專利名稱：4-(芳基氨基亞甲基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具式I的5-吡唑啉酮衍生物及其生理上可接受的鹽類 其中，R1為芐基；烷基部分上有1-3碳原子的烷氧芐基；苯基；被氨基，鹵素，NO2，CN，?；?，AO-，HSO3-，CO2H，A-O-CO，A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲酰基，N-烷基氨甲酰基，N，N-二烷基氨甲?；?烷基基團上有1-6碳原子)，A-O-CO-NH-，A-O-CO-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或帶1-6碳原子的烷基，或者NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-SO2-NH-，A-SO2-NA-，(A-SO2-)2N-，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯基；或吡啶基，R2為帶1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羥烷基，羥羰烷基，R3為H，帶1-5碳原子的直鏈或支鏈烷基，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷酰基，氨基烷基，氨甲?；?，SO2NR4R5(R4和R5可以為H或帶1～6碳原子的烷基，或NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其可任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，A 為帶1～6碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者為帶1～6碳原子的、被氟或氯取代的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明的部分內(nèi)容還包含了制備這些化合物的方法，特別是它們作為對cGMP特異性的磷酸二酯酶(cGMP PDE)的選擇性抑制劑，從而成為藥用活性成份的用途。
這些化合物在某些情況可用于其它目的，它們也可作為cGMPPDE抑制劑，在醫(yī)學的各個方面它們都有治療價值。然而，特別地它們可用于治療心血管系統(tǒng)功能失調(diào)，心力衰竭，動脈硬化以及其它由于心臟冠狀動脈功能紊亂引起的各種癥狀。
大量的對cGMP磷酸二酯酶具有抑制作用的化合物在文獻中被公開。
歐洲專利EP-A1 0201 188描述了吡唑并〔4，3-d〕-嘧啶-7-酮既可作為腺苷受體拮抗劑，也可作為PDE抑制劑，其可以用來治療伴有心力衰竭或心機能不全的心臟冠狀動脈功能失調(diào)。然而在這篇出版物中既沒有給出這些化合物的實例，也沒有說起它們作為特別有效的PDE抑制劑的情況，特別是對cGMP PDE的抑制。
WO-A1 93/06104描述了取代的吡唑并〔4，3-d〕-嘧啶-7-酮類，它們對cGMP PDE的抑制與對cAMP PDE的抑制相比更為專一，這類化合物比起以前公開發(fā)表過的同類化合物有了改進。但是這些化合物對于其它磷酸二酯酶I，II和III的選擇性，在這篇出版物中沒有提及。
然而，化合物對于其它磷酸二酯酶的同時抑制作用是有重要意義的，因為當其作為藥用時，如有除了cGMP磷酸二酯酶(PDE V)以外的同時抑制作用存在時，將出現(xiàn)大范圍的不期望的副作用。
因此本發(fā)明的目標是提供一類對cGMP PDE(PDE V)有特別顯著的抑制作用，但同時對其它PDE沒有或僅有很低弱的抑制作用(其對歸因于PDE I-IV的抑制作用而產(chǎn)生的副作用達不到可檢測出的程度)的化合物。
同時，本發(fā)明的目標還在于提供制備相應(yīng)化合物的方法，用該方法可獲得盡可能高的收率和盡可能高的純度。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)了具式(I)的下列化合物或其鹽類，從而達到了上述目標。 其中，R1為芐基；烷基部分上有1-3碳原子的烷氧芐基；苯基；被氨基，鹵素，NO2，CN，酰基，AO-，HSO3-，CO2H，A-O-CO，A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲?；?，N-烷基氨甲?；琋，N-二烷基氨甲?；?烷基基團上有1-6碳原子)，A-O-CO-NH-，A-O-CO-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或帶1-6碳原子的烷基，或者NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-SO2-NH-，A-SO2-NA-，(A-SO2-)2N-，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯基；或吡啶基，R2為帶1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羥烷基，羥羰烷基，R3為H，帶1-5碳原子的直鏈或支鏈烷基，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷?；?，氨基烷基，氨甲?；琒O2NR4和R5(R4和R5可以為H或帶1～6碳原子的烷基，或NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其可任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，A 為帶1～6碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者為帶1～6碳原子的、被氟或氯取代的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明進一步涉及具通式(I)的新穎化合物或其鹽類，其中R1也可為苯基或被鹵素，硝基，氰基，羧基或氨基取代1～3次的苯基，且R2為羥烷基，且R3為H，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷基，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，氟或氯取代的烷基。
較好的具式(I)的化合物或其鹽類如下，其中R1具有上述含義，且R2為H5C2-O-CO-CH2-且R3為氨基烷?；?，烷?；被?，氨甲?；?，SO2NR4R5(R4和R5可為H或帶1～6碳原子的烷基，或NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其可任意帶有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)。
本發(fā)明還特別涉及下列化合物及其生理上可接受的鹽類N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，4-((2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙氧羰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-5H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，N-乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基)-3H-吡唑-3-酮，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-5-基)苯基)三氟乙酰胺，N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基磺?；谆酋０?，N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-4-(2-甲氧基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1 H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-丙基-2-(4-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-丙基-2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-3-乙氧基羰甲基-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-(2丙炔氧基)-苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-(丙氧苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氫-4-(2-異丙基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基氨基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-甲氧羰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲氧羰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲氧羰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(3-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(3-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，本發(fā)明還涉及具通式(I)的藥物以及其生理上可接受的鹽類。其中，R1為芐基；烷基部分上有1-3碳原子的烷氧芐基；苯基；被氨基，鹵素，NO2，CN，?；?，AO-，HSO3-，CO2H，A-O-CO，A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲?；琋-烷基氨甲?；琋，N-二烷基氨甲?；?烷基基團上有1-6碳原子)，A-O-CO-NH-，A-O-CO-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或帶1-6碳原子的烷基，或者NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-SO2-NH-，A-SO2-NA-，(A-SO2-)2N-，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯基；或吡啶基，R2為帶1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羥烷基，羥羰烷基，R3為H，帶1-5碳原子的直鏈或支鏈烷基，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷?；?，氨基烷基，SO2NR4和R5(R4R5可以為H或帶1～6碳原子的烷基，或NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其可任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，本發(fā)明部分還包括作為cGMP-特異性磷酸二酯酶抑制劑的藥物使用，并在本發(fā)明的具體實施方案中包括應(yīng)用通式(I)和/或其相應(yīng)的生理學上可接受的鹽的應(yīng)用，或上述提到的用于生產(chǎn)治療各種疾病，特別是治療心血管系統(tǒng)疾病及心衰的藥劑。該制品含有至少一種上述通式(I)化合物和/或至少一種它們的生理鹽，或相應(yīng)的藥劑。
然而，本發(fā)明還涉及藥物制劑，其特征為它們含有至少一種作為抑制劑的上述式(I)化合物，其中R1，R2及R3具有上述含義，和/或至少一種它們的生理鹽類或相應(yīng)的藥物，并且與至少一種固體，液體或半液體載體或輔助劑一同構(gòu)成適當?shù)膭┬汀?br> 本發(fā)明中部分還包括制備如下化合物或相應(yīng)抑制劑的方法上述式(I)化合物，它帶有上述定義的取代基R1，R2及R3。其特征為通式II化合物 其中R1和R2同上述定義，與適當?shù)哪芴峁┘兹┑幕衔?，如三嗪或合適的原甲酸三烷基酯進行反應(yīng)，特別是與原甲酸三甲酯進行反應(yīng)，給出如下通式IIa化合物， 其中X為氨基或-O-烷基(烷基帶有1～6個碳原子)。在適當?shù)那闆r下，后者可在原位置上進行下一個反應(yīng)，即與合適的式III苯胺衍生物進行反應(yīng) 其中R3同上述定義，或與其鹽進行反應(yīng)，反應(yīng)可在合適的溶劑中進行，給出式I化合物，和/或式I化合物中的一或多個基團R被轉(zhuǎn)化為一或多個其它的基團R。
在EP-B1 0 274 642申請書中所公開的式I化合物，其大多數(shù)取代基與本發(fā)明中的不同，在該申請書中，式I化合物是作為除莠劑和除真菌劑而公開的，因此，十分驚奇地發(fā)現(xiàn)相似的式I化合物具有對cGMP-特異性磷酸二酯酶選擇性的抑制作用，尤其可用于治療心血管疾病和心力衰竭。
本發(fā)明的化合物作為藥物活性成分的最大優(yōu)點是對cGMP磷酸二酯酶(PDEV)有非常特異的抑制作用，而測得的其對磷酸二酯酶PDE I，II，III及IV的抑制作用要小萬倍以上，即是可以略而不計。從而，當采用此類具有特異性的化合物作為藥物時，將不會有副作用。該副作用通常是由于抑制了其它的磷酸酯酶所致。
式II化合物及其起始物的制備可遵循已公開的各種出版物中敘述的方法，或其稍加改良的方法。，適當?shù)姆椒ㄟ€可見于歐洲專利EP-B1 0 274 642中所述；或見于標準著作，如Houben-Weyl“Methoden der organischen Chemie”(有機化學方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart出版；并且在二級文獻(綜合性手冊)中所述，如“Pyrazolones，Pyrazolidones and Derivatives”，Wiley，R.H.，Wiley，P.；Interscience Publishers，John Wiley & Sons(1964)出版或于下列文章所敘述Ringel，C.，Mayer，R.，J.Prakt.Chem.26(1964)333 ff；Gillespie，J.F.；Price，C.C.，J.Org.Chem.22(1957)780 ff；Tabel，K.，Kawashima，E.，Kato，T.，Chem.Pharm.Bull(CPBTAL)，29(1)(1981)，244 ff；wilson，J.D.，F(xiàn)ulmer，T.D.，Dasher，L.P.，Beam，C.F.，J.Heterocycl.Chem.17(2)(1980)389-391；Neunhoefer，H.，Koehler，G.，Degen H.-J.；Liebigs Ann.Chem.(1985)，N1，78-89 Ege，S.，Adams，A.D.，Gess，E.J.，Ragone，K.S.，Kober，B.J.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.(1983)N2，325-321；Pathak，R.B.，Bahel，S.C.，J.Indian Chem.Soc.57(1980)1108-1111；Ali，M.I.，El-Morsy，M.M.S.，Hammouda H.A.，Sharaf，M.F.，Egypt.J.Chem.22(1979)179-188；Mcevoy F.J.，Albright J.D.，J.Org.Chem.44(1979)4597-4603.在隨后的反應(yīng)步驟中，根據(jù)本發(fā)明，式II化合物進一步反應(yīng)，給出本發(fā)明式I化合物。該式I化合物可以是幾何異構(gòu)體或各種不同組份的異構(gòu)體混合物。該反應(yīng)可經(jīng)中間體的4-位吡唑啉環(huán)被亞甲基取代，而后與苯胺衍生物反應(yīng)來完成，也可用適當?shù)谋桨费苌镏苯尤〈鷣硗瓿?，在這種情況下，各種制備方法的選擇取決于吡唑啉酮上取代基的化學性質(zhì)。
某些制得的式I化合物可存在共軛平衡 然而，在參考文獻中總是采用式I化合物，盡管它表示純的化合物及它們的各種比例含量的互變異構(gòu)或異構(gòu)化合物的混合物。
特別需要指出的是，新的及以前發(fā)現(xiàn)的式I化合物均可按下列步驟制備將通式IIa化合物 (其中R1和R2含義同上所述，且X可以是一個氨基或烷氧基)與合適的式III苯胺衍生物反應(yīng)， 其中R3同上所述。在適當場合，該反應(yīng)可在合適的稀釋劑中，在0～120℃下反應(yīng)，特別是在升高溫度條件下反應(yīng)。
式IIa化合物可按下列步驟反應(yīng)將合適的通式II化合物 與來自如下化合物的“甲醛給予基團”反應(yīng)，包括三嗪，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺二甲縮醛，Gold試劑，甲酰氯，甲酰胺或者具有1～6個碳原子的烷基的甲酰胺衍生物，或原甲酸三烷基酯，特別是原甲酸三甲酯。在適當場合，該反應(yīng)可在合適的溶劑中進行，該溶劑不干涉隨后反應(yīng)的進行，例如，冰醋酸，并且可用適當?shù)拇呋瘎?。可將式IIa化合物作為中間體分離出來，也可將其在原位置上繼續(xù)下一步反應(yīng)，即直接與合適的式III胺反應(yīng)，給出式I化合物。
另一條制備式I化合物的合成路線特別適用于帶有敏感取代基的式II化合物，這些取代基優(yōu)先與能給予甲醛的化合物反應(yīng)，或與式III苯胺衍生物反應(yīng)。在這種情況下，合適的異氰酸芳酯按已知方式，在堿存在下，特別是丁基或甲基鋰，與合適的式II化合物進行反應(yīng)。
式II化合物通常是按下列步驟制備的將β-酮酯或1，3-二羰基化合物(通式IV) 其中R2可同上述定義，與通式V肼或其鹽進行反應(yīng)， 其鹽類可以是例如，鹽酸鹽，硫酸氫鹽，草酸氫鹽等。在適當場合，可采用不干擾反應(yīng)的溶劑，如，乙醇，并在需要時，有催化劑存在，如果苯磺酸，反應(yīng)溫度為0～120℃。
式IV的1，3-二羰基化合物是有機化學中普遍知曉的化合物，因而，可從市場上買到，或可用本行業(yè)人士所熟悉的方法來制得。
用于完成環(huán)合反應(yīng)時所需的肼，可以是已知化合物或可從本行業(yè)人士所熟知的方法來制得(參見Houben-Weyl，Methoden der or-ganischen Chemie，Vol.X，2，Page 203，Thieme Verlag stuttgart1967)。
如上所述，本發(fā)明化合物作為cGMP PDE抑制劑時，具有高于平均水平的選擇性，因而身體內(nèi)cGMP的濃度在該類抑制劑的影響下會升高。該效應(yīng)對血小板凝集的抑制，粒細胞活性的提高，抑制血管痙攣，血管舒張活性的增加，以及源出于內(nèi)皮舒張因子效應(yīng)的增強，都是一種有利的增進。于是，這類化合物能被用來治療各種疾病，包括不同嚴重度的高血壓癥，各種原因引起的心力衰竭，動脈硬化，血管狹窄引起的后果，如中風，支氣管炎，慢性和過敏性哮喘，過敏性枯草熱，青光眼以及消化器官蠕動失調(diào)為特征的病癥。
本發(fā)明化合物的生物活性可按已有描述的方法來測定，例如，國際專利申請WO-A1 93/06104。
因此化合物對cGMP及cAMP磷酸二酯酶的親合力可通過測定其IC50值來衡量(IC50抑制50％酶活性時所需的濃度)。采用已知方法分離出來的酶進行測定(例如W.J.Thompson等，Biochem.，1971，10，311)。采用W.J Thompson和M.M.Appleman分批法的改進方法進行實驗(Biochem.，1979，18，5228)。
這些實驗結(jié)果顯示，具式I化合物是cGMP磷酸二酯酶有效并具選擇性的抑制劑。特別應(yīng)提到的是具式I的那些化合物，其中R2為甲基，丙基，羥羰甲基或烷氧羰甲基；R1為苯甲酸，苯磺酸，N-甲基-或N，N-二烷基苯磺酰胺，?；被交?，N，N-二乙基苯甲酰胺或苯甲酰胺。
帶有甲基或丙基作為R2；帶有苯甲酸，苯甲酰胺，N-己基苯甲酰胺或N，N-二乙基苯甲酰胺，苯磺酰胺或?；被交鳛镽1的具式I的本發(fā)明化合物顯示出特殊的血小板聚集抑制作用。
具式I化合物及其生理學上可接受的鹽可用來制備藥物制劑，即使它們與至少一種載體或輔助劑，如有所需，與一種或多種其它活性成分一起轉(zhuǎn)化成合適的劑型。用這種方法獲得的制劑既可供人用也可供獸用。合適的載體物質(zhì)為有機或無機的，它們適合于腸道(例如口服或直腸)或非腸道給藥，或以吸入噴霧的形式給藥，并且不與新穎化合物發(fā)生反應(yīng)，例如水，植物油，芐醇，聚乙二醇，甘油，甘油三乙酸酯及其它脂肪酸甘油酯，明膠，大豆卵磷脂，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石或纖維素。片劑，包衣片，膠囊，糖漿劑，溶液或滴劑用于口服給藥；比較有興趣的是包衣片劑和膠囊，前者帶有包衣，后者帶有膠囊殼，它們對胃液有抵抗作用。用于直腸給藥的有栓劑，用于非腸道給藥的有溶液，較好的是油狀或水溶液，此外有懸浮液，乳化液或植入劑。吸入噴霧給藥可采用噴霧劑，其含有的活性成分或溶于或懸浮于一種推進劑混合物(如氯代氟烷)中。在這種情況下，活性成分是以微?；男问酱嬖诘模稍试S有一種或多種其它生理學上可接受的溶劑存在，例如乙醇。吸入溶液可借助于常規(guī)的吸入器給藥。本發(fā)明中的活性成分也可以進行冷凍干燥，生成的冷凍干燥劑可用來制備注射產(chǎn)品。所述制劑可以滅菌和/或含有輔助劑，如防腐劑，穩(wěn)定劑和/或加濕劑，乳化劑，影響滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，增色劑和/或香味劑。如有所需，它們可以含有一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素，利尿藥，抗炎劑。
與其它已知的市售產(chǎn)品相似，特別是與US-A4 880804中描述的化合物一致，通常具式I的本發(fā)明化合物較好的劑量是約1mg～1g，特別是在50～500mg劑量單位。每日劑量為約0.1～50mg/kg體重，特別是1～10mg/kg體重。然而，對于每個患者來說，具體的給藥劑量取決于各種各樣的因素，例如所用藥物的活性，個體年齡，體重，健康一般狀況，性別，飲食，給藥時間和給藥途徑，排泄速率，藥物結(jié)合以及所治病情的嚴重程度。通常較好的給藥途徑是口服給藥。
下面給出的實例將用來說明本發(fā)明，但本發(fā)明決不限于所給出的實例。
在下列實例中，“常規(guī)加工處理”是指，如有所需，加水，如有所需，調(diào)pH至2～10，這取決于最終產(chǎn)物的成分。用乙酸乙酯或CH2Cl2提取，分出有機相，Na2SO4干燥并蒸發(fā)，硅膠層析純化和/或重結(jié)晶純化。上文和下文中所有的溫度均以℃表示。
實例1a)5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(環(huán)化反應(yīng))將1.63g對硝基苯肼鹽酸鹽和1.26g乙酰乙酸乙酯于回流的乙醇(30ml)中加熱45min，真空濃縮，析出的結(jié)晶進行抽濾。
產(chǎn)量1.20g 5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(理論值的64％)。
m.p.223℃.1b)4-(2-乙基苯基氨基亞甲基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(一步反應(yīng)甲酰胺和苯胺加成)將1g 5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮，190mg 1，3，5-三嗪以0.74ml2-乙基苯胺在50ml回流的乙醇中加熱4天。真空蒸除溶劑，經(jīng)硅膠層析，對反應(yīng)粗產(chǎn)品進行純化，以CH2Cl2∶甲醇＝97∶3作洗脫劑。產(chǎn)量1.33g 4-(2-乙基苯基氨基亞甲基)-5-甲基-2-(4-硝基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(理論值的83％)。m.p.220℃。1c)3-甲基-4-氨基亞甲基-1-苯基-4，5-二氫-5-吡唑啉酮(甲酰胺加成)將8.11g(0.1mol)1，3，5，-三嗪加到攪拌著的52.3g(0.3mol)3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮的800ml乙醇懸浮液中，混合物加熱回流1小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除溶劑至小體積，冷卻下抽濾濾集析出的結(jié)晶24.5g，此物經(jīng)硅膠層析(以CH2Cl2和丙酮＝4∶1作洗脫劑)分離得到3-甲基-4-氨基亞甲基-1-苯基-4，5-二氫-5-吡唑啉酮。
母液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)又得36g樹脂狀物，用相同的層析方法，從中得到14.1g二聚化合物(m.p.180.6℃)，可用丙酮進行重結(jié)晶。1d)3-甲基-4-(2-丙氧苯基氨基亞甲基)-1-苯基-4，5-二氫-5-吡唑啉酮(苯胺加成)將2g 3-甲基-4-氨基亞甲基-1-苯基-4，5-二氫-5-吡唑啉酮和1.6g2-丙氧苯胺三氟乙酸酯加到乙醇中，回流下加熱1.5小時。反應(yīng)液濃縮，硅膠層析分出反應(yīng)產(chǎn)物，以甲基丁基酮/己烷＝4∶1作洗脫劑，并用甲基丁基酮/己烷混合物進行重結(jié)晶。產(chǎn)量1.5g 3-甲基-4-(2-丙氧苯基氨基亞甲基)-1-苯基-4，5-二氫-5-吡唑啉酮(理論值的45.5％)。未檢出二聚物。1e)4-(2-甲氧苯基氨基亞甲基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮于70℃下使2g 5-甲基-2-苯基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮，188ml三甲基原甲酸酯及1.29ml鄰茴香胺一起于5ml攪拌下的冰醋酸中加熱2小時。冷卻，加10ml甲醇，抽濾濾集沉淀，用乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量1.1g 4-(2-甲氧苯基氨基亞甲基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(理論值的31％)m.p.143℃。2a)4-(4，5-二氫-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺(1-取代物隨后的衍生化)將0.5g(1.43mmol)4-(4，5-二氫-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸及0.19ml(1.43mmol)己基胺，20ml DMF于反應(yīng)燒瓶中混合，室溫下攪拌5分鐘。然后，依次加入0.27g(1.43mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N＇-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，0.19g(1.43mmol)1-羥基苯并三唑以及0.18ml(1.43mmol)N-甲基嗎啉，混合物于室溫下攪拌3小時。用薄層層析(TLCCH2Cl2/MeOH 9∶1)檢查反應(yīng)完全與否(茚三酮噴霧劑顯色)。
反應(yīng)混合物用200ml水處理(無沉淀)，用乙醚提取2次，合并乙醚相，Na2SO4干燥，過濾，真空蒸除乙醚，用此方法得到的殘渣進行層析(柱硅膠Si60，洗脫劑甲基丁基醚)。產(chǎn)量250mg 4-(4，5-二氫-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺(理論值的41.6％)。2b)4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-1-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-酮(1-取代物隨后的衍生化)將200mg(0.6mmol)3-(4，5-二氫-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯甲腈，480mg(2.4mmol)三甲基錫疊氮化物以及20ml甲苯混合，攪拌下加熱回流2天。反應(yīng)結(jié)束后，層析檢查仍檢出有少量前體存在。按下操作抽濾濾集生成的沉淀，該產(chǎn)物含有Sn鹽，此產(chǎn)物經(jīng)層析(柱硅膠Si60，洗脫劑CH2Cl2/MeOH＝9∶1)純化。產(chǎn)量100mg 4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-1-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-酮(理論值的45.5％)除了制備實例1和2中提及的化合物外，下列特定的具式(I)的3-吡唑啉酮衍生物可按描述的方法，采用三嗪或三甲基原甲酸酯為原料制備3.從4-(4-嗎啉基磺?；?苯肼和乙酰乙酸乙酯及5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮和2-乙基苯胺，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.275℃。4.從3-乙酰氨基苯肼和乙酰乙酸乙酯及N-(3-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-5H-吡唑-1-基)-苯基)乙酰胺和2-乙基苯胺，得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-5H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，m.p.263℃。5.從N，N-二乙基-4-肼基苯磺酰胺和乙酰乙酸乙酯及N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺和2-乙基苯胺，得N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.194℃。6.從N-乙基-4-肼基苯磺酰胺和乙酰乙酸乙酯及N-乙基-4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺和2-乙基苯胺，得N-乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.260℃。7.從4-(4-嗎啉基磺?；?苯肼和乙酰乙酸乙酯及5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺酰基)苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮和2-丁氧基苯胺，得4-(2-丁氧基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.171℃。8.從4-(4-嗎啉基磺?；?苯肼和乙酰乙酸乙酯及5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮和2-乙氧苯胺，得4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.265℃。9.從4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基肼和乙酰乙酸乙酯及5-甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮和2-乙基莘胺，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基-3H-吡唑-3-酮，m.p.254℃。10a)2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4二氫-3-吡唑啉酮(取代物的氫化)在10g Raney鎳的存在下，對含有15g5-甲基-2-(3-硝基苯)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮的400ml甲醇溶液進行氫化，濾除催化劑，減壓濃縮，殘渣用異丙醇重結(jié)晶。產(chǎn)量8.0g 2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(理論值的62％)。
m.p.265℃相似地可獲得下列相應(yīng)的硝基化合物2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(無定形)2-(2-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(無定形)10b)吡唑N取代基上氨基基團的反應(yīng)冰浴冷卻下，將2.2ml甲磺酰氯加入到攪拌著的4.0g2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮的30mlCH2Cl2及2ml吡啶溶液中，混合物攪拌2小時。溶液用稀鹽酸和水洗滌，干燥，減壓濃縮，從生成的N-(3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺及2-乙基苯胺，得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基-亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，m.p.192℃。11.吡唑N取代基上氨基基團與氯代甲酸甲酯或甲磺酰氯的反應(yīng)冰浴冷卻下，將2.2ml氯代甲酸甲酯加到攪拌著的4.0g2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮的30ml CH2Cl2和2ml吡啶溶液中混合物攪拌2小時，用稀鹽酸和水洗滌，干燥，減壓濃縮。產(chǎn)量4.2g N-(3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯(理論值的76％)，為油狀物。
進一步與2-乙基苯胺反應(yīng)得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，m.p.229℃。
相似地，從2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及甲磺酰氯可得到N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，且從2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及氯代甲酸甲酯可得到N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯。12.N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺(吡唑N-取代基氨基基團與乙酸衍生物的反應(yīng))于冰浴并攪拌下，將1.0ml乙酸酐加到1.9g2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮的40ml THF溶液中，混合物攪拌2小時。減壓濃縮，殘渣經(jīng)常規(guī)處理。產(chǎn)量1.5g N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺(理論值的65％)，油狀物。相似地，從2-(4-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及三氟乙酸酐，得N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)三氟乙酰胺。從2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及三氟乙酸酐得N-(3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)三氟乙酰胺。從2-(3-氨基苯基)-5-甲基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及乙酸酐得N-(3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺。從5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮(制備同實例10)及乙酸酐得N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-5H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，m.p.230℃。13.從5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及甲磺酰氯(反應(yīng)同制備實例11，用相應(yīng)摩爾量的甲磺酰氯)得N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基磺?；谆酋０?。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基磺?；谆酋０?，m.p.268℃。14.從5-甲基-2-(2-氨基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及甲磺酰氯(反應(yīng)同制備實例11)，得N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-甲磺酰胺。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得N-(2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-甲磺酰胺，m.p.231℃。15.從5-甲基-2-(3-氨基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及三氟乙酸酐(反應(yīng)同制備實例12)得N-3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)三氟乙酰胺。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-5-基)苯基)-三氟乙酰胺，m.p.240℃。16 從N.N-二乙基-4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯，得N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺。且與2-乙氧基苯胺反應(yīng)，得N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-4-(2-乙氧苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.170℃。17.從N，N-二乙基-4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯，得N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺。且與2-甲氧基苯胺反應(yīng)，得N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-4-(2-甲氧苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.191℃。18.從N-乙基-4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯，得N-乙基-4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺。且與2-乙氧基苯胺反應(yīng)，得4-((2-乙氧苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺，m.p.238℃。19.從5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及氯代甲酸酯(反應(yīng)同制備實例11)，得N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-氨甲酸乙酯。且與2-甲氧基苯胺反應(yīng)，得N-(4-(4，5-二氫-4-(2-甲氧基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-氨甲酸乙酯，m.p.212℃。20.從5-甲基-2-(4-氨基苯基)-2，4-二氫-3-吡唑啉酮及丙酰氯(反應(yīng)同制備實例11)，得N-(4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基丙酰胺。且與2-乙氧基苯胺反應(yīng)，得N-(4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-丙酰胺，m.p.208℃。21.從4-(1-哌啶基磺?；?苯肼及乙酰乙酸乙酯得5-甲基-2-(4-(1-哌啶基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙氧基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(1-哌啶基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.252℃。22.從N-叔丁基-4-肼基苯磺酰胺及丁酰乙酸乙酯，得N-叔丁基-4-(4，5-二氫-3-丙基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺。且與2-乙氧基苯胺反應(yīng)，得N-叔丁基-4-(4-(2-乙氧苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-丙基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.254℃。23.N-乙?；?4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(苯胺衍生物被縮合上后吡唑N-取代物的衍生化)在冰浴冷卻下，將0.17ml乙酸酐滴加到1.0g4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺及0.9g二甲氨基吡啶的30ml吡啶溶液中，混合物攪拌10小時，減壓濃縮得到的殘渣與稀鹽酸混合，抽濾濾集分出的結(jié)晶，用乙醇處理。產(chǎn)量0.47gN-乙?；?4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(理論值的42.5％)m.p.282℃。24.從4-肼基苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺。且與2-乙氧基苯胺反應(yīng)，得4-(4-(2-乙氧苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.241℃。25.從苯肼及5-羥-3-氧代戊酸甲酯，得5-(2-羥乙基)-2-苯基-2，4-二氫-3-吡唑啉酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-(2-羥乙基)-2-苯基-1H-吡唑-3-酮。26.從4-甲氧芐肼及丁酰乙酸乙酯，得2，4-二氫-2-(4-甲氧基芐基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-2-(4-甲氧基芐基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮，為油狀物。27.從2-丙氧芐肼及丁酰乙酸乙酯，得2，4-二氫-2-(2-丙氧芐基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-2-(2-丙氧芐基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮，m.p.75.2℃。28.從4-溴代苯肼及丁酰乙酸乙酯，得2-(4-溴代苯基)-2，4-二氫-5-丙基-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-溴代苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-丙基-3H-吡唑-3-酮，m.p.126.9℃。29.從4-硝基苯肼及丁酰乙酸乙酯，得2，4-二氫-2-(4-硝基苯基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-2-(4-硝基苯基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮，m.p.211℃。30.從3-肼基苯磺酸及丁酰乙酸乙酯，得3-(4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得3-(4-(2-乙苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，m.p.258.6℃。31.從4-肼基苯磺酸及丁酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(4-(2-乙苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，m.p.205.2℃。32.從4-硝基苯肼及3-氧代葡糖酸二乙酯，得2-(4，5-二氫-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.224.5℃。33.從4-肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(4-(2-乙苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.291℃。34.從2-吡啶基肼及丁酰乙酸乙酯，得2，4-二氫-2-(2-吡啶基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-2-(2-吡啶基)-5-丙基-3H-吡唑-3-酮，m.p.151℃。35.從2-吡啶基肼及乙酰乙酸乙酯，得2，4-二氫-5-甲基-2-(2-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(2-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.182.9℃。36.從4-肼基苯甲酸及丁酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(4-(2-乙苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.254.5℃。37.從4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及己胺，得4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)己基苯甲酸，m.p.62.1℃。38.從4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及氨水溶液，得4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，m.p.225.2℃。39.從4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及N，N-二乙胺水溶液，得N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，m.p.112℃。40.從4-吡啶基肼及丁酰乙酸乙酯，得2，4-二氫-5-丙氫-2-(4-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)得4-(2-乙苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-丙基-2-(4-吡啶基)-3H-吡唑3-酮，m.p.159.2℃。41.從4-二氯代苯肼及乙酰乙酸乙酯，得2-(4-氯代苯基)-2，4-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得2-(4-氯代苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮。42.從4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及二乙胺水溶液，得N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，m.p.123℃。43.從4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及己胺，得4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，m.p.46.7℃。44.從4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及氨水溶液，得4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，m.p.170℃。45.從4-肼基苯甲腈及丁酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-苯甲腈。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，m.p.196.7℃。46.從N，N-二乙基-3-肼基-4-甲氧苯磺酰胺及丁酰乙酸乙酯得N，N-二乙基-3-(4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧苯磺酰胺。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得N，N-二乙基-3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧苯磺酰胺，為油狀物。47.從3-肼基苯甲腈及乙酰乙酸乙酯得3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯甲腈。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，m.p.210.8℃。48.從N-己基-3-肼基-4-丙氧苯磺酰胺及乙酰乙酸乙酯得3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基-甲基)-N-己基-4-丙氧苯磺酰胺。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基甲基)-N-己基-4-丙氧苯磺酰胺，為樹脂狀物。49.從2-肼基苯甲酸及丁酰乙酸乙酯得2-(4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.126.9℃。50.從4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈及三甲基錫疊氮化物，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-丙基-2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基-3H-吡唑-3-酮，m.p.248.5℃。51.從3-吡啶基肼及丁酰乙酸乙酯，得2，4-二氫-5-丙基-2-(3-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮，且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(2-乙苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-丙基-2-(3-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮，m.p.143.9℃。52.從3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲腈及三甲基錫疊氮化物，得4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基-3H-吡唑-3-酮，m.p.261.6℃。53.從肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-三氟甲基苯胺反應(yīng)，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.289.4℃。54.從對肼基苯甲酸及3-氧代葡糖酸二乙酯，得4-(3-乙氧羰基甲基-4，5-二氫-5-氧代-1H吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-乙基苯胺反應(yīng)，得4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-3-乙氧羰基甲基-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸m.p.246℃。55.從對肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-(2-丙炔氧基)苯胺反應(yīng)，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-(2-丙炔氧基)苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸m.p.267.9℃。56.從對肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-丙氧基苯胺反應(yīng)，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-丙氧基苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.259.6℃。57.從對肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-(2-丙烯氧基)苯胺反應(yīng)，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-(2-丙烯氧基)苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.240.4℃。58.從對肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-甲氧基苯胺反應(yīng)，得4-(4，5-二氫-4-(2-甲氧苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.＞300℃。59.從對肼基苯甲酸及乙酰乙酸乙酯，得4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸。且與2-異丙基苯胺反應(yīng)，得4-(4，5-二氫-4-(2-異丙基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，m.p.269.5℃。60.從3-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺(其可買到)及2-乙基苯胺，得3-(4-(2-乙基苯胺基甲基氨基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，m.p.229.2℃。61.從2-(1-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯及三氟乙酸酐開始，隨后與乙基苯胺反應(yīng)，得2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.197℃。62.從2-(1-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯及氯代甲酸甲酯開始，隨后與2-乙基苯胺反應(yīng)，得2-(1-(4-甲氧羰基氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.145℃。63.從2-(4，5-二氫-1-(4-氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯及甲磺酰氯開始隨后與2-乙基苯胺反應(yīng)，得2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.165℃。64.從2-(4，5-二氫-1-(4-氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯及酰氯開始，隨后與2-乙基苯胺反應(yīng)，得2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.197℃。其他制備的化合物有2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氯-5-氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.146℃。2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙氧基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯m.p.127℃。2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.194℃。2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.197℃。2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.144℃。2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.165℃。2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.168℃。2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲氧羰氨苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸，m.p.181℃。N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，m.p.241℃。N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，m.p.181℃。N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，m.p.203℃。2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(3-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，m.p.190℃。2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(3-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，m.p.174℃。
下列實例涉及藥物制劑實例A小瓶將100g具式I的活性物質(zhì)及5g磷酸氫二鈉溶于3升雙蒸水中，用2NHCl調(diào)PH至6.5，無菌過濾，分散轉(zhuǎn)入小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，并無菌封口。每個小瓶中含有5mg活性成分。實例B拴劑將20g具式I的活性物質(zhì)與100g大豆卵磷脂及1400g可可脂熔融，傾入模型中，使之冷卻，每個栓劑含有20mg活性成分。實例C溶液將1g式I活性成分，9.38gNaH2PO4.2H2O，28.48gNaHPO4.，12H2O及0.1g潔爾滅溶于940mg雙蒸水中形成溶液，將此溶液的PH調(diào)至6.8，稀釋至1升，輻射滅菌。此溶液可用作滴服劑。實例D軟膏劑在無菌條件下，使500mg具式I活性成分與99.5g凡士林相混合。實例E片劑將1kg式I活性成份，4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石及0.1kg硬脂酸鎂，用常規(guī)方法壓片，每片含10mg活性物質(zhì)。實例F包衣片同實例E方法壓片，同由蔗糖，土豆淀粉，滑石，黃蓍膠和增色劑組成的包衣劑，按常規(guī)方法進行包衣。實例G膠囊將2kg式I活性成分用常規(guī)方法填充入硬膠囊中，每個膠囊含有20mg活性物質(zhì)。實例H安瓿將1kg式I活性成分溶于60升雙蒸水中，無菌過濾，分散裝入安瓿中，無菌條件下冷凍干燥并封口。每個安瓿含有10mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.具下式的化合物及其鹽類 其中，R1為芐基；烷基上有1～3碳原子的烷氧基芐基；苯基；被氨基，氰基，鹵素，NO2，A-CO-，羧基，AO-，氨甲?；?，N-烷基氨甲酰基，N，N-二烷基氨甲?；?烷基基團上有1～6碳原子)，A-O-CO-，A-O-CO-NH，A-O-CO-NA，A-CO-NH-，A-CO-NA，HSO3-，A-SO2-，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或帶1-6碳原子的烷基，或者NR4R5為5-或6-元環(huán)，其任意地含有其它雜原子，如N，S，O并可被A取代)，A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-SO2-NH-，A-SO2-NA-，(A-SO2-)2N-，四唑基或者二氧磷基等取代1～3次的苯基，或者吡啶基，R2為帶1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羥烷基，羥基碳烷基，R3為H，帶1-5碳原子的直鏈或者支鏈烷基，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷基，氨基烷?；被酋；?帶有SO2NR4R5，其中R4和R5可以為H或帶1～6碳原子的烷基，或NR4R5為5-或6-元環(huán)，其可任意含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)。A 為帶1～6碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者為帶1～6碳原子的、被氟或氯取代的直鏈或支鏈烷基。
2.按權(quán)利要求1中具通式的化合物及其鹽類，其中R1為芐基；烷基上有1-3碳原子的烷氧芐基；苯基；被氨基，鹵素，NO2，HSO3，CN，羧基，A-O-CO-，A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲?；?，N-烷基氨甲?；?，N，N-二烷基氨甲?；?烷基基團上有1-6碳原子)，A-SO2-NH-，A-SO2-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或帶1-6碳原子的烷基，或者NR4R5為-5-或者6-元環(huán)，其任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，?；酋０被倪蚧蚨趿谆热〈?～3次的苯基；或吡啶基，R2為羥烷基，且R3為H，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷基，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，氟或氯取代的烷基，A 的定義同權(quán)利要求1。
3.權(quán)利要求1中具通式的化合物及其鹽類，其中，R1為芐基，烷基基團上有1～3碳原子的烷氧芐基，苯基，被A-CO-NH，A-CO-NA，N-烷基氨甲?；琋，N-二烷基氨甲?；?烷基基團上帶1～6碳原子)，A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，A-CO-NA，A-CO-NH，HSO3-，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或帶1-6碳原子的烷基，或者NR4R5為5-或6-元環(huán)，其任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，四唑基或膦酰基等1～3次取代的苯基；或吡啶基，R2為H3C-O-CO-CH2-且R3為氨基烷基，氨基烷?；?，SO2NR4R5(R4和R5可為H或帶1～6碳原子的烷基，或NR4R5為5-或6-元環(huán)，其可帶有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)。A的定義同權(quán)利要求1。
4.N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸申酯，4-((2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙氧基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基-苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙氧羰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-5H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，N-乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉基磺?；?苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-5-基)苯基)三氟乙酰胺，N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基磺?；谆酋０罚琋，N-二乙基-4-(4，5-二氫-4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，N，N-二乙基-4-(4，5-二氫-4-(2-甲氧基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-硝基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-丙基-2-(4-吡啶基)-3H-吡唑-3-酮，N，N-二乙基-4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-丙基-2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2，4-二氫-5-甲基-2(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-3H-吡唑-3-酮，4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-三氟甲基苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-3-乙氧基羰甲基-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸，4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-(2丙炔氧基)-苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(2-(丙氧苯胺基亞甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，4-(4，5-二氫-4-(2-異丙基苯胺基亞甲基)-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基氨基亞甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-4-甲氧羰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯2-(1-(4-(N，N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(4-三氟乙?；交?-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲氧羰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(4-甲氧羰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨甲酸甲酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-5-氧代-1-(3-三氟乙酰氨基苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4，5-二氫-1-(3-甲磺酰氨基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯，
5.按權(quán)利要求1中具通式I的藥物或其生理上可接受的鹽類，其中R1為芐基；烷基基團上有1-3碳原子的烷氧芐基；苯基；被氨基，鹵素，NO2，HSO3，CN，羥基，A-O-CO-，A-CO-NH，A-CO-NA，氨甲?；琋-烷基氨甲?；?，N，N-二烷基氨甲?；?烷基基團上有1～6碳原子)，A-SO2-NH-，A-SO2-NA，SO2NR4R5(R4和R5可以是H或帶1～6碳原子的烷基，或者NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其任意地含有其它雜原子，如N，S，O，并可被A取代)，A-CO-NH-SO2-，A-CO-NA-SO2-，酰基磺酰氨基，四唑基或二氧磷基等取代1～3次的苯基；或吡啶基，R2為帶1～5碳原子的烷基，烷氧羰烷基，羥烷基，羥羰烷基，R3為H，帶1-5碳原子的直鏈或支鏈烷基，帶1～5碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，氟或氯取代的烷基，氨基烷酰基，氨基烷基，SO2NR4R5(R4和R5可以為H或帶1～6碳原子的烷基，或NR4R5為-5-或6-元環(huán)，其可任意地含有其它雜原子，如N，S，O)，
6.按權(quán)利要求5，藥物作為cGMP-特異性磷酸二酯酶選擇性抑制劑的用途。
7.按權(quán)利要求5，化合物或其生理學上可接受鹽類用于制備藥物配方的用途。
8.按權(quán)利要求5，藥物用于治療疾病的用途。
9.按權(quán)利要求5，藥物用于制備治療心血管系統(tǒng)功能紊亂及心力衰竭的藥物配方的用途。
10.藥物制劑，特征在于其含有至少一種權(quán)利要求14的化合物和/或至少一種其生理學上可接受的鹽或權(quán)利要求5中的藥物。
11.藥物制劑，特征在于其含有至少一種權(quán)利要求5中的藥物，并且與至少一種固體，液體或半液體載體或輔助劑組成一種合適的劑型。
12.制備權(quán)利要求1～4中化合物或權(quán)利要求5中藥物的方法，其特征在于使式II化合物 (其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1～3或5)與能給予甲醛的化合物，如三嗪，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺二甲基縮醛，Gold試劑，甲酰氯，甲酰胺或帶烷基上1～6碳原子的甲酰胺烷基衍生物，或那些原甲酸三烷基酯(較可取的有原甲酸三甲酯)進行反應(yīng)，得到具通式(IIa)的化合物 其中X 為氨基或-烷基基因(烷基上帶有1～6碳原子)，后者在適當場合與合適的式III苯胺衍生物或其鹽類進行反應(yīng)， (其中R3的定義同權(quán)利要求1～3或5)生成了式I化合物，和/或在于式(I)化合物中的一個或多個基團轉(zhuǎn)化成一個或多個另外的基團，或者式II化合物與異氰酸芳酯在來自丁基或甲基鋰基團的堿存在下進行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具式I的5-吡唑啉酮衍生物及其生理學上可接受的鹽類其中式I中各基團定義詳見說明書。本發(fā)明的部分內(nèi)容還包括了制備這些化合物的方法，特別是它們作為cGMP-特異性磷酸二酯酰選擇性抑制劑，從而成為藥用活性成分的用途。
文檔編號A61P9/12GK1141291SQ9610745
公開日1997年1月29日 申請日期1996年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月17日
發(fā)明者M·阿爾特, R·喬納斯, M·克里斯泰德勒, G·施內(nèi)德, M·克羅科 申請人:默克專利股份有限公司