專(zhuān)利名稱(chēng)：：可經(jīng)皮施用的殺寄生蟲(chóng)制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及借助昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑或拮抗劑來(lái)經(jīng)皮控制動(dòng)物寄生蟲(chóng)的制劑。昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑或拮抗劑是已知的，屬于這類(lèi)的有煙堿?；鶜⑾x(chóng)劑，特別是氯代煙堿酰基殺蟲(chóng)劑。由PCT申請(qǐng)WO93/24002已知，某些1-〔N-(鹵代-3-吡啶基甲基)〕-N-甲氨基-1-烷氨基-2-硝基亞乙基衍生物適用于全身施用除去家畜的跳蚤。按WO93/24002，非全身-即經(jīng)皮-的施藥方式不適于除去家畜的跳蚤?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用于昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑或拮抗劑的經(jīng)皮新制劑，它們尤其適用于經(jīng)皮防治動(dòng)物的寄生蟲(chóng)，如跳蚤、虱子或蠅類(lèi)。本發(fā)明的制劑有如下的組成-昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑或拮抗劑，其濃度為制劑總重量的1至20(重量)％；-選自苯甲醇或任選取代的吡咯烷酮類(lèi)的溶劑，其濃度至少為制劑總重量的20(重量)％。-必要時(shí)，選自環(huán)狀碳酸酯或內(nèi)酯類(lèi)的其它溶劑，其濃度為制劑總重量的5.0至80(重量)％。-必要時(shí)，選自增稠劑、展平劑、顏料(染料)、抗氧劑、噴射劑、防腐劑、附著劑、乳化劑的其他助劑，其濃度為制劑總重量的0.025至10(重量)％。昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑和拮抗劑是已知的，例如歐洲專(zhuān)利公開(kāi)說(shuō)明書(shū)464830，428941，425978，386565，383091，375907，364844，315826，259738，254859，235725，212600，192060，163855，154178，136636，303570，302833，306696，189972，455000，135956，471372，302389；德國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)3639877，3712307；日本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)03220176，02207083，63307857，63287764，03246283，049371，03279359，03255072；美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)5034524，4948798，4918086，5039686，5034404；PCT申請(qǐng)WO91/17659，91/4965；法國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)2611114；巴西專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)8803621?，F(xiàn)參考這些出版物中所描述的化合物及其制法。這些化合物優(yōu)選用通式(I)表示其中R為氫、選自?；⑼榛?、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基的任選取代的基團(tuán)；A為選自氫、?；⑼榛?、芳基的單官能基團(tuán)或與Z基連接的雙官能基團(tuán)；E為吸電子基團(tuán)；X為-CH＝基或＝N-基，-CH＝基也可代替H-原子與Z基相連接；Z為選自烷基、-O-R、-S-R、中的單官能基團(tuán)，或是與A或與X相連接的雙官能基團(tuán)。特別優(yōu)選的是這樣的式(I)的化合物，其中各基團(tuán)具有下述意義R為氫以及選自酰基、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基的任選取代的基團(tuán)。作為?；闪信e的有甲酰基、烷羰基、芳羰基、烷磺?；⒎蓟酋；?烷基-)-(芳基)-磷?；?，它們也可被取代。作為烷基可列舉C1-10烷基，尤其是C1-4-烷基，具體的有甲基、乙基、異丙基、仲-或叔-丁基，它們也可被取代。作為芳基可列舉的是苯基、萘基，尤其是苯基。作為芳烷基可列舉的是苯甲基、苯乙基。作為雜芳基可列舉的是最多達(dá)10個(gè)環(huán)原子且含N，O，S尤其是N作為雜原子的雜芳基。具體可列出噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、苯并噻唑基。作為雜芳烷基可列舉的有最多達(dá)6個(gè)環(huán)原子且含有N，O，S，尤其是N作為雜原子的雜芳甲基、雜芳乙基。作為取代基的實(shí)例及優(yōu)選方案可列出的有帶優(yōu)選1至4個(gè)，尤其是1或2個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、正-和異丙基及異-和叔-丁基；帶優(yōu)選1至4個(gè)，尤其是1或2個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-和異丙氧基和正-，異-及叔丁氧基；帶優(yōu)選1至4個(gè)，尤其是1或2個(gè)碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基，正-和異丙硫基以及正-，異-和叔-丁硫基；帶優(yōu)選1至4個(gè)，尤其是1或2個(gè)碳原子和優(yōu)選1至5個(gè)，尤其是1至3個(gè)鹵素原子的鹵代烷基，鹵素原子可以相同或不同，優(yōu)選為氟、氯或溴，尤其是氟，如三氟甲基；羥基，鹵素，優(yōu)選為氟、氯、溴和碘，尤其是氟、氯和溴；氰基；硝基；氨基；優(yōu)選為每個(gè)烷基上帶有1至4個(gè)，尤其1或2個(gè)碳原子的單烷基氨基和二烷氨基，如甲氨基，甲基-乙基-氨基，正-和異-丙氨基和甲基-正丁氨基；羧基；優(yōu)選帶2至4個(gè)，尤其是2或3個(gè)碳原子的烷氧甲?；缂籽跫柞；已跫柞；换腔?-SO3H)；優(yōu)選帶1至4，尤其是1至2個(gè)碳原子的烷基磺?；?，如甲磺?；鸵一酋；粌?yōu)選帶6或10個(gè)芳基碳原子的芳磺?；?，如苯磺酰基以及雜芳基氨基和雜芳基烷氨基，如氯代吡啶氨基和氯代吡啶基甲氨基。A特別優(yōu)選為氫，以及選自?；⑼榛?、芳基的任選取代的基團(tuán)，優(yōu)選它們是在R處所述的意義。此外A還可以是雙官能基團(tuán)?？商峒昂?-4，尤其是1-2個(gè)碳原子的任選取代的亞烷基，其中作為取代基可為上述的那些取代基，亞烷基可以由選自N，O，S的雜原子間隔開(kāi)。A和Z可以共同與它們相連的原子構(gòu)成飽和或不飽和雜環(huán)。雜環(huán)還可含有1或2個(gè)相同的或不同的雜原子和/或雜原子基團(tuán)。作為雜原子優(yōu)選為氧、硫或氮，而作為雜原子基團(tuán)優(yōu)選為N-烷基，其中N-烷基的烷基優(yōu)選含1至4，尤其為1或2個(gè)碳原子。作為烷基可列舉甲基、乙基、正-和異丙基以及正-、異-和叔丁基。雜環(huán)含有5至7，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子。作為雜環(huán)的實(shí)例可列舉吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亞甲基亞胺、六氫-1，3，5-三嗪、嗎啉，它們?nèi)芜x為優(yōu)選甲基取代。E為吸電子基團(tuán)，在此尤其可列出NO2、CN、鹵代烷羰基，如1，5-鹵代-C1-4-羰基，尤其是COCF3。X為-CH＝或-N＝。Z為任選取代的基團(tuán)烷基、-OR、-SR、-NRR，其中R和取代基優(yōu)選為如上述的意義。Z除形成上述環(huán)以外，還可與和其相連的碳原子及基團(tuán)而不是X形成飽和或不飽和的雜環(huán)。該雜環(huán)可含有其它1或2個(gè)相同的或不同的雜原子和/或雜原子基團(tuán)。雜原子優(yōu)選是氧、硫或氮，而雜原子基團(tuán)為N-烷基，其中烷基或N-烷基優(yōu)選含有1至4個(gè)，尤其是1或2個(gè)碳原子。作為烷基可列出甲基、乙基、正-和異丙基以及正-，異-和叔丁基。雜環(huán)含有5-7個(gè)，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)的例子可列出吡咯烷、哌啶、哌嗪、六亞甲基亞胺、嗎啉和N-甲基哌嗪。可優(yōu)選按本發(fā)明使用的化合物可列出通式(II)和(III)的化合物其中n為1或2，取代基為上述的取代基，尤其是鹵素，特別是氯，A、Z、X和E具有上述意義。具體可列出下述化合物本發(fā)明的制劑含活性物質(zhì)的濃度為0.1至20重量％，優(yōu)選為1至12.5重量％。在使用前尚需稀釋的制劑含活性物質(zhì)的濃度為0.5至90重量％，優(yōu)選為1至50重量％。通常，每單位體重每天用藥量約為0.5至50mg，優(yōu)選為1至20mg的活性物質(zhì)，即顯示出達(dá)到有效效果?？勺鳛槿軇┑挠斜郊状蓟蛉芜x取代的吡咯烷酮，如吡咯烷酮-2、1-(C2-20-烷基)-吡咯烷酮-2，尤其是1-乙基吡咯烷酮、1-辛基吡咯烷酮、1-十二烷基吡咯烷酮、1-異丙基吡咯烷酮、1-(仲或叔或正丁基)吡咯烷酮、1-己基-吡咯烷酮、1-(C2-10-烯基)-吡咯烷酮-2，如1-乙烯基吡咯烷酮-2、1-(C3-8-環(huán)烷基)-吡咯烷酮-2，如1-環(huán)己基吡咯烷酮，1-(C1-6羥烷基)-吡咯烷酮-2、1-(C1-6-烷氧基-C1-6-烷基)吡咯烷酮-2，如1-(2-羥乙基)-吡咯烷酮，1-(3-羥丙基)-吡咯烷酮，1-(2-甲氧乙基)-吡咯烷酮，1-(3-甲氧丙基)-吡咯烷酮，此外，還有1-芐基吡咯烷酮。尤其可列舉苯甲醇或正-十二烷基-或正辛基吡咯烷酮。這些溶劑可單獨(dú)也可與其它溶劑(共溶劑)混合使用。其濃度至少為20重量％，優(yōu)選為40至90重量％，特別優(yōu)選為50至90重量％?？赡茏鳛槠渌軇┗蚬踩軇┯协h(huán)狀碳酸酯或內(nèi)酯類(lèi)?？闪谐龅挠刑妓嵋蚁?、碳酸丙烯酯、γ-丁內(nèi)酯。它們的濃度從5.0至80重量％，優(yōu)選是7.5至50重量％，特別優(yōu)選為從10至50重量％?？赡茏鳛槠渌鷦┑挠蟹栏瘎┤绫郊状?如已作為溶劑，則不必再用)、三氯丁醇、P-羥基苯甲酸酯、正丁醇。增稠劑，如無(wú)機(jī)增稠劑如膨潤(rùn)土，膠態(tài)硅酸，單硬脂酸鋁，有機(jī)增稠劑，如纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。作為顏料(染料)可列出所有對(duì)動(dòng)物允許使用的顏料，它們是可溶的或懸浮的。助劑還有展平油類(lèi)，如己二酸-二(2-乙基己基)酯、肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二酯，環(huán)狀的和非環(huán)狀的硅油，如二甲基硅油(Dimetikone)和其與環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷的共聚或三聚物和甲醛水溶液，脂肪酸酯、甘油三酸酯、脂肪醇類(lèi)?？寡鮿┦莵喠蛩猁}或焦亞硫酸鹽，如焦亞硫酸鉀、抗壞血酸、丁羥基甲苯、丁羥基苯甲醚、生育酚。光穩(wěn)定劑例如有二苯甲酮類(lèi)或Norantisol酸類(lèi)的物質(zhì)。粘合劑例如為纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物如藻朊酸鹽、明膠類(lèi)。助劑也有乳化劑，如非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯化的蓖麻油，聚氧乙烯化的脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚；兩性表面活性劑，如二鈉N-月桂基-β-亞氨基二丙酸鹽或卵磷脂；陰離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、單烷基/二烷基-聚乙二醇醚正磷酸酯單乙醇胺鹽；陽(yáng)離子表面活性劑如十六烷基三甲基氯化銨。其它輔劑是那些可與本發(fā)明制劑一起噴或?yàn)⒌狡つw上的助劑。它們是噴霧罐所需的常用噴射劑，如丙烷、丁烷、二甲醚、CO2或鹵代低級(jí)烷烴，或它們之間的混合物。本發(fā)明的藥物制劑對(duì)于溫血?jiǎng)游锒拘院艿?，但適用于防治寄生性蟲(chóng)類(lèi)，這些寄生蟲(chóng)出現(xiàn)在家畜、專(zhuān)用飼養(yǎng)動(dòng)物以及動(dòng)物園-、實(shí)驗(yàn)室-試驗(yàn)-和賞玩動(dòng)物的飼養(yǎng)過(guò)程中。為此，這些制劑對(duì)害蟲(chóng)的所有的或各個(gè)發(fā)育階段以及有抗藥性的和正常敏感的害蟲(chóng)都有效果。這些害蟲(chóng)包括虱目類(lèi)，例如血虱屬、長(zhǎng)顎虱屬、水牛盲虱屬、多虱屬、Pthirusspp；食毛目類(lèi)，例如三短角鳥(niǎo)虱屬、短角鳥(niǎo)虱屬、Eomenacanthusspp、雛雞羽虱屬、嚙毛虱屬、貓羽虱屬、Damalineaspp，羽虱屬雙翅目類(lèi)，例如斑蛀屬、蛀屬、家蠅屬、Hydrotaeaspp、腐蠅屬、Haematoboscaspp、血蠅屬、螯蠅屬、廁蠅屬、舌蠅屬、綠蠅屬、麗蠅屬、火蠅屬、瘤蠅屬、錐蠅屬、金蠅屬、麻蠅屬、肉蠅屬、胃蠅屬、Oesteromyiaspp、Oedemageraspp、皮蠅屬、狂蠅屬、鼻狂蠅屬、羊虱蠅屬、虱蠅屬。蚤目類(lèi)，例如櫛頭蚤屬、寇蚤屬、角葉蚤屬。對(duì)蚤目類(lèi)，尤其對(duì)殺跳蚤類(lèi)的效果特別突出。屬于專(zhuān)用-和飼養(yǎng)動(dòng)物的有哺乳動(dòng)物，例如牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、黇鹿、馴鹿、毛皮獸，例如水貂、毛絲鼠(灰鼠)，浣熊、鳥(niǎo)類(lèi)例如雞、鵝、火雞、鴨。屬于實(shí)驗(yàn)室-和試驗(yàn)動(dòng)物的有；鼠、大鼠、豚鼠、金倉(cāng)鼠、狗和貓。賞玩動(dòng)物有狗和貓。其應(yīng)用既可以是預(yù)防性的，也可以是治療性的。在本發(fā)明的成型制品中，也可以含有其它的有效物質(zhì)，屬于其它有效物質(zhì)亦有殺蟲(chóng)劑，如含磷的化合物，即膦酸-或膦酸酯，天然或合成的除蟲(chóng)菊酯類(lèi)、氨基甲酸酯、脒、保幼激素、合成的保幼激素類(lèi)有效物質(zhì)、以及甲殼質(zhì)合成抑制劑，如二芳基醚和苯甲酰脲。屬于磷酸-或膦酸酯的有O-乙基-O-(8-喹啉基)苯基-硫代磷酸酯(喹涕福)，O，O-二乙基-O-(3-氯代-4-甲基-7-香豆素基)-硫代磷酸酯(蠅毒磷)O，O-二乙基-O-苯基乙醛酰腈-肟-硫代磷酸酯(腈肟磷)、O，O-二乙基-O-氰氯苯甲醛肟-硫代磷酸酯(氯腈肟磷)、O，O-二乙基-O-(4-溴-2，5-二氯苯基)-硫代磷酸酯(乙基溴硫磷)O，O，O′O′-四乙基-S，S′-亞甲基-二(硫代磷酸酯)(乙硫磷)，2，3-P-二噁烷基-二硫羥-S，S-雙(O，O-二乙基硫代磷酸酯)，2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙烯基-二乙基磷酸酯(毒蟲(chóng)畏)，O，O-二甲基-O-(3-甲基-4-甲硫苯基)-硫羰磷酸酯(倍硫磷)。屬于氨基甲酸酯的有2-異丙氧苯基甲基氨基甲酸酯(殘殺威)，1-萘基-N-甲基氨基甲酸酯(西維因)。屬于合成擬除蟲(chóng)菊酯的有3〔2-(4-氯苯基)-2-氯乙烯基〕-2，2-二甲基-環(huán)丙基羧酸〔(α-氰基-4氟-3-苯氧基)-苯甲基〕-酯(Flumethrin)，2，2-二甲基-3-(2，2-2氯乙烯基)-環(huán)丙基羧酸-α-氰基(4-氟-3-苯氧)苯甲基酯(氟氯氰菊酯)及其對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，α-氰基-3-苯氧基苯甲基(±)-順，反-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙基羧酸酯(Deltamethrin)，2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)-環(huán)丙基羧酸-α-氰基-3-苯氧基苯甲酯(氯氰菊酯)，3-苯氧基苯甲基(±)-順，反-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙基羧酸酯(氯菊酯)，α-(P-氯苯基)-異戊酸-α-氰基-3-苯氧基-苯甲酯(殺滅菊酯)，2-氰基-3-苯氧基苯甲基-2-(2-氯-α，α，α-三氟-P-聯(lián)甲苯胺)-3-甲基丁酸酯(氟胺氰菊酯)。屬于脒類(lèi)的有3-甲基-2〔2，4-二甲基-苯基亞氨基〕-噻唑啉，2-(4-氯-2-甲基苯基亞氨基)-3-甲基噻唑烷，2-(4-氯-2-甲基苯基亞氨基)-3-(異丁-1-烯基)-噻唑烷1，5-雙(2，4-二甲基苯基)-3-甲基-1，3，5-三氮雜-戊-1，4-二烯(蟲(chóng)螨脒)環(huán)狀Makrolithe如齊墩螨素(invermectin)和齊墩螨素(abamectin)為此可列舉5-O-二甲基-22，23-二氫化齊墩螨素-A1a，-22，23-二氫化齊墩螨素B1a和22，23-二氫化齊墩螨素Bb1(比較WHO.F.A.系列27，27-73頁(yè)(1991))。屬于保幼激素和保幼激素類(lèi)的物質(zhì)特別提出下列式的化合物屬于取代的二芳基醚特別是屬于苯甲酰脲的下式化合物屬于三嗪的下式化合物</tables>特別強(qiáng)調(diào)的其它有效物質(zhì)的常用名為殘殺威、氟氯氰菊酯、Flumethrin、蚊蠅醚、蒙五一五、二嗪農(nóng)、蟲(chóng)螨脒、倍硫磷和Levamisol。在下述實(shí)例中，采用的有效物質(zhì)是1-〔(6-氯-3-吡啶基)甲基〕-N-硝基-2-咪唑烷鎓(常用名為咪蚜胺)。例1咪蚜胺10g碳酸丙烯酯45g苯甲酯45gBelsilDMC60311g(一種聚硅氧烷共聚物，Wacker公司生產(chǎn)，D-81737，慕尼黑)例2咪蚜胺10gn-辛基吡咯烷酮-244.5gγ-丁內(nèi)酯44.5gBelsilL0661g(一種聚硅氧烷共聚物，Wacker公司生產(chǎn)，D-81737，慕尼黑)例3咪蚜胺8.5gn-十二烷基吡咯烷酮45.25gγ-丁內(nèi)酯45.25gBelsilL0661g(聚硅氧烷共聚物作為噴灑劑)例4咪蚜胺10g苯甲醇89.9gBelsilDMC60310.1g(聚硅氧烷共聚物作為噴灑劑)例5咪蚜胺12.5g苯甲醇70.0g碳酸丙烯酯17.5g例6咪蚜胺10.0g1-環(huán)己基吡咯烷酮80.0g碳酸丙烯酯10.0g例7咪蚜胺11.0g苯甲醇70.0g碳酸丙烯酯15.0g肉豆蔻酸異丙酯4.0g例8咪蚜胺12.5g苯甲醇70.0g碳酸丙烯酯17.4g丁羥基甲苯0.1g例9咪蚜胺10g苯甲醇70.0g碳酸丙烯酯17.5g己二酸-二(2-乙基己基)酯2.5g例10咪蚜胺12.5g吡咯烷酮-270.0g碳酸丙烯酯17.5g例11咪蚜胺10.0g蚊蠅醚1.0g苯甲醇70.0g碳酸丙烯酯18.9g丁羥基甲苯0.1g例12咪蚜胺12.5g殺蟲(chóng)隆2.5g苯甲醇60.0g碳酸丙烯酯27.5g例13咪蚜胺10.0gFlumetrin2.0g苯甲醇60.0g碳酸丙烯酯28.0g例14咪蚜胺10.0g苯甲醇60.0g碳酸乙烯酯15.0g碳酸丙烯酯15.0g應(yīng)用實(shí)例A在為跳蚤侵?jǐn)_的20kg重的狗背上淋灑2ml例1描述的制劑，得到了下列結(jié)果</tables>應(yīng)用實(shí)例B將例4的1ml溶液加在20公斤重狗的肩上。在處理2天和6天后用200只跳蚤侵?jǐn)_。在處理后3天和7天分別數(shù)在狗身上遺留的跳蚤。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有活的跳蚤。其作用率為100％。權(quán)利要求1.用于經(jīng)皮防治動(dòng)物寄生蟲(chóng)的組合物，其特征在于它含有-昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑或拮抗劑，濃度為制劑總重量的1至20(重量)％；-選自苯甲醇或者任選取代的吡咯烷酮類(lèi)的溶劑，濃度至少為制劑總重量的20(重量)％；-必要時(shí)，選自環(huán)狀碳酸酯或內(nèi)酯類(lèi)的其它溶劑，濃度為制劑總重量的5.0至80(重量)％；-必要時(shí)，選自增稠劑、展平劑、顏料(染料)、抗氧劑、噴射劑、防腐劑、附著劑、乳化劑等的其它助劑，濃度為制劑總重量的0.025至10(重量)％。2.權(quán)利要求1的組合物的制造方法，其特征在于，將活性物質(zhì)與所述溶劑混合，必要時(shí)還加入其它助劑。全文摘要本發(fā)明涉及經(jīng)皮防治動(dòng)物寄生蟲(chóng)的制劑,具有下列組成:昆蟲(chóng)的煙堿能乙酰膽堿受體的激動(dòng)劑或拮抗劑,其濃度為制劑總重量的1至20(重量)%;選自苯甲醇或任選取代的吡咯烷酮的溶劑,其濃度至少為制劑總重量的20重量%;必要時(shí),選自環(huán)狀碳酸酯或內(nèi)酯類(lèi)的其它溶劑,濃度為制劑總重量的5.0至80重量%,必要時(shí),選自增稠劑、展平劑、顏料(染料)、抗氧劑、噴射劑、防腐劑、附著劑、乳化劑等的其它助劑,其濃度為制劑總重量的0.025至10重量%。文檔編號(hào)A01N51/00GK1175188SQ95197553公開(kāi)日1998年3月4日申請(qǐng)日期1995年11月27日優(yōu)先權(quán)日1994年12月9日發(fā)明者K·西林伊恩,H·多恩,R·庫(kù)亞尼克,K·克里格,U·霍伊肯帕,D·黑肯穆勒,T·霍普金斯申請(qǐng)人:拜爾公司