專利名稱：取代的芐氧羰基胍、其制備方法、作為藥劑或診斷劑的應用以及含有它的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的芐氧羰基胍及其藥用鹽，其中基團R(1)至R(7)以及R(72)均為氫的化合物例外 其中R(1)，R(2)和R(3)相互獨立是-Y-[4-R(8)-苯基]、-Y-[3-R(8)-苯基]或-Y-[2-R(8)-苯基]，在此苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基和-NR(96)R(97)的1—2個取代基進行了取代；R(96)和R(97)相互獨立為氫或-CH3；Y為一個鍵、CH2、氧、-S-或-NR(9)；R(9)是氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)、R(99)和R(10)相互獨立地是氫、-(C1-C8)-烷基、芐基、-(C2-C8)-亞烷基-NR(11)R(12)、(C2-C8)-亞烷基-NR(13)-(C2-C8)-亞烷基-NR(37)R(38)或(C0-C8)-亞烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-亞烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基或芐基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基或-(C0-C3)-亞烷基-苯基，其中苯基未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的1—3個取代基進行了取代；或R(99)和R(10)共同形成4—6個亞甲基基團，其中一個CH2基團可被氧、-S-、-NH-、-N-CH3或-N-芐基替代；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；其中R(92)、R(93)、R(94)和R(95)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C8)-鏈烷?；?、(C2-C8)-烷氧羰基、甲酰基、羧基、-CF3、甲基、甲氧基的1—4個取代基取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基或-(CH2)mR(14)；其中m為0、1或2；R(14)為-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，其未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(15)R(16)的1—3個取代基進行了取代；R(15)和R(16)為氫或-CH3；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Q-4-[(CH2)K-CHR(17)-(C＝O)R(20)]-苯基、-Q-3-[(CH2)K-CHR(17)-(C＝O)R(20)]-苯基或-Q-2[(CH2)K-CHR(17)-(C＝O)R(20)]-苯基，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基或-NR(35)R(36)的1—2個取代基進行了取代R(35)和R(36)相互獨立為氫或-CH3；Q是鍵、氧-S-或-NR(18)；R(18)為氫或-(C1-C4)-烷基；R(17)為-OR(21)或-NR(21)R(22)；R(21)和R(22)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-鏈烷?；?(C1-C8)-烷氧基羰基、芐基、芐氧羰基；或R(21)為三苯甲基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)、R(24)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基或芐基；k為0、1、2、3或4；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)-雜芳基，其經(jīng)C或N進行連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)為-SR(25)-OR(25)、-NR(25)R(26)-CR(25)R(26)R(27)；其中R(25)為-CfH2f-(C1-C9)-雜芳基，是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；f為0、1或2；R(26)和R(27)相互獨立，定義如R(25)或為氫或(C1-C4)-烷基
或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)-雜芳基-N-氧化物，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-SR(28)、-OR(28)、-NR(28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；其中R(28)為-CgH2g-(C1-C9)-雜芳基-N-氧化物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；g為0、1或2；R(29)和R(30)相互獨立定義如R(28)或為氫或(C1-C4)-烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫、F、Cl、Br、I、-C≡N、T-(CH2)h-(CiF2i＋1)、R(31)SO1-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2，在此全氟烷基是支鏈或直鏈；其中T為鍵、氧、-S-或-NR(47)；l為0、1或2；h為0、1或2；i為1、2、3、4、5或6；R(31)、R(32)、R(34)和R(45)相互獨立為-(C1-C8)-烷基、-(C3-C6)亞烷基、(CH2)nR(48)或-CF3；n為0、1、2、3或4；R(47)為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；R(48)為-(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基，其未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(49)R(50)的1—3個取代基進行了取代；R(49)和R(50)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(32)、R(34)和R(45)為氫；R(33)和R(46)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(32)和R(33)以及R(45)和R(46)共同形成5或6個亞甲基基團，其中一個CH2基團可被氧、-S-、-NH-、-NCH3或-N-芐基替代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為R(51)-A-G-D-；其中R(51)是一個堿性的可質(zhì)子化基團，即氨基-NR(52)R(53)、脒基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]或胍基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-NR(55)-；其中R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)是基團CaH2a；a為4、5、6或7；其中當a＝5、6或7時CaH2a的一個C原子可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替，或R(53)和R(54)或R(54)和R(55)或R(52)和R(55)為基團CYH2Y；Y為2、3、4或5；其中Y＝3、4或5時CYH2Y的一個C可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；d為0、1或2；R(56)為氫或甲基；或R(51)為有1—9個碳原子的堿性雜芳環(huán)體系；A為CeH2e；e為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中CeH2e的一個碳原子可被基團-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、NR(57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH-SO2-或NR(57)-SO2-代替；r為0、1或2；G為亞苯基團 R(58)和R(59)相互獨立為氫、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、CF3或-SOs-R(60)；其中R(60)為甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；D為-CvH2v-EW-；v為0、1、2、3或4；E為-O-、-CO-、CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w為0或1；aa為0、1或2；R(63)為氫或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF[(CF2)p-CF3)][R(65)]、-C[(CF2)p-CF3]＝CR(65)R(66)；其中R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；q為0、1或2；p為0、1或2；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；其中R(67)和R(68)相互獨立為氫或有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5、6或7個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-、-NCH3或-N-芐基代替。
R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、-OR(69)、NR(70)R(71)或-CzF2z＋1；其中R(69)、R(70)和R(71)相互獨立為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；z為1、2、3或4。
R(6)和R(7)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基。
X為氧或NR(72)；R(72)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基。
優(yōu)選的式I化合物及其藥用鹽，其中
R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Y-[4-R(8)-苯基]、-Y-[3-R(8)-苯基]或-Y-[2-R(8)-苯基]，在此苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(96)R(97)的一個取代基進行了取代；R(96)和R(97)相互獨立為氫或-CH3；Y為鍵、氧、-S-或-NR(9)；R(9)為氧或甲基；R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)為氫、有1、2、3、4或5個碳原子的烷基或芐基；R(99)和R(10)相互獨立為氫、有1或2個碳原子的烷基、芐基、-(C2-C3)-亞烷基-NR(11)R(12)、(C2-C3)-亞烷基-NR(13)-(C2-C3)-亞烷基-NR(37)R(38)或(C0-C2)-亞烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C2)-亞烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互獨立為氫、甲基或乙基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互獨立為氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芐基，其中苯基未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一個取代基進行取代；或R(99)和R(10)共同形成4、或6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、-NH-、或-N-CH3代替；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；R(95)為氫；R(92)、R(93)和R(94)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)和R(3)相互獨立為吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C5)-鏈烷?；?、(C2-C5)-烷氧羰基、甲?；?、羧基、-CF3和甲基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Q-4[(CH2)K-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基、-Q-3-[(CH2)K-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基或-Q-2-[(CH2)K-CH(NR(1)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基、或-NR(35)R(36)的1—2個取代基進行取代；R(35)和R(36)相互獨立為氫或-CH3；Q為鍵、氧、-S-或-NR(18)；R(18)為氫或-(C1-C4)-烷基；R(21)和R(22)相互獨立為氫、-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)鏈烷酰基、-(C1-C5)烷氧羰基、芐基、芐氧羰基；或R(2)為三苯甲基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互獨立為氫、-(C1-C4)-烷基或芐基；k為0、1或2；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)雜芳基，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和二甲氨基的一個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)為-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)、-CR(25)R(26)R(27)；R(25)為-CfH2f-(C1-C9)-雜芳基，其未取代或用選自F、Cl；、CF3、CH3、甲氧基、二甲氨基的一個取代基進行了取代；f為0、1或2；R(26)和R(27)相互獨立定義如R(25)或為氫或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)雜芳基-N-氧化物，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-SR(28)、-OR(28)、-NR(28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；R(28)為-CgH2g-(C1-C9)-雜芳基-N-氧化物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的1—2個取代基進行了取代；g為0或1；R(29)和R(30)相互獨立定義如R(28)或為氫或甲基；或R(1)和R(3)相互獨立為氫、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R(34)相互獨立為甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互獨立為氫或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為R(51)-A-G-D-；其中R(51)為-NR(52)R(53)、脒基團R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-或胍基團R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-NR(55)-；R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)為基團CaH2a；a為4、5、6或7；其中a＝5、6或7時CaH2a的一個C原子可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；或R(53)和R(54)為基團CYH2Y；Y為2、3、4或5；其中Y＝3、4或5時CYH2Y的一個C原子可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；d為0或2；R(56)為氫或甲基；或R(51)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為基團CeH2e；e為0、1、2、3、4或5；其中CeH2e的一個C可被基團-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH-SO2-或-NR(57)-SO2的一個代替；r為0或2；G為亞苯基團 R(58)和R(59)相互獨立為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(60)；R(60)為甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互獨立為氫或甲基；D為CvH2v-Ew-；v為0、1、2、3或4；E為-O-、-CO-、-CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w為0或1；aa為0或2；R(63)為氫或甲基；或R(2)為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R(65)]、-C(CF3)＝CR(65)R(66)；R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；R(67)和R(68)相互獨立為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5或6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-或-NCH3代替；R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl、-OR(69)、-NR(70)R(71)或-CF3；R(69)、R(70)和R(71)相互獨立為氫或甲基；R(6)和R(7)相互獨立為氫或甲基；X為氧或NR(72)，R(72)為氫或甲基。
特別優(yōu)選的式I化合物及其藥用鹽，其中R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-O-[4-R(8)-苯基]，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一個取代基進行了取代；R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(99)和R(10)相互獨立為氫、有1或2個碳原子的烷基、芐基、-(C2-C3)亞烷基-NR(11)R(12)、(C2-C3)亞烷基-NR(13)-(C2-C3)亞烷基-NR(37)R(38)或(C0-C2)亞烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C2)亞烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互獨立為氫、甲基或乙基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互獨立為氫、有1、2、3或4個碳原子的烷基或芐基，其中苯基是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(99)和R(10)共同形成4、5或6個亞甲基，其中一個CH2基可被-NH-、或-N-CH3代替；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；R(95)為氫；R(92)、R(93)和R(94)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)和R(3)相互獨立為吡咯-1-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、乙?；?、(C2-C5)-烷氧羰基、-CF3和甲基的1-2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Q-4-[(CH2)K-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基或甲氧基的一個取代基進行了取代；Q為鍵或氧；R(21)和R(22)相互獨立為氫、甲基、-(C1-C5)-鏈烷?；?、-(C1-C5)烷氧羰基、芐基或芐氧羰基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互獨立為氫、-(C1-C4)烷基或芐基；k為0、1或2；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為咪唑基，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)為-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)、-CR(25)R(26)R(27)；R(25)為-(C1-C9)-雜芳基，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；R(26)和R(27)相互獨立為氫或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-SR(28)、-OR(28)、-NR(28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；R(28)為-(C1-C9)-雜芳基-N-氧代物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3和甲氧基的一個取代基進行了取代；R(29)和R(30)相互獨立為氫或甲基；
或R(1)和R(3)相互獨立為氫、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R(34)相互獨立為甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互獨立為氫或甲基；或R(2)為R(51)-A-G-D-，其中R(51)為-NR(52)R(53)、脒基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-或胍基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-NR(55)-；R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)為基團CaH2a；a為4、5、6或7；其中當a＝5、6或7時CaH2a的一個C可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替，或R(53)和R(54)為基團CYH2Y；Y為2、3、4或5；其中當Y＝3、4或5時CYH2Y的一個C可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；d為0或2；R(56)為氫或甲基；或R(51)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為CeH2e，e為0、1、2、3、4或5；其中CeH2e的一個C可被基團-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH-SO2-或-NR(57)SO2-中的一個代替；r為0或2；G為亞苯基基團 R(58)和R(59)相互獨立為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(60)；R(60)為甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互獨立為氫或甲基；D為-CvH2v-Ew-；v為0、1、2、3或4；E為-O-、-CO-、-CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w為0或1；aa為0或2；R(63)為氫或甲基，或R(2)為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]-CF(CF3)[R(65)]、-C(CF3)＝CR(65)R(66)；R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；R(67)和R(68)相互獨立為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5或6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-或-NCH3代替；R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl、-OR(69)、-NR(70)R(71)或-CF3；R(69)、R(70)和R(71)相互獨立為氫或甲基；R(6)和R(7)相互獨立為氫或甲基；X為氧或NR(72)，R(72)為氫或甲基。
尤其特別優(yōu)選的式I化合物及其藥用鹽，其中R(2)為-O-[4-R(8)-苯基]，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一個取代基進行了取代；R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2，R(98)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(99)和R(10)相互獨立為氫、有1或2個碳原子的烷基、-(C2-C3)亞烷基-NR(11)R(12)、(C2-C3)亞烷基-NR(13)-(C2-C3)亞烷基-NR(37)R(38)或(C0-C2)亞烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)-(C0-C2)亞烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互獨立為氫、甲基或乙基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互獨立為氫、有1、2、3或4個碳原子的烷基或芐基，其中苯基是未取代或用選自甲基或甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(99)和R(10)共同形成5或6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被-NH-或-N-CH3代替；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；R(95)為氫；R(92)、R(93)和R(94)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)為吡咯-1-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、乙?；?CF3和甲基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(2)為-O-4-[CH2-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基，其中該苯基未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基和甲氧基的一個取代基進行了取代；R(21)和R(22)相互獨立為氫、甲基、-(C1-C5)鏈烷?；?(C1-C5)烷氧羰基、芐基或芐氧羰基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互獨立為氫或-(C1-C4)烷基；或R(2)為咪唑基，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；
或R(2)為-SR(25)或-OR(25)；R(25)為吡啶基、喹啉基或異喹啉基，各是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3和甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(2)為-SR(28)或-OR(28)；R(28)為吡啶基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物或異喹啉基-N-氧化物，各是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3和甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(1)為氫、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R(34)相互獨立為甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互獨立為氫或甲基；或R(2)為R(51)-A-G-O；其中R(51)為-NR(52)R(53)、脒基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-或胍基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-NR(55)-；R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互獨立為氫或有1或2個碳原子的烷基，或R(52)和R(53)為基團CaH2a；a為5或6；其中CaH2a的一個C可被NR(56)代替；R(56)為氫或甲基；或R(51)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為CeH2e；e為0、1、2或3；其中CeH2e的一個C可被基團-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH-SO2-或-NR(57)-SO2-中的一個代替；G為亞苯基基團 R(58)和R(59)相互獨立為氫、甲基、F、Cl、CF3、或-SO2-R(60)；R(60)為甲基或(61)R(62)；R(61)和R(62)相互獨立為氫或甲基；或R(2)為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R(65)]、-C(CF3)＝CR(65)R(66)；R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有5或6個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；R(67)和R(68)相互獨立為氫、甲基或乙基；或R(67)和R(68)共同形成4或5個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-NH-或-NCH3代替；R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；R(6)和R(7)相互獨立為氫或甲基；X為氧或NR(72)，R(72)為氫或甲基。
更特別優(yōu)選的式I化合物及其藥用鹽，其中R(2)為-O-[4-R(8)-苯基]，R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(99)和R(10)相互獨立為氫、有1或2個碳原子的烷基、-(C2-C3)亞烷基-NR(11)R(12)；R(11)和R(12)相互獨立為氫、甲基或乙基；或R(99)和R(10)共同形成5—6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被-NH-、或-N-CH3代替；
或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；R(95)為氫；R(92)、R(93)和R(94)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)為吡咯-1-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、乙?；?CF3和甲基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(2)為-O-4-[CH2-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基，R(21)和R(22)相互獨立為氫、甲基、-(C1-C5)鏈烷酰基、-(C1-C5)烷氧羰基、芐基、芐氧羰基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互獨立為氫或-(C1-C4)烷基；或R(2)為咪唑基，其經(jīng)C或N連接；或R(2)為-SR(25)或-OR(25)；R(25)為吡啶基、喹啉基或異喹啉基，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(2)為-SR(28)或-OR(28)；R(28)為吡啶基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物或異喹啉基-N-氧化物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(1)為氫、F、Cl、CF3、R(31)SO2-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)為甲基或-CF3；R(45)和R(46)相互獨立為氫或甲基；或R(2)為R(51)-A-G-O-；R(51)為-NR(52)R(53)；R(52)和R(53)相互獨立為氫或有1或2個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)為CaH2a；a為5或6；其中CaH2a的一個C可被NR(56)代替，R(56)為氫或甲基；或R(51)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為CeH2e；e為0、1、2或3；其中CeH2e基中的一個C可被基團-O-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、NR(57)-、或-NR(57)-SO2-的一個代替；r為0或2；G為亞苯基基團 或R(2)為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R(65)]、-C(CF3)＝CR(65)R(66)；R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有5或6個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；R(67)和R(68)相互獨立為氫、甲基或乙基；或R(67)和R(68)共同形成4—5個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-NH-或-NCH3代替；R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；R(6)和R(7)相互獨立為氫或甲基；X為氧或NR(72)，R(72)為氫或甲基。
若式(I)的一種化合物有一個或多個非對稱中心，則化合物相互獨立既可是S構(gòu)形又可是R構(gòu)形。這些化合物可作為光學異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋體或其混合物而存在。
所稱的烷基和全氟烷基基團可是直鏈和支鏈存在。
(C1-C9)雜芳基尤其是指由苯基或萘基衍生的基團，其中一個或多個CH基被N代替和/或至少兩個相鄰CH基(形成五元芳香環(huán)情況下)被S、NH或O代替。此外，雙環(huán)基團稠合處的一個或兩個原子可是N原子(如中氮茚基)。
用作雜芳基的尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、醌醇基(Chinolyl)、異醌醇基(lsochinolyl)、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和1，2-二氮雜萘基。
此外，本發(fā)明涉及一種制備式I化合物的方法，其特征是，把式II的化合物還原或與C-親核試劑反應， 其中R(1)-R(5)含義同上。得到式III化合物 其中R(1)-R(7)以及X含義同上。
由基本的羧酰氯(式II中L＝Cl)用已知的方法可很好地得到式II的酸衍生物，其中L是一個氨基、烷基氨基或胍基基團，或是一個烷氧基，最好是甲氧基或苯氧基基團，是一個苯硫基、甲硫基、2-吡啶基硫基基團，或是一個含氮雜環(huán)，最好是1-咪唑基。而羧酰氯又可用已知方法由基本的羧酸(式II中L＝OH)與例如亞硫酰氯反應得到。
除式II的羧酰氯(L＝Cl)以外，也可以用已知方法直接從其苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備其它的式II羧酸衍生物，例如通過在甲醇中用氣體HCl處理獲得其中L＝OCH3的式II的甲基酯，通過用羰基二咪唑[L＝1-咪唑，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]處理獲得式II的咪唑化物，在惰性溶劑中在三乙胺的存在下用ClCOOC2H5或甲苯磺酰氯獲得混合酸酐II，也可用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或者用O-[(氰(乙氧羰基)-亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸[Proocedings of the 21.European Peptide Symposium，Peptides 1990.作者E.Giralt和D.Andren，Escom，Leiden，1991).可從J.March，Advanced Organic Chemistry，第三版(John Wiley&Sons，1985)，350頁中發(fā)現(xiàn)一系列適于制備活化的式II羧酸衍生物的方法，其中列出了原始文獻。
把初步的式III化合物轉(zhuǎn)化成式I的?；野聪铝胁襟E進行首先與適合的碳酸衍生物，優(yōu)選光氣、雙光氣(氯甲酸三氯甲酯)、三光氣(碳酸-雙-三氯甲酯)、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、雙-(1-羥基-1-H-苯并三唑基)碳酸酯和N，N’-羰基二咪唑，在相對所用試劑呈惰性的溶劑中，優(yōu)選DMF、THF或甲苯，在-20℃至溶劑沸點溫度下，優(yōu)選0—60℃，反應生成式IV的取代碳酸衍生物； 其中R(1)-R(7)以及X含義同上，L’根據(jù)所用的碳酸衍生物為氯、乙氧基、異丁氧基、苯并三唑-1-氧基或1-咪唑基。不需要預先純化優(yōu)選在自身溶劑中把式IV的碳酸衍生物脒基化生成式I的本發(fā)明化合物，反應溫度為0—60℃。
式II的未知化合物可按文獻已知方法制得，在此例如通過把4-鹵-3-氯磺酰基苯甲酸與氨或胺反應生成3-氨基磺酰基-4-鹵苯甲酸或與弱還原劑如亞硫酸氫鈉反應并隨后烷基化生成3-烷基磺?；?4-鹵苯甲酸。再按照上述一種方法將其轉(zhuǎn)化成式I化合物，按照文獻已知的在芳烴上進行親核取代的方法成功引入在苯基部分用硫、氧或氮親核試劑取代的苯磺酰胺衍生物。已證實，在該取代反應中，作為苯甲酸衍生物上的離去基團，鹵化物和三氟甲烷磺酸酯是合適的。反應最好是在偶極質(zhì)子惰性溶劑中進行，例如DMF或TMU，反應溫度為從0℃至溶劑的沸點，優(yōu)選從80℃至溶劑的沸點。最好用具有一個堿性較高且親核能力較低的陰離子的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如K2CO3或CsCO3，作為吸收酸的試劑。
通過文獻已知的芳基鹵化物與例如有機鋅化合物、有機錫烷、有機硼酸或有機硼烷進行鈀-傳遞交叉-偶聯(lián)的方法成功引入了烷基或芳基取代基。
通常，酰基胍I為弱堿，并且可與酸結(jié)合形成鹽。適宜的酸加成鹽是所有藥理上可接受的酸的加成鹽，例如鹵化物，特別是鹽酸化物、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
在US專利5091394(HOE89/F288中僅描述了苯甲酰胍。相反沒有提到鏈烷酰基胍，同樣很少提到由其引起的對細胞Na+/H+-交換機理的抑制作用。
意外發(fā)現(xiàn)，式I的化合物是該系統(tǒng)的有效的抑制劑。
相對于現(xiàn)有技術(shù)，式I的化合物的特點是有提高的溶劑分解穩(wěn)定性。
由于其藥理性質(zhì)，化合物I非常適于用作含有心臟保護性成分的抗心律失常藥，用于預防和治療梗塞的形成并且用于治療心絞痛，在此，這些化合物還預防性地抑制或顯著降低與局部缺血導致的損傷的產(chǎn)生有關(guān)的病理生理過程，特別是當局部缺血導致的心臟心律失常觸發(fā)時。由于它們對于病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的保護性作用，這些式I的本發(fā)明化合物基于對細胞Na+/H+交換機制的抑制作用用作治療局部缺血引起的所有急性或慢性損傷、或者治療由此原發(fā)性或繼發(fā)性導致的疾病的藥物。這使它們適于作為外科手術(shù)用藥，例如在器官移植時，其中當移植前和移植過程中用該化合物保護移植體器官，例如將其用生理浴液進行處理或保存在生理浴液中以保護移植的器官，以及應用在器官移植到受體生物體的過程中。同樣，這些化合物是很有價值的保護性藥物，用于血管成形的外科手術(shù)，例如心臟或外周血管手術(shù)。與它們對局部缺血導致的損傷的保護性作用相關(guān)，這些化合物也適于用作治療神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血的藥物，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中例如適于治療中風或腦水腫。另外，根據(jù)本發(fā)明的具有式I的化合物也適于治療多種形式的休克，例如過敏性、心原性、血容量減少性和細菌性休克。
另外，根據(jù)本發(fā)明的具有式I的化合物對細胞增生有很強的抑制作用，例如成纖維細胞增生和血管平滑肌細胞增生。因此具有式I的化合物是很有價值的治療由細胞增生原發(fā)性或繼發(fā)性引起的疾病的藥物，并且因此它們可以用作抗動脈粥樣硬化劑、治療糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維變性疾病，例如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和增生，特別是前列腺增生成或前列腺肥大。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是很有價值的細胞鈉-質(zhì)子抗般運器(Antiporters)(Na+/H+交換器)的抑制劑，該交換器在許多病癥中(特別是高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等等)甚至在那些易于接受測量的細胞中，例如紅細胞、血小板或白細胞中有所增加。因此根據(jù)本發(fā)明的化合物適于作為出色而簡單的科學工具，例如用作診斷劑來測定以及區(qū)別高血壓的特定形式，還有動脈粥樣硬化、糖尿病、增生性疾病等等。另外，具有式I的化合物適用于避免高血壓產(chǎn)生的預防性治療，例如原發(fā)性高血壓。
含有化合物I的藥物可由口服、腸胃外、靜脈、直腸或吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式取決疾病的特定癥狀。化合物I可單獨使用或與蓋倫氏助劑一起使用，并且它們可用于獸用藥及人體用藥。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員基于他的專業(yè)知識知道哪些助劑適用于所需的藥物劑型。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑以及其它活性物質(zhì)載體以外，可使用的助劑例如是，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、調(diào)味劑、防腐劑、助溶劑或著色劑。
對于口服劑型，將活性化合物與載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑之類的合適的添加劑混合并按通常的方法配制成適宜劑型，例如片劑、糖衣片、硬膠囊、或者水、醇或油的溶液?？墒褂玫亩栊暂d體例如為阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。可用干?；驖窳Ｖ苽?。油狀載體的例子或溶劑的例子是，植物或動物油，例如葵花子油或魚肝油。
對于皮下或靜脈給藥，將活性化合物如需要的話與通常用于該目的的物質(zhì)如助溶劑、乳化劑或其它助劑一起，溶解、懸浮或乳化。適宜的溶劑的例子是水、生理鹽溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，還有糖溶液，例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者含有上述多種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑給藥的藥物劑型例如為溶液、懸浮液或乳液，其中將具有式I的活性物質(zhì)置于藥學上可接受的溶劑中，例如，特別是乙醇或水，或者這些溶劑的混合物。如需要，劑型中還可含有其它藥用助劑，例如表面活性劑、乳化劑或穩(wěn)定劑、以及拋射氣體(Treibgas)。在這樣的制劑中活性物質(zhì)的濃度一般在約0.1至10，特別是從約0.3至3％重量。
具有式I的活性物質(zhì)的給藥劑量和給藥頻率決定于所用化合物的作用強度和作用時間長短；另外還決定于所治療的疾病的種類和嚴重程度、以及性別、年齡、體重以及所治療的動物的個體反應。
一般來說，對于約75kg的病人，式I的化合物的每日劑量為至少0.001mg/kg體重，優(yōu)選0.01mg/kg體重，最高至10mg/kg體重，優(yōu)選最高至1mg/kg體重。如果是急性疾病，例如患心肌梗塞后馬上使用，會需要較高劑量，特別是更多的給藥次數(shù)，例如多至每天4次單劑量。特別是對于靜脈給藥，例如對于監(jiān)護階段的(Intensivsta-tion)患梗塞的病人可需要每天多至100mg。
縮寫目錄MeOH 甲醇DMFN，N-二甲基甲酰胺TMUN，N，N’，N’-四甲基脲NBSN-溴琥珀酰亞胺AIBN 2，2-偶氮-二-異丁腈EI 電子碰撞DCI解吸化學電離RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)DIP二異丙基醚MTB甲基叔丁基醚mP 熔點HEP正庚烷DME二甲氧基乙烷FAB快速原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq 當量ES 電噴電離Me 甲基Et 乙基Bn 芐基ZNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)Brine飽和NaCl水溶液CDI N，N’-羰基二咪唑?qū)嵤├?4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-芐氧羰基胍，二鹽酸化物 a)4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯將2mmol 4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯、2mmol 3-羥基吡啶和4mmol K2CO3在15ml DMF(無水)中于110℃攪拌1.5小時。隨后將混合物傾入100ml水中，每次用50ml EE萃取，共3次。Na2SO4干燥，真空除去溶劑，產(chǎn)物無須進一步純化而直接反應。500mg無色油狀物。Rf(MTB)＝0.33，MS(ES)298(M＋1)+b)4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基苯甲醇0.9g 4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯溶于10ml THF中，于0℃加入235mg LiAlH4。于RT下攪拌3小時，混合物傾入50ml 1N Na2CO3溶液，各用50ml EE萃取3次。Na2SO4干燥，真空除去溶劑、得到780mg白色固體，無須進一步純化而直接應用。熔點96℃，Rf(MTB)＝0.22，MS(EI)269(M＋1)+c)4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-芐氧羰基胍，二鹽酸化物。
600mg 4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-苯甲醇和360mgCDI溶于10ml DMF中，RT下攪拌24小時。隨后加入660mg胍，于RT下再攪拌24小時。混合物傾入100ml水中并于RT下攪拌1小時，濾去產(chǎn)物。隨后加到50ml 0.1N的HCl水溶液中，真空去除水以及過剩HCl。得到750mg二鹽酸化物，熔點130℃(分解)。Rf(EE/MeOH 10∶1)＝0.08，MS(ES)355(M＋H)+類似于實施例1合成實施例2—7。實施例24-(6-喹哪啶基氧基)-3-甲基磺?；?芐氧羰基胍，二鹽酸化物 Rf(EE/MeOH 3∶1)＝0.25MS(ES)429(M＋H)+實施例34-(6-喹哪啶基氧基)-3-三氟甲基-芐氧羰基胍，二鹽酸化物 Rf(EE/MeOH 3∶1)＝0.44MS(ES)419(M＋1)+實施例44-異丙基-3-甲基磺酰基-芐氧羰基胍，鹽酸化物 MS(ES)314(M＋1)+實施例53-異丙基-芐氧羰基胍，鹽酸化物 MS(ES)236(M＋1)+實施例62-氯-5-三氟甲基-芐氧羰基胍，鹽酸化物 MS(ES)296(M＋1)+實施例74-(6-喹啉基氧基)-3-甲基磺?；?芐氧羰基胍，二鹽酸化物 MS(ES)415(M＋1)+
共同步驟ATHF(1ml/mmol)中的1當量的相應的芐胺于0℃滴入羰基二咪唑于THF的溶液中(1.1當量CDI，3ml/mmol THF)。于RT(DC控制)下攪拌反應溶液直至完全反應。隨后加入4當量胍。攪拌過夜后減壓(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中)蒸除THF，與水混合，用2NHCl調(diào)至PH6—8并濾出相應的胍。得到的芐基氨基羰基胍與水的、甲醇的或醚的鹽酸溶液或與其它生理相容酸處理轉(zhuǎn)化成相應的鹽。實施例83-溴-5-氟-芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 3-溴-5-氟-芐胺根據(jù)共同步驟A首先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物形式分離出，熔點125℃，MS(ES)289(M＋1)+實施例93，5-二甲基芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 3，5-二甲基芐胺根據(jù)共同步驟A進行反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點97℃，MS(FAB)221(M＋1)+實施例102-氟芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A，2-氟芐胺首先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點125℃，MS(ES)211(M＋1)+實施例113-氟芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物
3-氟芐胺根據(jù)共同步驟A進行反應并以鹽酸化物(粘性油狀物)的形式被分離出。MS(ES)211(M＋1)+Rf0.42(EE/環(huán)己烷/二氯甲烷/MeOH/氨＝10/5/5/5/1)實施例122，6-二氟芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A 2，6-二氟芐胺首先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點150℃，MS(ES)229(M＋1)+實施例132，5-二氟芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物
根據(jù)共同步驟A 2，5-二氟芐胺首先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點103℃，MS(FAB)229(M＋1)+實施例143-氟-5-三氟甲基芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A，3-氟-5-三氟甲基芐胺首先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點133℃，MS(ES)279(M＋1)+實施例154-二甲氨基芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A，4-二甲氨基芐胺先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點187℃，MS(ES)236(M＋1)+實施例163，5-二氟芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A，3，5-二氟芐胺首先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點120℃，MS(ES)229(M＋1)+實施例173-甲基芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A，3-甲基芐胺先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。(粘稠吸水性油狀物)。MS(ES)207(M＋1)+Rf0.48(EE/環(huán)己烷/二氯甲烷/MeOH/氨＝10/5/5/5/1)實施例18N-3，5-二氟芐基-N-甲基-氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A，3，5-二氟芐基-甲基胺(按標準方法制備N-甲?；?，還原)先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點126℃，MS(ES)243(M＋1)+實施例19芐基氨基-羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟A，芐胺先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出。熔點99℃，MS(ES)193(M＋1)+共同步驟B將1當量在THF(1ml/mmol)中的相應的苯甲醇于0℃滴入羰基二咪唑于THF的溶液中(1.1當量CDI，3ml/mmolTHF)。于RT下攪拌反應混合物直至完全反應(大多30分鐘)。隨后加入1.5當量胍。再于RT下攪拌1—2小時，減壓(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中)蒸除THF，與水混合，用2N HCl調(diào)至PH6-8并濾出相應的胍。得到的芐氧羰基胍與水的、甲醇的或醚的鹽酸溶液或與其它藥理相容酸處理轉(zhuǎn)化成相應的鹽。實施例203，5-二氟芐氧羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟B，3，5-二氟苯甲醇先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出來。熔點177℃ MS(CI)230(M＋1)+實施例212，5-二氟芐氧羰基胍-鹽酸化物 根據(jù)共同步驟B，2，5-二氟苯甲醇先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出來。熔點169℃ MS(ES)230(M＋1)+實施例222，3，6-三氟芐氧羰基胍-鹽酸化物 按照共同步驟B，2，3，6-三氟苯甲醇先與CDI，再與胍反應并以鹽酸化物的形式被分離出來。熔點180℃ MS(ES)248(M＋1)+實施例23N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物 將3.5g CDI加到3.0g 3，4-二氯芐基甲基胺于110ml THF的溶液中，于RT下攪拌過夜。加入4.6g胍后再攪拌過夜，將反應混合物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，殘余物用120ml水拌和。吸濾析出的沉淀物，真空干燥并溶于50ml醋酸乙酯和7ml甲醇中。加入醚的鹽酸溶液并吸濾析出的產(chǎn)物，得到3.8g N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物，熔點198—199℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝3.05(3H)，4.6(2H)，7.3(1H)，7.6(1H)，7.7(1H)，8.25(2H)，8.65(2H)，10.7(1H).實施例24N-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物 a)將2.1g 2-氯-5-三氟甲基苯甲醛、15ml甲胺和2g硫酸鎂于室溫拌合2小時，其中大部分過量的甲胺被蒸發(fā)掉。用乙醚稀釋反應混合物，過濾并真空濃縮。得到的甲基苯亞胺溶于15mlTHF中并滴入到1.5g硼氫化鈉于15ml THF的懸浮液中。攪拌過夜后與30ml甲醇混合，再攪拌30分鐘，用稀鹽酸調(diào)至酸性。用叔丁基甲基醚萃取，調(diào)水相至堿性、再用叔丁基甲基醚萃取兩次。濃縮萃取物，得到1.0g N-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-N-甲基胺。
b)類似于實施例23將1.0g N-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-N-甲基胺與0.75g CDI和1.1g胍反應。得到0.6g N-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物；熔點178—179℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝3.1(3H)，4.7(2H)，7.6(1H)，7.75(2H)，8.2(2H)，8.6(2H)，10.6(1H).實施例25N-甲基-N-(3-甲基磺酰基-4-苯氧基-芐基)-氨基羰基胍-甲烷磺酸鹽 a)由4-苯氧基-3-甲基磺?；郊姿?按照EP-OS 589336-HOE92/F303)出發(fā)，經(jīng)還原成醇并隨后進行二氧化錳-氧化得到4-苯氧基-3-甲磺?；郊兹鐚嵤├?4a所述與甲胺反應并隨后用硼氫化鈉還原，從而轉(zhuǎn)變成N-甲基-N-(3-甲磺?；?4-苯氧基-芐基)-胺。
b)1.0g N-甲基-N-(3-甲磺酰基-4-苯氧基-芐基)-胺和0.7g CDI溶于25ml THF中，于RT下攪拌2小時。加入1.1g胍，攪拌過夜，旋轉(zhuǎn)蒸出器中蒸出溶劑。殘余物加入100ml水中用10％鹽酸調(diào)至PH7.6并用乙酸乙酯萃取2次。濃縮后將得到的胍衍生物重新溶于乙酸乙酯中，加入等當量的甲磺酸沉淀出甲磺酸鹽。得到0.8g N-甲基-N-(3-甲磺?；?4-苯氧基-芐基)-氨基羰基胍-甲磺酸鹽；熔點209—210℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝2.35(3H)，3.0(3H)，3.4(3H)，4.6(2H)，7.0-7,9(8H)，8.1(4H)，9.7(1H).實施例26N-甲基-N-(3-甲磺?；?4-異丙基-芐基)-氨基羰基胍-甲磺酸鹽 由4-異丙基-3-甲磺?；郊姿岚磳嵤├?5所述途徑得到N-甲基-N-(3-甲磺?；?4-異丙基-芐基)-氨基羰基胍-甲磺酸鹽；熔點180℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝1.3(6H)，2.4(3H)，3.0(3H)，3.25(3H)，3.8(1H)，4.6(2H)，7.6(1H)，7.7(1H)，7.8(1H)，8.15(4H)，9.8(1H)。實施例27N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物 a)1.9g 4-氟-3-三氟甲基苯甲醛、30ml甲胺和2g硫酸鎂于室溫拌合2小時，其中大部分過量甲胺蒸發(fā)。用乙醚稀釋反應混合物，過濾并真空濃縮。得到的甲基苯亞胺(Methylbenzimin)溶于30ml甲醇中，加入2.0g硼氫化鈉后攪拌過夜。真空濃縮，殘余物與20ml 10％的鹽酸混合，用叔下基甲基醚萃取2次。調(diào)節(jié)水相呈堿性并再用叔丁基甲基醚萃取2次。濃縮萃取物后得到1.0g N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-N-甲基-胺。
b)將1.0g N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-N-甲基-胺和1.0g CDI加入THF中攪拌2小時。然后加入1.4g胍，攪拌過夜，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮并與水拌合。吸濾析出的沉淀物，與乙酸乙酯/HCl反應轉(zhuǎn)化成鹽酸化物。得到1.2g N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物；熔點150—152℃1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝3.05(3H)，4.65(2H)，7.5(1H)，7.7(2H)，8.2(2H)，8.6(2H)，10.5(1H).實施例284-異丙基-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-鹽酸化物 合成途徑a)于50℃的醋酸中用過硼酸鈉氧化4-異丙基-苯甲醛得到4-異丙基-苯甲酸，熔點118℃。
b)于95℃在氯磺酸中加熱3小時由a)中產(chǎn)物得到4-異丙基-3-氯磺酰基-苯甲酸，熔點203—204℃。
c)在60℃的苛性鈉水溶液(PH≈9—10)中用亞硫酸鈉還原b)中產(chǎn)物得到2-異丙基-5-羧基-苯亞磺酸，熔點205—207℃。
d)于60℃在DMF中在NaOH存在下用溴代甲烷烷基化3小時由c)中產(chǎn)物得到4-異丙基-3-甲磺?；?苯甲酸，熔點209—211℃。
e)于-10℃把2.3g氯甲酸乙酯溶于5ml THF中的溶液滴加到4.8g 4-異丙基-3-甲磺?；?苯甲酸和2.1g三乙胺于40mlTHF的溶液中。攪拌1小時后吸濾析出的沉淀物，于5℃把濾液滴入2.3g硼氫化鈉于25ml水的溶液中。再攪拌5小時，用鹽酸酸化反應混合物，乙醚萃取并用10％苛性鈉溶液洗滌有機相。濃縮后得到3.1g 4-異丙基-3-甲磺?；?苯甲醇。
f)2.3g 4-異丙基-3-甲磺?；?苯甲醇和1.95g CDI于RT下在50ml DMF中攪拌過夜。加入3g胍，再攪拌4小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮反應混合物。殘余物傾入250ml水中，攪拌1小時后吸濾結(jié)晶產(chǎn)物。轉(zhuǎn)變成鹽酸化物后，得到1.5g 4-異丙基-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-鹽酸化物；熔點159—160℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝1.3(6H)，3.3(3H)，3.8(1H)，5.3(2H)，7.75(2H)，7.95(1H)，8.1(2H)，8.5(2H)，11.6(1H).實施例293-甲磺酰基-4-苯氧基-芐氧羰基胍-甲磺酸鹽 類似于實施例28，由3-甲磺酰基-4-苯氧基-苯甲酸得到3-甲磺?；?4-苯氧基-芐氧羰基胍-甲磺酸鹽；熔點177℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝2.35(3H)，3.4(3H)，5.3(2H)，7.05(1H)，7.15(2H)，7.3(1H)，7.5(2H)，7.75(1H)，7.9(2H)，8.0(1H)，8.2(2H)，11.3(1H).a)4-氯-3-氯磺?；?苯甲酸取28.05kg(16l)氯磺酸，于10分鐘內(nèi)攪拌加入4.4kg 4-氯苯甲酸(加熱無變色)。90分鐘內(nèi)把混合物加熱到130-135℃，這時觀察到產(chǎn)生HCl。在上述溫度再攪拌3小時，冷卻放置過夜。然后攪拌下把反應混合物注入70kg冰和30kg水的混合物中，在此使溫度不超過10℃。吸濾產(chǎn)物，用40kg水洗滌，40℃真空干燥。收率6.2kg(86.5％)粗產(chǎn)物，無須進一步純化可直接反應。
b)4-氯-3-羥基亞磺?；?苯甲酸將157.55g亞硫酸鈉(1.25mol)溶于725ml水中并加熱至70℃。此溫度下分批加入255.08g 5-羧基-2-氯苯磺酰氯，在此通過連續(xù)加入320ml半飽和苛性鈉溶液使PH值(電極)保持在8—10(反應易放熱)，加完后于70℃繼續(xù)攪拌2小時，反應結(jié)束后立即加入5g活性炭，30分鐘后用過濾層進行熱過濾并用600ml水稀釋。溶液冷卻至15—20℃，用250ml濃鹽酸調(diào)PH0，粘稠性懸浮液于冰浴中再攪拌30分鐘，密閉存放于冰箱中過周末。吸濾沉淀物，用100ml 2N鹽酸洗滌一次，然后于空氣流中吹干。于50℃在真空中抽干生成物。收率280g粗產(chǎn)物，高度濃縮仍含有沉淀的鹽。該產(chǎn)物無須純化而直接反應。
c)4-氯-3-羥基亞磺?；?苯甲酸，二鈉鹽80.0g小塊NaOH(2mol)溶于250ml水，用250ml甲醇稀釋并分批加入220g 5-羧基-2-氯亞磺酸(1mol)。RT下攪拌混合物3小時，用過濾層吸濾并濃縮濾液。殘余物加入到500ml丙酮中，徹底攪拌并吸濾，沉淀物每次用約200ml丙酮懸浮，并再吸干，共進行4次。50℃真空干燥二鈉鹽。收率260g粗產(chǎn)物，仍含有過量氫氧化鈉。該產(chǎn)物無須純化而直接應用。
d)4-氯-3-甲磺?；?苯甲酸甲酯250g 4-氯-3-羥基亞磺?；?苯甲酸二鈉鹽于RT下懸浮于500ml無水二甲基甲酰氨中，加入218ml碘代甲烷(3.5mol)并加熱混合物到60℃。于此溫度下再攪拌4小時，然后于RT下靜置過夜。冷卻下混合物變成固體。加熱到70℃，用250ml無水二甲基甲酰氨稀釋并于70℃再攪拌3小時。蒸出溶劑，殘余物加入到1000ml水中，冰浴中攪拌30分鐘，吸濾并用每次約200ml水洗滌3次；吸干；真空(50℃)干燥。粗產(chǎn)物收率175.2g(0.7mol)；產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。收率171.5ge)4-芐氧基-3-甲磺酰基-苯甲酸RT下于氬氣氛下將65.9g苯酚(0.7mol)溶于340ml無水二甲基甲酰氨中，加入269.6g gem.和干燥的碳酸鉀(1.95mol)并于RT下攪拌1小時。隨后加入在340ml無水二甲基甲酰氨中的161.6g4-氯-3-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(0.65mol)并回流(150℃)攪拌14小時。蒸出溶劑，殘余物加入到1500ml水中，用濃鹽酸小心調(diào)至酸性(有泡沫產(chǎn)生)RT下靜置過夜，然后吸濾。沉淀物每次用約200ml 1N鹽酸洗滌3次并干燥。粗產(chǎn)物收率185.4g沉淀物溶于1000ml二噁烷中，加入24g NaOH(0.6mol)于300ml水中的溶液并于RT下攪拌3小時。蒸出二噁烷，殘余物溶于1300ml水中用2N鹽酸調(diào)成酸性，攪拌30分鐘，吸濾并干燥。收率176.7g(理論值的93％)，熔點182—184℃實施例302-氯-5-三氟甲基-芐氧羰基胍-鹽酸化物 類似于實施例28由2-氯-5-三氟甲基苯甲酸得到2-氯-5-三氟甲基-芐氧羰基胍-鹽酸化物；熔點170℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝5.4(2H)，7.8(2H)，7.95(1H)，8.15(2H)，8.65(2H)，11.9(1H).實施例313-異丙基-芐氧羰基胍-鹽酸化物 a)三氟甲磺酸-3-異丙基苯基酯100g 3-異丙基苯酚溶于1l CH2Cl2中，在-30℃先加入95g二甲基吡啶，再加入18g 4-二甲基氨基吡啶。隨后于此溫度下緩慢滴入150ml三氟甲磺酸酐。加熱反應混合物到室溫，傾入到2l飽和NaHCO3水溶液中，分離出CH2Cl2，再用300ml這一溶劑萃取2次。經(jīng)Na2SO4干燥并真空除去溶劑。用EE/Hep為1∶8的洗脫液進行硅膠層析，得到81g無色油狀物。Rf(EE/HEP＝1∶8)＝0.56b)3-異丙基苯甲酸甲酯
180g三氟甲磺酸-3-異丙基苯酯溶于340ml甲醇和670mlDMF中，加入187ml三乙胺、1.5g乙酸鈀(II)和2.8g 1，3-雙-(二苯基膦基)丙烷并在CO氣氛下回流加熱8小時。隨后真空中除去溶劑，加入到1l飽和NaHCO3水溶液和1l水中并各用500ml MTB萃取3次。Na2SO4干燥并真空除去溶劑。用EE/HEP為1∶8的洗脫液進行硅膠層析，得到25g無色油狀物。Rf(EE/HEP＝1∶8)＝0.22c)由1.0g 3-異丙基苯甲酸甲酯用氫化鋁鋰還原得到0.8g 3-異丙基苯甲醇。
d)由0.7g 3-異丙基苯甲醇、1g CDI和1.3g胍類似實施例28b得到0.6g 3-異丙基芐氧羰基胍-鹽酸化物；熔點112℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝1.2(6H)，2.9(1H)，5.2(2H)，7.3(4H)，8.15(2H)，8.55(2H)，11.65.實施例324-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-鹽酸化物 類似于實施例24由4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺?；?苯甲酸甲酯得到4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-鹽酸化物；熔點170℃。
a)4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺酰基-苯甲酸甲酯2mmol 4-氯-3-甲磺?；?苯甲酸甲酯、2mmol 6-羥基喹啉和6mmol K2CO3于130℃在20ml無水DMF中攪拌2小時。隨后將混合物傾入100ml飽和NaHCO3水溶液中并各用100ml EE萃取3次。Na2SO4干燥，真空除去溶劑，產(chǎn)物無須純化直接應用。Rf(MTB)＝0.15 MS(DCI)358(M＋1)+實施例333-三氟甲基-4-甲氧基-芐氧羰基胍-鹽酸化物 a)9.7g 3-碘-4-甲氧苯甲酸甲酯、9.4g三氟乙酸鉀和12.9g碘化亞銅在250ml DMF中于160℃加熱5小時。傾入到500mlNaHCO3溶液中，吸濾生成的沉淀物并用乙酸乙酯萃取沉淀物和水相。濃縮合并的有機相，殘余物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)進行快速色譜分離以純化。得到6g 3-三氟甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯；熔點77—79℃。
b)將3-三氟甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯類似于實施例31轉(zhuǎn)化成3-三氟甲基-4-甲氧基-芐氧羰基胍-鹽酸化物；熔點143—144℃1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝3.9(3H)，5.25(2H)，7.3(1H)，7.75(2H)，8.1(2H)，8.5(2H)，11.6(1H).藥理數(shù)據(jù)對兔的紅細胞Na+/H+交換器的抑制作用給予新西蘭大白兔(Ivanovas)以含有2％膽固醇的標準飲食6周，用以激活Na+/H+交換，從而可用火焰分光光度計測定Na+通過Na+/H+交換進入紅細胞的量。從耳動脈取血，并加入25IE桿素鉀抗凝。用每份樣品中的一部分測定血球比率，一式二份，用離心法測定。用每份樣品中的100μl試樣測定紅細胞中Na+的初始含量。
為了測定對氨氯吡脒敏感的鈉攝入量，取每份血樣100μl分別于PH7.4及37℃下溫育于5ml高滲鹽/蔗糖介質(zhì)中(毫摩爾/升140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1烏本苷，20三-羥甲基氨基甲烷)。然后將紅細胞用冰冷的MgCl2/烏本苷溶液(毫摩爾/升112MgCl2，0.1烏本苷)洗滌3次，并于2ml蒸餾水中溶血。用火焰分光光度計測定細胞內(nèi)的鈉含量。
從初始的鈉值與溫育后細胞中的鈉含量的差計算單純的Na+攝入量。通過用或不用3×10-4mol/升氨氯吡脒溫育的紅細胞中鈉含量的差得出氨氯吡脒抑制性鈉攝入量。用本發(fā)明的化合物進行同樣的步驟。結(jié)果對Na+/H+交換器的抑制作用
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥用鹽，基團R(1)-R(7)以及R(72)均為氫的化合物除外， 其中R(1)，R(2)和R(3)相互獨立是-Y-[4-R(8)-苯基]、-Y-[3-R(8)-苯基]或-Y-[2-R(8)-苯基]，在此苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基和-NR(96)R(97)的1—2個取代基進行了取代；R(96)和R(97)相互獨立為氫或-CH3；Y為一個鍵、CH2、氧、-S-或-NR(9)；R(9)是氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(8)為SOn[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)、R(99)和R(10)相互獨立地是氫、-(C1-C8)-烷基、芐基、-(C2-C8)-亞烷基-NR(11)R(12)、(C2-C8)-亞烷基-NR(13)-(C2-C8)-亞烷基-NR(37)R(38)或(C0-C8)-亞烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-亞烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基或芐基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基或-(C0-C3)-亞烷基-苯基，其中苯基未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的1—3個取代基進行了取代；或R(99)和R(10)共同形成4—6個亞甲基基團，其中一個CH2基團可被氧、-S-、-NH-、-N-CH3或-N-芐基替代；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；其中R(92)、R(93)、R(94)和R(95)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基的1—4個取代基取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C8)-鏈烷酰基、(C2-C8)-烷氧羰基、甲?；?、羧基、-CF3、甲基、甲氧基的1—4個取代基取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基或-(CH2)mR(14)；其中m為0、1或2；R(14)為-(C3-C8)-環(huán)烷基或苯基，其未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(15)R(16)的1—3個取代基進行了取代；R(15)和R(16)為氫或-CH3；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Q-4-[(CH2)K-CHR(17)-(C＝O)R(20)]-苯基、-Q-3-[(CH2)K-CHR(17)-(C＝O)R(20)]-苯基或-Q-2-[(CH2)K-CHR(17)-(C＝O)R(20)]-苯基，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基或-NR(35)R(36)的1—2個取代基進行了取代R(35)和R(36)相互獨立為氫或-CH3；Q是鍵、氧、-S-或-NR(18)；R(18)為氫或-(C1-C4)-烷基；R(17)為-OR(21)或-NR(21)R(22)；R(21)和R(22)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-鏈烷?；?、-(C1-C8)-烷氧基羰基、芐基、芐氧羰基；或R(21)為三苯甲基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)、R(24)相互獨立為氫、-(C1-C8)-烷基或芐基；k為0、1、2、3或4；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)-雜芳基，其經(jīng)C或N進行連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)為-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)-CR(25)R(26)R(27)；其中R(25)為-CfH2f-(C1-C9)-雜芳基，其是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；f為0、1或2；R(26)和R(27)相互獨立，定義如R(25)或為氫或(C1-C4)-烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)-雜芳基-N-氧化物，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-SR(28)、-OR(28)、-NR(28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；其中R(28)為-CgH2g-(C1-C9)-雜芳基-N-氧化物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基或二甲氨基的1—3個取代基進行了取代；g為0、1或2；R(29)和R(30)相互獨立定義如R(28)或為氫或(C1-C4)-烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫、F、Cl、Br、I、-C≡N、T-(CH2)h-(CiF2i＋1)、R(31)SOl-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2，在此全氟烷基是支鏈或直鏈；其中T為鍵、氧、-S-或-NR(47)；l為0、1或2；h為0、1或2；i為1、2、3、4、5或6；R(31)、R(32)、R(34)和R(45)相互獨立為-(C1-C8)-烷基、-(C3-C6)亞烷基、(CH2)nR(48)或-CF3；n為0、1、2、3或4；R(47)為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；R(48)為-(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基，其未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(49)R(50)的1—3個取代基進行了取代；R(49)和R(50)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(32)、R(34)和R(45)為氫；R(33)和R(46)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(32)和R(33)以及R(45)和R(46)共同形成5或6個亞甲基基團，其中一個CH2基團可被氧、-S-、-NH-、-NCH3或-N-芐基替代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為R(51)-A-G-D-；其中R(51)是一個堿性的可質(zhì)子化基團，即氨基-NR(52)R(53)、脒基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]或胍基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-NR(55)-；其中R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)是基團CaH2a；a為4、5、6或7；其中當a＝5、6或7時CaH2a的一個C原子可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替，或R(53)和R(54)或R(54)和R(55)或R(52)和R(55)為基團CYH2Y，Y為2，3，4或5；其中Y＝3，4或5時CYH2Y的一個C可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；d為0、1或2；R(56)為氫或甲基；或R(51)為有1—9個碳原子的堿性雜芳環(huán)體系；A為CeH2e；e為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中CeH2e的一個碳原子可被基團-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、NR(57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH—SO2-或NR(57)-SO2-代替；r為0、1或2；G為亞苯基團 R(58)和R(59)相互獨立為氫、甲基、甲氧基、F、Cl、Br、I、CF3或-SOs-R(60)；其中R(60)為甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；D為-CvH2v-Ew-；v為0、1、2、3或4；E為-O-、-CO-、-CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w為0或1；aa為0、1或2；R(63)為氫或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF[(CF2)q-CF3)][R(65)]、-C[(CF2)p-CF3]＝CR(65)R(66)；其中R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；q為0、1或2；p為0、1或2；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；其中R(67)和R(68)相互獨立為氫或有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5、6或7個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-、-NCH3或-N-芐基代替。R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2、3或4個碳原子的烷基、F、Cl、-OR(69)、NR(70)R(71)或-CZF2Z＋1；其中R(69)、R(70)和R(71)相互獨立為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；z為1、2、3或4。R(6)和R(7)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基。X為氧或NR(72)；R(72)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于，其中R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Y-[4-R(8)-苯基]、-Y-[3-R(8)-苯基]或-Y-[2-R(8)-苯基]，在此苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(96)R(97)的一個取代基進行了取代；R(96)和R(97)相互獨立為氫或-CH3；Y為鍵、氧、-S-或-NR(9)；R(9)為氧或甲基；R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)為氫、有1、2、3、4或5個碳原子的烷基或芐基；R(99)和R(10)相互獨立為氫、有1或2個碳原子的烷基、芐基、-(C2-C3)-亞烷基-NR(11)R(12)、(C2-C3)-亞烷基-NR(13)-(C2-C3)-亞烷基-NR(37)R(38)或(C0-C2)-亞烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C2)-亞烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互獨立為氫、甲基或乙基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互獨立為氫、具有1、2、3或4個碳原子的烷基或芐基，其中苯基未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一個取代基進行取代；或R(99)和R(10)共同形成4、或6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、-NH-、或-N-CH3代替；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；R(95)為氫；R(92)、R(93)和R(94)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)和R(3)相互獨立為吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、(C2-C5)-鏈烷?；?C2-C5)-烷氧羰基、甲酰基、羧基、-CF3和甲基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Q-4[(CH2)K-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基、-Q-3-[(CH2)K-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基或-Q-2-[(CH2)K-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基、甲氧基、或-NR(35)R(36)的1—2個取代基進行取代；R(35)和R(36)相互獨立為氫或-CH3；Q為鍵、氧、-S-或-NR(18)；R(18)為氫或-(C1-C4)-烷基；R(21)和R(22)相互獨立為氫、-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)鏈烷?；?(C1-C5)烷氧羰基、芐基、芐氧羰基；或R(21)為三苯甲基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互獨立為氫、-(C1-C4)-烷基或芐基；k為0、1或2；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)-雜芳基，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基和二甲氨基的一個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)為-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)、-CR(25)R(26)R(27)；R(25)為-CfH2f-(C1-C9)-雜芳基，其未取代或用選自F、Cl；、CF3、CH3、甲氧基、二甲氨基的一個取代基進行了取代；f為0、1或2；R(26)和R(27)相互獨立定義如R(25)或為氫或甲基；或R‘(1)、R(2)和R(3)相互獨立為(C1-C9)-雜芳基-N-氧化物，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-SR(28)、-OR(28)、-NR(28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；R(28)為-CgH2g-(C1-C9)-雜芳基-N-氧化物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羥基、氨基、甲氨基和二甲氨基的1—2個取代基進行了取代；g為0或1；R(29)和R(30)相互獨立定義如R(28)或為氫或甲基；或R(1)和R(3)相互獨立為氫、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R(34)相互獨立為甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互獨立為氫或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為R(51)-A-G-D-；其中R(51)為-NR(52)R(53)、脒基團R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-或胍基團R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-NR(55)-；R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)為基團CaH2a；a為4、5、6或7；其中當a＝5、6或7時CaH2a的一個C原子可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；或R(53)和R(54)為基團CYH2Y；Y為2、3、4或5；其中當Y＝3、4或5時CYH2Y的一個C原子可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；d為0或2；R(56)為氫或甲基；或R(51)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為基團CeH2e；e為0、1、2、3、4或5；其中CeH2e的一個C可被基團-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH-SO2-或-NR(57)-SO2的一個代替；r為0或2；G為亞苯基團 R(58)和R(59)相互獨立為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(60)；R(60)為甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互獨立為氫或甲基；D為-CVH2V-EW-；v為0、1、2、3或4；E為-O-、-CO-、-CH[OR(63)]-、SOaa-或-NR(63)-；w為0或1；aa為0或2；R(63)為氫或甲基；或R(2)為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R(65)]、-C(CF3)＝CR(65)R(66)；R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；R(67)和R(68)相互獨立為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5或6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-或-NCH3代替；R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl、-OR(69)、-NR(70)R(71)或-CF3；R(69)、R(70)和R(71)相互獨立為氫或甲基；R(6)和R(7)相互獨立為氫或甲基；X為氧或NR(72)，R(72)為氫或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1—2的一項或兩項的式I化合物，其特征在于，其中R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-O-[4-R(8)-苯基]，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、甲氧基的1個取代基進行了取代。R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(99)和R(10)相互獨立為氫、有1或2個碳原子的烷基、芐基、-(C2-C3)亞烷基-NR(11)R(12)、(C2-C3)亞烷基-NR(13)-(C2-C3)亞烷基-NR(37)R(38)或(C0-C2)亞烷基-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C2)亞烷基-NR(43)R(44)；R(11)、R(12)、R(13)、R(37)、R(38)、R(43)和R(44)相互獨立為氫、甲基或乙基；R(39)、R(40)、R(41)和R(42)相互獨立為氫、有1、2、3或4個碳原子的烷基或芐基，其中苯基是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基和甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(99)和R(10)共同形成4、5或6個亞甲基，其中一個CH2基可被-NH-、或-N-CH3代替；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；R(95)為氫；R(92)、R(93)和R(94)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)和R(3)相互獨立為吡咯-1-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、I、-CN、乙?；?C2-C5)-烷氧羰基、-CF3和甲基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-Q-4-[(CH2)K-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基，其中苯基各是未取代或用選自F、Cl、-CF3、甲基、羥基或甲氧基的一個取代基進行了取代；Q為鍵或氧；R(21)和R(22)相互獨立為氫、甲基、-(C1-C5)-鏈烷?；?、-(C1-C5)烷氧羰基、芐基或芐氧羰基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互獨立為氫、-(C1-C4)烷基或芐基；k為0、1或2；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為咪唑基，其經(jīng)C或N連接并且是未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)為-SR(25)、-OR(25)、-NR(25)R(26)、-CR(25)R(26)R(27)；R(25)為-(C1-C9)-雜芳基，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；R(26)和R(27)相互獨立為氫或甲基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-SR(28)、-OR(28)、-NR(28)R(29)或-CR(28)R(29)R(30)；R(28)為-(C1-C9)-雜芳基-N-氧代物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3和甲氧基的一個取代基進行了取代；R(29)和R(30)相互獨立為氫或甲基；或R(1)和R(3)相互獨立為氫、F、Cl、CF3、R(31)SO2-、R(32)R(33)N-CO-、R(34)-CO-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)和R(34)相互獨立為甲基或-CF3；R(32)、R(33)、R(45)和R(46)相互獨立為氫或甲基；或R(2)為R(51)-A-G-D-，其中R(51)為-NR(52)R(53)、脒基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-或胍基R(52)R(53)N-C[＝N-R(54)]-NR(55)-；R(52)、R(53)、R(54)和R(55)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)為基團CaH2a；a為4、5、6或7；其中當a＝5、6或7時CaH2a的一個C可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替，或R(53)和R(54)為基團CYH2Y；Y為2、3、4或5；其中當Y＝3、4或5時CYH2Y的一個C可被雜原子基團O、SOd或NR(56)代替；d為0或2；R(56)為氫或甲基；或R(51)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為CeH2e，e為0、1、2、3、4或5；其中CeH2e的一個C可被基團-O-、-CO-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、-NR(57)-CO-、-NR(57)-CO-NH-、-NR(57)-CO-NH-SO2-或-NR(57)-SO2-中的一個代替；r為0或2；G為亞苯基基團 R(58)和R(59)相互獨立為氫、甲基、F、Cl、CF3或-SO2-R(60)；R(60)為甲基或NR(61)R(62)；R(61)和R(62)相互獨立為氫或甲基；D為-CVH2V-EW-；v為0、1、2、3或4；E為-O-、-CO-、-CH[OR(63)]-、-SOaa-或-NR(63)-；w為0或1；aa為0或2；R(63)為氫或甲基，或R(2)為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R(65)]、-C(CF3)＝CR(65)R(66)；R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有3、4、5、6或7個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；R(67)和R(68)相互獨立為氫或有1、2或3個碳原子的烷基；或R(67)和R(68)共同形成4、5或6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-S-、SO2、-NH-或-NCH3代替；R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl、-OR(69)、-NR(70)R(71)或-CF3；R(69)、R(70)和R(71)相互獨立為氫或甲基；R(6)和R(7)相互獨立為氫或甲基；X為氧或NR(72)，R(72)為氫或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1—3的一項或多項的式I化合物，其特征在于，其中R(2)為-O-[4-R(8)-苯基]，R(8)為SOa[NR(98)]bNR(99)R(10)；a為1或2；b為0或1；a＋b＝2；R(98)為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；R(99)和R(10)相互獨立為氫、有1或2個碳原子的烷基、-(C2-C3)亞烷基-NR(11)R(12)；R(11)和R(12)相互獨立為氫、甲基或乙基；或R(99)和R(10)共同形成5—6個亞甲基基團，其中一個CH2基可被-NH-、或-N-CH3代替；或R(8)為SOa[NR(98)]bNR(95)-C[＝N-R(94)]-NR(93)R(92)；R(95)為氫；R(92)、R(93)和R(94)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)為吡咯-1-基，其未取代或用選自F、Cl、Br、O、-CN、乙酰基、-CF3和甲基的1—2個取代基進行了取代；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(2)為-O-4-[CH2-CH(NR(21)R(22))-(C＝O)R(20)]-苯基，R(21)和R(22)相互獨立為氫、甲基、-(C1-C5)鏈烷?；?、-(C1-C5)烷氧羰基、芐基、芐氧羰基；R(20)為-OR(23)或-NR(23)R(24)；R(23)和R(24)相互獨立為氫或-(C1-C4)烷基；或R(2)為咪唑基，其經(jīng)C或N連接；或R(2)為-SR(25)或-OR(25)；R(25)為吡啶基、喹啉基或異喹啉基，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(2)為-SR(28)或-OR(28)；R(28)為吡啶基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物或異喹啉基-N-氧化物，其未取代或用選自F、Cl、CF3、CH3或甲氧基的一個取代基進行了取代；或R(1)為氫、F、Cl、CF3、R(31)SO2-或R(45)R(46)N-SO2；R(31)為甲基或-CF3；R(45)和R(46)相互獨立為氫或甲基；或R(2)為R(51)-A-G-O-；R(51)為-NR(52)R(53)；R(52)和R(53)相互獨立為氫或有1或2個碳原子的烷基；或R(52)和R(53)為CaH2a；a為5或6，其中CaH2a的一個C可被NR(56)代替，R(56)為氫或甲基；或R(51)為咪唑基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基；A為CeH2e；e為0、1、2或3；其中CeH2e中的一個C可被基團-O-、-CH[OR(57)]-、-SOr-、-NR(57)-、或-NR(57)-SO2-的一個代替；r為0或2；G為亞苯基基團 或R(2)為-CF2R(64)、-CF[R(65)][R(66)]、-CF(CF3)[R(65)]、-C(CF3)＝CR(65)R(66)；R(64)為有1、2、3或4個碳原子的烷基或有5或6個碳原子的環(huán)烷基；R(65)和R(66)相互獨立為氫或有1、2、3或4個碳原子的烷基；或R(1)、R(2)和R(3)相互獨立為-OR(67)或-NR(67)R(68)；R(67)和R(68)相互獨立為氫、甲基或乙基；或R(67)和R(68)共同形成4—5個亞甲基基團，其中一個CH2基可被氧、-NH-或-NCH3代替；R(4)和R(5)相互獨立為氫、有1、2或3個碳原子的烷基、F、Cl或-CF3；R(6)和R(7)相互獨立為氫或甲基；X為氧或NR(72)，R(72)為氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自4-(3-吡啶基氧基)-3-三氟甲基-芐氧羰基胍-二鹽酸化物，4-(6-喹哪啶基氧基)-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-二鹽酸化物，4-(6-喹哪啶基氧基)-3-三氟甲基-芐氧羰基胍-二鹽酸化物，，4-異丙基-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-鹽酸化物，3-異丙基-芐氧羰基胍-鹽酸化物，2-氯-5-三氟甲基-芐氧羰基胍-鹽酸化物，4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-二鹽酸化物，3-溴-5-氟-芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，3，5-二甲基芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，2-氟芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，3-氟芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，2，6-二氟芐氨基-羰基胍-鹽酸化物、2，5-二氟芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，3-氟-5-三氟甲基芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，4-二甲基氨基芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，3，5-二氟芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，3-甲基芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，N-3，5-二氟芐基-N-甲基-氨基-羰基胍-鹽酸化物，芐氨基-羰基胍-鹽酸化物，3，5-二氟芐氧基-羰基胍-鹽酸化物，2，5-二氟芐氧基-羰基胍-鹽酸化物，2，3，6-三氟芐氧基-羰基胍-鹽酸化物，N-(3，4-二氯芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物，N-(2-氯-5-三氟甲基-芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物，N-甲基-N-(3-甲磺?；?4-苯氧基-芐基)-氨基羰基胍-甲磺酸鹽，N-甲基-N-(3-甲磺?；?4-異丙基-芐基)-氨基羰基胍-甲磺酸鹽，N-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-N-甲基-氨基羰基胍-鹽酸化物，4-異丙基-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-鹽酸化物，3-甲磺酰基-4-苯氧基-芐氧羰基胍-甲磺酸鹽，2-氯-5-三氟甲基-芐氧羰基胍-鹽酸化物，3-異丙基-芐氧羰基胍-鹽酸化物，4-(6-喹啉基氧基)-3-甲磺?；?芐氧羰基胍-鹽酸化物和3-三氟甲基-4-甲氧基-芐氧羰基胍-鹽酸化物。
6.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其特征在于，把式IV化合物與胍反應， 其中R(1)-R(7)和X含義如權(quán)利要求1所述，以及L’為氯、乙氧基、異丁氧基、苯并三唑-1-氧基或1-咪唑基。
7.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療心律不齊的藥物。
8.治療心律不齊的方法，其特征在于，把有效量的權(quán)利要求1的式I化合物與常規(guī)添加劑混合并以適合的給藥形式給藥。
9.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療或預防心臟梗塞的藥物。
10.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療或預防心膠痛的藥物。
11.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療或預防心臟缺血狀態(tài)的藥物。
12.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療或預防周邊和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血狀態(tài)以及中風的藥物。
13.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療或預防周邊器官和四肢的局部缺血狀態(tài)的藥物。
14.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療休克狀態(tài)的藥物。
15.權(quán)利要求1的化合物I用于制備外科手術(shù)和器官移植所用藥的用途。
16.權(quán)利要求1的化合物I用于制備保藏或貯存用于外科操作的移植物的藥物的用途。
17.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療下列疾病的藥物的用途，在這些疾病中細胞增生為原發(fā)性和繼發(fā)性原因，以及其因此用作抗動脈粥樣硬化劑、抗糖尿病晚期并發(fā)癥、癌癥、纖維變性疾癥例如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、以及前列腺增生的藥劑。
18.權(quán)利要求1的化合物I用于制備抑制Na+/H+交換器的，用于診斷高血壓和增生性疾病的科學工具。
19.含有有效量的根據(jù)權(quán)利要求1—3中一項或幾項所要求的化合物I的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥用鹽，其中R(1)-R(7)和X含義如權(quán)利要求中所述。該化合物是很有效的細胞的鈉/質(zhì)子抗搬運器(Antiporter)(Na
文檔編號A61K31/44GK1145360SQ9610745
公開日1997年3月19日 申請日期1996年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月17日
發(fā)明者H-W·克里曼, J·布倫德爾, J-R·施沃克, A·維徹特, H·J·蘭, U·阿爾巴斯, W·肖爾茨 申請人:赫徹斯特股份公司