專利名稱：殺寄生蟲試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品，其包含大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物，該產(chǎn)品適用于防治動物上的寄生蟲，尤其是外寄生蟲。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類化合物，尤其是在獸藥領(lǐng)域，是已知具有優(yōu)良?xì)?nèi)寄生蟲活性并在一定程度上具有殺外寄生蟲活性的藥物。
脒類化合物如雙甲脒或cymiazole也是已知的殺蟲劑/殺螨劑。
但是，在用于防治外寄生蟲時，這兩種類型的活性化合物在外用時具有某些缺點，例如活性不夠或副作用。因此需要在盡可能低的劑量以減少副作用的情況下具有事實上100％的活性。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物聯(lián)合使用時，殺外寄生蟲活性與單劑相比以令人預(yù)料不到的方式增強。因此可以在低劑量下獲得良好的殺外寄生蟲活性。此外，在聯(lián)合使用的情況下，相容性顯著提高。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及包含大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物的產(chǎn)品。
為了本發(fā)明的目的，大環(huán)內(nèi)酯類化合物特別為阿維菌素，22，23-二氫阿維菌素B1(伊維菌素)或米爾螨素。
阿維菌素是從微生物阿維鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)中分離出的微生物代謝物(美國專利4310519)并且可以實質(zhì)上作為由八種成分A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a和B2b組成的混合物存在(I.Putteret al.Experentia 37(1981)p.963，Birkhuser Verlag(Switzerland))。此外，其合成衍生物，尤其是22，23-二氫阿維菌素B1(伊維菌素)，也引起人們的興趣(美國專利4199569)。也可以通過發(fā)酵從吸水鏈霉菌分離出米爾螨素B-41D(參見“MilbemycinDiscovery andDevelopment”I.Junya et al.Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.45(1993)，pp.1-98；JP-Pat.8378549；GB 1390336)。
源自大環(huán)內(nèi)酯類的阿維菌素、22，23-二氫阿維菌素B1(伊維菌素)和米爾螨素用作殺內(nèi)寄生蟲劑的用途已經(jīng)公知很長時間并且是許多的專利申請和綜述文章的主題(例如，Biological actions in“Ivermectinand Abamectin”W.C.Campbell，Ed.，Springer Verlag，New York，N.Y.，1989；“Avermectins and Milbemycins Part II”H.G.Davies etal.Chem.Soc.Rev.20(1991)pp.271-339；Chemical Modifications inG.Lukacs et al.(Eds.)，Springer-Verlag，New York，(1990)，Chapter 3；CydectinTM[Moxidectin and dervatives]G.T.Carter et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.(1987)，pp.402-404)；EP 423445-A1)。道拉菌素(doramectin)(Pfizer)作為殺內(nèi)寄生蟲劑的用途也是已知的(參見“Doramectin-a potent novel endectozide”A.C.Goudie et al.，Vet.Parasitol，49(1993)，pp.5-15)。
阿維菌素是通式(I)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物或其混合物 其中基團(tuán)R1至R4具有如下表1所給出的定義和X可以代表C22-和C23-位之間(-C22R1-X-C23R2-)的單鍵或雙鍵。
當(dāng)為雙鍵時，在C22-和C23-位上沒有取代基(R1，R2)。
表1

22，23-二氫阿維菌素B1是伊維菌素B1；sec-Bu＝仲丁基；iso-Pr＝異丙基；Chx＝環(huán)己基；-Me＝甲基通式(I)的阿維菌素和22，23-二氫阿維菌素B1(伊維菌素)通常是以混合物形式使用。這里特別有意義的產(chǎn)物是齊墩螨素(abamectin)，它主要包括阿維菌素B1及其氫化產(chǎn)物22，23-二氫阿維菌素B1(伊維菌素)。
在C25-位上具有異丙基的大環(huán)內(nèi)酯類化合物“b”不必要從C25-位上具有仲丁基的化合物“a”中分離出來。通常組成為＞80％m/m的仲丁基衍生物(B1a)和＜20％m/m的異丙基衍生物(B1b)的兩種物質(zhì)的混合物被分離出來并可用于本發(fā)明。而且，在立體異構(gòu)體中C13-和C23-位上的取代基可位于環(huán)系上的α-或β-位，即分子平面之上或之下。在每種情況下，所有立體異構(gòu)體均落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
米爾螨素具有與阿維菌素或22，23-二氫阿維菌素B1(伊維菌素)相同的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)，但在位置13不帶任何取代基(即不存在齊墩果糖雙糖片段)(R5＝氫)。
大環(huán)內(nèi)酯類米爾霉素的實例可述及通式(II)的化合物
其中基團(tuán)R1至R5具有如下表2中所給出的定義表2 iso-Pr＝異丙基在式(I)和(II)的化合物中，本發(fā)明特別優(yōu)選以下的大環(huán)內(nèi)酯類化合物阿維菌素B1a/B1b(或齊墩螨素)22，23-二氫阿維菌素B1a/B1b(或伊維菌素B1a/B1b)道拉菌素莫西菌素(moxidectin)在文獻(xiàn)中，將阿維菌素B1a和阿維菌素B1b4∶1的混合物稱為齊墩螨素。本發(fā)明更特別優(yōu)選使用齊墩螨素。
為了本發(fā)明的目的，脒類化合物應(yīng)理解為具有殺節(jié)肢動物活性的脒類化合物。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一種類型。典型的脒類化合物是cymiazole 和雙甲脒 為了本發(fā)明的目的，在使用時活性化合物應(yīng)理解為包括其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和前藥。
本發(fā)明的組合物適用于防治在畜牧業(yè)和家禽飼養(yǎng)中、在生產(chǎn)性家畜中、在繁殖群中和寵物中遇到的寄生蟲，尤其是外寄生蟲，例如節(jié)肢動物，優(yōu)選昆蟲和蜘蛛綱。它們對害蟲的全部或部分生長階段具有活性并且對抗性和一般敏感性害蟲具有活性。
通過防治動物害蟲，可預(yù)防疾病及其傳播、致命性和減產(chǎn)(例如在肉、奶、皮革、蛋的生產(chǎn)中)，因此通過使用活性化合物可以使動物飼養(yǎng)變得更經(jīng)濟(jì)、更簡單，或使某些地區(qū)的動物飼養(yǎng)變得完全可能。
害蟲包括虱目，例如血虱屬、鄂虱屬、管虱屬，雙翅目，例如角蠅屬，后氣門亞目，例如璃眼蜱屬、扇頭蜱屬、牛蜱屬、長吻蜱屬、血蜱屬、革蜱屬、真蜱屬、銳緣蜱屬、鈍緣蜱屬、殘喙蜱屬，中氣門亞目，例如皮刺螨屬、禽刺螨屬、肺刺螨屬，前氣門亞目，例如蠕形螨屬，無氣門亞目，例如瘙螨屬、癢螨屬、耳螨屬、疥螨屬、痂螨屬、疙螨屬、Neoknemidocoptex spp.，本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)選用于防治牛蜱屬，特別是微小牛蜱。
家禽和生產(chǎn)性家畜包括哺乳動物如牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、駱駝、水牛、鳥類如雞。
寵物包括狗和貓。
該產(chǎn)品優(yōu)選用于狗、馬、綿羊、山羊和獵物的飼養(yǎng)中；特別優(yōu)選用于生產(chǎn)性家畜，特別是牛。
給藥可通過預(yù)防和治療兩種方式進(jìn)行。
活性化合物可直接或以適當(dāng)?shù)闹苿┬问綉?yīng)用，通常是外用。
外用例如為浸漬、噴霧、沐浴、洗滌、Aufgieβens(澆潑和點滴)、摩擦和撒粉。
適當(dāng)?shù)闹苿槿芤?，例如用于皮膚上或體腔內(nèi)的溶液，澆潑劑，凝膠；乳液和懸浮液，半固體制劑；固體制劑，例如粉劑，預(yù)混劑或濃縮物，顆粒劑。
用于皮膚上的溶液可以通過點滴、涂敷、搓擦、散灑或噴霧施加，或通過Tauchen(浸漬、沐浴或洗滌)施加。這些溶液可通過將活性化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⑷芜x加入添加劑如增溶劑，酸，堿，緩沖鹽，抗氧化劑，防腐劑來制備；不需要進(jìn)行滅菌處理。
可述及的溶劑為生理上可接受的溶劑，例如水，醇類如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油，烴類，丙二醇，聚乙二醇，N-甲基-吡咯烷酮，和它們的混合物。
活性化合物也可任選溶解在生理上可接受的、藥物上適當(dāng)?shù)闹参镉突蚝铣捎椭小?br> 可述及的增溶劑為促進(jìn)活性化合物在主要溶劑中溶解或防止活性化合物沉淀的溶劑。實例包括聚乙烯基吡咯烷酮，聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脫水山梨醇酯。
防腐劑為苯甲醇，三氯代丁醇，對羥基苯甲酸酯，正丁醇。
在制備過程中加入增稠劑是有利的。增稠劑為無機增稠劑，例如膨潤土、膠體硅膠、單硬脂酸鋁，或有機增稠劑，例如纖維素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝膠可應(yīng)用至皮膚上或涂敷或引入到體腔中。凝膠是通過向上述制備的溶液中加入足量增稠劑以形成具有膏狀稠度的透明組合物制備的。所用增稠劑為如上文所示的增稠劑。
澆潑劑和點滴劑(Aufgieβ-Formulierungen)被澆潑或點滴在皮膚的有限區(qū)域內(nèi)，其中活性化合物滲透到皮膚中并系統(tǒng)地起作用或使自身分布到身體表面。
澆潑劑和點滴劑可通過在與皮膚相容的適當(dāng)溶劑或溶劑混合物中溶解、懸浮或乳化活性化合物來制備。任選加入其它助劑，例如著色劑、生物吸收促進(jìn)劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑或粘合劑。
可述及的溶劑為水，鏈烷醇類，例如乙醇、異丙醇、2-己基癸醇、辛基十二烷醇和四氫糠醇，二醇類，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，芳族醇，例如苯甲醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇，酯類，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苯甲酯、己二酸二丁酯、碳酸二辛酯，碳酸二乙基己基酯、碳酸異丙烯酯(Propylencarbonate)，醚類，例如二辛酰基(caprylyl)醚、亞烷基二醇烷基醚如一縮二丙二醇一甲基醚、二甘醇一乙基醚，酮類，例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、芳烴和/或脂族烴，植物或合成脂肪油，例如花生油、橄欖油、油菜籽油、芝麻油、大豆油、向日葵油、蓖麻醇酸甘油酯、中鏈甘油三酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、二壬酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯，其它脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸(2-辛基十二烷基)酯、鯨蠟硬脂基異壬酸酯、鯨蠟硬脂基辛酸酯、己酸鯨蠟基乙酯、辛酸/癸酸椰油醇酯、椰油酸癸酯、油酸癸酯、油酸乙酯、棕櫚酸異鯨蠟基酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、異硬脂酸異硬脂基酯、棕櫚酸辛酯、硬脂酸辛酯、芥子酸油醇酯；硅油，例如鯨蠟基二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷和二甲硅油；二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，甲醛縮甘油，四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)，2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮，2-二甲基-4-羥基亞甲基-1，3-二氧雜戊環(huán)或二辛基環(huán)己烷。
著色劑為可被溶解或懸浮且可用于動物的所有著色劑。
生物吸收促進(jìn)劑的實例為例如DMSO、涂敷油，例如肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙基酯、壬酸一縮二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯或脂肪醇。
抗氧化劑為亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或生育酚。
光穩(wěn)定劑的實例為選自二苯酮類或novantisolic acid類的物質(zhì)。
粘合劑例如為纖維素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物如藻酸鹽或明膠。
乳液可以是油包水型或水包油型。
它們可如下制備將活性化合物溶解在疏水或親水相中，并借助于適當(dāng)?shù)娜榛瘎┖腿芜x的其它助劑如著色劑、生物吸收促進(jìn)劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩(wěn)定劑和增粘劑，用另一相的溶劑將該相均化。
適合的疏水相(油)包括石蠟油，硅油，天然植物油如芝麻油、杏仁油或蓖麻油，合成甘油三酯如辛酸/癸酸甘油三酯，與鏈長C8-12的植物脂肪酸或其它特定的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，也可含有羥基的飽和或不飽和脂肪酸的部分甘油酯混合物，以及C8/C10-脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯。
脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁基酯，月桂酸己酯，壬酸一縮二丙二醇酯，中鏈長支化脂肪酸與鏈長為C16-C18的飽和脂肪醇的酯，肉豆蔻酸異丙基酯，棕櫚酸異丙基酯，鏈長為C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯，硬脂酸異丙基酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蠟狀脂肪酸酯如合成鴨尾骨腺脂，鄰苯二甲酸二丁酯，己二酸二異丙基酯，與后者有關(guān)的酯混合物，等。
脂肪醇，例如異十三烷醇，2-辛基十二烷醇，鯨蠟基硬脂醇或油醇。
脂肪酸，例如油酸及其混合物。
適合的親水相包括水，醇類，例如乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇及其混合物。
適合的乳化劑包括非離子表面活性劑，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化一油酸脫水山梨糖醇酯、一硬脂酸脫水山梨醇酯、一硬脂酸甘油酯、聚氧乙基硬脂酸酯或烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂；陰離子活性表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、和一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯一乙醇胺鹽；陽離子活性表面活性劑，例如鯨蠟基三甲基氯化銨。
其它適合的助劑包括增加粘度和穩(wěn)定乳液的物質(zhì)，如羧甲基纖維素、甲基纖維素及其它纖維素和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚與馬來酸酐共聚物、聚乙二醇、蠟、膠體硅膠及上述物質(zhì)的混合物。
懸浮液可如下制備將活性化合物懸浮在液體賦形劑中，任選加入其它助劑如濕潤劑、著色劑、生物吸收促進(jìn)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和光穩(wěn)定劑。
適合的液體賦形劑包括所有均質(zhì)溶劑和溶劑混合物。
適合的濕潤劑(分散劑)包括上述進(jìn)一步給出的表面活性劑。
適合的其它助劑包括上文進(jìn)一步所述的那些。
半固體制劑與上述懸浮液和乳液的不同之處僅在于其具有更高的粘度。
為制備固體制劑，可將活性化合物與適當(dāng)?shù)妮d體混合，任選加入助劑，并根據(jù)需要成型該混合物。
適合的載體包括所有生理可接受的固態(tài)惰性物質(zhì)。為此目的可使用所有無機和有機物質(zhì)。無機物質(zhì)例如為食鹽，碳酸鹽如碳酸鈣，碳酸氫鹽，氧化鋁，氧化硅，粘土，沉淀二氧化硅或膠體二氧化硅，和磷酸鹽。
有機物質(zhì)例如為糖，纖維素，食品和動物飼料如奶粉、動物粗粉、谷物粗粉和淀粉。
助劑為上述已經(jīng)進(jìn)一步提及的防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和著色劑。
其它適合的助劑為潤滑劑和助流劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，滑石，膨潤土，崩解劑如淀粉或交聯(lián)(quervernetztes)聚乙烯基吡咯烷酮，粘合劑如淀粉、明膠或線性聚乙烯基吡咯烷酮，和干性粘合劑如微晶纖維素。
在該制劑中，活性化合物也可與增效劑或其它活性化合物的混合物形式存在。
現(xiàn)用制劑在每種情況下含有濃度為10ppm至25％m/m的活性化合物；大環(huán)內(nèi)酯類化合物的使用濃度優(yōu)選0.01至5％m/m，特別優(yōu)選0.1至2％m/m；脒類化合物的使用濃度優(yōu)選為1至20％m/m，特別優(yōu)選5至15％m/m。
在使用前稀釋的制劑包含在每種情況下濃度為0.5至90％m/m、優(yōu)選5至50％m/m的活性化合物。
通常，已發(fā)現(xiàn)有利地是，每天每kg體重給藥約0.01至100mg活性化合物以達(dá)到有效的結(jié)果；對于大環(huán)內(nèi)酯類化合物，優(yōu)選的常規(guī)日劑量為0.05至5mg/kg，優(yōu)選0.1至3mg/kg；對于脒類化合物，常規(guī)日劑量優(yōu)選為1至30mg/kg，特別優(yōu)選5至15mg/kg。
本發(fā)明特別優(yōu)選使用澆潑劑或點滴劑。該制劑包括用量為0.01至10％m/m，優(yōu)選0.1至1％m/m的大環(huán)內(nèi)酯類化合物。
脒類化合物含量通常為0.5至25％m/m，優(yōu)選5至15％m/m。
用于澆潑劑或點滴劑的適合溶劑為上述的溶劑。
優(yōu)選對大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物具有很好增溶性的溶劑，例如乙醇，異丙醇，丙二醇，2-己基癸醇，辛基癸醇，己二酸二丁基酯，中鏈甘油三酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，月桂酸丙二醇酯，肉豆蔻酸異丙基酯，棕櫚酸異丙基酯，碳酸異丙烯酯，一縮二丙二醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚和酮。
還優(yōu)選具有良好擴(kuò)展性的溶劑，例如2-己基癸醇，辛基十二烷醇，肉豆蔻酸(2-辛基十二烷醇)酯，鯨蠟硬脂基異壬酸酯，鯨蠟硬脂基辛酸酯，鯨蠟基乙基己酸酯，辛酸/癸酸椰油醇酯，椰油酸癸酯，油酸癸酯，油酸乙酯，棕櫚酸異鯨蠟基酯，肉豆蔻酸異丙基酯，棕櫚酸異丙基酯，異硬脂酸異硬脂基酯，棕櫚酸辛酯，硬脂酸辛酯，芥子酸油醇酯，中鏈甘油三酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，一縮二丙二醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚，鯨蠟基二甲基硅氧烷，二甲基硅氧烷和二甲硅油。
特別優(yōu)選對大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物具有良好增溶性和良好擴(kuò)展性的溶劑，例如2-己基癸醇，辛基十二烷醇，己二酸二丁基酯，一縮二丙二醇一甲基醚，二甘醇一乙基醚，中鏈甘油三酯，二辛酸/二癸酸丙二醇酯，月桂酸丙二醇酯，肉豆蔻酸異丙基酯和棕櫚酸異丙基酯。
溶劑可單獨或聯(lián)合使用。其總濃度通常為10至98％m/m，優(yōu)選30至95％m/m。
此外，優(yōu)選的點滴劑或澆潑劑可包含常規(guī)藥學(xué)添加劑和助劑。優(yōu)選可以加入用于穩(wěn)定活性化合物的堿性反應(yīng)物質(zhì)如氨、氫氧化鈉或三乙醇胺，并且甚至通常以濃度為0.1至3％m/m，優(yōu)選0.1至2％重量m/m的堿性物質(zhì)。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，用于本發(fā)明組合物的溶劑是具有1至4個碳原子的鏈烷醇如乙醇或特別是異丙醇，與脂族脂肪酸酯，尤其是脂族C1-4醇單元與C12-18-脂肪酸的脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙基酯或棕櫚酸異丙基酯，和石蠟油，尤其是低粘度石蠟油的混合物。更特別優(yōu)選包括在每種情況下相同重量比的上述三種組分的混合物。如上述已經(jīng)述及的那樣，有利地是向溶劑混合物中任選加入堿如三乙醇胺。
點滴劑或澆潑劑也可配制成乳油。在這種情況下，將更高濃度的活性化合物與分散劑一起溶于溶劑中。用戶將一定量的該濃縮物加入水中，結(jié)果自發(fā)或在搖晃后形成乳液。所用溶劑可以是上述的物質(zhì)，而且所用分散劑也可以是上述的離子源或非離子源型乳化劑。
聯(lián)合使用意味著脒類化合物和大環(huán)內(nèi)酯類化合物可分別或順序使用。在這種情況下，脒類化合物和大環(huán)內(nèi)酯類化合物在各種情況下作為單獨的藥物配制。也可以同時使用；根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選地是，脒類化合物和大環(huán)內(nèi)酯類化合物在組合物中一起配制。
下面給出了本發(fā)明所使用的活性化合物組合的制劑的適宜實例；但決不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍具體實施方案實施例在實施例中，用量是以每100毫升成品制劑中的克數(shù)給出的。
實施例10.5g 齊墩螨素10gcymiazole40g中鏈甘油三酯(MKT，Miglyol 812)40g肉豆蔻酸異丙基酯將MKT與肉豆蔻酸異丙基酯混合并溫?zé)嶂良s50℃。將齊墩螨素和cymiazole順序溶解在該混合物中。得到稍渾濁的微黃色溶液。
實施例20.5g 齊墩螨素5g cymiazole43g中鏈甘油三酯(MKT，Miglyol 812)43g肉豆蔻酸異丙基酯制備參見實施例1。
實施例30.5g 齊墩螨素10gcymiazole0.5g 三乙醇胺25g肉豆蔻酸異丙基酯25g異丙醇25g低粘度石蠟將齊墩螨素、三乙醇胺和cymiazole順序溶解在異丙醇中。然后加入肉豆蔻酸異丙基酯和低粘度石蠟。形成微黃色溶液。
實施例40.5g 齊墩螨素5g cymiazole0.5g 三乙醇胺26g肉豆蔻酸異丙基酯26g異丙醇26g低粘度石蠟制備參見實施例3。
實施例50.5g 齊墩螨素10gcymiazole86g己二酸二丁基酯(Cetiol B)將齊墩螨素與cymiazole在加熱至50℃下順序溶于己二酸二丁基酯中。形成微黃色溶液。
實施例60.5g 齊墩螨素10gcymiazole82g月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol FCC)將齊墩螨素與cymiazole在加熱至50℃下順序溶于月桂酸丙二醇酯中。形成微黃色溶液。
實施例70.5g 齊墩螨素10gcymiazole
25g棕櫚酸異丙基酯25g異丙醇25g低粘度石蠟將齊墩螨素和cymiazole順序溶解在異丙醇中。然后加入櫚酸異丙基酯和低粘度石蠟。形成微黃色溶液。
實施例80.5g 齊墩螨素10gcymiazole71g異丙醇將齊墩螨素和cymiazole順序溶解在異丙醇中。形成微黃色溶液。
實施例90.5g 齊墩螨素10gcymiazole0.5g 半胱胺40g棕櫚酸異丙基酯40g月桂酸丙二醇酯將齊墩螨素、半胱胺和cymiazole在加熱至50℃下順序溶解在月桂酸丙二醇酯中。然后加入棕櫚酸異丙基酯。形成微黃色溶液。
實施例100.5g 齊墩螨素10gcymiazole0.05g 丁基化羥基甲苯(BHT)40g棕櫚酸異丙基酯40g月桂酸丙二醇酯將齊墩螨素、BHT和cymiazole在加熱至50℃下順序溶解在棕櫚酸異丙基酯和月桂酸丙二醇酯的混合物中。形成微黃色溶液。
實施例110.5g 齊墩螨素10gcymiazole40g大豆油40g棕櫚酸異丙基酯將齊墩螨素和cymiazole在加熱至50℃下順序溶解在大豆油和棕櫚酸異丙基酯的混合物中。形成渾濁的黃褐色溶液。
實施例121.5g 齊墩螨素30gcymiazole10gPEG-35蓖麻油(Cremophor EL)56g月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol FCC)將齊墩螨素和cymiazole在加熱至50℃下順序溶解在月桂酸丙二醇酯中。然后加入PEG-35蓖麻油。形成稍(schwach)渾濁的黃褐色溶液。取該溶液1份和2份水配成現(xiàn)用澆潑乳劑。
實施例131.5g 齊墩螨素30gcymiazole10gPEG-40氫化蓖麻油(Emulgin HRE 40)56g月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol FCC)將齊墩螨素和cymiazole在加熱至50℃下順序溶解在月桂酸丙二醇酯中。然后加入PEG-40氫化蓖麻油。形成稍渾濁的黃褐色溶液(乳油)。取該溶液1份和2份水配成現(xiàn)用澆潑乳劑。
實施例141.5g 齊墩螨素30gcymiazole10g聚山梨醇酯80(Tween 80)25g甲基異丁基酮25g肉豆蔻酸異丙基酯將齊墩螨素和cymiazole在加熱至50℃下順序溶解在甲基異丁基酮和肉豆蔻酸異丙基酯的混合物中。然后加入聚山梨醇酯80。形成渾濁的黃褐色溶液。取該溶液1份和2份水配成現(xiàn)用澆潑乳劑。
實施例151.5g 齊墩螨素30gcymiazole10g聚山梨醇酯60(Crillet 3 Super)25g甲基異丁基酮25g肉豆蔻酸異丙基酯將齊墩螨素和cymiazole在加熱至50℃下順序溶解在甲基異丁基酮和肉豆蔻酸異丙基酯的混合物中。然后加入聚山梨醇酯60。形成渾濁的黃褐色溶液。取該溶液1份和2份水配成現(xiàn)用澆潑乳劑。
實施例160.5g 依維菌素10gcymiazole0.5g 三乙醇胺25g棕櫚酸異丙基酯25g異丙醇25g低粘度石蠟將依維菌素、三乙醇胺和cymiazole順序溶解在異丙醇中。然后加入棕櫚酸異丙基酯和低粘度石蠟。形成微黃色溶液。
實施例170.5g 莫西菌素10gcymiazole25g棕櫚酸異丙基酯25g異丙醇25g中鏈甘油三酯(MKT，Miglyol 812)將莫西菌素和cymiazole順序溶解在異丙醇中。然后加入棕櫚酸異丙基酯和中鏈甘油三酯。形成微黃色溶液。
實施例180.5g 齊墩螨素10g雙甲脒0.5g 三乙醇胺25g肉豆蔻酸異丙基酯25g丙酮25g低粘度石蠟將齊墩螨素、三乙醇胺和雙甲脒順序溶解在異丙醇中。然后加入肉豆蔻酸異丙基酯和低粘度石蠟。形成微黃色溶液。
實施例190.33g齊墩螨素6.67gcymiazole
0.5g 三乙醇胺25.7g肉豆蔻酸異丙基酯25.7g異丙醇25.7g低粘度石蠟將齊墩螨素、三乙醇胺和cymiazole順序溶解在異丙醇中。然后加入內(nèi)豆蔻酸異丙基酯和低粘度石蠟。形成微黃色溶液。
實施例200.5g 齊墩螨素10gcymiazole0.5g 三乙醇胺25g棕櫚酸異丙基酯25g異丙醇25g低粘度石蠟將齊墩螨素、三乙醇胺和cymiazole順序溶解在異丙醇中。然后加入棕櫚酸異丙基酯和低粘度石蠟。形成微黃色溶液。
生物實施例牛上微小牛蜱的體內(nèi)試驗在試驗前，使牛在各自的廄中喂養(yǎng)2周。在適應(yīng)期后，每頭牛在-24、-21、-19、-17、-14、-12、-10、-7、-5、-3和-1天用5000只7至21天齡的微小牛蜱幼蟲(0.25g)(田間收集)侵染。0天為處理日。在-3天至處理后的51天收集完全吮吸的牛蜱。
基于在-3、-2和-1天收集的微小牛蜱雌蟲的平均數(shù)，將動物分組并分成與試驗組的數(shù)量相應(yīng)的小組(Blocks)。在小組內(nèi)，牛在各自的試驗組內(nèi)隨意分布。
測試1

測試2

對照cymiazole單劑的組合物(％m/V)cymiazole單劑#1cymiazole10.0％三乙醇胺 0.5％異丙醇 24.8％肉豆蔻酸異丙基酯 24.8％低粘度石蠟 24.8％cymiazole單劑#2cymiazole10.0％中鏈甘油三酯 40.4％肉豆蔻酸異丙基酯 40.4％cymiazole單劑#3cymiazole5.0％三乙醇胺 0.5％異丙醇 26.1％肉豆蔻酸異丙基酯 26.1％低粘度石蠟 26.1％利用下式計算每個處理的百分效力
其中Ta＝在處理后從試驗動物上收集的牛蜱的平均數(shù)；Tb＝在處理前三天期間從試驗動物上收集的牛蜱的平均數(shù)；Ca＝在處理后從對照動物上收集的牛蜱的平均數(shù)；Cb＝在處理前三天從對照動物上收集的牛蜱的平均數(shù)。
結(jié)果如圖所示


圖1試驗1cymiazole/齊墩螨素防治受侵染試驗牛上微小牛蜱的效力％(1至36天的算術(shù)平均值)圖2a試驗2cymiazole/齊墩螨素防治受侵染試驗牛上微小牛蜱的效力％(3至44天的移動平均值)圖2b試驗2cymiazole/齊墩螨素防治受侵染試驗牛上微小牛蜱的效力％(3至44天的移動平均值)。
權(quán)利要求
1.產(chǎn)品，其包含大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1產(chǎn)品，其用于同時、分別或順序使用以防治動物上的寄生蟲。
3.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的產(chǎn)品，其包含齊墩螨素作大環(huán)內(nèi)酯類化合物。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的產(chǎn)品，其包含雙甲脒和/或cymiazole作脒類化合物。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的產(chǎn)品，其包含齊墩螨素和cymiazole。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求產(chǎn)品，其用于生產(chǎn)性家畜。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求產(chǎn)品，其用于牛。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求產(chǎn)品，其用于施用到動物的皮毛。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求產(chǎn)品，其用于作為點滴或澆潑來施用。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求產(chǎn)品，其在用水稀釋后，作為點滴或澆潑來施用。
11.大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物用于制備用于防治動物上的寄生蟲的產(chǎn)品的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其用于制備用于同時、分別或順序使用以防治動物上的寄生蟲的產(chǎn)品。
13.用于防治動物上的寄生蟲的方法，其包括對動物施用有效量的大環(huán)內(nèi)酯類化合物和與其結(jié)合的有效量的脒類化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品，其包含大環(huán)內(nèi)酯類化合物和脒類化合物，所述產(chǎn)品適用于防治動物上的寄生蟲，尤其是外寄生蟲。
文檔編號A01N35/10GK101068470SQ200580008902
公開日2007年11月7日 申請日期2005年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月19日
發(fā)明者H·－D·哈梅爾, J·海恩, C·胡博, W·基里特施卡, D·默廷 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司