化合物為原料，使原料與硝酸異戊酯，乙烯基化合物和鈀化合物(例如，四(三苯基膦)鈀二亞芐基丙酮鈀)在乙酸中，在室溫或加熱條件下攪拌1-6小時反應(yīng)，所得化合物列于表15。表15實施例18向?qū)嵤├齾⒖紝嵤├?制得的化合物30或31，少量芳基硼酸衍生物，2M碳酸鈉水溶液和1，2-二甲氧乙烷的混合物中，加入催化量的四(三苯基膦)鈀(0)，如此得到的混合物在回流下攪拌2小時。向所得化合物中按照參考實施例26和實施例1的方法引入N-甲基芐基氨基，所制得的化合物列于表16。表16實施例19在冰冷卻下，向?qū)嵤├?制得的化合物中加入3當(dāng)量二甲基硫化物和3當(dāng)量氯化氨。將混合物攪拌1-4小時得到R4苯酚衍生物。將如此得到的化合物，少量烷基鹵化物(例如，氯代丙酮)和堿(例如，碳酸鉀)在二甲基甲酰胺中混合，制得的化合物列于表17。表17<</tables>實施例20使用實施例4制備的化合物(100mg)，乳糖(165mg)，玉米淀粉(5mg)，聚乙烯醇(4mg)和硬脂酸鎂(1mg)，使用常規(guī)方法制得片劑。實施例21將實施例4制備的化合物(5g)溶于注射用水達(dá)到總體積100ml。將溶液通過0.22μm膜濾器(SumitomoElectricIndustries，Ltd.制造或Zartolius，Inc.制造)無菌過濾，每2ml分裝在無菌小瓶中，然后使用常規(guī)方法冷凍干燥，得到100mg/瓶冷凍干燥注射液。實施例22使用實施例15制備的化合物1(100mg)，乳糖(165mg)，玉米淀粉(25mg)，聚乙烯醇(4mg)和硬脂酸鎂(1mg)，使用常規(guī)方法制得片劑。實施例23將實施例15制備的化合物1(5g)溶于注射用水達(dá)到總體積100ml。將溶液通過0.22μm膜濾器(SumitomoElectricIndustries，Ltd.制造或Zartolius，Inc.制造)無菌過濾，每2ml分裝在無菌小瓶中，然后使用常規(guī)方法冷凍干燥，得到100mg/瓶冷凍干燥注射液。實施例24(1)實施例4制備的化合物或?qū)嵤├?5制備的化合物15g(2)乳糖，結(jié)晶纖維素(顆粒)330g(3)D-甘露糖醇29g(4)低取代的羥丙基纖維素20g(5)滑石25g(6)羥丙基纖維素50g(7)Aspartame3g(8)甘草寧酸二鉀3g(9)羥丙基甲基纖維素291030g(10)氧化鈦3.5g(11)黃色倍半氧化鐵(Yellowironsesquioxide)0.5g(12)輕硅酸酐(Lightsilicicacidanhydride)1g在精制的水中，懸浮或溶解(1)，(3)，(4)，(5)，(7)和(8)。核顆粒(2)用此懸浮液或溶液包衣，制備粗的細(xì)顆粒，再用(9)-(11)包衣制備包衣的細(xì)顆粒，然后與(12)混合，制得含1％實施例4制備的化合物或?qū)嵤├?5制備的化合物1的500g細(xì)顆粒。將每500mg如此制備的細(xì)顆粒分裝。工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的噻吩并嘧啶衍生物(I)可有效地用作預(yù)防和治療劑用于預(yù)防和治療各種激素依賴性疾病，例如，性激素依賴性癌癥(例如，前列腺癌，子宮頸癌，乳腺癌，垂體腺瘤)，良性前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，青春期早熟，經(jīng)閉，月經(jīng)前綜合征，多囊卵巢綜合征和普通座瘡；還可有效的用作兩性生育力控制劑(例如，妊娠控制劑和月經(jīng)周期控制劑)；還可用作男性或女性避孕藥，和女性排卵誘導(dǎo)劑；還可利用其給藥停止的回彈作用用作不孕癥治療劑；還可用于調(diào)整農(nóng)耕動物的發(fā)情周期，并作為可食肉質(zhì)量提升劑或促進(jìn)動物生長劑；還可用于增加魚產(chǎn)卵。權(quán)利要求1.通式(I)的化合物或其鹽其中R1是氫，烷基或下式基團Q-(CH2)p-其中Q是(1)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)鹵素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)非強制取代的羧基，(vi)亞烷基二氧(alkylenedioxy)和(vii)下式基團-A-R5，其中A是化學(xué)鍵或間隔基團(spacergroup)且R5是烷基，(2)非強制取代的環(huán)烷基或(3)非強制取代的雜環(huán)基，且p是0-3的整數(shù)；R2是氫，可被烷氧基取代的烷基，非強制取代的芳基，非強制取代的芳烷基或非強制取代的環(huán)烷基；R3是非強制取代的氨基；r是0-3的整數(shù)；且R4是非強制取代的芳基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A代表的間隔基團是-O-或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是下式基團Q-(CH2)p-其中Q是可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)鹵素和(ii)下式基團-A-R5，其中A是-O-或-S(O)m-，其中m是0-2的整數(shù)且R5是烷基；且p是0-3的整數(shù)。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是(1)可被烷氧基取代的烷基，(2)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)氨基，(ii)酰基，(iii)氨基甲酰基，(iv)羧基(v)硝基，(vi)羥基，(vii)可被烷氧基取代的烷氧基，(viii)鹵素和(ix)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)可被鹵素取代的芳烷基或(4)環(huán)烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是(1)可被烷氧基取代的烷基，(2)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)羥基，(ii)可被烷氧基取代的烷氧基，(iii)鹵素和(iv)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)芳烷基或(4)環(huán)烷基。6.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)可被烷氧基取代的烷氧基，(2)鹵素和(3)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是下式的非強制取代的氨基其中R22′是(1)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)氨基，(ii)?；?，(iii)氨基甲?；?，(iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)可被烷氧基取代的烷氧基，(viii)鹵素，(ix)烷基和(x)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(2)可被下列一個或幾個基團取代的雜環(huán)基(i)氨基，(ii)?；?iii)氨基甲?；?iv)羧基，(v)硝基，(vi)羥基，(vii)烷氧基，(viii)鹵素，(ix)烷基和(x)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基，(3)可被鹵素取代的芳烷基或(4)下式基團其中R24是氫，烷基或芳基，R25是氫或烷基且R24和R25可形成含相鄰N原子可被非強制取代的5-7元環(huán)氨基，且x是0-3的整數(shù)或(5)可被烷硫基取代的烷基，w是0-3的整數(shù)；且23′是氫或烷基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是下式的非強制取代的氨基其中R22_是(1)可被烷硫基取代的芳基，(2)雜環(huán)基，(3)下式基團其中R24′是氫或烷基，R25′是氫或烷基，且R24′和R25′可形成含相鄰氮原子的環(huán)氨基或(4)可被烷硫基取代的烷基，w是0-3的整數(shù)；且R23_是氫或烷基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R4可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)非強制取代的氨基，(2)?；?，(3)非強制取代的氨基甲?；?4)羧基，(5)硝基，(6)羥基，(7)非強制取代的烷氧基和(8)非強制取代的鏈烯基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是可被下列一個或幾個基團取代的芳基(1)下式基團其中R11′是(i)氫，(ii)烷基，(iii)非強制取代的烷氧基，(iv)非強制取代的?；?v)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基且R12′是氫或烷基，(2)酰基，(3)氨基甲酰基，(4)N-單或二烷基氨基甲酰基，(5)硝基，(6)可進(jìn)一步被一個或幾個烷氧基，烷?；?，氧，羥基，環(huán)烷基和鹵素取代的烷氧基，(7)可進(jìn)一步被烷氧基羰基或烷基羰基取代的鏈烯基和(8)鏈烯基氧基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是可被下列一個或幾個基團取代的芳基，(1)下式基團其中R11″是(i)氫，(ii)烷基；(iii)可被鹵素或烷氧基取代的烷氧基，(iv)甲?；?v)可被鹵素或烷氧基取代的烷?；?vi)苯甲?；?vii)下式基團-S(O)n-R6，其中n是0-2的整數(shù)，且R6是烷基且R12″是氫或烷基，(2)可被烷氧基，烷酰基或環(huán)烷基取代的烷氧基，(3)N-單或二烷基氨基甲?；?，(4)硝基，(5)可進(jìn)一步被烷氧基羰基或烷基羰基取代的鏈烯基和(6)鏈烯基氧基。12.權(quán)利要求1的化合物，是2，4(1H，3H)-二氧-6-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1-(2-氯-6-氟芐基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶或其鹽。13.權(quán)利要求1的化合物，是2，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-丙酰氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-3-(3-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶或其鹽。14.權(quán)利要求1的化合物，是2，4(1H，3H)-二氧-1-(2，6-二氟芐基)-6-(4-異丁酰氨基苯基)-5-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)-3-(3-甲氧苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶或其鹽。15.制備通式(I)化合物或其鹽的方法其中R1是氫，烷基或下式基團Q-(CH2)p-其中Q是(1)可被下列一個或幾個基團取代的芳基(i)鹵素，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)非強制取代的羧基，(vi)亞烷基二氧(alkylenedioxy)和(vii)下式基團-A-R5，其中A是化學(xué)鍵或間隔基團(spacergroup)且R5是烷基，(2)非強制取代的環(huán)烷基或(3)非強制取代的雜環(huán)基，且p是0-3的整數(shù)；R2是氫，可被烷氧基取代的烷基，非強制取代的芳基，非強制取代的芳烷基或非強制取代的環(huán)烷基；R3是非強制取代的氨基；r是0-3的整數(shù)；且R4是非強制取代的芳基；包括使下式化合物或其鹽其中R1，R2，R4和r定義如上，X是離去基團，與下式化合物或其鹽反應(yīng)R3-H其中R3定義如上。16.一種藥物組合物，含權(quán)利要求1定義的化合物和其載體，賦形劑或稀釋劑。17.按照權(quán)利要求16的藥物組合物，它是促性腺激素釋放激素拮抗組合物。18.按照權(quán)利要求16的藥物組合物，它是用于預(yù)防或治療依賴性激素的疾病的組合物。19.在哺乳動物中，拮抗促性腺激素釋放激素的方法，包括對受到促性腺激素釋放激素引起的異常的哺乳動物施用有效劑量的權(quán)利要求1的化合物。20.按照權(quán)利要求19的方法，其中促性腺激素釋放激素引起的異常是依賴性激素的疾病。21.權(quán)利要求1定義的化合物用于藥物。22.使用權(quán)利要求1定義的化合物生產(chǎn)促性腺激素釋放激素拮抗組合物用于在受到促性腺激素釋放激素引起的異常的哺乳動物中拮抗促性腺激素釋放激素。23.按照權(quán)利要求22的用途，其中促性腺激素釋放激素引起的異常是依賴性激素的疾病。全文摘要一種通式(Ⅰ)的噻吩并嘧啶衍生物,可有效地用作預(yù)防和治療劑用于預(yù)防和治療各種激素依賴性疾病,例如,性激素依賴性癌癥(例如,前列腺癌,子宮頸癌,乳腺癌,垂體腺瘤),良性前列腺肥大,子宮肌瘤,子宮內(nèi)膜異位,青春期早熟,經(jīng)閉,月經(jīng)前綜合癥,多囊卵巢綜合征和普通痤瘡;還可有效的用作兩性生育力控制劑(例如,妊娠控制劑和月經(jīng)周期控制劑);還可用作男性或女性避孕藥,和女性排卵誘導(dǎo)劑;還可利用其給藥停止的回彈作用用作不孕癥治療劑;還可用于調(diào)整農(nóng)耕動物的發(fā)情周期,并作為可食肉質(zhì)量提升劑或促進(jìn)動物生長劑;還可用于增加魚產(chǎn)卵。文檔編號A61K31/505GK1173868SQ96191854公開日1998年2月18日申請日期1996年2月7日優(yōu)先權(quán)日1995年2月8日發(fā)明者古矢修一,長展生,加藤光一,日沼州司申請人:武田藥品工業(yè)株式會社