專利名稱：：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的藥物組合物，其中含有一種非類固醇消炎藥(NSAID)與環(huán)糊精的包合配合物及一種堿性試劑。使用非類固醇消炎藥進行口服治療的缺點是有胃腸副作用，特別是局部的胃刺激作用。NSAID與粘膜之間的接觸據(jù)信是胃刺激發(fā)病機理的一個重要因素〔Bianchi，P.G.等，“非類固醇消炎藥為何在消化道潰瘍形成中重要？”，營養(yǎng)藥理學和治療學(AlimentaryPharmacologyandTherapeutics)，1987，1，5405-5475〕?？诜玫腘SAID商品制劑包括包有腸溶衣的片劑，它在十二指腸中釋放出藥物，以便避免局部的胃刺激作用。但是這樣作的缺點是藥物的峰值血漿要在服用該包腸溶衣的片劑1-4小時后達到。NSAID的一個實例是雙氯高滅酸，它是苯基乙酸型NSAID，具有有效的消炎和止痛作用，廣泛用于治療急性和慢性疼痛，尤其是與炎癥有關(guān)的疼痛，例如手術(shù)后疼痛、風濕病、關(guān)節(jié)炎、痛風、肌肉骨骼損傷和創(chuàng)傷。為了減小與包有腸溶衣的雙氯高滅酸片劑有關(guān)的時間滯后，近來一種不包腸溶衣的片劑和可分散的劑型已經(jīng)商品化，它適應急性炎癥的短期治療，但是胃腸副作用經(jīng)常發(fā)生，尤其是局部胃刺激作用〔Martindale特級藥典，第30版〕。因此，需要能迅速吸收并且胃腸刺激作用極小的NSAID(例如雙氯高滅酸)口服藥物組合物。環(huán)糊精和許多包合配合物的性質(zhì)是眾所周知的，并且已有詳細的評論〔Szejtli，J.環(huán)糊精工藝(CyclodextrinTechnology)，1988，Kluwer科學出版社，Dordrecht〕。根據(jù)溶劑情況，溶解的包合配合物在未配合的主體和客體與配合的主體/客體之間存在著平衡?？诜沫h(huán)糊精-藥物包合配合物通常由于環(huán)糊精的促進造成藥物被迅速吸收，但環(huán)糊精無明顯吸收。另外，某些藥物的環(huán)糊精包合配合物顯示出胃腸副作用減小〔Frmming，K-H&amp;Szejtli，J.“藥學中的環(huán)糊精”(CyclodextrinsinPharmacy)1994，Kluwer科學出版社〕。因此，環(huán)糊精具有理想的藥物載體性質(zhì)。環(huán)糊精及其包合配合物顯示出便于藥片壓制的有利的流動、粘合及壓實性質(zhì)。關(guān)于雙氯高滅酸與β-環(huán)糊精的配合物的可擴散性已有報道〔NSAIDHβ-環(huán)糊精包合配合物的可用性，Orienti，I.，Cavallari，C.和Zecchi，V.藥物文獻(Arch，Pharm)(weinheim)，1989，322，207-211〕。發(fā)現(xiàn)該配合物在pH2時溶解性差。已知向幾乎不溶的酸性藥物(如利尿磺胺)的片劑和膠囊劑的制劑中加入緩沖劑能提高藥物在胃介質(zhì)中的溶解速度〔Marais，A.F.和vanderWattJ.G.“擴散層的pH和利尿磺胺的溶解速度之間的關(guān)系”；藥物發(fā)展和工業(yè)藥學(DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy)1991，17，1715-1720〕。以SmithklneBeechamPLC名義申請的南非專利94/5930公開了一種用來以水溶液形式口服的藥物組合物，該組合物含有藥物/β-環(huán)糊精配合物，其中該組合物內(nèi)還含有一種可藥用的酸-堿對，其數(shù)量足以在組合物與冷水混合時使該藥物/β-環(huán)糊精配合物溶解，形成帶有酸性或中性pH值的溶液。對于這種藥物組合物，必須含有一對酸和堿的組合，它可以產(chǎn)生或者不產(chǎn)生泡騰作用。發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于口服給藥的藥物組合物，其中含有一種非類固醇消炎藥或其可藥用的鹽與環(huán)糊精的包合配合物，以及一種生理上可接受的堿性溶劑，該堿性試劑選自堿和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽和氫氧化物以及水溶性的胺類，其數(shù)量相當于非類固醇消炎藥物的2-30摩爾當量，該堿性試劑能在胃腸道中形成包圍組合物的堿性擴散層。NSAID可以是任何合適的NSAID，例如雙氯高滅酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、甲滅酸、吡氧噻嗪、替諾昔康、芬諾昔康(Lornoxicam)或它們的可藥用的鹽。環(huán)糊精可以是任何合適的環(huán)糊精，但是優(yōu)選的β-環(huán)糊精，它可以被例如甲基或羥丙基取代，或者最好是未取代的β-環(huán)糊精。但是，對于替諾昔康和芬諾昔康，環(huán)糊精最好是α-環(huán)糊精。堿性試劑若是一種胺，則可以選自氫氧化銨、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺和二乙醇胺。堿性試劑最好是碳酸氫鈉，或三(羥甲基)氨基乙烷，也稱作緩血酸胺。藥物組合物優(yōu)選配制成片劑或膠囊。藥物組合物中也可以含有常規(guī)的賦形劑，包括粘合劑，如淀粉和微晶纖維素；稀釋劑，如乳糖；崩解劑，如羧甲基纖維素鈉；以及潤滑劑。NAISD環(huán)糊精包合配合物中的NSAID環(huán)糊精的質(zhì)量比優(yōu)選為1∶0.85-1∶5，更為優(yōu)選的是1∶1-1∶2.5。活性組分最好是雙氯高滅酸與未取代的β-環(huán)糊精的包合配合物，雙氯高滅酸可任選地采用可藥用的鹽的形式，例如雙氯高滅酸鈉或雙氯高滅酸鉀。雙氯高滅酸與β-環(huán)糊精的質(zhì)量比優(yōu)選1∶1.8-1∶9，更優(yōu)選1∶3-1∶5。配合物的單位劑量可以是相當于10-100mg雙氯高滅酸，但最好是20-60mg雙氯高滅酸?；钚越M分也可以是芬諾昔康與α-環(huán)糊精的包合配合物。芬諾昔康與α-環(huán)糊精的質(zhì)量比優(yōu)選為1∶2.6-1∶13。配合物的單位劑量可以相當于2-10mg芬諾昔康，但最好是4-8mg芬諾昔康。這種藥物組合物還可以含有至少一種其它活性組分，例如嗎啡、可待因、丙氧芬或撲熱息痛或氨甲丙二酯。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療急性疼痛和炎癥。附圖簡介圖1是實施例3中的血漿濃度隨時間變化圖；圖2是實施例5的片劑平均溶解速度圖。實施方案的說明本發(fā)明涉及一種用于口服給藥的藥物組合物，其中含有一種NSAID或其可藥用鹽與環(huán)糊精的包合配合物，以及一種生理上可接受的堿性試劑，該堿性試劑選自堿和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽和氫氧化物以及水溶性的胺類，其數(shù)量相當于NSAID的2-30摩爾當量，該堿性試劑能在胃腸道中形成包圍該組合物的堿性擴散層。應當指出，本發(fā)明的藥物組合物必須不含任何能與堿性試劑形成酸-堿對的另外的酸性試劑，或該堿性試劑不能在胃腸道中形成包圍組合物的堿性擴散層。在NSAID-環(huán)糊精配合物制劑中摻加堿性試劑改進了NSAID在胃介質(zhì)內(nèi)自配合物中的釋放。堿的另外的功能是中和在胃腸道中(特別是胃中)崩解的藥片周圍的微環(huán)境，形成堿性的擴散層。在對鍵康的志愿人員用藥時，本發(fā)明的含有雙氯高滅酸但不包腸溶衣的二氯高滅酸鈉-β-環(huán)糊精片劑與作為參照產(chǎn)品的不包腸溶衣的雙氯高滅酸片劑商品相比，根據(jù)數(shù)據(jù)曲線下面積(AUDC)參數(shù)測定顯示出優(yōu)越的吸收范圍。與參照產(chǎn)品相比，變量Cmax擴展到更高的生物等效值范圍邊界，而Tmax變量縮短約50％。本發(fā)明的含雙氯高滅酸的片劑因此顯示出吸收速度比參照產(chǎn)品提高。吸收速度的提高大概會減少雙氯高滅酸和腸粘膜的接觸時間，從而減小胃刺激作用的可能性。另外，對于胃粘膜以包合配合物形式存在的藥物可以進一步減小胃刺激作用。同樣的作用也適用于其它的NSAID。用于本發(fā)明藥物組合物中的包合配合物可以制備如下(1)將所所需比例的預先過篩的NSAID與環(huán)糊精預混合；(2)轉(zhuǎn)移到合適的混合容器中；(3)在激烈混合下逐漸加入去離子的純化水，直到達到糊狀的稠度；(4)將糊狀物揉捏一段時間，例如0.25-1小時，如有必要，不時再加入一些去離子純化水以便保持糊狀稠度，直到形成包含配合物；(5)將步驟(4)的產(chǎn)物干燥；和(6)將步驟(5)的產(chǎn)物過篩。為了形成本發(fā)明的藥物組合物，將包合配合物與堿性試劑及合適的賦形劑摻混，然后形成合適的口服劑型，例如片劑或膠囊。本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選的活性組分是雙氯高滅酸或其可藥用的鹽與未取代的β-環(huán)糊精或者芬諾昔康或其可藥用的鹽與α-環(huán)糊精的包合配合物。現(xiàn)在給出使用這類包合配合物的各實施例。實施例1將6.6g雙氯高滅酸鈉和23.4gβ-環(huán)糊精過篩(30目)亞翻滾混合。將混合物轉(zhuǎn)移到研缽中。在激烈混合下逐漸加入10-15ml去離子水以便形成均勻的糊狀物。繼續(xù)激烈攪拌0.5小時，在整個操作中保持均勻的糊狀體稠度。將混合物在烘箱中于40℃干燥。將干燥過的物質(zhì)粉碎，過30目篩。將粉末在粉末混合器中均化10分鐘。用HPLC測得產(chǎn)物中含21％(m/m)的雙氯高滅酸鈉。用KarlFisher滴定法測得產(chǎn)物的水含量為9-11％(m/m)。因此產(chǎn)物的分子組成相當于1分子雙氯高滅酸鈉、1分子β-環(huán)糊精和7-10水分子。產(chǎn)物的粒子大小經(jīng)光學顯微鏡測定有90％在30μm以下。配合物的形貌類似于破碎得很細的晶體顆粒。實施例2將實施例1中得到的β-環(huán)糊精-雙氯高滅酸鈉包合配合物配制成具有以下單位組成的片劑雙氯高滅酸鈉-β-環(huán)糊精配合物(相當于50mg雙氯高滅酸鈉)220mg碳酸氫鈉200mg微晶纖維素130mg淀粉44mg硬脂酸鎂6mg600mg將碳酸氫鈉、微晶纖維素和淀粉等在混合機中預混合。向此混合物中加入雙氯高滅酸鈉-β-環(huán)糊精配合物并摻混之。將硬脂酸鎂篩入并進行摻混。用大約100N的壓力將混合物壓制成片?？梢匀芜x地將片劑膜包衣。實施例3以沒有腸溶包衣的雙氯高滅酸鉀50mg商品的藥片作為參照產(chǎn)品，在一項雙盲交叉試驗中使6名健康的志愿人員施用按照實施例2制備的片劑。每名候選人接受2×50mg雙氯高滅酸產(chǎn)品，按20分鐘的間隔測定血漿中雙氯高滅酸的濃度。藥物動力學數(shù)據(jù)總結(jié)在表1中，血漿濃度隨時間的變化曲線出示于圖1(數(shù)據(jù)得自生物等效值研究FARMOVS20/94)。表1二氯高滅酸的藥物動力學數(shù)據(jù)總結(jié)(n＝6)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="846">參照產(chǎn)品劑量2×[50mg雙氯高滅酸鉀藥片]試驗產(chǎn)品劑量2×[相當于50mg雙氯高滅酸鈉的雙氯高滅酸/β-環(huán)糊精藥片]變量單位幾何標準平均值偏差范圍幾何標準平均值偏差范圍Cmax(ng/ml)30501.222253-382539921.462440-6260Tmax小時0.670.33-0.670.330.33-0.67AUDC(nghr/ml)28271.772423-363130471.242230-3898</table></tables>Cmax＝達到的最大血漿濃度Tmax＝達到Cmax的時間AUDC＝數(shù)據(jù)曲線下的面積試驗產(chǎn)品能被令人滿意地忍受，無不利作用的報道。在大約20分鐘內(nèi)(平均Tmax＝0.33小時)或無腸溶包衣的雙氯高滅酸商品制劑所需的一半時間內(nèi)，由β-環(huán)糊精配合物放出的雙氯高滅酸達到峰值血漿濃度。由于達到十二指腸的時間滯后，常規(guī)的帶有腸溶包衣的雙氯高滅酸的Tmax要長得多(1小時或更長)。對于試驗產(chǎn)物的變量Cmax平均值，90％置信區(qū)間擴展到比參照產(chǎn)品更高的生物等效值范圍邊界，而AUDC值則處在常規(guī)的生物等效值范圍的80-125％之內(nèi)。試驗產(chǎn)品在雙氯高滅酸的吸收程度方面與參照產(chǎn)品生物上等效，而且看來吸收速度比試驗產(chǎn)品更高。因此，本發(fā)明的制劑以比常規(guī)的包和不包腸溶衣的雙氯高滅酸制劑吸收明顯更快的形式提供雙氯高滅酸，而又不影響吸收的程度。于是本發(fā)明具有在相對較短的時間內(nèi)達到治療用的血漿中雙氯高滅酸含量的優(yōu)點，從而能迅速地發(fā)揮藥理作用。除了環(huán)糊精包合配合物產(chǎn)生的潛在的胃保護劑作用之外，吸收速度的明顯提高大概會減少雙氯高滅酸與胃腸粘膜的接觸時間，結(jié)果使與口服雙氯高滅酸治療有關(guān)的局部胃刺激的程度減弱。已經(jīng)指出，在實施例1的片劑于胃內(nèi)被稀釋時，形成了由堿產(chǎn)生的堿性擴散層。配合物在擴散層內(nèi)迅速溶解，然后擴散到體相流體中并被稀釋，隨后發(fā)生游離的二氯高滅酸的解離和吸收。實施例4將3.71g芬諾昔康和24.30gα環(huán)糊精過篩(30目)并且翻滾混合。將該混合物轉(zhuǎn)移到研缽中。在激烈混合下逐漸加入10-15ml去離子水以形成均勻的糊狀物。繼續(xù)激烈攪拌1小時。將混合物在40℃真空干燥、將干燥過的物質(zhì)粉碎并通過30目的篩。粉末在翻滾混合器中均化10分鐘。產(chǎn)品中含13％重量的芬諾昔康。實施例5將實施例4中得到的α-環(huán)糊精-芬諾昔康包合配合物配制成具有以下單位組成的片劑；芬諾昔康-α-環(huán)糊精復合物30.2mg(相當于4mg芬諾昔康)三甲醇氨基甲烷30.0mg微晶纖維素26.2mg淀粉12.4mg硬脂酸鎂1.2mg總計100mg片劑按實施例2中所述制備。圖2是根據(jù)實施例5制備的6片芬諾昔康-α-環(huán)糊精藥片的平均溶解速度。在漿片速度50rpm下純水(pH～6.5，溫度37℃)中的溶解速度表明在30分鐘內(nèi)有80％溶解。芬諾昔康自體系中的釋放速度與對于高度可溶性藥物的藥典規(guī)格(例如在45分鐘內(nèi)80％溶解)相等，表明按照本發(fā)明制備的片劑的溶解潛力。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選用于治療急性疼痛和炎癥。權(quán)利要求1.一種用于口服給藥的藥物組合物，其中含有一種非類固醇消炎藥或其可藥用鹽與環(huán)糊精的包合配合物及一種生理上可接受的堿性試劑，該堿性試劑選自堿和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽和氫氧化物以及水溶性胺類，其數(shù)量相當于非類固醇消炎藥物的2-30摩爾當量，該堿性試劑能在胃腸道中形成包圍該組合物的堿性擴散層。2.權(quán)利要求1的一種藥物組合物，其中的非類固醇消炎藥或其可藥用鹽選自雙氯高滅酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、異丁苯丙酸、甲滅酸、吡氯噻嗪、替諾昔康、芬諾昔康及它們的可藥用的鹽。3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、未取代的β-環(huán)糊精和取代的β-環(huán)糊精。4.權(quán)利要求1至3中任一項的藥物組合物，其中的堿性試劑是碳酸氫鈉。5.權(quán)利要求1至3中任一項的藥物組合物，其中的堿性試劑是緩血酸胺。6.權(quán)利要求1至5中任一項的一藥物組合物，其中包合配合物內(nèi)的非類固醇消炎藥與環(huán)糊精的質(zhì)量比1∶0.85-1∶5。7.權(quán)利要求6的一種藥物組合物，其中在包合配合物內(nèi)的非類固醇消炎藥與環(huán)糊精的質(zhì)量比1∶1-1∶2.5。8.權(quán)利要求1的一種藥物組合物，其中的包合配合物是雙氯高滅酸或其可藥用的鹽與未取代的β-環(huán)糊精的包合配合物。9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中雙氯高滅酸與β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶1.8-1∶9，配合物的單位劑量相當于10-100mg雙氯高滅酸。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中雙氯高滅酸與β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶3-1∶5，配合物的單位劑量相當于20-60mg雙氯高滅酸。11.權(quán)利要求1的一種藥物組合物，其中包合配合物是芬諾昔康與α-環(huán)糊精的包合配合物。12.權(quán)利要求11的一種藥物組合物，其中芬諾昔康與α-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶2.6-1∶13，配合物的單位劑量相當于2-10mg芬諾昔康。13.權(quán)利要求1-12中任一項的藥物組合物，它還含有選自嗎啡、可待因、丙氧芬、撲熱息痛和氨甲丙二酯的另一種活性組分。14.權(quán)利要求1-13中任一項的藥物組合物，其中含有一種或多種常規(guī)賦形劑。15.權(quán)利要求1-14中任一項的藥物組合物，其形式為藥片或膠囊。全文摘要一種用于治療急性疼痛和炎癥的口服給藥的藥物組合物,其中含有一種非類固醇消炎藥或其可藥用鹽與環(huán)糊精的包合配合物及一種生理上可接受的堿性試劑,該堿性試劑選自堿和堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽和氫氧化物以及水溶性胺類,其數(shù)量相當于2—30摩爾當量的非類固醇消炎藥,該堿性試劑能在胃腸道內(nèi)形成包圍該組合物的堿性擴散層。文檔編號A61K47/48GK1171738SQ9519725公開日1998年1月28日申請日期1995年11月14日優(yōu)先權(quán)日1994年11月15日發(fā)明者L·J·彭克勒爾,L·A·格林騰坎普,D·G·M·尼科爾森,M·C·B·范奧德肖恩申請人:荷蘭發(fā)馬克有限公司