專利名稱：殺寄生蟲劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及殺寄生蟲劑，具體地涉及在3-位有取代基的阿弗麥菌素及米爾倍霉素化合物。
阿弗麥菌素與以前的化合物C-076相比，是一組廣譜殺蟲劑，它們是通過某種微生物菌種鏈霉菌種的avermitilis在含水的營養(yǎng)物質(zhì)中發(fā)酵生產(chǎn)。英國專利說明書1573955中描述了通過發(fā)酵得到這些化合物的制備方法和結(jié)構(gòu)。米爾倍霉素在結(jié)構(gòu)上與在13-位上缺少糖基的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素相類似。他們可以通過英國專利說明書1390336號和歐洲專利說明書0170006號中所描述的發(fā)酵方法制備。
除了這些通過發(fā)酵得到的產(chǎn)品外，大量的出版物描述了從那些多數(shù)具有有用的殺寄生蟲性質(zhì)的產(chǎn)品半合成而得到的化合物。一些合成方法可參見Omura S.，Ed.，著的書《大環(huán)內(nèi)酯抗菌素》(Macrolide Antibiotics)，紐約科學出版社(Academic Press，New York)(1984)和Davies，H.G.及Green，R.H.發(fā)表在下列雜志上的文章Natural Product Repots(1986)，3，87-121和Chem.Soc.Rev.(1991)，20，211-269及271-239。
與原始的C-076阿弗麥菌素相類似的化合物已經(jīng)通過阿弗麥菌素產(chǎn)生的微生物發(fā)酵得到了。歐洲專利說明書0214731和0317148描述了與C-076阿弗麥菌素類似，但在25-位有不同取代基的化合物，在發(fā)酵介質(zhì)中存在某些酸的條件下，通過發(fā)酵法制備的過程。
其他提及在阿弗麥菌素或米爾倍霉素核的不同位置上有不同取代基的制備方法的專利如下EP(歐洲)-A-317148、340932、355541、350187、410165、259779及254583；DE(德國)-A-2329486和GB(英國)-A-2166436。
B.J.Banks在專利申請書PCT/EP9300423中描述了3-位取代的阿弗麥菌素和3，4-位為雙鍵，5-位沒有取代基的米爾倍霉素的衍生物。
阿弗麥菌素、米爾倍霉素及它們的衍生物的結(jié)構(gòu)如下圖所示 其中虛線代表可選的鍵，當C22-C23鍵存在時，R1和R2不存在；R1、R2、R6和R12可為氫、羥基、鹵素、氧、肟基或者是有機基團，R4和R5是有機基團；R3是氫或有機基團。
這些化合物包括阿弗麥菌素本身及它們的R6為一組4’-(a-L-齊墩果糖基)-a-L-齊墩果糖氧基或在4”-位取代的取代衍生物；阿弗麥菌素單糖及它們的R6為a-L-齊墩果糖氧基或在4’-位取代的衍生物；阿弗麥菌素配基和它們的R6為羥基或被其他基團而不是齊墩果糖基取代的衍生物；以米爾倍霉素和它們的R6為氫的衍生物。
迄今為止，報導的所有阿弗麥菌素，結(jié)構(gòu)相似的米爾倍霉素及它們的衍生物，當C3-C4為雙鍵，且5-位有取代基時，3-位上都沒有取代基。也沒有報導任何可行的生產(chǎn)這類化合物的方法。
目前發(fā)現(xiàn)，可以合成在3-位有各種取代基的阿弗麥菌素及米爾倍霉素衍生物，其中一些化合物具有很好的殺寄生蟲特性。
本發(fā)明涉及的化合物其結(jié)構(gòu)如(I)所示 其中虛線代表可選的鍵，當C22-C23為雙鍵時，R1與R2不存在；R1、R2、R6獨立地是氫、羥基、鹵素、氧、肟基，或者為有機基團；R4和R5是有機基團，R3是氫或有機基團。
A是羥基、鹵素、C1-C8烷氧基、C1-C9烷醇氧基、氧，或者是任選地被C1-C8烷基、鏈烯基、炔基、芳基、三烷基甲硅烷基、芳烷基、C1-C9烷醇基，或在活體內(nèi)能水解為肟的其他基團取代的肟基，或者是任選地被至少一個C1-C8烷基、鏈烯基、炔基、芳基、三烷基甲硅烷基、芳烷基、C2-C9烷氧羰基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、芳?；駽1-C9烷醇基取代的亞肼基。
B是鹵素、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、C1-C8烷醇基、C1-C8烷氧基、C1-C9烷醇氧基、C2-C9烷氧羰基、羧基、芳羰基、雜芳羰基、巰基、烷硫基、鏈烯基硫基、芳基硫基、烷醇基硫基、雜芳基硫基、硝基、鹵代烷基如三氟甲基、羥烷基、烷氧烷基、巰烷基、烷硫烷基、任選地被C1-C8烷基、C1-C8鏈烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷醇基、芳基、雜芳基、C2-C9烷氧羰基、羧基、芳羰基，或被雜芳羰基取代的N-單取代或二取代氨基烷基。B或者是氫硒基、烷硒基、芳硒基、雜芳硒基、疊氮基，或者是具有多達八個碳原子的環(huán)醚基，這個環(huán)醚基任選地被至少下列一個取代基取代氰基、C1-C8烷氧基、C1-C8羥烷基、C1-C9烷氧羰基、氨酰基、C1-C9烷醇基、芳羰基、雜芳羰基、鹵素、鹵代烷基及三烷基硅氧烷基。
本發(fā)明的化合物包括那些分別存在C5-A和C22-C23可選鍵及那些可選鍵不存在(即為單鍵)的化合物；R2為氫、羥基、任選地被鹵素或被C1-C4烷氧基、C2-C5烷醇基、C2-C5烷氧羰基、羧基、巰基或被芳基取代的C1-C8烷氧基。R2也可以是C3-C8鏈烯氧基、C2-C9烷酰氧基，或為C3-C9鏈烯酰氧基，或任選地被C1-C9烷基取代的芳羰基或氨基甲?；琑2也可以通過雙鍵聯(lián)結(jié)到分子的其余部分上。R2還可以是氧或者是O-取代肟基，其任選的取代基可為C1-C8烷基、鏈烯基、炔基、三烷基甲硅烷基、芳基或芳烷基，或者是任選地被氰基或C1-C9烷基取代的亞甲基；R1是氫、羥基或者是C1-C8烷氧基、C1-C9烷醇氧基；或是通過雙鍵聯(lián)結(jié)到分子的其余部分上，是＝CH2，氧或任選地被如上所述的取代基取代的肟基。
R4可以是(a) 帶α分支的C3-C8烷基、鏈烯基(包括丁-2-烯基，戊-2-烯基及4-甲基戊-2-烯基)，烷氧基烷基、或烷硫代烷基基團；帶α分支的C4-C8炔基基團；(C4-C8)環(huán)烷基烷基基團；且該烷基基團為帶α分支的C2-C5烷基基團；C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基基團，這二者都可以任選地被亞甲基，一個或多個C1-C4烷基基團、鹵素原子取代；或是3-6元含氧或硫的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或是完全不飽和或部分不飽和，也可任選地被一個或多個C1-C4烷基基團或鹵素原子取代；或(b) 或是分子式為-CH2R8的基團，其中R8是氫，C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基，在每個烷基或烷氧基基團上含有1-6個碳原子的烷氧基烷基或者烷硫基烷基，其中，任何所說烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基基團都可以被一個或多個鹵原子取代；或為一個C3-C8環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烯基基團，這兩者都可以任選地被亞甲基或一個或多個C1-C4烷基基團或鹵素原子所取代；或是含有3-6個氧或硫的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或部分不飽和的，也可以被一個或多個C1-C4烷基基團或鹵原子取代；或是式SR9的基團，其中R9是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C5-C8環(huán)鏈烯基、苯基或取代苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；或是一個3-6元含氧或硫的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，或完全不飽和的或部分不飽和的，且可被一個或多個C1-C4烷基基團或鹵原子取代；(c) 一個被氧或一個或多個羥基，或被兩個相鄰的碳原子上的形成環(huán)氧乙烷環(huán)的一個單個氧原子取代的C1-C6烷基基團，或者R4是一個被(C1-C6)烷氧羰基取代的C1-C5烷基基團，在R4上的取代基被聯(lián)結(jié)到一個或所有端基碳原子上，和與R4上的端基碳原子相鄰的碳原子上；或(d)＝CH2，或式為 的基團，其中R10和R11都是氫；R10是氫而R11是C1-C3烷基，或R10和R11中的一個是氫，另一個是苯基、雜芳基、C2-C6烷氧羰基或取代苯基、雜芳基，其中所說的取代基是氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羥(C1-C4)烷基、氰基、氨基磺?；2-C6烷醇基、C2-C6烷氧羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、單或雙(C1-C4)烷基氨基；而X是一個直鍵、或是一個直的或帶支鏈的具有2-6個碳原子的亞烷基；或(e) 可任選地被至少下列一個取代基取代的苯基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、鹵原子、三氟甲基及氰基；或者R4是分子式為II 的基團，其中Z是氧、硫或-CH2-，而a、b、c和d每一個可以獨立地是0、1或2；a、b、c和d的總和不超過5。
R6可以是氫、羥基、C1-C8烷氧基或烯氧基、C1-C9烷醇氧基或烯醇氧基、芳酰氧基、氧亞甲基氧基-(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基、鹵素、氧或可取代的肟基、亞肼基、卡巴肼基或半卡巴肼基、N-(C1-C4)烷基半卡巴肼基、N，N-二(C1-C4)烷基半卡巴肼基、C1-C5烷醇基酰肼基、苯甲酰酰肼基或(C1-C4)烷基苯甲酰酰肼基；或者R6是一個可以在活體內(nèi)水解出羥基的基團，或者R6可以是 其中R7是通過單鍵連接到C-4”或C-4’上，是羥基、C1-C9烷醇氧基或烯醇氧基、芳酰氧基、C1-C8烷氧基、氨基、N-(C1-C8)烷氨基、N，N-二(C1-C9)烷氨基、N-(C1-C5)烷醇氨基，或N，N-二(C1-C9)烷醇氨基；或者R7通過雙鍵連接到C-4”或C-4’上，是氧、任選地取代的肟基、半卡巴肼基、N-(C1-C4)烷基半卡巴肼基、N，N-二(C1-C4)烷基半卡巴肼基、(C1-C5)烷醇酰肼基、苯甲酰酰肼基或(C1-C4)烷基苯甲酰酰肼基；或者R7是可以在活體內(nèi)水解給出羥基的基團。
R3可以是氫或C1-C6烷基，R5可以是甲基、羥甲基、(C1-C4烷氧基)-甲基、(C2-C5烷醇基)-氧甲基、(C2-C5烯醇基)-氧甲基、芳酰氧基甲基、芳烷醇基氧甲基、甲?；芜x的取代的肟基，鹵代甲基，重氮甲基或氰甲基。
本發(fā)明的化合物包括那些其中R2是氫、羥基、O-(C1-C4)烷基、O-(C1-C5)烷醇基，氧及任選地被C1-C4烷基或芳(C1-C4)烷基取代的肟基的化合物；還包括那些其中R4是直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基(包括甲基、乙基、2-丙基、2-丁基、2-丁烯-2-基、2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-2-基和環(huán)己基)的化合物；包括那些其中R1是H、OH、氧或肟基的化合物；包括那些其中R6是氫、或分子式如下所示的化合物 其中R7是羥基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C5)烷醇氧基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基、N-(C1-C5)烷醇氨基、氧或任選地被C1-C4烷基基團取代的肟基。
本發(fā)明優(yōu)先選用的化合物其B是鹵素(如氯、溴、碘)、烷基、烷氧烷基、酰烯基或?；?；A是羥基、肟基；R6是氫、羥基、α-L-齊墩果糖氧基氧或4’-(α-L-齊墩果糖基)-α-L-齊墩果糖氧基；R1是氫而R2是氫、羥基、或甲氧基、或R1和R2都不存在，而C22-C23是單鍵或雙鍵。在下面的例子中，確定了個別化合物。
在上面所有說明中，除非需要說明，則烷基為含有三個或更多個碳原子的直鏈或支鏈烷基；鹵素指氟、氯、溴或碘；鏈烯基含有三個或更多個碳原子，為直鏈或支鏈的，任選地可被一個或多個官能團取代，這些官能團包括氰基、烷氧?；?、氨基酰基、烷醇基、芳?；?、雜芳酰基、鹵素、鹵代烷基如三氟甲基，含有三個或更多碳原子的直鏈或支鏈炔基，并可任選地被一個或多個官能團取代，這些官能團包括氰基、烷氧?；?、氨基?；?、烷醇基、芳?；?、雜芳?；?、鹵素、鹵代烷基如三氟甲基；芳基指任選地被一個或多個C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、鹵原子取代的苯基；雜芳基指任選地可被一個或多個C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，硝基或鹵原子取代的芳雜環(huán)。
本發(fā)明涉及的化合物包括阿弗麥菌素及相應的單糖和配基，及米爾倍霉素。
應當明白，本發(fā)明涉及的化合物包含幾個不對稱中心，當然存在幾對立體異構(gòu)體，無論分離與否，本發(fā)明包括所有這種立體異構(gòu)體。
上述闡明的具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物可由包含下列步驟的方法制備(a)讓具有結(jié)構(gòu)(I)且B是氫，A是氧的化合物與任選的被至少一個C1-C8烷基、鏈烯基、芳基、三烷基甲硅烷基、芳烷基、C1-C9烷氧酰基、氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基、芳酰基或C1-C9烷醇基肼反應，生成具有結(jié)構(gòu)(I)且A為任選的取代的亞肼基化合物，(b)讓按上述方法得到的腙與一親電試劑E反應，親電試劑E為Cl、Br、I、NO2、ArS或ArSe，Ar是芳基，或E是亞銨離子，得到一個具有結(jié)構(gòu)(I)且B可分別為氯、溴、碘或硝基、芳硫基、芳硒或任選的取代的氨烷基化合物，(c)如果需要的話，可讓從步驟(b)中得到的其中B為氯、溴或碘的化合物在催化劑如三苯基膦鈀存在下，與含有任選的取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜環(huán)取代基的錫酸鹽反應，得到具有結(jié)構(gòu)(I)且B可分別為任選的取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜環(huán)取代基，(d)如果需要的話，可以讓從步驟(b)中得到的其中B為氯、溴或碘的化合物與疊氮化合物反應，得到具有結(jié)構(gòu)(I)且B為N3的化合物，(e)如果需要的話，氧化從步驟(c)中得到的其中B為鏈烯基的化合物，產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)(I)且B為環(huán)醚基團的化合物，(f)如果需要的話，可以用硫醇或氫硒化物而不是ArSH或ArSeH處理從步驟(b)中得到的B為ArS或ArSe的化合物，產(chǎn)生具有結(jié)構(gòu)(I)且B為巰基或氫硒基基團的化合物，而且如果需要的話，可以讓該產(chǎn)物與烷基、鏈烯基、芳基、烷醇基、雜芳鹵代物反應。
當親電試劑是Cl時，Cl的來源可以是N-氯琥珀酰亞胺或N-氯苯駢三唑。N-碘琥珀酰亞胺，N-溴琥珀酰亞胺則分別是I和Br可能來源，而NO2來源于四硝基甲烷。二硝基苯磺酰氯可用作ArS的來源，N-苯基硒代鄰苯二酰亞胺是ArSe的來源，氨烷基可以從Eschenmoser’s鹽(Me2N-CH2Cl)得到。
下面的示意圖I及II說明了本發(fā)明所涉及的化合物的制備方法，其中“E+”是親電試劑，“N-”是親核試劑，Y是有機基團。這樣，可以得到各種化合物。
沒有類似的化學方法在結(jié)構(gòu)復雜的阿弗麥菌素及米爾倍霉素領域里報導過。
在示意圖I中，用1，1-二甲基肼，例如在酸性條件下，二氯甲烷中將5-酮轉(zhuǎn)化為腙(III)。具有未被取代的末端的其他肼可以代替1，1-二甲基肼產(chǎn)生其他取代的腙。然后化合物(III)可以與親電試劑E如Cl(例如在乙腈中，從N-氯代琥珀酰亞胺得到)反應，得到具有結(jié)構(gòu)(IV)的化合物。
腙部分可進一步處理，如圖II所示，即可以轉(zhuǎn)化成酮(例如酸催化水解)，也可以轉(zhuǎn)化成肟(例如通過在混合溶劑中，與氯化羥胺反應)，或者轉(zhuǎn)化成醇(例如借助于在乙酸水溶液中與乙酸酮(二價)反應所得的酮，在甲醇中，與硼氫化鈉反應)
示意圖I
示意圖II (i)氯化羥銨、二噁烷、甲醇、水(ii)乙酸、四氫呋喃、水、乙酸鈉(iii)(a)乙酸銅(二價)，乙酸、水(b)硼氫化鈉，甲醇在示意圖I中，化合物(V)的“E”部分可以被親核試劑“N-”或有機基團Y取代(例如通過“Stille偶合”在溶劑比如二甲基甲酰胺中，具有結(jié)構(gòu)V的3-碘代化合物在乙烯基錫酸存在下被鈀(零價)催化)給出具有結(jié)構(gòu)VI或VII的化合物。
含有不同取代基R1-R6及R12組合物的，具有結(jié)構(gòu)(I)的起始物，一般可用本領域已知方法合成，并且在上面提到的出版物中也討論了。特別地，5-酮可用二氧化錳由相應的阿弗麥菌素及米爾倍霉素來合成(參見J.Agric.Food Chem.(1981)29，884-886)?？梢哉J為上述描述的本發(fā)明所涉及的方法能應用到所有的具有結(jié)構(gòu)(I)且取代基R1-R6與所用的試劑是一致的起始物上。然而，在某些情況下，將具有結(jié)構(gòu)(I)的起始物轉(zhuǎn)化為3-取代化合物后，必須或希望將一些化合物的R1-R6取代基用其他取代基代替。例如得到具有結(jié)構(gòu)(I)且R6是4’-(α-L-齊墩果糖基)-α-L-齊墩果糖氧基(即二糖)的化合物后，它可以在酸如硫酸存在下，水解為單糖(其中R6為α-L-齊墩果糖氧基)或配基(其中R6為羥基)。當R1和R2不存在時，在22-23位的雙鍵可以氫化為22，23-二氫衍生物，其中R1與R2均為氫。如上所述的具有結(jié)構(gòu)I的化合物其R1-R6取代基的其他轉(zhuǎn)化，可用阿弗麥菌素和米爾倍霉素領域中已知的方法進行。
本發(fā)明所涉及的化合物是具有高度活性的殺寄生蟲劑。因此，這些化合物在處理各種條件下的體外，體內(nèi)寄生蟲，特別是蚤，是有效的。這些化合物在治療其他體外寄生蟲蟲的傳染，特別是對人類、動物、鳥類有影響的節(jié)肢類寄生蟲如扁蚤、螨、虱、綠頭蒼蠅、螫人的昆蟲，能夠影響牛和馬的遷移雙翅目的幼蟲是有價值的。這些化合物也可以用來治療多數(shù)是由一組描述為線寄生蟲引起的腸蟲病，腸蟲病可引起在豬、羊、馬及牛方面嚴重的經(jīng)濟損失，也會影響家庭寵物和家禽。這些化合物在抵抗影響各種動物的線蟲，包括狗的惡絲蟲是有效的，在抗各種能傳染動物和人類疾病的寄生蟲包括胃腸寄生蟲如鉤線蟲、板口線蟲、蛔蟲、類圓線蟲、毛線蟲、弓蛔蟲、毛細線蟲、鞭蟲、蟯蟲、是有效的；抵抗在血液或其他組織，器官內(nèi)發(fā)現(xiàn)的寄生蟲如絲蟲的蛆以及腸外階段的類圓線蟲、鞭蟲和弓蛔蟲是有效的。
具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物可作為具有預計特殊作用的制劑投藥，也可作為處理宿主動物、寄生蟲及所涉及到的昆蟲的特殊物質(zhì)制劑投藥。當用作殺蟲劑及用于殺農(nóng)業(yè)害蟲時，這些化合物可用作噴霧劑、粉劑、噴灑劑、乳劑及適于農(nóng)業(yè)實際標準的劑型。
對于人類，這些化合物可根據(jù)一般醫(yī)療實踐作為藥物上可接受制劑投藥。
這些化合物抵抗對貯存糧食有害的害蟲如擬谷盜屬甲蟲、條蟲、是有效的，抵抗對農(nóng)業(yè)植物有害的害蟲如蜘蛛螨、(葉螨屬)蚜蟲、血胞子蟲亞目等是有效的，抵抗遷移直翅目昆蟲如蝗蟲，以及生活在植物組織中的昆蟲幼蟲是有效的。這些化合物作為殺線蟲劑用于控制土壤中的線蟲和植物寄生蟲，如對農(nóng)業(yè)非常重要的Meloidogynesp.是有用的。這些化合物抵抗其他植物害蟲如南方粘蟲、墨西哥豆甲蟲的幼蟲是有效的。
作為殺蟲劑，這些化合物可作為噴霧劑、粉劑、乳劑、噴灑制劑及適于獸醫(yī)實際標準的劑型而另以應用。
作為驅(qū)蟲劑，這些化合物即可作為皮下注射劑或肌肉注射劑投藥；或者作為膠囊、大丸藥、片劑、可咀嚼片、藥水等口服藥投藥；或者作為局部成份或移植物投藥。作為局部應用，可用作浸泡劑、噴霧劑、粉劑、噴灑劑、噴射液、香波、項圈、垂下物或者挽具。這些配方可根據(jù)獸醫(yī)的實際要用適當方法加以制備。
這些膠囊、大丸藥或藥片可以通過將活性成份與含有分散劑和/或粘和劑如淀粉、乳糖、滑石粉，硬脂酸鎂等最終適于分散的稀釋劑或載體混合來制備。將活性物質(zhì)與分散劑或濕潤劑一起分散到水溶液中可制備藥水。將活性成份溶于可接受的液體載體中，如丁基二醇、液體石臘或含有(或不含)可揮發(fā)組分如異丙醇的不揮發(fā)性酯，可制備噴灑劑或噴射劑。此外，噴灑劑、噴射劑或噴霧劑可以通過將留在動物表面的活性物殘渣灌裝的方法制備?？紤]到所處理的宿主動物的種類、傳染嚴重性和類型及宿主的重量不同，這些配方中活性物的重量不同也不同。這些化合物，特別是用于預防的化合物，可用已知的方法繼續(xù)投藥。一般來說，對于口服、非腸道使用及噴灑劑，其一劑用量為大約0.001-10毫克/每公斤動物的重量，或分成幾劑，使用1-5天就可得到滿意結(jié)果，當然，也有用量高一些或低一些的例外現(xiàn)象，但這些都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
此外，這些化合物也可用作動物的飼料而投藥。用作飼料時，可將普通動物飼料與濃縮的飼料添加物或預先混合好的混合料混合而加以制備。
本發(fā)明可以用下面的例子加以說明。其中“阿弗麥菌素B2”代表在5-和23-位有羥基，且22-23位為單鍵的阿弗麥菌素。“阿弗麥菌素B1”代表22-23位為雙健，5-位為羥基阿弗麥菌素。“阿弗麥菌素A1”是5-位為甲氧基的阿弗麥菌素B1。
5-酮起始化合物可用國際專利申請WO 94/15944中描述的方示制備。
制備A.
22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將5-酮-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖(1克)溶解在二氯甲烷(100毫升)中，并向其中加入N，N-二甲基肼(2克)和乙酸(10毫升)。在室溫下攪拌24小時，然后用水、NaHCO3水溶液及鹽水充分洗滌反應混合物，用MgSO4干燥。蒸除溶劑，得一棕色膠狀物。用硅膠(100克)柱做柱層析，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脫，收集合適的部分，蒸除溶劑，給出標題產(chǎn)物(660毫克)。
例13-氯-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從制備A得到的腙(200毫克)溶解于保持在0℃的乙腈(40毫升)中。加入N-氯琥珀酰亞胺(200毫克)，將反應混合物在0℃下保持18小時。TLC(薄層色譜)顯示反應接近完全，將混合物倒入含有偏亞硫酸氫鈉(0.5克)的水(150毫升)中，用乙醚萃取(100毫升×2)。萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得一膠狀物。用硅膠(80克)柱做柱層析，用二氯甲烷∶乙醚(1∶2)洗脫，收集合適的部分，經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證是標題產(chǎn)物。
例23-氯-5-酮-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例1中得到的3-氯-腙溶于由乙酸、四氫呋喃、水及乙酸鈉(5∶2∶2∶1)(100毫升)組成的混合物中，在室溫下放置一星期。然后用水(200毫升)稀釋反應混合物，用乙醚(2×75毫升)萃取。醚萃取溶液用水(2×100毫升)，飽和碳酸氫鈉溶液，及鹽水洗滌，醚溶液用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到一個膠狀物，用硅膠柱做柱層析，用乙醚∶己烷(1∶1)做溶劑洗脫。所希望的酮首先被洗出。經(jīng)核磁共振光譜、質(zhì)譜及紅外光譜驗證是標題化合物。
例33-氯-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例2中得到的酮(20毫克)溶于甲醇(2毫升)中，并向其中加入硼氫化鈉(10毫克)。在室溫下靜置30分鐘，然后將反應混合物倒入半飽和的鹽水(30毫升)中，用乙醚(2×20毫升)萃取，用鹽水洗滌萃取物，并用硫酸鎂干燥。殘余物用1”Dynamax(TM)ODS柱純化，用甲醇∶水(90∶10)以每分鐘20毫升的速度洗脫。其產(chǎn)物由核磁共振光譜和質(zhì)譜驗證。
例43-氯-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟將從例2中得到的酮(50毫克)溶于由甲醇(4毫升)，和二噁烷(1毫升)組成的混合溶劑中，并加入鹽酸羥銨(50毫克)，在室溫下攪拌過夜。再加入50毫克羥銨鹽。4小時后，再加入100毫克羥銨鹽并攪拌2小時。將反應混合物倒入半飽和鹽水(50毫升)中，用乙醚(2×100毫升)萃取，并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得到一膠狀物。萃取物用1”Dynamax ODS柱純化，用甲醇∶水(90∶10)作溶劑，以每分鐘20毫升的速度洗脫。其產(chǎn)物由質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例53-[2，4-二硝基苯硫基]-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從制備A得到的腙(200毫克)溶于乙腈(20毫升)中，冷卻至0℃，加入碳酸鈣(200毫克)，然后一次加入2，4-二硝基苯亞磺酰氯(200毫克)。在0℃條件下將反應混合物放置過夜。然后將其倒入水(100毫升)中，用乙醚(2×75毫升)萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到一個桔黃色泡沫膠。用硅膠(90克)柱做層析，用二氯甲烷∶乙醚(1∶1)的溶劑洗脫。收集洗脫的亮桔黃色帶。其結(jié)構(gòu)由質(zhì)譜及核磁共振光譜確定。
例63-[2，4-二硝基苯硫基]-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟將從例5中得到的化合物(1.2克)溶于由二噁烷及甲醇(240毫升，比例為1∶1)組成的混合溶劑中，并向其中加入溶于水(60毫升)中的鹽酸羥銨(10克)。在室溫下攪拌反應混合液2天，直到所有起始物都消失。將其分散在水和乙醚之間，有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到一黃色膠狀。硅膠柱做柱層析，用乙醚∶己烷(2∶1)作溶劑洗脫。收集合適的部分，蒸除溶劑，得到標題化合物(800毫克)，并由質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例73-[2，4-二硝基苯硫基]-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例5中得到的產(chǎn)物(100毫克)溶于乙酸(10毫升)中，并向其中加入溶于水(5毫升)的乙酸銅(二價)(400毫克)，在室溫下攪拌反應混合物一星期。然后將其分散在乙酸乙酯(50毫升)及水(50毫升〕中，有機相用水和飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑得一黃色泡沫膠，含有5-酮化合物。將其溶于甲醇(50毫升)中，并加入硼氫化鈉(20毫克)。5分鐘后，用檸檬酸水溶液停止反應，并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，干燥，蒸除溶劑，得一桔黃色玻璃狀物。用硅膠(30克)柱做層析，用乙醚∶二氯甲烷(3∶1)作溶劑洗脫。最先洗脫出來的是桔黃色帶，棄去，隨后出來的是標題化合物(20毫克)，并用質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例83-巰基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從例5中得到的硫化物(300毫克)溶于二氯甲烷(40毫升)中。加入乙硫醇(5毫升)，然后再加入三乙基胺(3毫升)，在室溫下攪拌反應混合物3小時。再加入一份三乙基胺(1毫升)和乙硫醇(5ml)，并繼續(xù)攪拌8小時。除去揮發(fā)物，得一深色油狀物，用硅膠柱做柱層析，用二氯甲烷洗脫。首先洗出的是深黃色帶，然后標題化合物，蒸除溶劑，得一桔黃色晶體(200毫克)，并用質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例93-甲硫基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從例8中得到的硫醇(90毫克)溶于乙醚(2毫升)中，并加入甲基碘(1毫升)和Hunig’s堿(0.5毫升)。6小時后，所有的起始物都消失了。除去揮發(fā)物，殘余物經(jīng)硅膠(50克)做柱層析，用二氯甲烷∶乙醚(3∶1)作溶劑洗脫。收集含有較小極性物質(zhì)的部分，經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜證明含有標題化合物。
例103-甲硫基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟將從例9中得到的甲硫基化合物(40毫克)溶于甲醇和二噁烷(10毫升，比例為1∶1)組成的混合溶劑中。加入溶于水(2毫升)中的鹽酸羥銨(0.5克)。6小時后，反應仍不完全，再加溶在水(2毫升)中的羥銨鹽(2克)。12小時后，將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙醚(2×50毫升)萃取。萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，得一膠狀物，用1”Dynamax(TM)ODS柱純化，用甲醇∶水(90∶10)作溶劑，以每分鐘20毫升的速度洗脫。其產(chǎn)物由核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例113-甲硫基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例9中得到的甲硫基化合物(50毫克)溶于乙酸(6毫升)中，加入飽和的乙酸銅(二價)水溶液(3毫升)。在35°下攪拌24小時。然后用水(50ml)將反應混合物沖稀，用乙醚(2×50毫升)萃取。萃取物用水，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得一膠狀物。這就是5-酮。將5-酮溶于甲醇(3毫升)中，加入硼氫化鈉(20毫克)。30分鐘后，用5毫升10％檸檬酸水溶液停止反應，用乙醚(2×50毫升)萃取，乙醚溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得一膠狀物。用1”Dynamax(TM)ODS柱純化，用甲醇∶水(9∶1)作溶劑，以每分鐘20毫升的速度洗脫。22-24分鐘之后，產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例123-二甲氨基甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將來自制劑A的腙(70毫克)溶于乙腈(10毫升)中。然后先加入碳酸鈣(70毫克)，再加入Eschenmoser’s鹽(Me2N-CH2+Cl-)(100毫克)。將反應混合物在0°下保存24小時。然后將其倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(50毫升)中，用乙醚(2×75毫升)萃取。有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得一膠狀物。然后產(chǎn)物用硅膠(50克)柱純化，用乙醚∶二氯甲烷(1∶1)作溶劑洗脫。首先洗出的是殘余起始物，然后標題化合物，并經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振光譜驗證。
例133-二甲氨基甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟將從例12中得到的產(chǎn)物(200毫克)溶于由甲醇和二噁烷(40毫升，比例為1∶1)組成的混合溶劑中，然后加入溶于水(10毫升)中的鹽酸羥銨(2克)。將反應混合物在室溫下保存三小時，然后在冷凍條件下保存過夜。蒸發(fā)除去部分甲醇，用過量的碳酸氫鈉溶液中和，產(chǎn)物用乙醚(2×100毫升)萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后得到產(chǎn)物，經(jīng)硅膠(60克)柱純化，用二氯甲烷∶乙醚(4∶1)洗脫。收集合適的部分，得到標題化合物(96毫克)，并經(jīng)質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例143-苯硒基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從制備A得到腙(100毫克)溶于乙腈(40毫升)中，并加入N-苯硒基鄰苯二甲酰亞胺(100毫克)。振蕩反應混合物，直到所有的物質(zhì)都溶解，然后在0°下保持48小時。將其倒入水(100毫升)中，用乙醚(2×150毫升)萃取。萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得一膠狀物。用硅膠(80克)柱做柱層析，用二氯甲烷∶乙醚(3∶1)洗脫。最先洗出的是一些鄰苯二甲酰亞胺，然后是標題產(chǎn)物，并經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例153-苯硒基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟將從例14中得到的產(chǎn)物(480毫克)溶于150毫升1∶1甲醇/二噁烷混合溶劑中。加入溶于水(30毫升)中總量為5克的鹽酸羥銨，并在室溫下保存24小時。然后將其倒入(500毫升)水中，用乙醚(2×250毫升)萃取。萃取物用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得一膠狀物。用硅膠(100克)做柱層析，用二氯甲烷∶乙醚(4∶1)洗脫。收集并合并含有產(chǎn)品的部分。經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜分析，為標題化合物。
例163-苯硒基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例14中得到的產(chǎn)物(40毫克)溶于乙酸(20毫升)中并加入飽和乙酸銅(二價)溶液(7毫升)。反應混合物在室溫下保存4天，然后按例7中描述的方法進行后處理。將粗產(chǎn)物(5-酮)溶于甲醇(5毫升)中，并加入硼氫化鈉(20毫克)。20分鐘后，將反應混合物按例7中描述的方法進行后處理，并用1”Dynamax(TM)ODS柱純化產(chǎn)物，用甲醇∶水(95∶5)作溶劑，以每分鐘20毫升的速度洗脫。17分鐘后產(chǎn)物被洗脫出來，并經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例173-硝基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從制備A中得到的腙(150毫克)溶于乙腈(30毫升)中，并冷卻至0°。加入四硝基甲烷(0.25毫升)后，在0°條件下保存12小時。蒸發(fā)除去乙腈，殘余物經(jīng)硅膠(90克)柱層析，用二氯甲烷∶乙醚(3∶1)洗脫。將跑得最快的黃色帶棄去，然后收集20份溶液，每份20毫升。部分5-6含有標題化合物，并經(jīng)質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例183-碘-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從制備A中得到的腙(50毫克)溶于乙腈(20毫升)中，并且冷卻至0°。在3天內(nèi)加入三份N-碘琥珀酰亞胺，每份含N-磺琥珀酰亞胺10毫克。將反應混合物倒入水(50毫升)中，用乙醚(2×75毫升)萃取。萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，得一黃色膠狀物，用硅膠柱(50克)層析，洗脫劑為二氯甲烷∶乙醚(3∶1)。收集含有產(chǎn)物的部分。經(jīng)質(zhì)譜及核磁共振光譜分析，證明是標題化合物。
例193-碘-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例18中得到的碘代物(50毫克)溶于乙酸(5毫升)中，并加入飽和的乙酸銅(二價)(2毫升)溶液。在室溫下攪拌反應混合物72小時，用例7中描述的方法進行后處理得到粗產(chǎn)物5-酮。用例7中描述的方法將其還原為標題化合物，用1”Dynamax(TM)ODS柱純化，用甲醇∶水(9∶1)作洗脫劑，以每分鐘9毫升的速度洗脫，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振光譜和質(zhì)譜驗證。
例203-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲腙將根據(jù)制備A的方法從相應的酮制備的25-環(huán)己基阿弗麥菌素B15-N，N-二甲腙(4克)溶于乙腈(800毫升)中，并冷卻至0°，加入N-氯琥珀酰亞胺(4克)和4A分子篩(20克)。反應混合物在0°條件下保留24小時。過濾除去分子篩，并例1中的方法進行后處理。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(200克)柱純化，洗脫劑為二氯甲烷∶乙醚(4∶1)。產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例213-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1將從例20中得到的腙(1∶1克)溶于乙酸(70毫升)中，加入飽和乙酸銅(二價)溶液(35毫升)。將反應混合物在室溫下保留72小時，再按例7中的方法進行后處理得到粗產(chǎn)物5-酮。按例7中的方法用硼氫化鈉將其還原、經(jīng)2”Dynamax(TM)ODS柱分兩批純化，用甲醇∶水(9∶1)作溶劑，以每分鐘45毫升的速度洗脫得標題化合物，并經(jīng)核磁共振及質(zhì)譜驗證。
例223-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-肟將從例20中得到的腙(0.3克)溶于由1∶1甲醇及二噁烷組成的混合溶劑(90毫升)中，并加入溶于水(20毫升)中的鹽酸羥銨(3克)，將反應混合物在室溫下保存16小時，然后按例4中的方法進行后處理。粗產(chǎn)物經(jīng)1”Dynamax(TM)ODS柱純化，用甲醇∶水(9∶1)作洗脫劑，以每分鐘9毫升的速度洗脫，得標題化合物，并經(jīng)質(zhì)譜及核磁共振光譜驗證。
例233-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例21中得到的3-氯阿弗麥菌素(50毫克)溶于1.5毫升含有1％硫酸的異丙醇中，在室溫條件下攪拌反應混合物過夜。然后將其分散到乙醚和飽和的碳酸氫鈉溶液中，有機相用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)1”Dynamax(TM)ODS柱純化，洗脫劑為甲醇∶水(9∶1)，速度為每分鐘9毫升，標題化合物經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例243-氯-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1將從例21中得到的3-氯阿弗麥菌素(0.1克)溶于甲苯(5毫升)中，并向溶液中通氮氣，快速脫氣。加入Wilkinson’s催化劑(20毫克)，在50p.s.i壓力下氫化反應混合物過夜。再加一份(20毫克)催化劑，繼續(xù)氫化24小時，過濾反應混合物，蒸發(fā)得到一棕色固體。將其溶在甲醇中，過濾，用1”Dynamax(TM)ODS柱純化，洗脫劑為甲醇∶水(9∶1)，速度為每分鐘9毫升，標題化合物經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例253-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2這個化合物用例1中的方法，將25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲腙)(根據(jù)制備A中的方法，用5-酮-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2合成得到)轉(zhuǎn)化為3-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 N，N-二甲腙。按照例7中的方法將其水解為5-酮并還原標題化合物。用核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例263-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2單糖用在例23中描述的水解方法，將從例25中得到的化合物水解來制備標題化合物，并經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例273-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-肟這個化合物用例1中的方法，將25-環(huán)己基阿弗麥菌素B25-N，N-二甲腙(根據(jù)制備A中的方法，用5-酮-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2合成得到)轉(zhuǎn)化為3-氯-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 N，N-二甲腙，按照例4中的方法，將其肟基化為標題化合物，并經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例283-氯-23-0-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2這個化合物是用例1中描述的方法，將23-0-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲腙(據(jù)制備A中的方法，用5-酮-23-0-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2合成得到)轉(zhuǎn)化為3-氯-23-0-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 N，N-二甲腙，用例7中的方法將其水解并還原為標題化合物。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例293-氯-23-0-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2單糖用在例23中描述的水解方法，將從例28中得到化合物水解來制備標題化合物。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例303-氯-23-0-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-肟這個化合物是利用例1中描述的方法將23-O-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲基腙(根據(jù)例1中的方法，由5-酮-23-O-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2合成所得)轉(zhuǎn)化為3-氯-23-O-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 N，N-二甲腙，再按照例4中的方法，將其肟基化為標題化合物。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例313-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲腙將從制備A得到的腙(200毫克)溶于乙腈(50毫升)中，并與4A分子篩(1克)一起攪拌一小時。將其冷卻至0°，并在1小時內(nèi)分批加入N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(45毫克)。此后，再加入10毫克NBS，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應混合物倒入稀亞硫酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠(75克)柱純化，洗脫劑為己烷∶乙醚(3∶2)。收集合適的部分，得到產(chǎn)物，并經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例323-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖用在例7中描述的方法，將從例3 1中得到的化合物轉(zhuǎn)化為3-溴-5-酮，并用硼氫化鈉還原制備標題化合物。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例333-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟用在例4中描述的方法，將由例31中得到化合物肟基化，得到標題化合物，并經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例343-乙烯基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲腙將從例18中得到的3-碘阿弗麥菌素溶于二甲基甲酰胺(7.5毫升)中，加入三正丁基-乙烯基錫酸(0.81克)和四(三苯基膦)鈀(0價)(～10毫克)。在氮氣存在下，將反應混合物加熱至100°反應4小時，減壓下，在室溫除去溶劑，得到油狀物。將其經(jīng)硅膠(50克)柱純化，洗脫劑為乙醚∶己烷(7∶3)，收集合適的部分，得到標題化合物(100毫克)，并經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例353-乙烯基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟用在例4中描述的方法，將由例34中得到的化合物肟基化，得到標題化合物。將其經(jīng)1”Dynamax(TM)ODS柱純化，洗脫劑為甲醇∶水(9∶1)，速度為每分鐘18毫升，26分鐘后，產(chǎn)物被洗出，產(chǎn)物經(jīng)核磁共振光譜及質(zhì)譜驗證。
例363-乙烯基-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將70毫克例34得到的腙溶解在7毫升冰醋酸中并加入1.4毫升飽和醋酸銅(II)水溶液?；旌衔镌?5℃下攪拌兩天。蒸發(fā)反應物并將產(chǎn)物用乙醚抽提出來，獲得的酮直接在下步應用。
例373-乙烯基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從前例得到的酮(40毫克)溶解在40毫升甲醇中，用20毫克硼氫化鈉處理，混合物在室溫下放置15分鐘，然后加入1毫升10％檸檬酸水溶液。產(chǎn)品用乙酸乙酯提取。洗提提取液，殘余物在10克硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷∶乙醚為2∶1洗脫，收集含有阿弗麥菌素組分，經(jīng)蒸發(fā)并用反相高效液相色譜純化。標題所示化合物通過核磁共振和質(zhì)譜表明特性顯著。
例383-乙炔基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖-5-N，N-二甲基腙從例18得到的150毫克3-碘阿弗麥菌素溶解在7.5毫升二甲基甲酰胺中，加入0.75毫升乙炔基-三正丁基錫烷和四(三苯基膦)鈀。混合物在氮氣中加熱至50°并保持3小時。室溫下高真空除去溶劑，殘余物在50克硅膠上色譜提純，用乙醚∶環(huán)己烷(75∶25)洗脫，得到含有產(chǎn)物組分。通過核磁共振和質(zhì)譜確認。
例393-乙炔基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟從例38中的產(chǎn)物通過例4的肟化方法獲得。通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例403-乙炔基-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將50毫克例3 8得到的3-乙炔基腙溶解在5毫升二甲基甲酰胺中，冷至-42℃。加入22毫克間-氯過苯甲酸，反應物溫熱到-10℃一小時，保持此溫度1.5小時，混合物溫熱到0℃ 20分鐘。反應物加到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸發(fā)后成為黃色固體酮。
例413-乙炔基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖從前例得到的70毫克酮溶解在10毫升甲醇中，用20毫克硼氫化鈉處理?；旌衔镌谑覝胤胖?0分鐘，像在例37中那樣處理。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為87∶13的混合物以20毫升/分洗脫，從沉淀下來和適當蒸發(fā)獲得的產(chǎn)物組分通過核磁共振和質(zhì)譜確認。
例423-疊氮基-5-酮-23-O-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2從例28得到的100毫克3-氯-酮，在室溫、10毫升乙腈中攪拌，將研細的100毫克疊氮化鋰一次加入?；旌衔锖唵蔚剡M行聲處理并在室溫攪拌6小時。如反應不完全，則混合物在-70℃保溫72小時，升到室溫3小時，到所有開始的材料消耗完了?；旌衔锏谷?00毫升水中并用乙醚(2×100毫升)提取，提取物用水洗滌，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)成泡沫狀。該疊氮化物之特性用核磁共振、質(zhì)譜和紅外光譜檢定。
例433-疊氮-23-0-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2從前例得到的疊氮酮50毫克溶解在2毫升甲醇中，并加入8毫克硼氫化鈉。10分鐘后，粗反應混合物在1”Microsorb(TM)ODS柱上進行色譜分離，以每分鐘18毫升的速度用甲醇∶水(86∶14)洗脫。收集在40-48分鐘之間洗脫下來的物質(zhì)，并通過核磁共振，質(zhì)譜和紅外光譜顯示其為標題疊氮化物。
例445-酮基-米爾倍霉素-UK-86.956米爾倍霉素UK-86.956(如在美國專利5,073,567所定義，由其中敘述的步驟獲得的)10克溶解在400毫升乙醚∶四氫呋喃為3∶1混合物中。攪拌下加入10克二氧化錳。3小時后，再加入10克二氧化錳，室溫下放置過夜。再加入10克二氧化錳，反應物攪拌4小時。溶液通過Hyflo(TM)過濾，殘留物用乙醚仔細洗滌，濾液蒸發(fā)后得黃色固體產(chǎn)品。
例45米爾倍霉素-UK-86.956-N，N-二甲基腙該化合物由前例的酮通過制備A的方法制得。
例463-氯-5-米爾倍霉素-UK-86.956-N，N-二甲基腙從前例得到的0.5克米爾倍霉素5-N，N-二甲基腙溶解在100毫升乙腈中，并與1克4A分子篩室溫下攪拌10分鐘。混合物用冰鹽混合物冷卻到0℃，加入2.8克N-氯代琥珀酰亞胺。當薄層色譜的分析表明轉(zhuǎn)化完成后，混合物在0℃貯藏24小時。反應物倒入偏亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙醚仔細提取，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥后洗提得黃色固體。產(chǎn)品用反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水＝90∶10的混合液以每分鐘40毫升的速度洗脫，給出標題化合物，用核磁共振和質(zhì)譜檢定其特性。
例473-氯-5-酮基-米爾倍霉素-UK-86.956從前例得到的0.88克3-氯腙溶解在50毫升冰醋酸中，加入25毫升飽和醋酸銅(II)水溶液，將混合物加熱到35℃下過夜，這時轉(zhuǎn)化完全?；衔镌谒鸵颐阎g分配，提取物用水洗滌，MgSO4干燥，洗提得到黃色固體狀的標題化合物，用質(zhì)譜確定其特性。
例483-氯-米爾倍霉素-UK-86.956從前例得之酮900毫克溶解在30毫升甲醇中，一次加入200毫克硼氫化鈉，攪拌15分鐘，在水和50毫升乙醚之間分配。提取物用水洗，用Na2SO4干燥，得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用反相高效液相色譜，在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，用每分鐘40毫升甲醇∶水＝85∶15的混合液洗脫。收集適當?shù)牟糠值贸鰳祟}化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜確認。
例493-溴-5-米爾倍霉素-86.956-UK-N，N-二甲基腙從例45得到的米爾倍霉素5-N，N-二甲基腙1克，溶解在125毫升乙腈中，并加入2克4A分子篩，混合物在冰鹽混合物中冷至0℃，將0.17克的N-溴代琥珀酰亞胺溶解在25毫升乙腈中于30分鐘內(nèi)加入，在0℃下攪拌混合物2小時，這時高效液相液色譜分析表明反應完成轉(zhuǎn)化。反應物傾倒入偏亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙醚提取，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥后洗提得到黃色固體。產(chǎn)品用反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為85∶15的混合液，每分鐘用40毫升洗脫，得到標題化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例503-溴-5-酮基-米爾倍霉素-UK-86.956從前例得到的0.2克3-溴-腙溶解在1 2毫升冰醋酸中，加入6毫升飽和醋酸銅(II)溶液，將混合物加熱到35℃過夜，這時轉(zhuǎn)化完全。然后進行水和乙醚間的分配，提取物用水洗，MgSO4干燥，洗提給出黃色固體標題化合物。
例513-溴-米爾倍霉素-UK-86.956從前例得之酮180毫克溶解在6毫升甲醇中并一次加入40毫克硼氫化鈉。攪拌15分鐘，然后在水和乙醚(50毫升)之間分配，提取物用水洗滌，Na2SO4干燥，洗提得到粗產(chǎn)品。通過反相高效液相色譜在1”Dynamax(TM)ODS柱上純化，每分鐘用40毫升甲醇∶水為85∶15的混合液洗脫，收集適當?shù)牟糠纸o出標題化合物，用核磁共振和質(zhì)譜檢定其特性。
例523-氯-22，23-二氫化-阿弗麥菌素B1a 5-N，N-二甲基腙將2.8克22，23-二氫-阿弗麥菌素-B1a 5-N，N-二甲基腙(按照制備A法從5-酮制得)溶解在340毫升乙腈中，與8克4A分子篩在室溫下攪拌10分鐘?；旌衔镌诒}混合體內(nèi)冷卻到0℃。將2.8克N-氯代琥珀酰亞胺在大于15分鐘的時間內(nèi)分次加入?；旌衔镌?℃貯存24小時，這時薄層色譜分析表明反應完成。反應物然后傾倒入偏亞硫酸氫鈉水溶液中，用乙醚仔細提取，用水和鹽水洗滌，產(chǎn)物用MgSO4干燥后洗提得出黃色固體。產(chǎn)物分兩批用反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)柱上純化，每分鐘用45毫升甲醇∶水為95∶5的混合液洗脫，得到標題化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例533-氯-5-酮-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a從前例得到的2.8克3-氯-腙溶解在100毫升冰醋酸中，加入50毫升飽和硫酸銅(II)溶液，混合物加熱到35℃過夜，這時轉(zhuǎn)化完全。然后冷卻，過濾，并在水和乙醚間的分配，提取物用水洗滌，用MgSO4干燥，洗提干燥。剩余物在硅膠上色譜分離，并用乙醚洗脫，得到標題化合物。
例543-氯-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a從前例得到的500毫克酮溶解在35毫升甲醇中，并一次加入260毫克硼氫化鈉。攪拌30分鐘，然后在水和50毫升乙醚間進行分配，提取物用水洗，Na2SO4干燥，洗提給出粗產(chǎn)品。產(chǎn)物用反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，每分鐘用45毫升甲醇∶水為95∶5的混合液洗脫，收集適當?shù)牟糠值玫綐祟}化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例553-氯-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a單糖由前例得到的300毫克產(chǎn)物溶解在2毫升含1％濃硫酸的異丙醇溶液中，放置過夜。混合物用水稀釋，用乙醚提取，提取物水洗后用Na2SO4干燥，洗提得出固體。產(chǎn)物用反相高效液相色譜在1”Dynamax(TM)ODS柱上純化，每分鐘用9毫升甲醇∶水為90∶10的混合液洗脫。收集適當?shù)牟糠值玫綐祟}化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例563-氯-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a 5-肟從例52得到的2克腙溶解在甲醇和二噁烷(1∶1，400毫升)混合物中。加入100毫升含20克的鹽酸羥銨溶液，24小時后，混合物像例22中那樣處理。粗產(chǎn)品固體分兩批通過反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，每分鐘用40毫升甲醇∶水為90∶10的混合液洗脫。收集保留時間是10.8分鐘的部分給出標題物肟，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例573-氯-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a單糖5-肟從前例得到的產(chǎn)物300毫克應用例54硫酸/異丙醇法水解為單糖。粗產(chǎn)品用反相高效液相色譜在1”Dynamax(TM)ODS柱上純化，每分鐘用9毫升甲醇∶水為90∶10的混合液洗脫，收集含有產(chǎn)品的部分，標題化合物特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例583-氯-22，23-二氫化阿弗麥菌素B1a糖苷配基從例54得到的粗二糖(300毫克)進行水解。溶解在含1％濃硫酸的1升甲醇溶液中并放置過夜。像在例54中那樣進行處理。粗產(chǎn)品通過反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)ODS柱進行純化。收集包含產(chǎn)物的部分。標題化合物通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例593-溴-阿弗麥菌素B1a 5-N，N-二甲基腙將0.5克阿弗麥菌素B1a 5-N，N-二甲基腙(從5-酮按照制備A的方法制備)0.5克溶解在100毫升乙腈中并與1克4A分子篩在室溫下攪拌10分鐘，混合物在冰鹽混合物中冷卻到-20℃，并且超過1小時分批加入0.11克N-溴代琥珀酰亞胺。薄層色譜分析表明完全轉(zhuǎn)化了，反應物然后倒入偏亞硫酸鈉溶液中，用乙醚提取，用水、鹽水洗。用MgSO4干燥并汽提得到黃色固體。用反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為85∶15液體，以每分鐘40毫升進行洗脫，得到標題化合物。通過核磁共振和質(zhì)譜表明特性顯著。
例603-溴-5-酮-阿弗麥菌素B1a從前例得到的0.99克3-溴腙溶解在50毫升冰醋酸中，加入飽和醋酸銅(II)溶液25毫升，將混合物加熱到35℃過夜，這時轉(zhuǎn)化完全。混合物在水和乙醚之間進行分配，提取物用水洗，MgSO4干燥，汽提至干，得到題示的黃色固體化合物。
例613-溴-阿弗麥菌素B1a從前例得到的800毫克酮溶解在30毫升甲醇中，分次加入200毫克硼氫化鈉，攪拌20分鐘，然后在水和乙醚(50毫升)之間分配。結(jié)合的提取物用水洗滌，干燥并汽提后得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品通過反相高效液相色譜分兩批在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，每分鐘用甲醇∶水為85∶15的液體40毫升洗脫。收集合適部分得到標題化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例623-溴-阿弗麥菌素B1a單糖從前例得到的產(chǎn)物400毫克溶解在400毫升1％濃硫酸的異丙醇溶液中，放置過夜?；旌衔镉盟♂專靡颐烟崛?。提取物用碳酸氫鈉溶液、水洗滌，用Na2SO4干燥，汽提得到固體。產(chǎn)物用反相高效液相色譜在2”Dynamax(TM)ODS柱上純化，每分鐘用40毫升甲醇∶水為85∶15的液體洗脫。收集適當部分給出標題化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例633-溴-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a 5-N，N-二甲基腙將6.66克22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a 5-N，N-二甲基腙(從5-酮按制備A的方法制得)溶解在900毫升乙腈中，并與24克4A分子篩在室溫下攪拌10分鐘。這混合物在冰鹽混合物中冷卻至0℃，在15分鐘以上時間內(nèi)滴加入1.42克N-溴代琥珀酰亞胺溶解在100毫升乙腈中制得的溶液。結(jié)果得到的紅色溶液再攪拌15分鐘，這時薄層色譜表明轉(zhuǎn)化完全。反應物濃縮到近100毫升，用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，用100毫升5％的偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，用水，再用鹽水洗滌。用MgSO4干燥后，汽提得到橙色泡沫狀物。該物質(zhì)在250克硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯為2∶1的混合液洗脫，得出標題化合物，通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例643-溴-5-酮-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a將從前例得之4.5克溴代腙溶解在500毫升冰醋酸中，加入250毫升飽和醋酸銅(II)水溶液，混合物在室溫下攪拌過夜。然后在45℃加熱4小時，這時轉(zhuǎn)化完全。冷卻后過濾，汽提至干燥，殘留物在150毫升水和150毫升乙醚間分配，水相用100毫升乙醚再提取一次，將提取的液體收集在一起，用50毫升水洗，再用50毫升碳酸氫鉀，50毫升水和20毫升鹽水依次洗滌，用MgSO4干燥，汽提至干。殘留物在250克硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯為2∶1的混合液洗脫，得到黃色泡沫狀標題物。用核磁共振和質(zhì)譜確定其特性。
例653-溴-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a由前例得到的500毫克酮溶解在50毫升甲醇中并一次加入50毫克硼氫化鈉。攪拌15分鐘，然后汽提到低容積，在50毫升水和50毫升乙醚之間分配。水相用50毫升乙醚再抽提一次，將抽提液合并用2×20毫升水洗，用Na2SO4干燥，汽提然后在80克硅膠上進行色譜分離，用二氯甲烷∶乙酸乙酯為2∶1的混合液洗脫。每30毫克產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在1”Ultrasphere(TM)ODS柱上純化，每分鐘用5毫升甲醇∶水為90∶10的液體洗脫。收集適當?shù)牟糠值玫綐祟}化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜確定。
例663-溴-22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a單糖從前例得到的300毫克粗產(chǎn)品溶解在含1％濃硫酸的20毫升異丙醇的溶液中，放置過夜?；旌衔镉?5毫升水稀釋并用15毫升飽和碳酸氫鉀溶液使其呈堿性?；旌衔镉靡颐烟崛?，水相用乙醚再提取，并將提取液合并用2×10毫升水洗滌，10毫升鹽水洗一次，用Na2SO4干燥并汽提得到膠狀物。用硅膠進行色譜分離，以乙醚∶己烷為4∶1混合液洗脫得粗產(chǎn)品。純化過的產(chǎn)品再用反相高效液相色譜在1”PhenomenexPrimesphere(TM)ODS柱上純化，以甲醇∶水為85∶15的混合液，每分鐘用10毫升進行洗脫。收集適當部分得出標題化合物，其特性通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例673-溴22，23-二氫-阿弗麥菌素B1a糖苷配基從例65得到的100毫克粗二糖進行水解。將其溶解在20毫升含1％濃硫酸的甲醇溶液中，放置過夜，像前面例中一樣處理。用硅膠色譜法分離得出標題物糖苷配基。其特性通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例6822，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙用制備A的方法從5-酮制備。
例693-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙從例68得之1.4克腙溶于240毫升乙腈中，與4A分子篩(5克)一起攪動10分鐘，然后冷至0℃。在30分鐘以上時間內(nèi)滴加用0.26克N-溴代琥珀酰亞胺溶于10毫升乙腈得到的溶液。在10分鐘以上時間內(nèi)再滴加由50毫克N-溴代琥珀酰亞胺溶于2毫克乙腈中得到的溶液。用偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，用鹽水洗滌，以MgSO4干燥，汽提至干。此固體在100克硅膠上進行色譜分離，用乙醚∶己烷為1∶1的混合液洗脫，又用升高到3∶2混合液洗脫。收集含有產(chǎn)物的洗脫液得到標題化合物，通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例703-(4-氰苯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙從例69得到的150毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙與三-正-丁基-(4-氰苯基)-錫烷0.5毫升在8ml二甲基甲酰胺中于80℃下加熱，與10毫克四(三苯膦)鈀(O)反應2小時。反應物蒸干，粗油在硅膠上色譜分離，用乙醚∶己烷為7∶3的混合液洗脫。含有產(chǎn)品的部分被提取出來蒸干。產(chǎn)物通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例713-(4-氰苯基)-5-酮-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1，和它的單糖衍生物從前例得到的70毫克腙溶解在8毫升冰醋酸中并加入飽和乙酸銅(II)溶液2毫升?；旌衔镌?0℃攪拌2小時，像在例54中一樣處理，產(chǎn)品-含標題化合物的混合物一直接用于下一步。
例723-(4-氰苯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1，和它的單糖衍生物從例71得到的酮混合物溶解在10毫升甲醇中，用10毫克硼氫化鈉處理?；旌衔镌谑覝叵路胖?0分鐘，用檸檬酸水溶液驟冷。像例48那樣處理得出粗產(chǎn)品，通過反相高效液相色譜純化，用甲醇∶水為85∶15的混合液洗脫，標題物單糖首先洗脫出來，隨后是標題物二糖。它們的特性通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例733-(2-吡啶基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙從例69得之300毫克3-溴-腙溶解在15毫升二甲基甲酰胺中，加入1.5毫升2-三-正丁基甲錫烷基吡啶和四(三苯基膦)鈀(O)60毫克。該混合物在N2氣中100℃下攪拌2.5小時，倒入水中，并用乙醚提取，有機相用水，鹽水洗滌，并用MgSO4干燥，蒸發(fā)得出油狀物。這物質(zhì)在100克硅膠上色譜分離，用乙醚洗脫，收集Rf值為0.2的物質(zhì)，通過核磁共振和質(zhì)譜說明其為標題物。
例743-(2-吡啶基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-肟從例73得之75毫克腙溶解在甲醇和二噁烷(1∶1，16毫升)混合物中，加入750毫克鹽酸羥銨溶于4毫升水的溶液。3小時后，最初呈現(xiàn)的黃色褪去，像例22那樣處理混合物。在70克硅膠上進行色譜分離，用乙醚洗脫，得到標題物肟。通過核磁共振和質(zhì)譜檢定其特性。
例753-(2-吡啶基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟從前例得之30毫克產(chǎn)物用例55的硫酸/異丙醇法水解成單糖。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為86∶14的混合液按每分鐘20毫升洗脫，在21-25分鐘時洗脫出產(chǎn)物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例763-甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙從例69得之250毫克溴-腙溶解在二甲基甲酰胺12.5毫升和四甲基錫1毫升的溶液中，加入20毫克四(三苯膦)鈀(O)。這個混合物在N2氣下于85℃攪拌10小時，抽真空除去溶劑，殘留物用乙醚提取，有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸干得到膠狀物。核磁共振和質(zhì)譜表明是標題化合物。
例773-甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-肟從前例得之80毫克3-甲基腙通過例22的方法轉(zhuǎn)化成5-肟衍生物。在70克硅膠上進行色譜分離。用醚∶己烷為2∶1洗脫，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例783-甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟應用例55硫酸/異丙醇法將從前例得之60毫克產(chǎn)物水解為單糖。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為96∶4的混合液，以每分鐘20毫升洗脫，在11-14分鐘時洗脫出的產(chǎn)品，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例793-甲基-5-酮-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖從例76得之156毫克3-甲基-腙溶解在25毫升冰醋中，并加入飽和乙酸銅(II)溶液10毫升。混合物于室溫下攪拌24小時，加熱到45℃4小時，然后在30℃下24小時。真空除去溶劑，這溶液用碳酸氫鈉溶液中和，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，有機相用水和鹽水洗滌，用MgSo4干燥，蒸發(fā)得到粗酮。
例803-甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖從前例得之粗酮溶解在15毫升甲醇中，加入100毫克硼氫化鈉。像在例48那樣處理反應物。粗產(chǎn)物用50克硅膠進行色譜分離，用醚洗脫。收集Rf0.15-0.25的部分物質(zhì)并進一步用反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為90∶10的混合液，每分鐘20毫升洗脫，在21-25分鐘時洗脫出的產(chǎn)物通過核磁共振和質(zhì)譜檢定其特性。
例813-溴-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲基腙25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲基腙從相應的酮通過制備A的方法制得。2克腙溶解在250毫升乙腈中并與3克4A分子篩攪拌10分鐘。然后冷卻到0℃，在30分鐘時間內(nèi)加入372毫克N-溴代琥珀酰亞胺溶在50毫升乙腈中的溶液，混合物在0℃再攪拌一小時。像在例69那樣進行處理，結(jié)果得到的粗膠狀產(chǎn)物在100克硅膠上進行色譜分離，用乙醚∶己烷為3∶1的混合液洗脫，收集含有Rf值為0.35的物料部分，蒸發(fā)得到標題溴代物，是淡黃色固體，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例823-溴-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-肟從前例得之300毫克3-溴腙用例22方法轉(zhuǎn)化成5-肟衍生物。在100克硅膠上進行色譜分離以純化，用乙醚洗脫，收集在薄層色譜的Rf值為0.25的物料。肟通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例833-溴-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2單糖5-肟和相應的糖苷配基從前例得之160毫克產(chǎn)物用例55的硫酸/異丙醇法水解成單糖。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法在2”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為85∶15的混合液，每分鐘40毫升洗脫，標題物糖苷配基在18.5分鐘洗脫出，單糖在26-29分鐘時洗脫出。兩者的特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例843-溴-5-酮-25-己基阿弗麥菌素B2從例81得之3-溴腙溶解在50毫升冰醋酸中并加入20毫升飽和乙酸銅(II)水溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枞欤婵粘ト軇?，用碳酸氫鈉溶液中和，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸干后得到粗酮。
例853-溴-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2從前例得之粗酮溶解在25毫升甲醇中，加入硼氫化鈉100毫克，10分鐘后薄層色譜顯示反應完全。加入2毫升丙酮后，像例48中那樣處理反應物，粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為85∶15的混合液按每分鐘19毫升洗脫。在22-30分鐘洗脫出產(chǎn)物并通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例863-溴-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2單糖從前例得之150毫克產(chǎn)物應用例55的硫酸/異丙醇法水解成單糖。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜法在2”Microsorb(TM)ODS柱上純化，按每分鐘36毫升甲醇∶水為85∶15混合液洗脫。在25-28分鐘洗脫出標題化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例873-乙基-22，23-三氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙從例69得之3-溴-腙溶解在1 4毫升二甲基甲酰胺和1.25毫升的四乙基錫中，并加入25毫克四(三苯膦)鈀(O)?；旌衔镌贜2氣中100℃下攪拌2小時，真空除去溶劑，殘留物用50毫升乙醚提取，有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)得膠狀物。在50克硅膠上進行色譜分離，用乙醚∶己烷為2∶1的混合液洗脫。收集含產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)得出標題化合物，為一種淺黃色固體，通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例883-乙基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-肟從前例得之50毫克3-乙基腙用例22的方法轉(zhuǎn)變成5-肟。粗產(chǎn)品通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用每分鐘20毫升甲醇∶水為95∶5的液體洗脫，在18-22分鐘洗脫出產(chǎn)物，用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例893-乙基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟從前例得之50毫克產(chǎn)物用例55的硫酸/異丙醇法水解為單糖。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為90∶10洗脫10分鐘，然后按每分鐘18毫升甲醇∶水為95∶5洗脫。在28-32分鐘時洗脫出產(chǎn)物，通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例903-乙基-5-酮-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1a和它的單糖從例87得之130毫克3-乙基腙溶解在20毫升冰醋酸中，并加入10毫升飽和乙酸銅(II)溶液。攪拌混合物并在40℃下加熱24小時，然后在室溫下加熱72小時，將混合物再加熱到40℃ 24小時，真空除去溶劑，殘留物在乙醚和水之間分配，乙醚溶液用碳酸氫鈉溶液中和。有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并蒸發(fā)得出粗酮混合物。
例913-乙基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1和它的單糖從前例得之粗酮溶解在165毫升甲醇中，加入過量的硼氫化鈉。反應物按例48的方法處理。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，按每分鐘20毫升甲醇∶水為90∶10的液體洗脫。在27-29分鐘洗脫出單糖，在43-48分鐘時洗脫出二糖，二者均通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例923-溴-25環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙從相應的酮通過制備A的方法制得。29.9克的腙溶解在1升乙腈中，并與10克4A分子篩攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，在60分鐘時間內(nèi)加入5.95克N-溴代琥珀酰亞胺溶于100毫升乙腈中的溶液。當溶液中出現(xiàn)長時間的紅色時，停止加入。按例69那樣進行處理，得到的粗泡沫狀物在500克硅膠上進行色譜分離，用乙醚∶己烷為1∶1的混合液洗脫，收集含有產(chǎn)品的部分并蒸發(fā)得到淡黃色固體的標題溴代化合物，用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例933-溴-5-酮-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1從例92得之500毫克3-溴腙溶解在50毫升冰醋酸中并加入飽和醋酸銅(II)溶液25毫升?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時，并加熱到45℃6小時，然后真空除去溶劑，殘留物在乙醚與水間分配。乙醚溶液用碳酸氫鈉溶液中和，有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)后得出粗酮。
例943-溴-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1從前例得之粗酮溶解在15毫升甲醇中，加入50毫克硼氫化鈉，10分鐘后高效液相色譜顯示反應完全。加入檸檬酸溶液后，按例48那樣處理反應物。粗產(chǎn)品通過反相高效液相色譜在1”Microsorb(TM)ODS柱上純化，按每分鐘20毫升甲醇∶水為90∶10的液體洗脫。在18-24分鐘時洗脫出產(chǎn)物，通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例953-溴-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖應用例55的硫酸/異丙醇法將前例150毫克產(chǎn)物水解為單糖。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在2”Microsorb(TM)ODS柱上純化，按每分鐘40毫升甲醇∶水為88∶12的溶液洗脫。在24-27分鐘時洗脫出標題化合物，其特性用核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例963-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙從例92得到的500毫克溴-腙溶解在25毫升二甲基甲酰胺和2毫升四甲基錫中，加入50毫克四(三苯膦)鈀(O)。此混合物在N2中85℃攪拌1小時，反應物倒入水中，用乙醚提取。有機相用水和鹽水洗滌并用MgSO4干燥，蒸發(fā)得出膠狀物。粗產(chǎn)品用80克硅膠進行色譜分離，用乙醚∶己烷為2∶1的混合液洗脫。收集含Rf值為0.5的物料部分，通過核磁共振和質(zhì)譜顯示其為標題化合物。
例973-甲基-5-酮25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1和它的單糖從前例得之300毫克3-甲基腙溶解在25毫升冰醋酸中，并加入17.5毫升飽和乙酸銅(II)水溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?4小時，加熱到50℃下攪拌12小時。真空除去溶劑，殘留物在乙醚與水之間分配，乙醚溶液用碳酸氫鈉溶液中和。有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得出粗酮混合物。
例983-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1和它的單糖從前例得之粗酮溶解在20毫升甲醇中，加入過量硼氫化鈉，按例48那樣處理反應物。粗產(chǎn)物通過反相高效液相色譜在2”Microsorb(TM)ODS柱上純化，用甲醇∶水為87∶13混合液洗脫，30分鐘后甲醇∶水提高至90∶10，按每分鐘42毫升洗脫。在27分鐘時洗出單糖，在43分鐘時洗出二糖。每個化合物均通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例993-溴-23-O-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲基腙
23-O-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲基腙通過制備A的方法從相應的酮制備。6克腙溶解在500毫升乙腈中，并與10克4A分子篩攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃，在60分鐘時間內(nèi)加入含1.2克N-溴代琥珀酰亞胺的250毫升乙腈溶液。按例69那樣處理反應物，得到的粗橙色固體在硅膠上色譜分離，用乙醚∶己烷為3∶2的混合液洗脫，收集包含產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)得出標題溴代化合物，為淡黃色固體，其特性通過核磁共振和質(zhì)譜檢定。
例1003-溴-23-O-甲基-5-酮基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2及其單糖將從前例獲得的500毫克3-溴腙溶解于25毫升冰醋酸中，加入5毫升飽和的醋酸銅(二價)水溶液。將混合物加熱到40℃，保持20小時。減壓蒸除溶劑，剩余物用乙醚和水分離，乙醚溶液用碳酸氫鈉水溶液中和。有機相用水和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后揮發(fā)溶劑得粗酮。
例1013-溴23-O-甲基-25環(huán)己基阿弗麥菌素B2及其單糖將從前例獲得的粗酮溶解于50毫升甲醇中，加入50毫克硼氫化鈉。10分鐘后反應完畢。加入檸檬酸水溶液后，反應液按例48處理。粗產(chǎn)物經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用88∶12的甲醇∶水進行洗脫。單糖產(chǎn)物首先洗脫出來，隨后是二糖。二者都經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1023-甲基-23-O-甲基-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B2 5-N，N-二甲基腙將從例99獲得的300毫克溴腙溶解于25毫升二甲基甲酰胺中，加入2毫升四甲基錫和20毫克四(三苯基膦)鈀(零價)。混合物在氮氣保護下，于80℃攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，剩余物用乙醚萃取。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，揮發(fā)溶劑，得一黃色固體。核磁共振譜和質(zhì)譜表明該物質(zhì)為標題化合物。
例1033-甲基-5-酮基-23-O-甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的100毫克3-甲基腙溶解于10毫升冰醋酸中，加入2毫升飽和醋酸銅(二價)的水溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?4小時，然后加熱到40℃，保持20小時。減壓除去溶劑，剩余物用乙醚和水分離，乙醚溶液用碳酸氫鈉水溶液中和。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，揮發(fā)溶劑，得粗酮，是一混合物。
例1043-甲基-23-O-甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的粗酮溶解于20毫升甲醇中，加入50毫克過量的硼氫化鈉。反應物按例48處理。粗產(chǎn)物經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用85∶15的甲醇∶水進行洗脫。單糖首先洗脫出來，隨后是二糖。每一產(chǎn)物都經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1053-烯丙基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙將從例99獲得的300毫克溴腙溶解于14毫升二甲基甲酰胺中，加入1.25毫升烯丙基-三正丁基錫和25毫克四(三苯基膦)鈀(零價)?；旌衔镌诘獨獗Ｗo下于100℃攪拌4小時，然后減壓蒸除溶劑，剩余物用50毫升乙醚萃取，有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，揮發(fā)溶劑得一油狀物。用50克硅膠色譜分離，以2∶1的乙醚∶正己烷進行洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)溶劑，得一淺黃色固體，經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定為標題化合物。
例1063-烯丙基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-肟按例22的方法將從前例獲得的80毫克3-烯丙基腙轉(zhuǎn)變?yōu)?-肟衍生物。粗產(chǎn)物在1”Microsorb(TM)ODS柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用95∶5的甲醇∶水以20毫升/分鐘的速度洗脫。產(chǎn)物在18～20分鐘洗脫出來，經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1073-烯丙基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟用例55的硫酸/異丙醇法將從前例獲得的50毫克產(chǎn)物水解為單糖。粗產(chǎn)物在1”Microsorb(TM)ODS柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用90∶10的甲醇∶水洗脫10分鐘，然后用95∶5的甲醇∶水以18毫升/分鐘的速度洗脫。產(chǎn)物在27～31分鐘洗脫出來，經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1083-烯丙基-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從例105獲得的130毫克3-烯丙基腙溶解于20毫升冰醋酸中，加入10毫升飽和醋酸銅(二價)水溶液?；旌衔飻嚢杓訜岬?0℃，維持24小時，然后于室溫保持72小時?；旌衔锛訜岬?0℃，再保持24小時。然后減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)乙醚和水分離，乙醚溶液用碳酸氫鈉水溶液中和。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)溶劑，得粗酮，是一混合物。
例1093-烯丙基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的粗酮溶解于15毫升甲醇中，加入過量的硼氫化鈉。反應物按例48處理。產(chǎn)物在1”Microsorb(TM)柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用90∶10的甲醇∶水以20毫升/分鐘的速度洗脫。單糖在25～28分鐘洗脫出，二糖在38～43分鐘洗脫出來。兩個物質(zhì)都經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1103-甲氧甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙將從例69獲得的150毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙在80℃與溶于5毫升二甲基甲酰胺的1毫升三正丁基甲氧甲基錫烷加熱，再與10毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱4小時。蒸發(fā)反應液得一黑色油狀物。用硅膠色譜分離，以1∶1的乙醚∶正己烷洗脫。產(chǎn)物經(jīng)反相高壓液相色譜進一步純化，用95∶5的甲醇∶水洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)溶劑得標題化合物。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1113-甲氧甲基-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的60毫克腙溶解于7毫升冰醋酸中，加入1.4毫升飽和醋酸銅(二價)水溶液?；旌衔飻嚢杓訜岬?0℃，保持20小時。減壓蒸除溶劑，剩余物經(jīng)乙醚和水分離，乙醚溶液用水溶液中和。有機相經(jīng)水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑得粗酮，為一黃色固體。
例1123-甲氧甲基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的粗酮溶解于10毫升甲醇中，加入10毫克過量的硼氫化鈉。反應物按例48處理。粗產(chǎn)物經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用85∶15的甲醇∶水洗脫。3-甲氧甲基單糖首先洗脫出來，隨后是3-甲氧甲基二糖。兩個產(chǎn)物都經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1133-乙炔基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1-5-N，N-二甲基腙該物質(zhì)可按例38的方法，用從例69獲得的3-溴腙和三正丁基乙炔基錫烷來制備。
例1143-(1-乙酸基乙烯基)-22，23-二氫-25環(huán)己基阿弗麥菌素B1-5-N，N-二甲基腙將從前例獲得的70毫克3-乙炔基腙溶解于5毫升冰醋酸，2毫升水，2毫升四氫呋喃和1克醋酸鈉的混合液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。將反應物倒入200毫升水中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取分離。萃取液經(jīng)水和鹽洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)，得一黃色固體。如此得到的標題化合物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定，直接用于下一步。
例1153-(1-乙酸基乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1-5-肟將從前例獲得的80毫克腙溶解于12毫升甲醇和12毫升二噁烷的混合液中，用溶于6毫升水和500毫克鹽酸羥銨溶液處理。20小時后，混合物按例22處理。粗產(chǎn)物在1”Dynamax(TM)ODS柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用90∶10的甲醇∶水以20毫升/分鐘的速度洗脫。合并蒸發(fā)適當?shù)牟糠值脴祟}肟，經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1163-(1-乙氧乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙將從例69獲得的200毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙在80℃與溶于8毫升二甲基甲酰胺的1毫升三正丁基-(1-乙氧乙烯基)錫烷加熱，再與20毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱4小時。蒸發(fā)反應液得一黑色油狀物。用硅膠色譜分離，以3∶2的乙醚∶正己烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)溶劑，得標題烯，為一黃色固體。該產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1173-乙?；?22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-肟將從前例獲得的80毫克腙按例22的方法轉(zhuǎn)化為5-肟衍生物。粗產(chǎn)物經(jīng)反相高壓液相色譜純化。產(chǎn)物借助核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1183-乙酰基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-肟用例55的硫酸/異丙醇法將從前例獲得的150毫克產(chǎn)物水解為單糖。粗產(chǎn)物經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用95∶5甲醇∶水洗脫。標題化合物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1193-(1-乙氧乙烯基)-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1將從例116獲得的50毫克3-乙氧乙烯基腙溶解于5毫升二甲基甲酰胺中，冷卻至-42℃。加入30毫克間氯過苯甲酸，經(jīng)過1小時將反應物升溫至-5℃，在飽和的碳酸氫鈉水溶液中結(jié)束反應，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得產(chǎn)物酮，為一橙色油狀物。
例1203-(1-乙氧乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1將從前例獲得的粗酮溶解于10毫克甲醇中，加入20毫克過量的硼氫化鈉。反應物按例48處理。粗產(chǎn)物在一1”Microsorb(TM)ODS柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用13∶10∶77的甲醇∶水∶乙腈以20毫升/分鐘的速度洗脫。合并蒸發(fā)適當?shù)慕M份得產(chǎn)物，經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1213-(1-乙氧乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將從例19獲得的200毫克3-碘-22，23-二氫-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙在80℃與溶于10毫升二甲基甲酰胺的1毫升三正丁基-(1-乙氧乙烯基)錫烷加熱，再與20毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱4小時。蒸發(fā)反應液得一黑色油狀物。用硅膠色譜分離，以3∶2的乙醚∶正己烷進行洗脫。合并蒸發(fā)含有產(chǎn)物的組分，得標題烯，為一黃色固體。該產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1223-(1-乙氧乙烯基)-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從例121獲得的50毫克3-乙氧乙烯基腙溶解于5毫升二甲基甲酰胺中，冷卻至-42℃。加入30毫克間氯過苯甲酸，經(jīng)過3小時將反應升溫至-10℃。在偏壓硫酸氫鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液中結(jié)束反應，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得產(chǎn)物酮，為一黃色油狀物。
例1233-乙?；?22，23，-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從前例獲得的粗酮溶解于10毫升甲醇中，加入20毫克過量的硼氫化鈉。反應按例48處理。粗產(chǎn)物在一1”Microsorb(TM)ODS柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用13∶10∶77的甲醇∶水∶乙腈以20毫升/分鐘的速度洗脫。合并蒸發(fā)適當?shù)慕M分得產(chǎn)物，經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1243-(1-甲氧羰基乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙將從例69獲得的150毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙在80℃與溶于5毫升二甲基甲酰胺的1毫升三正丁基-(1-甲氧羰基乙烯基)-錫烷，及20毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱2小時。蒸發(fā)反應液得一黑色油狀物。用硅膠色譜分離，以7∶3的乙醚∶正己烷進行洗脫。合并蒸發(fā)含有產(chǎn)物的組分，得標題烯，為一黃色固體。該產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1253-(1-甲氧羰基乙烯基)-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的70毫克3-乙烯基腙溶解于7毫升冰醋酸中，加入1.4毫升飽和的醋酸銅(二價)水溶液?；旌衔飻嚢杓訜岬?0℃，維持20小時。然后在真空下除去溶劑，剩余物經(jīng)乙醚和水分離，乙醚溶液用碳酸氫鈉水溶液中和。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得粗酮，為一黃色油狀物。
例1263-(1-甲氧羰基乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖，3-(1-甲氧羰基乙基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的粗酮溶解于10毫升甲醇中，加入20毫克過量的硼氫化鈉，反應按例48處理。產(chǎn)物在1”Microsorb(TM)ODS柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用85∶15的甲醇∶水進行洗脫。3-(1-甲氧羰基乙烯基)單糖首先洗脫出來，然后是3-(1-甲氧羰基乙基)單糖，隨后是3-(1-甲氧羰基乙烯基)二糖和3-(1-甲氧羰基乙基)二糖。所有四個產(chǎn)物都經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1273-(2-甲氧羰基乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙將從例69獲得的150毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙在80℃與溶于5毫升二甲基甲酰胺的1.5毫升三正丁基-(1-甲氧羰基乙烯基)-錫烷加熱，再與20毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱2小時。蒸發(fā)反應液得一黑色油狀物。用硅膠色譜分離，以7∶3乙醚∶正己烷進行洗脫。合并含有產(chǎn)物的組分，蒸發(fā)溶劑，得標題烯，為一黃色固體。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1283-(2-甲氫羰基乙烯基)-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從例127獲得的70毫克3-乙烯基腙溶解于7毫升冰醋酸中，加入1.4毫升飽和的醋酸銅(二價)水溶液。混合物攪拌加熱到40℃，維持20小時。然后減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)乙醚和水分離，乙醚溶液用碳酸氫鈉水溶液中和。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得粗酮，為一黃色油狀物。
例1293-(2-甲氧羰基乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將從前例獲得的粗酮溶解于10毫升甲醇中，加入20毫克過量的硼氫化鈉。反應按例48處理。利用例55的硫酸/異丙醇法完成水解。粗產(chǎn)物用反相高壓液相色譜純化，以85∶15的甲醇∶水進行洗脫。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1303-[1-(叔丁基二甲基硅氧甲基)乙烯基]-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N二甲基腙將從例69獲得的150毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙在80℃與溶于5毫升二甲基甲酰胺的1毫升三正丁基-[1-(叔丁基二甲基硅氧甲基)乙烯基]錫烷加熱，再與20毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱2小時。蒸發(fā)反應液得一黑鈀油狀物。用硅膠色譜分離，以7∶3的乙醚∶正己烷進行洗脫。合并含有產(chǎn)物的組分，蒸發(fā)溶劑，得標題烯，為一黃色固體。產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1313-[1-(羥甲基)環(huán)氧乙基]-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1將從前例獲得的70毫克3-乙烯基腙溶解于5毫升二甲基甲酰胺中，冷卻至-42℃。加入40毫克間氯過苯甲酸，經(jīng)過1.5小時，將反應物升溫至-10℃。在偏亞硫酸氫鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液中終止反應，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得產(chǎn)物酮，為一黃色油狀物。
例1323-[1-(羥甲基)環(huán)氧乙基]-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1將從前例獲得的粗酮溶解于10毫升甲醇中，加入20毫克過量的硼氫化鈉。反應物按例48處理。粗產(chǎn)物經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用90∶10的甲醇∶水進行洗脫。該產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜來鑒定。
例1333-(1-氰基乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙將從例69獲得的200毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙在80℃與溶于10毫升二甲基甲酰胺的1毫升三正丁基-(1-氰基乙烯基)錫烷加熱，再與20毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱4小時。蒸發(fā)反應液得一黑色油狀物。用硅膠色譜分離，以7∶3的乙醚∶正己烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的組份，蒸發(fā)溶劑，得標題烯。該產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1343-(1-氰基乙烯基)-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的70毫克3-乙烯基腙溶解于8毫升冰醋酸中，加入2毫升飽和的醋酸銅(二價)水溶液，混合物于室溫下攪拌24小時，然后加熱到40℃，維持12小時，隨后再于室溫下攪拌48小時。減壓下除去溶劑，剩余物經(jīng)乙醚和水分離，乙醚溶液用碳酸氫鈉水溶液中和。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得粗酮，為一黃色固體。
例1353-(1-氰基乙烯基)-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其單糖將從前例獲得的粗酮溶于10毫升甲醇中，加入10毫克過量的硼氫化鈉。反應物按例48處理。粗產(chǎn)物在一1”Microsorb(TM)ODS柱上經(jīng)反相高壓液相色譜純化，用85∶15的甲醇∶水進行洗脫。3-(1-氰基乙烯基)單糖首先洗脫出來，隨后是3-(1-氰基乙烯基)二糖。兩個產(chǎn)物都經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1363-苯基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-二甲基腙將從例69獲得的300毫克3-溴-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1 5-N，N-甲基腙在100℃與溶于7毫升二甲基甲酰胺的0.5毫升三正丁基苯基錫烷加熱，再與60毫克四(三苯基膦)鈀(零價)加熱3小時。將反應液倒入水中，用2×100毫升乙醚進行萃取，萃取液經(jīng)水和鹽水洗滌，干燥后蒸餾，得一膠狀物。用90克硅膠色譜分離，以3∶1的二氯甲烷∶乙醚進行洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)溶劑。所得產(chǎn)物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1373-苯基-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1及其糖衍生物將從前例獲得的60毫克腙溶解于5毫升冰醋酸中，加入2毫升飽和的醋酸銅(二價)水溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^夜，然后在40℃攪拌24小時，反應液按例55處理，產(chǎn)物一標題化合物的混合物一直接用于下一步。
例1383-苯基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1，及其單糖衍生物將從例139獲得的酮的混合物溶解于5毫升甲醇中，用20毫克硼氫化鈉處理?；旌衔镉谑覝胤胖?0分鐘。按例48處理得粗產(chǎn)物，用10克硅膠色譜分離，以2∶1的二氯甲烷∶乙醚進行洗脫。將含阿弗麥菌素的部分在一1”Microsorb(TM)柱上經(jīng)反相高壓液相色譜進一步純化，用90∶10的甲醇∶水以20毫升/分鐘的速度進行洗脫。在23.1分鐘標題單糖首先洗脫出來，隨后在37分鐘是標題二糖。兩者都經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜鑒定。
例1393-氯-22，23-二氫-25環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙將通過制備A的方法制備的2.8克22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖5-N，N-二甲基腙溶解于70毫升乙腈中，保持溫度在-150℃到-10℃之間。攪拌下20分鐘內(nèi)向上述溶液中滴加600毫克苯并三唑的10毫升乙腈溶液?；旌衔镉?10℃保持1小時，然后用150毫升乙醚稀釋，分別用50毫升2％ W/V的亞硫酸氫鈉溶液，50毫升水，50毫升鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得一泡沫狀物，用125克硅膠色譜分離，以1∶2的乙醚∶正己烷洗脫。收集合并適當?shù)牟糠?，蒸發(fā)溶劑，得1.4克標題產(chǎn)物。
例1403-氯-5-酮基-22，23-二氫-25-環(huán)己基阿弗麥菌素B1單糖將通過前例的方法制得的2.75克3-氯腙溶解于150毫升冰醋酸中，加入60毫升飽和的醋酸銅(二價)水溶液，混合物在40℃維持24小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。剩余物懸浮于150毫升水中，用2×150毫升乙醚萃取兩次。合并的乙醚萃取液用2×100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液和100毫升鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得一泡沫狀物。
權(quán)利要求
1.一化合物具有如下結(jié)構(gòu)式(I) 其中虛線代表獨立的任意鍵，當C22-C23有雙鍵時，R1和R2不存在；R1、R2、R6可獨自為氫、羥基、鹵素、氧、肟基，或者一個有機基團，R4和R5是有機基團，R3為氫或者一個有機基團，A是羥基、鹵素、C1-C8烷氧基、C1-C9的烷醇氧基、氧，或者是被C1-C8烷基、烯基、炔基、芳基、三烷基硅基、芳烷基、C1-C9烷醇基基團等任意取代的肟基，或者是在體內(nèi)能被水解為肟的其他基團，或者是被至少一個為C1-C8的烷基、烯基、炔基、芳基、三烷基硅基、芳烷基、C2-C9的烷氧羰基、氨基甲?；⒘虼被柞；⒎减；駽1-C9的烷醇基基團等任意取代的亞肼基，B是鹵素、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、芳基、雜芳基、C1-C8的烷醇基、C1-C8的烷氧基、C1-C9的烷醇氧基、C2-C9的烷氧羰基、羧基、芳羰基、雜芳羰基、巰基、烷硫基、烯硫基、芳硫基、烷醇硫基、雜芳硫基、硝基、鹵烷基(比如三氟甲基)、羥烷基、烷氧烷基、巰基烷基、烷硫烷基、任意被C1-C8的烷基、C1-C8的烯基、C1-C8的炔基、C1-C8的烷醇基、芳基、雜芳基、C2-C9的烷氧羰基、羧基、芳羰基或雜芳羰基等N-單取代或二取代的氨基烷基，或者B是氫硒基、烷硒基、芳硒基、雜芳硒基、疊氮基，或者B是8個碳原子以內(nèi)的環(huán)醚基，該環(huán)醚基可任意被至少一個氰基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的羥烷基、C1-C9的烷氧羰基、氨基羰基、C1-C9的烷醇基、芳羰基、雜芳羰基、鹵素、鹵烷基和三烷基硅氧烷基所取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫、羥基、任意被鹵素或C1-C4的烷氧基、C2-C5的烷醇基、C2-C5的烷氧羰基、羧基、巰基或芳基取代的C1-C8的烷氧基，或者R2是C3-C8的烯氧基、C2-C9的烯羰氧基，芳羰基或任意被一C1-C9的烷基取代的氨基甲?；?，或者R2通過雙鍵連結(jié)在該分子的剩余部分上，R2是氧或者是被C1-C8的烷基、烯基、炔基、三烷基硅基、芳基或芳烷基任意O-取代的肟基，或者是被氰基或C1-C9的烷基任意取代的亞甲基和R1是氫，羥基、C1-C8的烷氧基或C1-C9的烷醇氧基，或者通過雙鍵連結(jié)在分子的剩余部分上，R1是亞甲基，氧或如上R2中任意取代的肟。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4是(a)含α-支鏈的C3-C8的烷基或C3-C8的烯基(包括丁-2-烯基、戊-2-烯基和4-甲基戊-2-烯基)、烷氧烷基，或烷硫烷基基團；帶α-支鏈的C4-C8的炔基基團；C4-C8的環(huán)烷基烷基基團，其中烷基是一帶α-支鏈的C2-C5的烷基基團；C3-C8的環(huán)烷基或C5-C8的環(huán)烯基基團，二者都可被亞甲基或者一個或多個C1-C4的烷基或鹵原子任意取代；含氧或硫的3元到6元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，全部或部分不飽和的，也可以被一個或多個C1-C4的烷基或鹵原子任意取代；或(b)具有結(jié)構(gòu)式-CH2R8的基團，其中R8是氫、C1-C8的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基，烷氧烷基或烷硫烷基，在每一烷基或烷氧基中都含有1到6個碳原子，其中任一所謂的烷基、烷氧基、烯基或炔基都可被一個或多個鹵原子所取代；C3-C8的環(huán)烷基或C5-C8的環(huán)烯基，二者都可被亞甲基或者一個或多個C1-C4的烷基或鹵原子任意取代；含氧或硫的3元到6元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或部分不飽和的，也可以被一個或多個C1-C4的烷基或鹵原子任意取代；具有結(jié)構(gòu)式SR9的基團，其中R9是C1-C8的烷基，C2-C8的烯基、C3-C8的炔基、C3-C8的環(huán)烷基、C5-C8的環(huán)烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基或鹵素；含氧或硫的3元到6元雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的，全部或部分不飽和的，也可以被一個或多個C1-C4的烷基或鹵原子任意取代；或(c)被氧代或者一個或多個羥基或者被連在兩個相鄰的碳原子上而形成環(huán)氧乙烷環(huán)的單個氧原子所取代的C1-C6的烷基，或者R4是被C1-C6的烷氧羰基取代的C1-C5的烷基，該取代基通過與R2的一個末端碳原子和一個鄰近末端碳原子的碳原子中的任一個或兩個相連而連在R2上；或(d)亞甲基或具有結(jié)構(gòu)式 的基團，其中R10和R11都是氫；R10是氫，R11是C1-C3的烷基，或者R10和R11中一個是氫，另一個苯基，雜芳基，C1-C6的烷氧羰基或取代的苯基或雜芳基，其中取代基為氟、氯、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的烷硫基、C1-C4的羥烷基、氰基、氨基磺?；?、C2-C6的烷醇基、C2-C6的烷氧羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基或C1-C4的單或二烷基氨基；X是一直接鍵或者帶2到6個碳原子的亞烷基，既可是直鏈，也可是支鏈；(e)可被至少一個選自C1-C4的烷基、C1-C4的烷硫基、鹵原子、三氟甲基和氰基的取代基任意取代的苯基；或者R4可以是有如下結(jié)構(gòu)式(II)的基團 其中Z是氧，硫或亞甲基，a、b、c和d可獨自為1，1或2；a、b、c和d之和不超過5。
4.按照權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R6是氫、鹵素、羥基、C1-C8的烷氧基或烯氧基，C1-C9的烷醇氧基或烯醇氧基、芳酰氧基、甲酰氧基-(C1-C5)烷氧基-(C1-C5)烷基，C2-C9的烷氧烷氧基、鹵素、氧，或任意取代的肟基、亞肼基、卡巴肼基或半卡巴肼基、N-(C1-C4)烷基半卡巴肼基、N，N-二(C1-C4)烷基半卡巴肼基、C1-C5的烷醇酰肼基、苯甲酰酰肼基或者C1-C4的烷基苯甲酰酰肼基；或者R6是能在體內(nèi)被水解給出羥基的基團；或者R6是 這里R7是氫、鹵素、羥基、C1-C8的烷氧基、C1-C9的烷醇氧基或烯醇氧基、芳酰氧基、氨基、N-(C1-C8)烷基氨基、N，N-二(C1-C9)烷基氨基、N-(C1-C5)烷醇氨基、氧或肟基(任意取代)、半卡巴肼基、N-(C1-C4)烷基半卡巴肼基、N，N-二(C1-C4)烷基半卡巴肼基、C1-C5的烷醇酰肼基、苯甲酰酰肼基或C1-C4的烷基苯甲酰酰肼基，或者R7是一個能在體內(nèi)被水解給出羥基的基團。
5.按照權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R5是甲基、羥甲基、(C1-C4烷氧基)甲基、(C2-C5烷醇基)氧甲基、(C2-C5烯醇基)氧甲基、芳酰氧甲基、芳烷醇氧甲基、甲?；?、任意取代的肟基、鹵甲基、疊氮甲基或氰甲基。
6.按照前面權(quán)利要求中任何一項的化合物，其中C22-C23雙鍵可有可無，R2是氫、羥基、O-(C1-C4)烷基，O-(C1-C5)烷醇基、氧或被C1-C4的烷基或芳基(C1-C4)烷基任意取代的肟基；R4是直鏈或支鏈的烷基，烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基(包括甲基、乙基、2-丙基、2-丁基、2-丁烯-2-基、2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-2-基和環(huán)己基)；R1是氫、羥基、氧或肟基；R6氫或具有如下結(jié)構(gòu)式 這里R7是羥基、C1-C4的烷氧基、C2-C5的烷醇氧基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N-(C1-C5)烷醇基氨基，氧或任意被C1-C4的烷基取代的肟基。
7.按照前面任一項權(quán)利要求的化合物，其中B是鹵素、烷基、烷氧烷基、酰氧烯基或?；?。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是氫、羥基和甲氧基和C22-C23雙鍵不存在，或者其中C22-C23之間有雙鍵存在，R3和R5為甲基。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中A是氫、羥基或肟基。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中R6是氫、氟、齊墩果糖基或齊墩果糖基-齊墩果糖氧基或甲氧甲氧基。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，其中B是氯、溴或碘。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中B是氯或溴，和R4是支鏈的烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基(包括2-丙基、2-丁基、2-丁烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯-2-基和環(huán)己基)。
13.任一前述的例子中定義的化合物。
14.一個藥物或獸藥組合物，包括前面任何一項權(quán)利要求的化合物與藥物上可接受的載體或賦形劑。
15.按照權(quán)利要求1到13中任何一項的化合物，都可用于動物或人的藥物。
16.按照權(quán)利要求1到13中任何一項的化合物，可用作殺寄生蟲藥劑。
17.按照權(quán)利要求1到13中任何一項的化合物的用法，可用于制造治療或預防跳蚤感染的藥劑。
18.制備按照權(quán)利要求1到13中任何一項的化合物的方法，包括(a)讓具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物(其中B為氫、A為＝O)與被至少一個C1-C8的烷基、烯基、芳基、三烷基硅基、芳烷基、C1-C9的烷氧羰基、氨基甲?；?、硫代氨基甲?；?、芳酰基或C1-C9的烷醇基任意取代的肼進行反應，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中A是任意取代的亞肼基，(b)讓如此獲得的腙與親電試劑E反應，這里E為Cl、Br、I、NO2、ArS或ArSe，其中Ar是芳基或E為亞銨離子，反應后得具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物，其中B分別為氯、溴、碘、硝基、芳硫基、芳硒基或者任意取代的氨基烷基，(c)如果需要，讓從(b)制得的化合物(其中B是氯、溴或碘)與被烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)取代基任意取代的錫烷在催化劑(比如三苯基膦鈀)的存在下反應，獲得結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中B分別是任意取代的烷基、烯基、炔基、芳基或雜環(huán)取代基，(d)如果需要，將從(b)制得的化合物(其中B為氯、溴或碘)與疊氮化物反應獲得具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中B為疊氮基，(e)如果需要，氧化從(c)得到的化合物(其中B是烯基)得具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中B為環(huán)醚基，(f)如果需要，用硫醇或硒化氫而不用除芳基硫醇和芳基硒氫，處理從(b)獲得的其中B是芳硫基或芳硒基的化合物，得到具有結(jié)構(gòu)式(I)其中B是巰基或氫硒基的化合物，如果需要，使該產(chǎn)物與烷基鹵、烯基鹵、芳基鹵、烷醇基鹵或雜芳基鹵反應。
19.按照權(quán)利要求18的方法，其中當E是Cl時，親電試劑源是N-氯代丁二酰亞胺或N-氯苯并三唑，當E是I時，親電試劑源是N-碘代丁二酰亞胺，當E為Br時，親電試劑源是N-溴代丁二酰亞胺，當E是NO2時，親電試劑源為四硝基甲烷，當E是ArS時，親電試劑源為二硝基苯磺酰氯，當E為ArSe時，親電試劑源是N-苯基硒苯鄰二甲酰亞胺或當E為亞銨離子時，親電試劑源是Me2NCH2Cl。
20.按照權(quán)利要求18或19的方法，其中得到的式(I)腙與任意O-取代羥基胺反應得一化合物，其中A為任意O-取代的肟。
21.按照權(quán)利要求18或19的方法，其中得到的式(I)腙水解為一式(I)化合物，其中A為＝O，如果需要，可將獲得的化合物還原，所得化合物中A為羥基。
22.按照權(quán)利要求18到21中任一項方法，其中將R6為4’-(α-L-齊墩果糖基)-α-L-齊墩果糖氧基的式(I)化合物的水解為R6為羥基或α-L-齊墩果糖氧基的化合物。
23.按照權(quán)利要求18到22中任一項的方法，其中將式22-23之間有雙鍵的式(I)化合物還原為其中R6和R2都是氫的化合物。
全文摘要
結(jié)構(gòu)(I)是殺寄生蟲的阿弗麥菌素和米爾倍霉素的衍生物。其中虛線表示獨立地可選的鍵，當C
文檔編號A61K31/343GK1141044SQ95191665
公開日1997年1月22日 申請日期1995年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月16日
發(fā)明者N·D·沃爾什 申請人:美國輝瑞有限公司