專利名稱：對映體純的利阿羅唑的左旋異構(gòu)體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)所示的對映體純的新化合物，此化合物用于治療由于骨瘤，瘤上皮細(xì)胞的劇烈繁殖和/或異化而導(dǎo)致的系統(tǒng)失調(diào)。本發(fā)明包括該化合物及用此化合物治療系統(tǒng)失調(diào)的方法。式(I)的左旋化合物用于制備治療上皮系統(tǒng)失調(diào)的藥物。而且本發(fā)明包括了該新化合物的制備方法。
本發(fā)明中的新化合物是利阿羅唑(Liarozole)的左旋異構(gòu)體及其藥物上可接受的酸加成鹽。
利阿羅唑是一種外消旋混合物，即它的光學(xué)異構(gòu)體的混合物，此化合物是EP-0,371,559中所提化合物28。此專利申請中提到用利阿羅唑等化合物治療上皮系統(tǒng)失調(diào)。EP-0,260,744中提到用利阿羅唑等化合物來阻止或降低雄性激素的形成。盡管在專利EP-0,371,559和EP-0,260,744中，已意識到利阿羅唑等有立體異構(gòu)體，但并沒給出一種純對映體形式的實(shí)例。
利阿羅唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)是(±)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑，用式(I)表達(dá)。從利阿羅唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以看出，它有一立體手性中心(式(I)中用星號表示)。 本發(fā)明的主題是利阿羅唑的對映體純的左旋異構(gòu)體或(-)異構(gòu)體。該異構(gòu)體在本文中是稱作(-)-利阿羅唑。
許多有機(jī)化合物有光學(xué)活性，即能使偏振光平面旋轉(zhuǎn)。在描述某一光活性化合物時，前綴D和L或R和S用于表示分子手性中心的絕對構(gòu)型。前綴(+)和(-)或d和1用于表示該化合物使偏振光平面旋轉(zhuǎn)方向，(-)或1表示化合物是左旋，(+〕或d表示該化合物是右旋。對于一給定化學(xué)結(jié)構(gòu)而言，具有旋光方向相反的光活性異構(gòu)體，則被稱為對映體。兩對映體除了彼此鏡像對稱外，彼此是相同的。兩對映體的1∶1的混合物也就是外消旋混合物。
立體化學(xué)純度在藥物領(lǐng)域是很重要的，原因是不同對映體有不同效果或可能有不同活性。某一種有益的異構(gòu)體的對映體可能是有害的，而不是僅僅無活性。在本領(lǐng)域中，有一些這種差異的例子。
術(shù)語“對映體純”在本文表示包含一種對映體的重量百分比至少為90％，另一種對映體為10％或更少。在最優(yōu)選方案中，術(shù)語“對映體純”表示組成中含一種對映體的重量百分比為99％，另一種對映體為1％或更少。
應(yīng)該指出，化學(xué)物質(zhì)的旋光特性取決于實(shí)驗參數(shù)。本文下面的實(shí)驗部分中數(shù)值以傳統(tǒng)方式列出，包括比旋光率和實(shí)驗條件，如溫度，所用平面偏振光的波長，溶劑及樣品濃度。例如當(dāng)酸加成鹽形成時，旋光情況可能有所改變(甚至可能改變旋轉(zhuǎn)方向)，當(dāng)涉及到利阿羅唑的左旋異構(gòu)體或<->利阿羅唑，基本形成的旋光方向是在下文所示的實(shí)驗條件下給出的。
應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)某一化學(xué)反應(yīng)不涉及立體中心時，則該立體中心的絕對構(gòu)型保持不變，盡管由該化學(xué)反應(yīng)而得到的化合物的旋光特性可能不同或甚至有相反的旋轉(zhuǎn)方向。因此，為了避免混淆，與終產(chǎn)物的對映體的立體中心有相同絕對構(gòu)型的中間體，應(yīng)在相關(guān)數(shù)字前加前綴A來表示。
上文提到的可藥用酸加成鹽意在包括式(I)化合物能形成的具有治療活性而無毒的酸加成鹽。后者的制備方法，是用其堿形式化合物與合適的酸反應(yīng)，合適的酸包括無機(jī)酸，如氫鹵酸即氫氯酸，氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z〕-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，環(huán)己烷基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等等。反過來，其鹽形式與強(qiáng)堿反應(yīng)又生成游離堿。加成鹽也包括化合物(I)能形成的水合物和溶劑加成物。這些形式的實(shí)例為例如水合物，乙醇化物等等。
優(yōu)選的藥用酸是氫氯酸和(E)-2-丁烯二酸。
一般的含利阿羅唑結(jié)構(gòu)的制備方法，在EP-0,371,559和EP-0,260,744中已廣泛描述過。
對映體純的(-)-利阿羅唑的制備方法，是用式(A)-(II)的對映體純的中間體二胺與甲酸或其官能團(tuán)衍生物反應(yīng)。 該甲酸的官能團(tuán)衍生物包括鹵化物，醛、酰胺、酯，該酯包括其正酯及酰亞胺酯。甲亞氨酰胺(methanimidamide)或其酸加成鹽能用作環(huán)化試劑。
進(jìn)行本文上述和下列化學(xué)反應(yīng)的一般的實(shí)驗條件，逐步反應(yīng)過程，傳統(tǒng)的分離技術(shù)已在現(xiàn)有技術(shù)中加以描述。當(dāng)需要更特定的條件時，下文會加以敘述。
式(A)-(II)的對映體純的中間體二胺的制備方法，包括用標(biāo)準(zhǔn)的硝基-胺還原反應(yīng)還原式(A)-(III)的中間體。 所需式(A)-(III)中間體對映體的制備方法，包括用一對映體純的手性酸來分級結(jié)晶式(III)中間體的外消旋混合物。上述分級結(jié)晶的優(yōu)選手性酸是7，7-二甲基-2-氧二環(huán)[2，2，1]庚烷-1-甲基磺酸(即10-樟腦磺酸)。
進(jìn)行該分級結(jié)晶的合適溶劑是水、酮，例如2-丙酮、2-丁酮；醇類。如甲醇、乙醇、2-丙醇。酮和水的混合物是很適合于上述分級結(jié)晶。優(yōu)選的溶劑用2-丙酮和水的混合物。
水/2-丙酮的體積比是1/10～1/2。該比例的優(yōu)選范圍是1/5～1/3。
分級結(jié)晶適合于在低于室溫下進(jìn)行，優(yōu)選是低于5℃。
也已發(fā)現(xiàn)，下列的反應(yīng)步驟可在沒有任何明顯的消旋化下進(jìn)行。
另外一種制備式(I)化合物的(-〕異構(gòu)體的方法，包括在環(huán)化式(A)-(II)的中間體的步驟以后，環(huán)化式(A)-(IV)的中間體，然后將中間體(A)-(V)脫硫。在式(A)-(IV)和(A)-(V)中，R表示C1-6烷基，其中C1-6烷基是含有1～6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。優(yōu)選R是甲基。 中間體(A)-(IV)的制備過程中，將中間體(A)-(VI)與反應(yīng)物(VII)反應(yīng)，烷基化所形成硫脲衍生物(A)-(VIII)，隨后，環(huán)化中間體(A)-(IX)，將中間體(A)-(X)的硝基還原。在式(VII)、(A)-(VIII)、(A)-(IX)、(A)-(X)中，R代表上面定義的C1-6烷基。
對映體純中間體(A)-(VI)的制備過程中，包括本領(lǐng)域已知的分辨技術(shù)，例如用手性靜止相的色譜法或形成非對映體化合物，如用對映體純的手性酸，例如α-羥基苯乙酸(苯乙醇酸)形成酰胺，或用對映體純的手性酸形成非對映體鹽。
利阿羅唑在體內(nèi)或體外有模擬視黃(retinoid)效果。這表示該化合物可以阻止視黃酸(RA)的新陳代謝，以致視黃酸含量的增高導(dǎo)致在組織和細(xì)胞水平上的明顯RA效果。利阿羅唑也是雄性激素生物合成的有效的阻抑劑。正在進(jìn)行的臨床前期和臨床期研究表明，利阿羅唑在腫瘤學(xué)和皮膚病學(xué)領(lǐng)域中是實(shí)用的。
在一定的腫瘤事例中，(-)-利阿羅唑比(+)-利阿羅唑或其外消體具有意想不到的更高的活性。已經(jīng)表明在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，服用對映體純的(-)-利阿羅唑可能有更高的目標(biāo)性治療效果。特別是(-)-利阿羅唑可用于治療前列腺癌癥。
本發(fā)明方法中的(-)-利阿羅唑及它的可藥用酸加成鹽的用途，是根據(jù)它們可以延緩各種視黃酸的新陳代謝的有用性質(zhì)，視黃酸包括例如全反式視黃酸、13-順式視黃酸和他們的衍生物。后者可以導(dǎo)致持續(xù)不變或更高的組織中視黃酸濃度，同時提高對各種不同類型細(xì)胞異化和增長的控制。(-)-利阿羅唑的這種行為被稱為視黃酸模擬活性，是因為服用(-)-利阿羅唑的效果就象服用視黃酸所產(chǎn)生效果。例如，(-)-利阿羅唑可用于控制正常的、潛瘤和瘤上皮細(xì)胞的增長和異化。
(-)-利阿羅唑和其可藥用酸加成鹽可治療由于上皮細(xì)胞的增生或異化后導(dǎo)致的生理失調(diào)。(-)-利阿羅唑?qū)θ缦录?xì)胞顯示活性，這些細(xì)胞的增長和異化不受雄性激素或雌性激素作用的傳遞，或?qū)π坌约に鼗虼菩约に氐淖饔貌幻舾?，特別是當(dāng)細(xì)胞的增長或異化對視黃素的作用是敏感的情況，(-)-利阿羅唑顯示出活性。(-)-利阿羅唑在治療下列腫瘤中特別有效，如頭頸部腫瘤、肺腫瘤、胸部腫瘤、子宮頸腫瘤、胃腸系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤。(-)-利阿羅唑和其可藥用酸加成鹽可有效地制備治療上皮腫瘤的藥劑。
一般在治療以由于細(xì)胞增生和/或組織的反常異化為特征的生理失調(diào)時，認(rèn)為有效用量為0.001mg/kg～20mg/kg體重，更優(yōu)選量為0.01mg/kg～10mg/kg體重。
本發(fā)明所用的式(I〕化合物最優(yōu)選是以其合適的組合物的形式使用。作為合適的組合物，可以舉出所有的常用于系統(tǒng)或有關(guān)治療的藥物。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，有效量作為活性組分的、任選以酸加成鹽形式的特定化合物，與可藥用載體可以直接混合，所用載體取決于所須用藥制劑的形式可取各種形式。這些藥用組合物盡量是以統(tǒng)一劑量的形式，特別是用于口服，直腸給藥，經(jīng)皮給藥，或由非腸道給服用時。例如，在制備口服劑量形式的組合物時，任何常用的藥物載體都可使用，例如水、甘醇、油、醇等，在口服液體制劑例子中，如懸浮體、糖漿、甘香滴劑和溶液；或固體載體如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等，粉末狀載體如藥丸、膠囊和藥片。因為服用方便，藥片和膠囊是最有利的口服劑量形式，在這些種情況下，很明顯的采用固體藥物載體。對于非腸道給藥組合物，盡管載體常包括其它成分如助溶劑，但至少大部分常包含消毒水，注射性溶液例如可在含有物質(zhì)的載體中制備鹽水、葡萄糖，或鹽水和葡萄糖的混合物。注射性懸浮液也可以在應(yīng)用合適的液體載體，懸浮劑等中制備。也包括固體形式制劑，它們打算在臨服用前轉(zhuǎn)為液體形式。對于經(jīng)皮給藥的組合物，載體任選包括一種滲透增強(qiáng)劑和/或一合適的保濕劑，任選地與一些較小比例的任何性能的添加劑結(jié)合使用，所用添加劑對皮膚并不引起明顯的副作用。作為局部應(yīng)用的合適藥物，可以使用所有的常用于局部治療藥物組合物，如雪花膏、gellies、藥膏、香波、染料、軟膏、油膏、粉末、液體或半液體配制劑。使用上述組合物可以用噴霧劑，例如用氮?dú)?、二氧化碳、氟里昂作為推進(jìn)劑，或者用沒有推進(jìn)劑的泵噴、滴加、沖洗，或者作為一種增稠劑的半固體形式，可用擦抹達(dá)到效果。在特定組合物中，半固體如軟膏、雪花膏、糊狀藥膏，gellies，各種油膏等可以很方便地使用。
為了服用方便和藥量的統(tǒng)一，用藥量單位形式配制上述藥物組合物特別有利。在說明書和權(quán)利要求書中所用的藥量單位形式是適合于統(tǒng)一藥量的物質(zhì)可分單位，每一單位量中含有預(yù)定量的活性組分，這些活性組分據(jù)計算與所有藥物載體一起產(chǎn)生所希望的治療效果。這些藥量單位形式包括如下藥片(包括帶刻痕的和帶包衣的藥片)，膠囊、藥丸、袋裝粉末、糖衣片、注射溶液和懸浮液，茶匙劑量、餐匙劑量等等及其各種組合。
其余組合物是化妝品類型制劑，如化妝水、收縮水、洗面劑、奶液或洗面奶。該制劑包括活性成分及在這類制劑中常用的成分。這些成分如油、脂、糖蜜、表面活性劑、保濕劑、增稠劑、抗氧化劑、粘度穩(wěn)定劑、螯合劑、緩沖劑、防腐劑、香水、染料、低級醇等等。如果需要，在組合物中可以進(jìn)一步加一些組分即防發(fā)炎劑、抗菌劑、殺真菌劑、消毒劑、維他命、防曬霜、抗生素或其它抗粉刺劑。
本發(fā)明進(jìn)一步給出了個別的藥物或化妝用組合物，該等組合物包括惰性載體，有效量的(-)-利阿羅唑或其酸加成鹽和有效量的視黃酸，其衍生物或其一種立體化學(xué)異構(gòu)體。
本文也顯示了視黃酸和其衍生物，特別是視黃醇，和(-)-利阿羅唑之間是相互增強(qiáng)方式。事實(shí)上，兩種物質(zhì)在一起服用遠(yuǎn)大于兩者分開服用的效果。上述的含視黃素的組合物在用于治療粉刺或阻止皮膚老化方面非常有用，并能改善皮膚質(zhì)量，特別是人的面部皮膚。含有視黃酸或其衍生物作為活性組分的藥物或化妝用組合物，與皮膚可接受的載體直接混合的制備過程，是用傳統(tǒng)的合成技術(shù)，如視黃酸及其衍生物的有關(guān)應(yīng)用，是任選地將其與環(huán)糊精或其在本領(lǐng)域已知的衍生物混合。該有關(guān)應(yīng)用的優(yōu)選組合物是膏狀物，油狀物或洗液形式，其包括0.001％～0.5％(特別為0.01％～0.1％)全-反一視黃酸。13-順-視黃酸或其衍生物，尤其為視黃醇，0.1～0.5％的(-)-利阿羅唑或其皮膚上可接受的酸加成鹽，以半固體或液體稀釋劑或以載體形式存在。
這些優(yōu)選組合物應(yīng)最好為非刺激性的，盡可能為無味、無毒。為了皮膚的使用方便，組合物除含有水和有機(jī)溶劑外，還含有其它成分，如有機(jī)潤膚劑，組合物的水相和/或非水相的乳化劑，保濕劑和有利于皮膚對活性劑的吸收和保持的試劑。實(shí)驗部分A中間體的制備實(shí)例1a)(4-胺基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲酮(methanone)(50g)，甲胺(375ml)，甲酸(63ml)，混合，攪拌，回流17小時。冷卻后，混合物傾于冰上。過濾出沉淀，干燥，產(chǎn)物為(±)-N-[(4-胺基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]甲胺(中間體1)，產(chǎn)量55g，產(chǎn)率為99.4％。
b)中間體1(50.7g)，6N鹽酸(350ml)，2-丙醇(70ml)，混合，攪拌，回流17小時。生成沉淀被過濾，在真空中干燥，產(chǎn)物為(±)-4-胺基-α-(3-氯苯基)3-硝基苯基甲胺基的一氫氯化物，熔點(diǎn)為263℃(中間體2)。
c)N，N-二乙基乙胺(13.8g)加入中間體2(43g)于四氫呋喃(400ml)的溶液中，室溫下攪拌。加入(R)-(-)-α-羥基苯乙酸(20.8g)。再將1-羥基苯并三唑(22.2g)于四氫呋喃(200ml)的溶液加于前述混合物中，之后加入N，N’-甲基四基(methanetetrayl)二環(huán)己胺(33.9g)的二氯甲烷(300ml)溶液。反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時。加入400ml的二氯甲烷，過濾出N，N’-二環(huán)己基脲。用10％的碳酸鉀水溶液沖洗沉淀，有機(jī)層用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過濾，蒸掉溶劑，得60g產(chǎn)物(I)(非對映體混合物)。與上述實(shí)驗完全相同，從中間體(2)(16g)出發(fā)，可制得26g產(chǎn)物(II)(非對映體混合物)。上述產(chǎn)物(I)和(II)合并，用高效液相色譜法分離純化(淋洗劑二氯甲烷/乙酸乙酯，90/10)。收集兩組分。將有較高Rf值的組分的溶劑蒸發(fā)掉，得27g產(chǎn)物為(-)-(R，A)-N-[4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]-α-羥基苯基乙酰胺(中間體3)。
d)將中間體(3)(27g)溶于300ml，12N的鹽酸中，與100ml 1-丙醇混合，攪拌，回流18小時。冷卻之后溶液傾倒于碎冰中?；旌衔镉脷溲趸@堿化后用二氯甲烷提取。分離出的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾除去干燥劑，除去溶劑。剩余物(19g)用硅膠柱色譜法純化(淋洗劑CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集純組分，蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物為6g，是(-)-A-4-氨基-α-(3-氯苯基)-3-硝基苯基甲胺，產(chǎn)率為33％，[α]D20＝-27.00°(c＝1％在甲醇中)(中間體4)。
e)中間體(4)(11.6g)和1，1-二甲氧基-2-異硫氰基-乙烷(7.3g)于120ml甲醇中的混合物，攪拌，回流2小時。蒸發(fā)除去溶劑，理論產(chǎn)量為17.8g的(-)-(A)-N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]-N’-(2，2-二甲氧乙基)硫脲。(中間體5)。
f)碳酸鉀(6.95g)加入到中間體(5)(17.8g)于2-丙酮(propanone)(200ml)溶液中。碘甲烷(3.1g)加入混合液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物48小時。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷中。分離有機(jī)層，用水洗，之后用MgSO4干燥，過濾除去干燥劑，蒸發(fā)除去溶劑，得17g(92％)的(A)-N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]-N’-(2，2-二甲氧乙基)(carbaminidothioate)異硫脲(-)-S-甲酯(中間體6)。
g)將中間體(6)(16g)冷卻到0℃，加入冷到5℃的硫酸。在5℃條件下，攪拌混合物，使其完全溶解。溶液溫度升到室溫，攪拌2小時。溶液傾于冰上，用氫氧化銨堿化。水溶液用乙酸乙酯萃取，分離的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾除去干燥劑，蒸發(fā)除去溶劑。剩余物(16g)用硅膠柱色譜純化(淋洗液CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集純組分，蒸發(fā)除去溶劑，得10g(74％)的(-)-(A)-4-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-2-硝基苯胺(中間體7)。
h)將中間體(7)(10g)于甲醇(200ml)中的混合物，用阮內(nèi)鎳(10g)作催化劑，使其發(fā)生加氫反應(yīng)，在室溫(2巴壓力；Parr設(shè)備下反應(yīng)兩小時。在吸收H(3當(dāng)量)后，過濾除去催化劑，濾液蒸發(fā)除去溶劑，理論上得9.3g的(-)-(A)-4-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-1，2-苯二胺(中間體8)。
i)將中間體(8)(9.3g)與甲亞氨酰胺乙酸鹽(8.4g)的甲醇(200ml)溶液混合，攪拌，回流3小時。蒸發(fā)除去溶劑，剩余物溶在二氯甲烷中。有機(jī)層用10％ NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)掉溶劑。油狀剩余物(10g)用硅膠柱色譜純化(淋洗液CH2Cl2/CH3OH，95/5)。收集純的組分，蒸發(fā)除去溶劑，得6.2g(65％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-1H-苯基咪唑(中間體9)。實(shí)例2a)(±)-4-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2-硝基苯胺(500g)和(+)-(1S)-7，7-二甲基-2-氧-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲基磺酸(353.3g)于2-丙醇(2000ml)中的混合物，在20℃下攪拌直至其變?yōu)榫唷：芸焐删w。加入100ml水?；旌衔锷郎氐?8℃?；旌衔镒?yōu)榫唷Ｓ镁ХN誘發(fā)結(jié)晶。化合物在20℃攪拌情況下在20小時期間內(nèi)結(jié)晶出來，隨后在0℃條件下攪拌2小時。過濾出沉淀，用2-丙醇/水95/5(250ml)洗滌，而后干燥(50℃)，得288.90g(33.86％；67.7％的外消旋體混合物)的產(chǎn)物，其為(-)-A-4-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2-硝基苯胺(1 S)-7，7-二甲基-2-氧雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲基磺酸；熔點(diǎn)158.8℃；[α]D20＝-22.70°(c＝0.5％，在甲醇中)(中間體10)。B最終產(chǎn)物的制備實(shí)例3
中間體(9)(6.2g)于乙醇中(100ml)的混合物，在攪拌下加入阮內(nèi)鎳(6g)作為催化劑，回流24小時。混合物在攪拌下回流5天，每天另加入阮內(nèi)鎳(6g)。然后，濾掉催化劑，用二氯甲烷洗滌沉淀物，蒸發(fā)濾出液。剩余物(4g)用硅膠柱色譜法純化(淋洗液CH2Cl2/CH3OH，95/5和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3)。收集純組分，蒸發(fā)除去溶劑。剩余物(2.58g，游離堿)溶于2-丙醇中，用HCl/乙醇將其轉(zhuǎn)換為鹽酸鹽(1∶1)。加入甲基乙基酮誘發(fā)結(jié)晶。沉淀過濾出，干燥，得2.3g(38％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑一氫氯化物；熔點(diǎn)207.7℃；[α]D20＝-42.43°(c＝1％，在甲醇中)(化合物1)。實(shí)例4中間體(11)(177.35g)在水中(491ml)，鹽酸(277ml)和甲酸(70.6ml)中的混合物，加熱到50-55℃。反應(yīng)混合物在55℃下攪拌3小時?；旌衔锢鋮s到20℃，加入1173ml的二氯甲烷。在冷卻條件下加700ml的氫氧化銨(pH＞7)?；旌衔镌?0℃條件下攪拌30分鐘。分出有機(jī)層，用500ml水洗滌，干燥，過濾，在45-50℃下蒸去溶劑，得134.16g(100％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；熔點(diǎn)132.7℃；[α]D20＝-45.30°(c＝1％，在甲醇中)(化合物2)。實(shí)例5化合物(2)(2.66g)和乙醇(28.5ml)的混合物在20℃攪拌到它變?yōu)榫?。加?E)-2-丁烯二酸(2g)，10分鐘后它變?yōu)榫?。?0小時的時間內(nèi)使產(chǎn)物結(jié)晶。過濾沉淀，用5ml的乙醇洗沉淀，干燥，得1.72g(41.4％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑基-1-基甲基]-1H-苯并咪唑(E)-2-丁烯二酯(2∶3)；熔點(diǎn)116.7℃；[α]D20＝-29.20°(c＝0.5％，在甲醇中)(化合物3)。實(shí)例6化合物(2)(114.5g)溶于2-丁酮中(1854ml)。將鹽酸，2-丙醇(68.5ml)，2-丁酮(556ml)的混合物加入上述溶液中，在20℃條件下在2小時內(nèi)加完，反應(yīng)混合物在20℃下攪拌16小時。過濾出沉淀，用2-丁酮(185ml)洗滌，干燥(真空；80℃)，得122.6g(99.5％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑一氫氯化物；熔點(diǎn)216.4℃；[α]D20＝-37.90°(c＝1％，在甲醇中)(化合物1)。C.組合物實(shí)例下列的制劑舉例說明了一些典型藥物組合物，這些組合物適合于系統(tǒng)的或有關(guān)用于治療本發(fā)明所述的動物或人類疾病。
在下面例子中均被使用的活性組分(A.I.)表示的化合物(I)或其可藥用的酸加成鹽。實(shí)例7口服滴劑500g的A.I.在60-80℃條件下溶于0.5L的2-羥基丙酸和1.5L的聚乙二醇中。冷到30-40℃后，加入35L的聚乙二醇，攪拌混合物。然后加入1750g糖精鈉在水(2.5L)中的溶液，攪拌條件下，加2.5L可可調(diào)味品，再加入適量聚乙二醇到體積為50L，這樣，就有了含10mg/ml A.I.的口服滴劑溶液。上述溶液可裝入適當(dāng)容器中。實(shí)例8口服液將9g的4-羥基苯甲酸甲酯和1g的4-羥基苯甲酸丙酯溶于4L的沸騰純化水中。在3L的這種溶液中，首先溶解10g的2，3-二羥基丁二酸之后加20g的A.I。后者與前者溶液剩余部分合并，加入12L的1，2，3-丙三醇和3L 70％的山梨(糖)醇。40g的糖精鈉溶在0.5L的水中，及2ml的覆盆子，2ml鵝莓精都加入到上述溶液中，然后將后種溶液與前種溶液合并。加入適量水使其達(dá)到20L，如此就生成了口服液，其每茶匙(5ml)量中含5mg的A.I。此溶液加入到適合的載體中。實(shí)例9膠囊20g的A.I.，6g的十二烷基硫酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g膠體二氧化硅，和1.2g的硬脂酸鎂混合，劇烈攪拌。得到的混合物平均地填入1000個適合的硬化凝膠膠囊中，每膠囊中含20mg的A.I.。實(shí)例10包衣藥片藥片心的制備100g的A.I.，570g的乳糖，200g淀粉三者均勻混合，之后用5g十二烷基硫酸鈉及10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90)于200ml水中的溶液濕化。將濕的粉末混合物篩分，干燥，再篩分。然后，加入100g的微晶纖維素(Avicel)和15g氫化蔬菜油(Sterotex)。讓所有物質(zhì)都均勻混合，壓成藥片，得10000片，每片含10mg的活性組分。包衣將10g甲基纖維素(Methocel 60HG)溶在75ml的變性乙醇中，制得一溶液，而后將5g乙基纖維素(Ethocel 22 CPS)的二氯甲烷(150ml)溶液加于上述溶液中。然后再將75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇加入上述溶液。將熔化的10g聚乙二醇溶于75ml的二氯甲烷中。將后一種溶液加入到前一種溶液中，再加入2.5g的十八烷基酸鎂(magnesium octadecanoate)，5g聚乙烯吡咯烷酮，和30ml濃縮有色懸浮液(Opaspray K-1-2109)，使整個溶液為均相。用涂覆工具將藥片核心涂上上述獲得的混合物作為包衣。實(shí)例11注射液1.8g的4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于用于注射用的約0.5L沸水中。溶液冷到約50℃后，攪拌情況下加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4g的A.I.。溶液冷到室溫，加適量注射用水到1L，得含量為4mg A.I./ml的溶液。溶液通過過濾(U.S.P.XVII p.811)消毒，將其裝入消毒的容器中。實(shí)例12栓劑將3g A.I.溶于含3g 2，3-二羥基-丁二酸的聚乙二醇400(25ml)溶液中。12G表面活性劑(SPAN)和適量三甘油酯(Witepsol 555)，約300g在一起熔化。后者混合物與前面溶液充分混合。所得混合物在37-38℃條件下傾于模具中制成100個栓劑，每個栓劑含30mg活性組分。實(shí)例132％的有關(guān)凝膠將20mg的A.I.在攪拌下加入到含200mg羥基丙基β-環(huán)糊精的純水溶液中，加入鹽酸直到其完全溶解。然后加氫氧化鈉到溶液的pH值為6.0。攪拌下將此溶液加入到50mg聚乙烯丙二醇中含10mg角叉膠PJ的分散液中，當(dāng)混合慢時，將混合物加熱到50℃，而且將其冷到35℃，加入50mg 95％(v/v)的乙醇。加入其余的適量純水約1g，使混合物為均相。實(shí)例15噴霧劑a)將0.1g的羥丙基β-環(huán)糊精(MS＝0.43)溶在0.7ml的蒸餾水中，然后加入730μg的0.1N的鹽酸溶液和2.5mg A.I.。在室溫下攪拌10分鐘后，通過加入0.1N的氫氧化鈉溶液將所得溶液pH值調(diào)到5.5。然后相繼加入4mg NaCl和0.15mg乙酸苯基汞，將溶液攪拌使其完全溶解。將蒸餾水加到體積達(dá)1.0ml。整個溶液加到有機(jī)械泵封閉的玻璃瓶中。給藥時此泵每次噴射可以注出0.1ml。
b)將0.1g的二甲基β-環(huán)糊精溶于0.7ml的蒸餾水中。然后加入0.1N的鹽酸溶液600μg和2mg A.I.。在室溫下攪拌10分鐘，10mg的聚乙烯醇溶在該混合物中，有0.1N的氫氧化鈉將溶液調(diào)到pH值為5.5。然后，相繼加入4mg的氯化鈉和2mg的苯乙醇，攪拌使其完全溶解。加入蒸餾水使其為1ml，然后將其加入到用機(jī)械泵封閉的玻璃瓶中，給藥時其每次可噴出0.1ml。
權(quán)利要求
1.式(I)的左旋化合物，或其可藥用的酸加成鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為(-)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑鹽酸鹽(1∶1)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為(-)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑(E)-2-丁烯二酯(3∶2)。
4.一種治療上皮腫瘤的組合物，包括藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1-3中的任一化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物是以適合于系統(tǒng)施用的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物也包括有效量的一種視黃酸、其衍生物或其立體異構(gòu)體的形式。
7.權(quán)利要求1-3中的任一化合物作為藥物的用途。
8.一種化合物用于制備治療上皮腫瘤的藥物方面的用途。
9.一種化合物用于制備治療前列腺腫瘤的藥物方面的用途。
10.一種式(A)-(II)對映體純的中間體或其酸加成鹽。
11.一種制備權(quán)利要求1中所述化合物的方法，其特征為a)在適合溶劑中，用一種對映體純手性酸，如7，7-二甲基-2-氧雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-甲基磺酸溶解中間體(III)；b).還原上述得到的對映體純中間體(A)-(III)； c).用甲亞氨酰胺、甲酸或其官能團(tuán)衍生物，環(huán)化對映體純中間體(A)-(II)得到對映體純式(I)化合物； 如果需要，可以用一種合適的酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其藥用的酸加成鹽；或反過來，也可以用堿將該酸加成鹽轉(zhuǎn)化為其游離堿形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示的對映體純的利阿羅唑(liarozole)的左旋異構(gòu)體及其藥用的酸加成鹽。此等化合物用于治療由于骨瘤，瘤上皮細(xì)胞的劇烈繁殖和/或異化而導(dǎo)致的系統(tǒng)失調(diào)。式(I)的化合物特別適用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明也公開了含這些新化合物的組合物，這些新化合物以及使用這些化合物治療所述疾病的方法。
文檔編號A61K31/20GK1141041SQ95191667
公開日1997年1月22日 申請日期1995年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月18日
發(fā)明者M·G·文內(nèi)特 申請人:詹森藥業(yè)有限公司