專利名稱：褪黑激素在治療藥物成癮之患者中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及褪黑激素在制備用以治療或預(yù)防對苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮的征狀，以及治療多重藥物成癮之藥品中的應(yīng)用，還涉及用于此類治療的藥物組合物。
依賴苯并二氮通常發(fā)生于使用它們來誘發(fā)睡眠的失眠癥患者，及于安眠藥戒除過程中變得對苯并二氮類上癮以緩和焦慮與驚厥的患者中。然而，習(xí)慣性服用苯并二氮類藥物(而苯并二氮類藥物通常具有長半衰期價值)可能因未知的機(jī)制誘發(fā)耐受性，其表現(xiàn)為劑量的無效增加。而且，于動物與人類中均觀察到，常在猝然停止此等藥物后發(fā)生的反彈或“戒除”現(xiàn)象會導(dǎo)致上癮(Greenblatt，D.J.及Shader，R.I.，DrugMetab.Rev.，1978，813-28)。于1990年美國使用精神治療醫(yī)藥的家族調(diào)查中，大約8％安眠藥使用者自行增加其預(yù)先的劑量，其較先前于1979年的報告增加25％。斟酌該調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2.6％美國人民服用苯并二氮類安眠藥(比較于1979年為2.4％)，而估計美國中發(fā)生耐受性與依賴性的人數(shù)僅為560,000。此等數(shù)值不包括于醫(yī)藥或社會正常規(guī)范外的物質(zhì)使用以及多重藥物濫用。尚未報導(dǎo)于發(fā)生對苯并二氮安眠藥依賴的病患中，在有效改變治療后有快速戒除的方法，而且此問題在麻醉藥物成癮者的復(fù)健與復(fù)原上也是一大障礙。
已知褪黑激素(為一種于夜晚時由松果腺產(chǎn)生的吲哚衍生的激素)在參與周期性睡眠-喚醒循環(huán)中及調(diào)節(jié)睡眠方面扮演主要的角色。亦有某些證據(jù)顯示褪黑激素可增加苯并二氮的功效，參見，例如，Cardinali，D.P.等人，Adv.Biochem.Psychopharm.，1986，42155-164；Acuna Castroviejo，D.等人，J.Pineal Res.，1986，3101-102；及Niles，L.P.等人，J.Neural Transm.70117-124。另外，褪黑激素于老鼠中可增加苯甲二氮類藥物的解焦慮功效(Guardiola-Lemaitre，B.等人，Pharmacol.Biochem.Behav.，1992，41，405-4080)。另一方面，已有人提出苯并二氮類藥物(于某些種類，包括人類中)可增強(qiáng)對由GABA-誘發(fā)的褪黑激素合成與分泌之抑制作用(McIntyre，I.M.等人，Biol.Psychiat.，1988，24105-108)，以及于人類中血漿褪黑激素的夜間增加會受苯并二氮壓制，而因此擾亂白天的褪黑激素周期性(Kabuto，M.等人，Endocr.Japon.，1986，33，405-414)。然而，已經(jīng)觀察得到，長期地以去甲羥基安定治療，會改變兔腦中夜晚褪黑激素受體密度的日間變化，而此作用未在切除松果腺的動物中觀察到(Anis，Y.等人，J.Neural Transm.，1992，89155-166)。
本發(fā)明已令人驚異地發(fā)現(xiàn)褪黑激素同時與苯并二氮類藥物一起服用可潛在地(1)使病患擺脫對此等藥物的依賴、成癮或耐受性，及(2)對于已經(jīng)診斷為需要苯并二氮類藥物的患者(而此等不希望的征狀尚未發(fā)生)，預(yù)防此等征狀的發(fā)生。發(fā)明的敘述因此本發(fā)明于一方面提供，褪黑激素在制備用以治療多重藥物成癮，或具有已對苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮征狀的患者，或治療已經(jīng)臨床診斷為具有易于通過給藥苯并二氮類藥物以減緩?fù)纯嘀r的患者，同時預(yù)防患者發(fā)生對該苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之征狀的醫(yī)藥品中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療多重藥物成癮，或具有已對苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之征狀的患者，或治療已經(jīng)臨床診斷為具有易于通過給藥苯并二氮類藥物以減緩?fù)纯嘀r的患者，同時預(yù)防患者發(fā)生對該苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之征狀的藥物組合物，其包含至少一種稀釋劑、載體或佐劑以及作為活性成份的苯并二氮類藥物和褪黑激素。
該醫(yī)藥品可為適于經(jīng)口服、直腸、非經(jīng)腸道或透皮給藥的藥物組合物，且其包含至少一種稀釋劑、載體或佐劑，且又可以下列性質(zhì)為特征(I)其為單位劑量形式，各單位劑量包含范圍介于0.0025-100mg的褪黑激素；(II)其為控釋組合物的形式，其中褪黑激素較佳地以預(yù)定受控的速率釋出；(III)其亦包含至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素作用輪廓調(diào)節(jié)劑。該醫(yī)藥品亦可包含，且根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含，至少一種苯并二氮類藥物，如至少一種三唑安定、利眠寧、氯氮、安定、氟硝安定、氟胺安定、三氟甲安定、氯羥去甲安定、去甲羥基安定、環(huán)丙安定、羥基安定、三唑苯并二氮。包含至少一種苯并二氮類藥物的組合物亦可進(jìn)一步以一或多項(xiàng)如上述的性質(zhì)(I)、(II)及(III)作為特征。
在將本發(fā)明應(yīng)用于治療多重藥物成癮或具有已對苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性或上癮之征狀的患者方面，向患者持續(xù)給藥苯并二氮類藥物(至少于開始時)且同時向患者給予有效減緩至少一項(xiàng)此類征狀的褪黑激素。
在此項(xiàng)治療的特別具體實(shí)施例中，苯并二氮類藥物或褪黑激素可以適于口服、直腸、非經(jīng)腸道或透皮給藥的藥物組合物形式存在，且包含至少一種稀釋劑、載體或佐劑。另外，因此調(diào)配成的苯并二氮類藥物與褪黑激素可各別給藥，或組合成包括苯并二氮類藥物及褪黑激素的單一藥物組合物。
關(guān)于褪黑激素的給藥，不論各別給藥或與一或多種苯并二氮類藥物共同給藥，給藥有效量可為介于(例如)0.01～100mg范圍的每日劑量率；其可以控釋組合物的形式給藥。舉例說明，1-2mg以控釋組合物形式的褪黑激素可于晚間給藥。褪黑激素可與褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑或褪黑激素作用輪廓調(diào)節(jié)劑共同給藥。褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例為短程作用的苯并二氮類藥物如去甲羥基安定；褪黑激素作用輪廓調(diào)節(jié)劑的實(shí)例為苯并二氮類藥物，β-阻斷劑及血清素吸收抑制劑。除使用此等作用輪廓調(diào)節(jié)劑的外，褪黑激素的作用輪廓可藉使患者于褪黑激素給藥的前，的后或期間接受光照作用。
本文所指的苯并二氮類藥物可能引發(fā)依賴性、耐受性及/或上癮征狀的危險。無對此概論具任何偏見，此類藥物可為如上所述的三唑安定、利眠寧、氯氮、安定、氟硝安定、氟胺安定、三氟甲安定、氯羥去甲安定、去甲羥基安定、環(huán)丙安定、羥基安定、三唑苯并二氮中的一種或多種。
于另一應(yīng)用本發(fā)明治療上述征狀的具體實(shí)施例中，最初將苯并二氮類藥物持續(xù)(與褪黑激素同時)以實(shí)質(zhì)上與先前建議的用褪黑激素治療患者所接受相同的每日劑量給藥予患者。于另一應(yīng)用本發(fā)明治療此等征狀的具體實(shí)施例中，將苯并二氮類藥物(與褪黑激素同時)以相較于先前建議的用褪黑激素治療患者所接受的每日劑量逐漸減少的劑量給藥予患者。在此具體實(shí)施例中，該逐漸減少的每日給藥率可持續(xù)(例如)至達(dá)到預(yù)定的穩(wěn)定給藥率，或也可(例如)至苯并二氮類藥物的給藥量為零為止。
于應(yīng)用本發(fā)明在預(yù)防目的的方面，即用以治療已經(jīng)臨床診斷為具有易于通過給藥苯并二氮類藥物以減緩?fù)纯嘀r的患者，同時預(yù)防患者發(fā)生對該苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之征狀時，將苯并二氮類藥物以有效減緩該病況的量給藥，同時將有效預(yù)防至少一項(xiàng)此類征狀之量的褪黑激素施予患者。上述各項(xiàng)可應(yīng)用于治療具有所指征狀的患者的具體實(shí)施例，亦可對應(yīng)地應(yīng)用于預(yù)防目的，除非本領(lǐng)域技術(shù)人員有自明其不適用的理由，例如，于此以苯并二氮類藥物治療為迫切需要的例子中，明顯地所施用的苯并二氮類藥物的量將不會減至零，而其于任何特定情況中均由醫(yī)師決定減低。
然而，不僅在同時與褪黑激素使用時以常規(guī)的每日劑量率給藥苯并二氮類藥物來達(dá)到特定目的，而且另外同樣地以少于常規(guī)每日劑量的量施用此類藥物給患者以減緩該病況，均在本發(fā)明預(yù)防性應(yīng)用的范圍中。
如上所指，本發(fā)明亦延伸至包括至少一種苯并二氮類藥物及褪黑激素的藥物組合物。因?yàn)楸讲⒍☆愃幬锿ǔＣ咳战o藥1-4次，所以每日率為0.01-100mg的褪黑激素(代表性地于夜晚施用)，在與苯并二氮類藥物相同的組合物中，或各別給藥時，是按如下給藥苯并二氮類藥物來達(dá)到的日數(shù)苯并二氮的單位劑量范圍10.01-100 mg20.05-50mg30.033-33.3 mg40.025-25 mg因此，當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物為單位劑量形式時，各劑量單位較佳地是于夜晚給藥，且較佳地包含含量范圍為0.0025-100mg的褪黑激素。
下表給出用以治療成人中上述病況的苯并二氮類藥物量。對于進(jìn)一步資料，例如限制條件、半衰期、適于孩童或嬰兒的給藥形式與劑量，參見Goodman & Gilman’s“治療藥理學(xué)基礎(chǔ)”(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第7版，1985(MacMillan出版公司)，關(guān)于使用苯并二氮的章節(jié)(例如第352，437頁)，所有此等章節(jié)皆并入本文作為參考文獻(xiàn)。苯并二氮 單位口服劑量值 一般每日口服劑量※mg(×每天) 解焦慮鎮(zhèn)靜量 安眠量三唑安定 0.75-1.5利眠寧 10-100(1-3)50-100 15-40氯氮3.75-15(2-4) 15-30 30安定 5-10(3-4) 5-10 4-40氟胺安定 15-30三氟甲安定 60-160氯羥去甲安定 2-4 2-6去甲羥基安定 15-30(3-4) 15-30 30-60環(huán)丙安定 20-40羥基安定 15-30三唑苯二氮 0.25-0.5※mg，通常分成2-4單位劑量；對于進(jìn)一步資料(包括非經(jīng)腸道劑量率)參見上述所引述的Goodman & Gilman。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備及釋放剖面圖或其應(yīng)用舉例說明如下。(a)將粉末狀物質(zhì)，即2mg/片劑褪黑激素(Biosynth公司，瑞士)與丙烯酸樹脂載體(Rohm Pharma)，其為EudragitRS100(配方SR-Ms)或Eudragit RSPo(配方SR-Mf)，此外如下所示的其他組成配方SR-MsEudragit RS100 48.8％，乳糖50％，褪黑激素1.2％；配方SR-MfEudragit RSPo 35.3％；乳糖16.7％，磷酸氫鈣41.4％，滑石13％，硬脂酸鎂4％，褪黑激素1.3％，干燥混合后，于7毫米圓柱形穿孔器于2.5噸下壓縮。SR-Ms與SR-Mf為持續(xù)釋出配方。
常規(guī)的劑量形式(RM)類似于配方SR-Mf制備得到，但使用乳糖取代Eudragit作為載體。(b)如(a)段所述制得的片劑的可能釋放剖面圖首先以活體外于37℃下褪黑激素在蒸餾水中的溶液而來研究，表A的結(jié)果列示在設(shè)定時間間隔時已溶解的褪黑激素含量％(為6片劑的平均值)。
表A時間(小時) 1 2 4 6 8 10由下列釋出的褪黑激素(％)SR-Ms1229628490100SR-Mf32517688100RM 9396100(c)如(a)段所述制得的SR-Mf片劑的活體內(nèi)剖面圖，是藉于上午10時，即當(dāng)循環(huán)的褪黑激素?zé)o法檢測時，對健康男子(年紀(jì)36歲)口服給藥兩次而研究得到的。褪黑激素于活體內(nèi)所釋出的量是藉其主要代謝物6-硫酸根氧基褪黑激素于尿液中的放射免疫分析而測定的。尿液中的6-硫酸根氧基褪黑激素含量密切反應(yīng)該激素的血液濃度。表B的結(jié)果列示所測定的褪黑激素對總所施用褪黑激素的％(為2片劑的平均值)。
表B褪黑激素從SR-Mf的活體內(nèi)釋出時間(小時) 1 2 4 6 8 10于間隔的％釋出10.7 25.7 40.6 14.0 7.91.9累積的釋出％ 10.7 36.4 77.0 91.0 98.0 99.9
注意，由于活性化合物于釋出的早期階段會被組織吸收的現(xiàn)象，褪黑激素于活體外的釋出(表A所說明)僅提供活體內(nèi)釋出剖面圖的大約指示。
褪黑激素于持續(xù)釋出組合物中的含量可改變?yōu)?例如)0.5，1或5mg/片劑，而未影響于含有2mg/片劑褪黑激素所發(fā)現(xiàn)的釋出型式。
于本發(fā)明中，作為實(shí)質(zhì)上于人體中仿效褪黑激素作用之已知的褪黑素類似物，將被認(rèn)為其是褪黑激素的明顯化學(xué)等同物。
根據(jù)本發(fā)明，可將一或多種苯二氮類藥物以如上所述的量并入上述組合物中。
本發(fā)明將以下列實(shí)施例舉例說明。實(shí)施例1研究習(xí)慣性苯并二氮與褪黑激素給藥對腦中褪黑激素及苯并二氮受體的交互影響，以及褪黑激素逆轉(zhuǎn)此等影響的能力。將雄性大鼠于24±2℃下維持每日14小時光照10小時黑暗的時間表(光照05.00h；冷白色熒光照明)。食物與飲水無限制供應(yīng)。將動物(2個月大)，分成4組，各含5支動物。其中一組動物(CON)每天于1600時以i.p.注射載體(200μl食鹽水)。第二組動物(VAL)每天于1600時以i.p.注射安定(1mg存于200μl載體中；Roche)。第三組動物(MEL)每天于1600時以載體注射；此組的飲水含有褪黑激素(4mg溶解于100μl乙醇中并稀釋至1升)。第四組動物(VAL/MEL)每天于1600時注射安定(1mg存于200μl載體中)；此組的飲水含有褪黑激素(4mg溶解于100μl乙醇中并稀釋至1升)。21天后終止處理并將動物稱重，發(fā)現(xiàn)val(274±20g)與VAL/MEL組(239±30g)的平均體重值較CON(292±30g)或MEL組(285±30g)的值稍低。
將動物于次日的18-1900時斷頭(于此時髓質(zhì)橋中的2-125I-碘褪黑激素濃度應(yīng)為最大)；迅速將其腦取出并如所述制備粗突觸體丸粒，并如Laudon，M.及Zisapel，N.，BEBS Lett.，1986，1979-12所述分析褪黑激素受體。藉如Amiri，Z.等人，Brain Res.，1991，553155-158所述測量3H-氟硝安定(3H-FNZ)與3H-RO15-1788的結(jié)合來分析苯并二氮受體。從平衡結(jié)合數(shù)據(jù)計算結(jié)合參數(shù)。Bmax值代表2-125I-碘褪黑激素，3H-FNZ或3H-RO 15-1788飽和下的專一結(jié)合，而Kd值為表現(xiàn)解離常數(shù)。通過分析接著作多重比較之Student-Newman-Keul’s測試的方差，比較各組的結(jié)合參數(shù)。若P＜0.05則認(rèn)為具顯著差異。以安定(1mg i.p于16.00時)注射至雄性大鼠3周，明顯減低髓質(zhì)橋中2-125I-碘褪黑素結(jié)合部位的密度(表1)，而苯并二氮的結(jié)合未明顯受影響(表2)。若褪黑激素受體與睡眠-喚醒循環(huán)有關(guān)，該等結(jié)果暗示習(xí)慣性給藥苯并二氮類藥物導(dǎo)致褪黑激素-反應(yīng)的機(jī)制及后續(xù)的生理活性減低。
褪黑激素，藉由飲水口服給藥3周，顯著增強(qiáng)3H-RO15-1788于髓質(zhì)橋中的結(jié)合(表2，3)，而2-125I-碘褪黑激素的結(jié)合不受影響。由褪黑激素處理所誘發(fā)的髓質(zhì)橋中苯并二氮結(jié)合位置密度與表觀Kd增加，與先前于大鼠皮質(zhì)中所觀察的增加相符，且顯示由類阿片肽類居間參與(Gomar，M.D.等人，神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)1993，4987-990)。此增加即使于受安定處理的動物中仍保留的事實(shí)，可能排除褪黑激素與苯并二氮于苯并二氮結(jié)合位置上的競爭作用。
每日給藥安定與褪黑激素，增強(qiáng)3H-RO 15-1788于髓質(zhì)橋中的結(jié)合，并逆轉(zhuǎn)由安定誘發(fā)的對2-125I-碘褪黑激素于此區(qū)域結(jié)合的壓制作用(表1，2)。此等結(jié)果如先前所示是令人意外的(Anis，Y.等人，于倉鼠腦中的褪黑激素結(jié)合位置褪黑激素的沖擊。Molec.Cell.Endocrinol，1989，67121-128；Oaknin-Bendahhan，S.等人，J.Basic Clin.Physiol.Pharmacol.，1992，3253-268)，且亦于本研究中確證，藉由早晨或傍晚注射，或經(jīng)由飲水口服給藥褪黑激素，不會影響褪黑激素于大部份腦區(qū)域包括髓質(zhì)橋)中褪黑激素的密度或日間的變化。然而，松果腺切除術(shù)并未廢止2-125I-碘褪黑激素結(jié)合位置于日間的變化，雖然其影響它們的相位(Oaknin-Bendahan等人，1992，在同處)。因此，褪黑激素結(jié)合位置密度的改變可能不是由于因褪黑激素引起的受體自我調(diào)節(jié)作用。
于大腦皮質(zhì)中，褪黑激素稍微減低3H-RO 15-1788與3H-FNZ的結(jié)合。以安定處理未顯著影響3H-RO 15-1788與3H-FNZ的結(jié)合，但防止由褪黑激素參與的減低(表2，3)。此等數(shù)據(jù)首先暗示，褪黑激素對苯并二氮結(jié)合位置的作用為局限性的，而非發(fā)生對結(jié)合的普遍壓制或促進(jìn)，而第二，褪黑激素取代治療法可抵制某些慢性苯并二氮治療所產(chǎn)生的有害作用。
表1以Kd(單位nM)及Bmax(單位μmol/mg蛋白質(zhì))的平均與S.D.值等術(shù)語，列示在由經(jīng)安定和/或褪黑激素處理與未經(jīng)處理的大鼠的髓質(zhì)橋區(qū)域獲得的突觸體制備物中2-125I-碘褪黑激素結(jié)合位置的平衡結(jié)合參數(shù)。表1中以相同符號指示的值無顯著差異。(具有相同意義的符號亦用于表2及表3中，如下。)表1組別Kd±sd Bmax±sdCON0.87±0.2a 7.9+1.0aMEL1.16±0.3a 7.7±1.0aVAL0.98±0.21a 5.1±0.5bvAL/MEL2.27±0.75b 12.5±2.0c
表2以Kd(單位nM)及Bmax(單位μ mol/mg蛋白質(zhì))的平均與S.D.值等術(shù)語，列示在由經(jīng)安定及/或褪黑激素處理與未經(jīng)處理的大鼠的髓質(zhì)橋區(qū)域獲得的突觸體制備物中3H-RO15-1788結(jié)合位置的平均結(jié)合參數(shù)。
表2組別 Kd±sdBmax±sdCON2.3±0.4a 310±22aMEL2.8±0.2a 476±26aVAL2.5±0.4a 295±34bVAL/MEL2.6±0.5b 375±87b表3以平均與S.D.值的術(shù)語(單位μ mol/mg蛋白質(zhì))列示安定或褪黑激素對3H-FNZ及3H-RO15-1788于大鼠大腦皮質(zhì)中的結(jié)合的影響。
表3組別3H-FNZ3H-RO15-1788CON 935±31a 1354±48aMEL 765±78b 1060±26bVAL 870±22a 1264±99aVAL/MEL 980±16a 1362±155a實(shí)施例2
此實(shí)施例說明褪黑激素于促進(jìn)自苯并二氮類藥物耐受性非常快速戒除方面的驚奇作用。有位年43歲已婚有兩小孩的女性，已罹患失眠癥10年并具有經(jīng)常性的嚴(yán)重偏頭痛。其完全的神經(jīng)學(xué)評估為負(fù)值。精神或其他器官的問題亦被排除。經(jīng)過這些年她已接受苯并二氮類藥物、三環(huán)類抗憂郁藥與神經(jīng)松弛劑，以及以生物回饋及舒解方法等的治療，但無明顯改善。最近這年她已每晚服用4-8mg氯羥去甲安定。
一項(xiàng)于特拉維夫(Tel Aviv)大學(xué)睡眠實(shí)驗(yàn)室的完全精神學(xué)評估，未揭示任何明顯的病狀。睡覺的質(zhì)量是借助作用力譜追蹤來評估的，所述作用力譜追蹤通過接至手腕的小型裝置自動監(jiān)測睡覺時的熟睡-蘇醒型式。該追蹤連續(xù)記錄3天，并顯示擾亂的睡眠型式效率減低，長的睡眠潛伏及多次喚醒插入。每3小時收集尿液(共36小時)并分析主要的褪黑激素代謝物6-硫酸根氧基褪黑激素，作為血漿褪黑激素日間分泌作用指標(biāo)物。結(jié)果顯示6-硫酸根氧基褪黑激素排泄量較同年齡個人低，并缺乏典型的周期規(guī)律(表4)。
開始以口服給藥含有1mg褪黑激素(Neurim制藥公司，以色列)片劑形式的控釋褪黑激素組合物，以校正褪黑激素周期的缺陷與畸變。每日于上午830施予一片劑。要求該患者逐漸減少于每晚服用的苯并二氮類藥物片數(shù)目。意外地，于2天內(nèi)，該患者完全停止使用苯并二氮類安眠藥，并宣稱其失眠癥已明顯改善。此外，其頭痛癥亦逐漸平息。于3周治療后重復(fù)作用圖譜的追蹤顯示其睡眠型式有顯著改善。
停止治療，并于2周后再度每3小時收集尿液(共36小時)且分析6-硫酸根氧基褪黑激素。結(jié)果(表4)指示尿液的6-硫酸根氧基褪黑激素量增加且具有明顯的夜間高峰。5個月的后續(xù)追蹤確定該患者仍維持其睡眠性質(zhì)并且很少再患頭痛。于無治療6個月后，睡眠性質(zhì)開始惡化并再予褪黑激素治療。
此個案報告可能指示一項(xiàng)解除許多其生活性質(zhì)已受苯并二氮安眠藥成癮而破壞的患者痛苦的突破。給藥外源性褪黑激素更可作為快速且無癥狀地從對苯并二氮類藥物具有耐受性之患者戒除的方法。
表4苯并二氮-依賴性患者中于褪黑激素治療法的前與的后的尿液中6-硫酸根氧基褪黑激素(μg/小時)時間治療前 治療后15.000.3 0.1118.000.160.4521.000.180.1124.000.131.243.000.230.746.000.230.369.000.220.2112.000.130.0115.000.220.04實(shí)施例3此實(shí)施例說明長期給藥褪黑激素在治療對苯并二氮藥物依賴的患者的失眠癥方面的影響。
兩名自愿者，Y.L.(80歲男性)與E.L.(73歲女性)已罹患失眠癥多年和/或于夜間常覺醒，并且的后很難再入睡。此二者均發(fā)現(xiàn)具低褪黑激素分泌(藉由測定尿液中代謝物6-硫酸根氧基褪黑激素的量)。二名患者于每晚就寢前皆口服1-2mg氟硝安定。
每位患者以逐漸減少氟硝安定劑量而將其安排去除。且同時口服給藥褪黑激素(每日2mg以控釋形式)超過2個月。自從該時期結(jié)束后，每位患者持續(xù)服用相同形式及相同劑量率的褪黑激素長達(dá)約2年。
每位患者均主觀地報告有良好的睡眠誘導(dǎo)且于睡眠性質(zhì)方面有實(shí)質(zhì)的改善。特別地，患者E.L.于安排期間開始時即于睡眠性質(zhì)方面記錄有改善，而Y.L.于進(jìn)入安排期間約二周時記錄有相似的作用。每位患者于開始安排期間后數(shù)天內(nèi)皆報告于白天疲勞減少，且亦指出褪黑激素已使于早晨不殘留疲倦，或無任何宿醉感覺。兩位患者均未報告有任何副作用。實(shí)施例4此實(shí)施例，設(shè)計為隨機(jī)化、雙盲、交叉研究，說明褪黑激素取代治療法改善習(xí)慣性使用苯并二氮類藥物的年長患者睡眠持續(xù)性的功能。
一組平均年紀(jì)為78歲(SD＝9.7)由八名男性與五名女性組成，其皆患有長期失眠癥且使用各種苯并二氮類藥物來誘發(fā)睡眠。于大約每4小時收集尿液共15小時，并以RIA重復(fù)分析夜間6-硫酸根氧基褪黑激素主要的褪黑激素尿液代謝物)的排出。此等患者的尿液分析顯示低量且延遲的6-硫酸根氧基褪黑激素排出(＜14μg每晚，相較于年輕成人為25μg每分鐘)。研究計劃包含兩次各為三周的治療時期內(nèi)，其中在兩次治療期間有一周的洗去間隔?；颊哂谒翱诜o藥2mg控釋褪黑激素片劑，或安慰劑。五位患者于最初的實(shí)驗(yàn)時間以外持續(xù)褪黑激素治療達(dá)2個月。
于各治療時期結(jié)束時使用手腕配載的作用圖譜客觀分析患者的睡眠連續(xù)三個夜晚。使用Neurim演算法分析運(yùn)動記錄以測定睡眠潛伏、睡眠效率、決睡眠時間、睡眠開始后的蘇醒與覺醒次數(shù)，作為個人三個晚上的平均。六次配對標(biāo)記排列分析顯示于褪黑激素與安慰劑處理時期的排列的間的睡眠參數(shù)具有統(tǒng)計上的顯著差異。結(jié)果列示于表5中。表5以褪黑激素取代苯并二氮類藥物對睡眠參數(shù)的作用。數(shù)3周的治療后 2個月褪黑激素褪黑激素 安慰劑治療后睡眠82％ 75％ 85％效率 (z＝-2.82，p＝0.005)睡眠潛伏17分鐘 39分鐘7分鐘(z＝-2.12，p＝0.03)睡眠開始后 59分鐘 76分鐘42分鐘的蘇醒 (z＝-2.00，p＝0.04)覺醒次數(shù)11 1710(z＝-2.70，p＝0.007)總睡眠時間 386分鐘 375分鐘 348分鐘(z＝-0.57，p＝0.58)由上述結(jié)果可得到以下結(jié)論褪黑激素取代治療法可改善具有低內(nèi)生性褪黑激素的使用苯并二氮藥物的年長患者的睡眠引發(fā)及持續(xù)。褪黑激素治療的助益隨時間而增加，表明已對周期系統(tǒng)進(jìn)行重新組織。
權(quán)利要求
1.褪黑激素的應(yīng)用，其是用于制備治療多重藥物成癮，或具有已對苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之癥狀的患者，或治療已經(jīng)臨床診斷為具有易于通過給藥苯并二氮類藥物以減緩?fù)纯嘀r的患者，同時預(yù)防患者發(fā)生對該苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之癥狀的醫(yī)藥品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，所述醫(yī)藥品包含適于口服、直腸、非經(jīng)腸道或透皮給藥且包含至少一種稀釋劑、載體或佐劑的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中，所述藥物組合物又以下列至少一項(xiàng)性質(zhì)為特征(i)其為單位劑量形式，各單位劑量包含含量范圍介于0.0025-100mg的褪黑激素；(ii)其為控釋組合物的形式，其中褪黑激素較佳地是以預(yù)定控制速率釋出；(iii)其亦包含至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑和/或褪黑激素作用輪廓調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的應(yīng)用，其中，該藥物組合物亦包含至少一種苯并二氮類藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中，所述苯并二氮藥物包含三唑安定、利眠寧、氯氮、安定、氟硝安定、氟胺安定、三氟甲安定、氯羥去甲安定、去甲羥基安定、環(huán)丙安定、羥基安定、三唑苯并二氮中的至少一種。
6.一種藥物組合物，其是用于治療多重藥物成癮，或具有已對苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之癥狀的患者，或治療已經(jīng)臨床診斷為具有易于通過給藥苯并二氮類藥物以減緩?fù)纯嘀r的患者，同時預(yù)防患者發(fā)生對該苯并二氮藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮的癥狀，該組合物包含至少一種稀釋劑，載體或佐劑以及作為活性成份的苯并二氮類藥物和褪黑激素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其適于口服、直腸、非經(jīng)腸道或透皮給藥，且進(jìn)一步以下列至少一項(xiàng)性質(zhì)為特征(i)其為單位劑量形式，各單位劑量包含含量范圍介于0.0025-100mg的褪黑激素；(ii)其為控釋組合物的形式，其中褪黑激素較佳地是以預(yù)定受控的速率釋出；(iii)其亦包含至少一種褪黑激素受體調(diào)節(jié)劑及/或褪黑激素作用輪廓調(diào)節(jié)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥物組合物，其中該苯并二氮類藥物包含三唑安定、利眠寧、氯氮、安定、氟硝安定、氟胺安定、三氟甲安定、氯羥去甲安定、去甲羥基安定、環(huán)丙安定、羥基安定、三唑苯并二氮中的至少一種。
全文摘要
使用褪黑激素制備用以治療多重藥物成癮者，或具有已對苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮之癥狀的患者，或治療已經(jīng)臨床診斷為具有易于通過給藥苯并二氮類藥物以減緩?fù)纯嘀r的患者,同時預(yù)防患者發(fā)生對該苯并二氮類藥物產(chǎn)生依賴性、耐受性、或上癮癥狀的醫(yī)藥品。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于上述目的的藥物組合物,其包含至少一種釋劑,載體或佐劑以及作為活性成分的苯并二氮類藥物和褪黑激素。
文檔編號A61K31/403GK1172431SQ96191750
公開日1998年2月4日 申請日期1996年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月1日
發(fā)明者納瓦·齊薩佩爾 申請人:紐里姆藥品(1991)有限公司