專利名稱：用于治療肛門(mén)疾患的氧化氮供體組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療肛門(mén)疾患(如肛裂、肛門(mén)潰瘍、痔瘡和提肌痙攣)的組合物及方法，其通過(guò)將組合物局部施用到或鄰近感染的部位。
一般地，肛裂、肛門(mén)潰瘍、急性痔瘡以及提肌痙攣是影響各年齡段、種族和性別的常見(jiàn)的肛門(mén)良性癥狀。但是，如果這些狀況是難以忍受的疼痛的話，它們將是不方便的，它們的治療也將難以處理。肛裂或肛門(mén)潰瘍是肛門(mén)腔末端的粘膜或襯里組織的裂縫或潰瘍。肛裂或肛門(mén)潰瘍可能伴有其它系統(tǒng)的或局部的疾病，但它更經(jīng)常地作為獨(dú)立病癥被發(fā)現(xiàn)。典型的自發(fā)性撕裂或潰瘍的發(fā)生局限于肛門(mén)粘膜，通常位于遠(yuǎn)離齒狀線的后中線?；加懈亓鸦蚋亻T(mén)潰瘍的人通常肛門(mén)疼痛或肛門(mén)流血，在大便過(guò)程中及便后疼痛尤為明顯。
痔瘡特發(fā)于下鄰肛門(mén)粘膜的血管區(qū)。痔瘡的癥狀表現(xiàn)為痔瘡組織的流血、血栓形成或脫垂。通常，排便過(guò)程中痔瘡組織內(nèi)部膨脹到肛門(mén)腔內(nèi)，引起流血及疼痛。隨著組織的脹大，會(huì)產(chǎn)生更多的流血及疼痛，進(jìn)而組織脫出及血栓形成。痔瘡的血栓形成是引起流血及疼痛的另一原因。
提肌痙攣這一癥狀在婦女中比男子更常見(jiàn)。這一綜合癥的特征是提肌的痙攣狀態(tài)，這一狀態(tài)是肛門(mén)括約肌綜合癥的一部分?；加刑峒’d攣的病人常經(jīng)受嚴(yán)重的、突發(fā)的直腸疼痛。醫(yī)療檢查可發(fā)現(xiàn)恥骨直腸肌的痙攣，并且當(dāng)直接對(duì)此肌肉施加壓力時(shí)，可重新產(chǎn)生疼痛。這一癥狀通常不伴有流血。
引起這些疾患的根本原因還不清楚，但所有這些癥狀都與肛門(mén)括約肌的高張性有相對(duì)或絕對(duì)程度的聯(lián)系。就肛裂或肛門(mén)潰瘍而言，這一異?？磥?lái)是內(nèi)部的肛門(mén)括約肌的一個(gè)迄今未訃識(shí)的問(wèn)題。內(nèi)括約肌是特異化了的，非隨意的從直腸的內(nèi)部環(huán)狀肌肉層連生的肌肉。對(duì)肛裂或肛門(mén)潰瘍患者肛門(mén)內(nèi)部的壓力的測(cè)量顯示出他們對(duì)不同的刺激會(huì)產(chǎn)生過(guò)激的壓力反射。這種肛門(mén)內(nèi)壓力過(guò)高的現(xiàn)象是由內(nèi)部括約肌產(chǎn)生，并引起無(wú)法治愈的撕裂及潰瘍及相應(yīng)的疼痛。
肛門(mén)腔中的異常壓力反射在患有癥狀性痔瘡病的患者中也被觀察到。升高的肛內(nèi)壓可能是這種狀況發(fā)展的主要因素。我們推斷伴隨急性痔瘡而出現(xiàn)的疼痛部分是由內(nèi)部肛門(mén)括約肌的痙攣所引起的。同樣，伴隨提肌痙攣而出現(xiàn)的疼痛是由其自身的肌肉痙攣而引發(fā)的。
已設(shè)計(jì)出許多不同的治療方法用于治療這些肛門(mén)疾患。一般的非手術(shù)治療包括大量服用瀉藥及坐盆浴。坐盆浴之所以有幫助是由于這樣可導(dǎo)致肛門(mén)括約肌機(jī)構(gòu)放松。參見(jiàn)例如Shafik，“Role ofwarmwater bath in anorectal conditionsThe‘thermosphinct-eric reflex’”J.Clin.Gastroenterol.16304-308，1993。
對(duì)肛門(mén)的局部治療也被用于加速治愈、減輕疼痛、減輕腫脹及炎癥。已試用了多種制劑，其中包括局部麻醉劑、皮質(zhì)甾類、收斂劑及其它制劑。然而，沒(méi)有一種制劑可確定地縮短治愈時(shí)間或可靠地改善相關(guān)疼痛。
在某些情況下，我們采用手術(shù)來(lái)治療肛門(mén)疾患。那些藥物治療療效不佳的肛裂或肛門(mén)潰瘍或痔瘡常采用手術(shù)治療。與現(xiàn)有的撕裂或潰瘍的病因?qū)W相一致，現(xiàn)代水平的手術(shù)手段是對(duì)內(nèi)部肛門(mén)括約肌的外側(cè)作括約肌切開(kāi)術(shù)。在這一過(guò)程中，內(nèi)部肛門(mén)括約肌被部分切開(kāi)，因而降低了肛門(mén)內(nèi)壓。減低了的壓力使得撕裂或潰瘍能治愈，并減輕了伴隨出現(xiàn)的疼痛。外科痔切除術(shù)去掉了多余的痔瘡組織，許多手術(shù)還伴隨進(jìn)行一定限度內(nèi)的內(nèi)部肛門(mén)括約肌切開(kāi)術(shù)，用以減低肛門(mén)腔內(nèi)壓。對(duì)提肌痙攣尚無(wú)成功的手術(shù)治療方法。
最近，已描述并闡明了自律性神經(jīng)系統(tǒng)(腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS))的第三種組分。這一神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)使食管到肛門(mén)之間連續(xù)的內(nèi)臟部分均受神經(jīng)支配。它是由腸神經(jīng)元及傳統(tǒng)的自律系統(tǒng)外部的傳出及傳入神經(jīng)元的突起部分組成。這一系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸的運(yùn)動(dòng)及分泌功能。ENS一個(gè)顯著的特征就是腸神經(jīng)元容納及釋放的化學(xué)信息的多樣性。除了乙酰膽堿及去甲腎上腺素，已鑒別出各種在ENS中充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)的肽類及非肽類物質(zhì)。抑制性非腎上腺素能及非膽堿能神經(jīng)在此處是非常重要的。
最近氧化氮(NO)被認(rèn)為是肌肉的抑制性遞質(zhì)。已證明NO在動(dòng)物及人中介導(dǎo)肛門(mén)直腸的抑制反射。參見(jiàn)例如Rattan et al.“Nitricoxide pathway in rectoanal inhibitory refles of opossuminternal anal sphincter”Gastroenterology，10343-50，1992；Chakder et al.，“內(nèi)部肛門(mén)括約肌中非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)元被激活后對(duì)氧化氮的釋放”Am.J.Physiol.264G7-G12，1993；O′Kelley et al.“神經(jīng)調(diào)控的內(nèi)部肛門(mén)括約肌的松馳氧化氮的作用”Gut，34689-693，1993及Gillespie et al，“血紅蛋白及紅細(xì)胞對(duì)于EDRF，一種平滑肌抑制因子作用的影響，及氧化氮對(duì)血管及非血管平滑肌的影響?！盉r.J；Pharmacol.951151-1156，1988；Ignarro et al.“用電場(chǎng)激發(fā)所產(chǎn)生的氧化氮及環(huán)腺苷酸CAMP所引起的平滑肌海綿狀體的松馳”Biochem.Biophys.ResCommun.170843-850，1990；Butt et al.“作為抑制性非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的氧化氮”Nature，345346-347 1990；已得到公認(rèn)當(dāng)有半胱氨酸催化時(shí)，不同有機(jī)硝酸酯會(huì)在無(wú)酶作用下釋放NO，基于此基礎(chǔ)的NO的形成會(huì)直接或間接活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，最終導(dǎo)致體內(nèi)血管平滑肌的松馳。參見(jiàn)Feelisch et al.“有機(jī)硝酸酯降解過(guò)程中氧化氮的生成與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活化之間的關(guān)系”Eur.J.Pharmacol.13919-30，1987，參見(jiàn)Fung et al.“有機(jī)硝酸酯作用的生化機(jī)制”Am.J.Cardiol.704B-10B，1992。
已知有機(jī)硝酸酯，例如硝酸甘油(GTN)，異山梨糖醇(isosorbide)二硝酸酯(ISDN)，異山梨糖醇單硝酸酯(ISMN)，赤蘚醇四硝酸酯(ETN)，季戊四醇四硝酸酯(PETN)，可引起血管舒張，幾十年來(lái)被用于治療心絞痛。參見(jiàn)例如Huff et al.(Eds.)“醫(yī)師參考手冊(cè)”41版，MedicalEconomics Company，Oradell，NJ，1987，第780頁(yè)，1176-78，1533and1984-85；Rubin，U.S.Patent 5,059,603(Oct.1991)；Budavariet al.(Eds.)，“The Merck Index”11th Edition，Merck & Co.，Rahway，N.J.1989，P.821(硝酸異丙酯)；Furg et al.“有機(jī)硝酸酯作用的生化機(jī)制”Am.J.Cardiol.704B-10B，1992。
皮質(zhì)甾類(例如氫化可的松)已用于治療各種良性肛門(mén)疾患很多年了。因此，對(duì)于這種治療的研究已經(jīng)顯示出其一些優(yōu)點(diǎn)，但并不是一個(gè)能再生的及有重大意義的方法。
外用麻醉藥(例如待布卡因、利多卡因、普拉莫星及其它)已用于治療肛門(mén)疼痛。然而，任何一種減輕疼痛的方式均為短效的。
還有一些已知的制劑。參見(jiàn)例如Suzuki et al.U.S.patent4,292,299(Sep.1981)，note column5 lines 18-20 & 26-28；Rubin′603，note column7，lines61-65 ＆ example1；Greiner，U.S.patent5,183,663(Feb，1993)，參見(jiàn)Williams，U.S.patent4,118,480(Oct.1978)；Huff et al.(Eds.)，“The Merck Index”，11th Edition，Page198。
本發(fā)明的目的是提供一種治療肛門(mén)疾患(例如肛裂、肛門(mén)潰瘍、痔瘡及提肌痙攣)的有效方法，該治療包括迅速去除與這些疾患相關(guān)的疼痛。
本發(fā)明的另一目的是提供一種可用于治療這些肛門(mén)疾患的包含有機(jī)氧化氮供體的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種通過(guò)將有效量的由有機(jī)硝酸酯釋放的氧化氮直接與受感染部位相接觸，從而治療肛門(mén)疾患的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一個(gè)包含有有機(jī)氧化氮供體化合物及可用于治療肛門(mén)疾患的皮質(zhì)類固醇或外用麻醉劑的組合物。
本發(fā)明的再一目的是提供一個(gè)通過(guò)從有機(jī)硝酸酯釋放的有效量的氧化氮和皮質(zhì)甾類和/或外用麻醉劑直接與感染部位接觸，從而治療這些肛門(mén)疾患的方法。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的這些及其它相關(guān)的目的，在一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療肛門(mén)疾患而沒(méi)有削弱的副作用的藥學(xué)組合物，其含有一種有機(jī)氧化氮供體和載體，載體任選為一種皮質(zhì)甾類和/或外用麻醉劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，如果有機(jī)氧化氮供體只是硝酸甘油，且組合物是以軟石蠟及石油為基質(zhì)的軟膏，則硝酸甘油以除0.5％重量的量存在，也可任選地除去0.2、1和/或2％重量的存在量。在此所用的所有的重量百分?jǐn)?shù)都基于組合物的總重量。另一方面，本發(fā)明提供了一種治療肛門(mén)疾患的方法，其包括將適當(dāng)?shù)母亻T(mén)部位與有效量的氧化氮接觸，氧化氮優(yōu)選其從有機(jī)氧化氮供體提供或釋放。該方法還包括任選將皮質(zhì)甾類和/或外用麻醉劑施用于肛門(mén)部位。本發(fā)明用于治療肛門(mén)疾患，特別是肛裂、肛門(mén)潰瘍、痔瘡及提肌痙攣。在對(duì)許多患者的治療中，副作用未被減輕。明顯地，可能是意義重大地，本發(fā)明中的組合物可迅速及有效地控制肛門(mén)疼痛。
本說(shuō)明書(shū)中所引用的所有參考均在此作為參考文獻(xiàn)。
總的來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“肛門(mén)的”包括肛門(mén)和/或較低段腸的或其鄰近部位的肌肉系統(tǒng)組織及脈管系統(tǒng)組織。術(shù)語(yǔ)“肛門(mén)疾患”意指包括肌肉系統(tǒng)組織或脈管系統(tǒng)組織或者鄰近肛門(mén)和/或較低段腸的組織疾患。術(shù)語(yǔ)“有機(jī)氧化氮供體”意味著一種有機(jī)化合物或包含有至少一種能在生理或肛門(mén)疾患治療狀態(tài)下釋放氧化氮的化合物的混合物。
本發(fā)明涉及直接能影響肛門(mén)疾患(包括肛裂、肛門(mén)潰瘍、痔瘡及提肌痙攣)基本病因的治療?？傊?，這些疾患的病因被認(rèn)為是肛門(mén)括約肌不明原因的異常現(xiàn)象。
依照本發(fā)明，對(duì)治療有用的組合物可以是適當(dāng)?shù)谋砻鎰┬?，其中包括栓劑。使用一種合適的生理上可接受的載體來(lái)包含有機(jī)氧化氮供體，其可任選地與其它藥物如皮質(zhì)甾類和/或外用麻醉劑結(jié)合。本發(fā)明中涉及的治療肛門(mén)疾患的方法可利用任一合適來(lái)源中的氧化氮。
本發(fā)明可用于患者的藥物治療。優(yōu)選地，有機(jī)氧化氮供體包含有至少一種有機(jī)硝酸酯，此硝酸酯包括硝酸的酯類并且可以是無(wú)環(huán)或環(huán)狀化合物，其通用化學(xué)式表示如下R(-CR′R″-O-NO2)x其中R是一有機(jī)基團(tuán)或氫原子或共價(jià)鍵，優(yōu)選是一個(gè)含2到約12個(gè)碳原子的烴，或有氧取代的烴，特別是含2到6個(gè)碳原子及0至2個(gè)氧原子的烴。
R′是一有機(jī)基團(tuán)或氫原子或共價(jià)鍵，優(yōu)選是甲基；低級(jí)烷基(包括乙基、丙基、丁基、戊基及己基)；甲氧基；低級(jí)烷氧基；或氫。
R″是一個(gè)有機(jī)基團(tuán)或氫原子或共價(jià)鍵，優(yōu)選是甲基、低級(jí)烷基、甲氧基、低級(jí)烷氧基或氫，特別是氫；x是一個(gè)從1到大約12的整數(shù)，優(yōu)選是從2到6。例如，這有機(jī)硝酸酯可為乙二醇二硝酸酯；硝酸異丙酯；1-單硝酸甘油酯；1，2-二硝酸甘油酯；1，3-二硝酸甘油酯(GTN)；丁-1，2，4-三醇-三硝酸酯；四硝酸赤蘚酯(ETN)；四硝酸季戊四醇酯(PETN)；異山梨糖醇單硝酸酯(ISMN)，其中可能包含異山梨糖醇-2-單硝酸酯(IS2N)和/或異山梨糖醇-5-單硝酸酯(ISSN)；及/或異山梨糖醇二硝酸酯(ISDN)等等。一個(gè)有利的有機(jī)硝酸酯是GTN，其它有利的有機(jī)硝酸酯包括ISDN，ETN，PETN等等，這些硝酸酯在對(duì)人類其它領(lǐng)域的藥物治療中使用已得到規(guī)章上的允許。
總之，包含有機(jī)硝酸酯的有機(jī)氧化氮供體是以實(shí)際治療肛門(mén)疾患所需的任一有效濃度存在的。在本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用中，有機(jī)氧化氮供體的濃度可以從約0.01％-約10％的重量。此處所有重量百分?jǐn)?shù)都基于組合物的總重量。如果GTN是有機(jī)硝酸酯，優(yōu)選的濃度范圍是0.01-5％重量。下表列舉了本發(fā)明的組合物中其它有機(jī)硝酸酯的通常范圍化合物大約重量百分?jǐn)?shù)ISDN 0.01～7.5包含0.3～3ETN 0.01～4包含0.1～1.5PETN 0.01～4包含0.1～1.5皮質(zhì)甾類可被任選加入本發(fā)明中的組合物。例如，皮質(zhì)甾類可包括氫化可的松(即11-17-21-三羥基孕-4-烯-3，20-二酮)或皮質(zhì)醇，醋酸皮質(zhì)醇，氫化可的松磷酸酯，氫化可的松21-鈉丁二酸酯，氫化可的松tebutate，皮質(zhì)酮，醋酸皮質(zhì)酮，可的松，醋酸可的松，可的松21β-環(huán)戊基丙酸酯，可的松磷酸酯，去炎松hexacetonide，地塞米松磷酸酯，丙縮羥強(qiáng)龍，倍他米松二丙酸酯，mometasone furate等等類似物。
總的來(lái)說(shuō)，在肛門(mén)疾患的實(shí)際治療中可使用任何有效劑量的皮質(zhì)甾類。在本發(fā)明的實(shí)際使用中，皮質(zhì)甾類的濃度范圍是從重量的約0.001％到10％，優(yōu)選是從重量的約0.1％到5％。如果此皮質(zhì)甾類是皮質(zhì)醇，其優(yōu)選的濃度范圍是從重量的約0.5％到2.5％。如果氫化可的松是此皮質(zhì)甾類，其優(yōu)選濃度范圍是從重量的約0.5％到5％。如果地塞米松磷酸酯是此皮質(zhì)甾類，其優(yōu)選濃度范圍是重量的約0.005％到0.03％。
本發(fā)明的組合物也可任選含外用麻醉劑。例如，外用麻醉劑可包括待布卡因、利多卡因、普拉莫星、苯佐卡因、丁卡因等等類似物?？傊?，在對(duì)肛門(mén)疾患的實(shí)際治療中，可采用任一有效劑量的外用麻醉劑。在本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用中，外用麻醉劑的濃度范圍是重量的約0.1％到5％，其優(yōu)選的濃度范圍是占組合物總重量的約0.5％到4％。如果此外用麻醉劑是待布卡因，其優(yōu)選濃度范圍是占重量的約0.25％到2％。如果此外用麻醉劑是苯佐卡因，其優(yōu)選濃度范圍是占重量的約10％到20％。如果丁卡因是此外用麻醉劑，其優(yōu)選濃度范圍是占重量的約1％到2％。
在本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用中，皮質(zhì)甾類及外用麻醉劑也可合用。
正象本領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)同的那樣，本發(fā)明的組合物可制成適合于外用藥的任何劑型，其中包括液體、氣霧劑、增稠液體、乳劑、半固體、粉末或片劑及膠囊，這些劑型的藥在插入肛門(mén)時(shí)可能需潤(rùn)滑一下?？筛鶕?jù)實(shí)際的治療情況選用上述發(fā)明中合適的一個(gè)制劑。有利地，這一組合物可以與增稠劑(包括增稠溶液或洗液)、軟膏(包括乳膏和凝膠)一起制成非常方便的劑量形式。
粘稠的溶液或洗液及軟膏可以通過(guò)將活性成分與不同的凝膠劑或增稠劑(可提高粘度)混和而成，在藥物敷用過(guò)程中或過(guò)程后，使藥物中的活性成分可釋放到皮膚及組織上。這些劑型的應(yīng)用可有利地減少含液體較多(粘稠度小)的制劑所造成的藥物從皮膚或組織上的流失。重要的是，這一劑型使得活性成分及滲透促進(jìn)劑與治療面更加持續(xù)接觸，從而加快了活性成分皮下轉(zhuǎn)運(yùn)的速度，提供一個(gè)更準(zhǔn)確及可控制的劑量。組合物的偶然流出及不必要的接觸在這種劑型中也可被降低。
采用在水中可分散的粘稠劑(即，可在水中分散從而形成均一分布狀態(tài)甚至溶液例如聚乙二醇及類似試劑)是很有好處的，因?yàn)樗鼈兡茈S時(shí)與組合物劑型中的水或其它稀釋劑相配伍。另外，可以使用一種乳液基質(zhì)，它既可以提供人們所需的增稠作用，又可提供乳液基質(zhì)中脂類相的潤(rùn)滑作用。
水溶性或在水中可分散的增稠基質(zhì)或物質(zhì)可根據(jù)組合物中所加入活性成分的稠度及濃度來(lái)采用聚乙二醇或具有不同粘稠度的類似物。另外一些適用的粘稠劑包括(但并不限定)可在水中分散的膠、羧乙烯聚合物，甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及藻酸鹽。
用作乳劑基質(zhì)的洗液及軟膏中包含能提供基質(zhì)的普通成分，其中包括諸如乙酰醇的脂肪醇，諸如十二烷基硫酸酯的乳化劑及水。另外，外用劑型的剩余部分可以包含一種或多種常規(guī)量的常用軟膏成分，如白凡士林、羊毛脂、蒸餾水及礦物油。栓劑的剩余部分可包含常規(guī)量栓劑成分，例如氧化鋅和/或可可脂。
流動(dòng)劑型的配制需在一個(gè)有刻度的或容積一定(例如5或10cc等)的容器中進(jìn)行。大容積的容器，例如20cc或更大，可以提供便利的多劑量形成。盛有一個(gè)典型的單一劑量(例如從0.5克到大約10克的活性成分)的容器可提供方便的劑量形式。用于洗液及軟膏的擠壓管及棉棒涂藥器在此組合物的外部敷用過(guò)程中可被使用。它適用于粘度象水一樣小及粘度稍大的劑型，甚至類似粉末的組合物也可用之敷涂。
粉塵也可被采用。例如淀粉和/或滑石粉這樣的惰性成分也可用于稀釋粉末劑型中的活性成分。
本發(fā)明的組合物及方法中所涉及的組分可利用搖動(dòng)器、撒粉裝置、噴霧裝置及煙霧瓶而進(jìn)行撒粉、噴粉及噴霧施藥。裝組合物的容器應(yīng)裝滿任一適宜數(shù)量及濃度的組分。作為說(shuō)明，一個(gè)容器應(yīng)裝有含有至少10％(重量)活性成分的組合物以及水性稀釋劑、任選增稠劑或生理鹽類等成分的液態(tài)制劑。液態(tài)組合物可根據(jù)其中所含的任意數(shù)量的凝膠劑或表面活性劑的不同而作為低粘度物質(zhì)施于半固體凝膠或乳狀凍(mousses)上。這種組合物就具備足夠的流動(dòng)性從而使它們從容器中被噴灑及噴霧時(shí)能足夠地分散開(kāi)來(lái)，并可滿足滲透的需要。
根據(jù)本發(fā)明所述的治療方法，往被感染的肛門(mén)部位或周圍部位施用或直接敷涂一定數(shù)量的活性成分或本發(fā)明的組合物，從而施用有效劑量的氧化氮(優(yōu)選的傳遞途徑是從有機(jī)氧化氮供體中釋放出來(lái))。所采用的活性成分或組合物的劑量大小應(yīng)足夠用來(lái)減輕、控制和/或治愈肛門(mén)疾患，并對(duì)由此病引起或與此病有關(guān)的疼痛的減輕及控制有加速及顯著的作用。例如，在每一次對(duì)外肛及肛門(mén)腔的末端用手指或涂藥器進(jìn)行施藥時(shí)，可在外部施用本發(fā)明中的軟膏組合物。作為說(shuō)明的另一個(gè)例子，藥物可作為栓劑在腸內(nèi)治療。以此作為施藥方式，如果用的是軟膏，一天需用藥三次或更多次，如果用的是栓劑，一天需用藥一次或更多次。
本發(fā)明中對(duì)適宜的皮質(zhì)甾類和/或外用麻醉劑的實(shí)際應(yīng)用產(chǎn)生了一個(gè)十分明顯的有利的結(jié)果。當(dāng)只用有機(jī)硝酸酯作為活性治療劑時(shí)，不能減輕或治愈疼痛。很明顯，當(dāng)將皮質(zhì)甾類和/或外用麻醉劑與有機(jī)硝酸酯共同施用時(shí)，即使不能完全止疼，但其止疼效果很明顯；即使不能完全治愈，但其治療效果也很明顯。
本發(fā)明對(duì)疼痛的減輕作用很迅速并經(jīng)常很顯著。
下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。除非特殊注明，此處所有的分?jǐn)?shù)及百分比(％)均是重量百分比。
實(shí)施例1一種軟膏的制備方法是將12.5克在白凡士林、羊毛脂及蒸餾水中濃度為2％的硝酸甘油(硝酸甘油油膏，USP2％；E.Fougera &Co.，Melville，N.Y)室溫下用實(shí)驗(yàn)用混勻器與37.5克白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-Ponds USA Co.，Greenwich，Conn.)混合。最終混合物是50克濃度為0.5％的硝酸甘油軟膏。
實(shí)施例2室溫下用實(shí)驗(yàn)用混勻器將12.5克在白凡士林、羊毛脂及蒸餾水中濃度為2％的硝酸甘油軟膏(硝酸甘油軟膏，USP2％；E.Fougera& Co.，Melville，N.Y.)與20克溶在白凡士林及輕礦物油中濃度為2.5％的氫化可的松(氫化可的松軟膏，USP2.5％；ClayPark Labs，Inc.，Bronx，N.Y.)及17.5克白凡士林，USP(VASELINE；Cheseb-rough-Ponds USA Co.，Greenwich，Conn.)混合。得到的混合物是50克含0.5％硝酸甘油及1％氫化可的松的軟膏。
實(shí)施例3室溫下用實(shí)驗(yàn)用混勻器將12.5克在白凡士林，羊毛脂及蒸餾水中的濃度為2％的硝酸甘油軟膏(硝酸甘油軟膏，USP2％；E.Foug-era & Co.，Melville，N.Y)與25克在白凡士林、輕礦物油、丙酮亞硫酸氫鈉、羊毛脂及純化水中的濃度為1％的待布卡因(參見(jiàn)USP)(NUPERCAINAL；Ciba Consumer Pharmaceuticals，Edison，N.J.)及12.5克白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-Ponds USACo.，Greenwich，Conn.)混合。制得的混合物為50克的含0.5％硝酸甘油及0.5％待布卡因的軟膏。
實(shí)施例4室溫下用實(shí)驗(yàn)用混勻器將2.5克在白凡士林、羊毛脂及蒸餾水中的濃度為2％的硝酸甘油軟膏(nitroglycerin ointment，USP2％；E.Fougera & Co.，Melville，N.Y.)與20克在白凡士林和輕礦物油中濃度為2.5％的氫化可的松(氫化可的松軟膏，USP2.5％；Clay-Park labs，Ina.，Bronx，N.Y.)及25克在白凡士林、輕礦物油、丙酮亞硫酸氫鈉、羊毛脂及純化水中的濃度為1％的待布卡因(NUPERCAINAL；Ciba Consumer Pharmaceuticals，Edison，N.J.)及2.5克白凡士林，USP(VASELINE；Chesebrough-Ponds USA Co.，Greenwich，Conn.)混合。最終混合物為50克含0.5％硝酸甘油，1％氫化可的松，0.5％待布卡因的軟膏。
實(shí)施例5一名29歲的婦女連續(xù)7天由于大便而發(fā)生肛門(mén)疼痛及流血。醫(yī)療檢查發(fā)現(xiàn)其肛門(mén)中線的后部有撕裂。病人將其治療前所感受的疼痛定為7/10。她每天3次及便后施用實(shí)施例1中所制備的軟膏約500毫克。病人報(bào)告說(shuō)自從開(kāi)始敷藥后，疼痛消失。治療兩周后，裂痕完全治愈。
實(shí)施例6一名40歲婦女有3個(gè)月的大便引起的肛痛及流血的歷史。醫(yī)療檢查表明其肛門(mén)中線后部的表面有撕裂。該病人將其治療前所受疼痛參數(shù)為7/10。病人施用實(shí)施例1中制備的軟膏約500毫克，每天用藥3次，便后也施藥。治療一周后，病人說(shuō)流血仍有發(fā)生，但疼痛降為2/10。治療三周后，裂痕治愈，疼痛消失。
實(shí)施例7一名36歲的男子持續(xù)2年患有大便引起的肛門(mén)疼痛及流血。體檢發(fā)現(xiàn)其肛門(mén)中線的后部有潰瘍。治療前疼痛的參數(shù)為9/10。此病人采用氫化可的松/普拉莫星乳膏(ANALPRAM-HC，2.5％；Fernda-le Laboratories，Inc.，F(xiàn)erndale，Mich.)每天治療三次并在便后也敷用。一星期的治療以后，病人認(rèn)為其疼痛減為6/10，但其身體狀態(tài)未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變。病人于是采用大約500毫克的按實(shí)施例2的方法制備的軟膏，除便后敷用外每日敷用3次。他報(bào)告每次敷藥后均有迅速的止痛效果。這樣的治療進(jìn)行一周后，潰瘍面減小但未完全治愈。
實(shí)施例8一名23歲婦女持續(xù)一個(gè)月時(shí)間由于大便而產(chǎn)生肛門(mén)疼痛及流血。體檢表明其肛門(mén)中線的后部的表面部分有撕裂。她在此之前曾用氫化可的松治療，但失敗了。治療前的疼痛參數(shù)為9/10。病人采用大約500毫克的依照實(shí)施例1所制備的軟膏治療，除便后敷用外每天還治療三次。一星期的治療以后，撕裂仍在，疼痛減為8/10。該病人于是采用依據(jù)實(shí)施例2所制備的軟膏大約500毫克治療，每天治療三次，便后也治療。用此實(shí)施例2中的軟膏治療一周后，病人肛門(mén)不再流血并且疼痛消失。隨后的體檢表明撕裂已被治愈。
實(shí)施例9一名27歲婦女連續(xù)3天發(fā)生由大便引起的肛門(mén)疼痛及流血。體檢表明在肛門(mén)中線前部的表面有撕裂。治療前的疼痛參數(shù)為4/10。病人采用實(shí)施例2中的軟膏約500毫克進(jìn)行治療，治療次數(shù)每日三次及便后。一星期的治療后，病人稱其疼痛減小了，參數(shù)達(dá)到2/10。體檢表明其狀況確有改善。又進(jìn)行15天的治療，病人的疼痛感消失，撕裂被治愈。
實(shí)施例10一名27歲男子有5天的肛門(mén)疼痛歷史。體檢表明在其肛門(mén)四分體的左前外側(cè)有一1厘米長(zhǎng)的栓塞化的外痔。病人采用大約500毫克實(shí)施例3中的軟膏進(jìn)行治療，治療次數(shù)每日三次及便后。治療3天后，病人說(shuō)其肛痛及搏動(dòng)明顯減輕。
實(shí)施例11一名57歲男子需要治療在其兩年前所實(shí)施的下部脊柱手術(shù)后而發(fā)展起來(lái)，并已被確診的提肌痙攣。病人采用實(shí)施例1中的軟膏進(jìn)行治療，用量大約500毫克，每日除便后外還有三次進(jìn)行肛內(nèi)治療。他報(bào)告說(shuō)一天的治療就使其肛腸痙攣有所改善。然后改用實(shí)施例3中的軟膏，用量大約500毫克，每日除便后治療外還有3次進(jìn)行肛內(nèi)治療。其止疼療效不明顯，因此重新使用實(shí)施例1中的軟膏。
實(shí)施例12-群體研究方法TEH組五名病人(三女二男)組成一組來(lái)參加用表面敷用硝酸甘油的療法治療急性栓塞性外痔(TEH)的試驗(yàn)。他們的年齡從23歲到51歲不等。他們癥狀的持續(xù)時(shí)間從2天到4天不等。對(duì)這些病人的肛腸檢查表明有3名病人的栓塞性外痔患面占肛門(mén)的一個(gè)四分體，另2名病人的患面占肛門(mén)的兩個(gè)四分體。沒(méi)有一人具有患有內(nèi)痔栓塞、肛裂、膿腫及瘺管證據(jù)。所有的病人都曾使用過(guò)一種或多種表面用藥劑(ANNUSOL or ANUSOL-HC，Parke-Davis，Morris Plains，N.J.；PREPARATION H，Whitehall Laboratories，Madison，N.J.；PROCTOCREAM-HC，Reed & Carnrick，Jersey City，N.J.)，但均未減輕癥狀。
肛裂組由十女五男組成的一個(gè)十五人小組進(jìn)行表面施用硝酸甘油來(lái)治療肛裂及肛門(mén)潰瘍的試驗(yàn)。他們的年齡從23到61歲不等。癥狀持續(xù)時(shí)間從2天到2年不等。3名病人患有肛門(mén)中線后部的潰瘍；11名病人患有急性肛門(mén)中線后部的肛裂；1名病人患有急性肛門(mén)中線前部的肛裂。2名病人有節(jié)段性回腸炎的病史。沒(méi)有一名病人最近曾動(dòng)過(guò)肛門(mén)手術(shù)。
在征得每一位病人的明確同意后，一系列的治療開(kāi)始。治療中包括所需的車前草籽(每天12克)及坐盆浴。每天除便后用藥外還有四次或四次以上用手指將大約500至1000毫克實(shí)施例1中的含0.5％硝酸甘油的軟膏涂于肛門(mén)外部及肛門(mén)腔的末端。開(kāi)始此療法一周后，所有的病人均接受檢查。肛裂組的病人在開(kāi)始治療后3周再次接受檢查，之后每周或每?jī)芍軝z查一次，直到肛裂治愈或八周的治療結(jié)束。
結(jié)果TEH組所有的病人報(bào)告在用硝酸甘油制劑治療二至三分鐘后，肛門(mén)疼痛完全或幾乎完全消失。硝酸甘油對(duì)發(fā)生于排便之后的肛痛療效極佳。所有病人在施用每劑硝酸甘油軟膏后，疼痛均有四至六小時(shí)的減輕。所有病人對(duì)坐盆浴的需求都減小。硝酸甘油軟膏的采用時(shí)間平均為三天(二至六天)。在這一段常規(guī)時(shí)間的治療后，栓塞開(kāi)始溶解。只有二位病人發(fā)生短暫頭痛這一副作用(占組內(nèi)總?cè)藬?shù)的40％)。
肛裂組所有病人報(bào)告在施用硝酸甘油軟膏后3到4分鐘內(nèi)，肛痛有顯著減輕，且此鎮(zhèn)痛效果持續(xù)二至六小時(shí)。許多病人說(shuō)硝酸甘油軟膏的鎮(zhèn)痛作用對(duì)于便后發(fā)生的肛痛更明顯。十四名病人在清醒狀態(tài)下每四到六小時(shí)用藥一次。一名病人為得到滿意的鎮(zhèn)痛效果要求每?jī)傻饺r(shí)用藥一次。在這十二名患有表面肛裂的病人中，有十人(占總?cè)藬?shù)的83％)在兩周內(nèi)被治愈，其中包括那兩名患有節(jié)段性回腸炎的病人。有兩名在完全病愈兩周后接受不連續(xù)治療的病人其肛裂復(fù)發(fā)。但當(dāng)他們?cè)俳邮軆芍艿闹委熀笃浒Y狀均沒(méi)有再發(fā)生。剩下的兩名患有肛裂的病人在接受四周連續(xù)治療后肛裂被治愈。一名患有后部肛門(mén)潰湯的病人在兩周的治療后狀況有改善，但未被完全治愈。在她的要求下做了括約肌切除術(shù)，術(shù)后一個(gè)月之內(nèi)她得到完全治愈。另兩位患有后部肛門(mén)潰瘍的病人在接受兩月治療后狀況好轉(zhuǎn)但未完全治愈，但他們均拒絕做括約肌切除術(shù)。有五名病人(占整組人數(shù)的33％)表現(xiàn)出有限的副作用發(fā)生，即輕微、短暫的頭痛。
此研究中所涉及的二十位病人在施用第一劑外用硝酸甘油軟膏后，其疼痛均有顯著的緩解，治愈的效果也很明顯。此研究中的大部分病人對(duì)于在肛門(mén)及直腸區(qū)表面敷用硝酸甘油軟膏均可承受。二十人中的七人(占總?cè)藬?shù)的35％)在表面敷用硝酸甘油軟膏后有頭痛發(fā)生。其頭痛通常是自己可承受的并在大約十五分鐘后得到緩解。
實(shí)施例13室溫下用實(shí)驗(yàn)用混勻器將8.75克在白凡士林、羊毛脂及蒸餾水中的濃度為2％的硝酸甘油軟膏(硝酸甘油軟膏，USP2％；E.Foug-era ＆ Co.，Melville，N.Y.)與41.25克白凡士林，USP(VASELINE，Chesebrough-Ponds USA Co.，Greenwich，Conn.)混合。得到的混合物是50克濃度為0.35％的硝酸甘油軟膏。
此軟膏在通過(guò)對(duì)疾患部位及周圍外用敷藥而治療肛門(mén)疾患方面是有效的。其鎮(zhèn)痛及治愈的效果非常明顯，諸如頭疼的副作用很少發(fā)生和/或很輕微。此軟膏可用于人體。
結(jié)論從上面的描述可看出，本發(fā)明可很好地達(dá)到上面所述的所有目標(biāo)及目的。
可以理解，某些特征及亞組合物是有用處的，并且它們可獨(dú)立于其它特征及亞組合物而被單獨(dú)應(yīng)用。這些方面在權(quán)利要求書(shū)中應(yīng)被考慮到并屬于權(quán)利要求范圍。
由于不脫離本發(fā)明范圍可有多種制劑的形式，所以本發(fā)明中所涉及的所有內(nèi)容均只是作為說(shuō)明而被陳述，并無(wú)限制作用。
權(quán)利要求
1.一種用于外用治療肛門(mén)疾患的藥學(xué)組合物，所述組合物含有有機(jī)氧化氮供體與一個(gè)載體，存在形式選自粉劑、氣霧劑、包含增稠液體的溶液劑、軟膏劑及栓劑；其中，如果有機(jī)氧化氮供體只是硝酸甘油且此組合物是以軟石蠟或凡士林為基質(zhì)的軟膏的話，則硝酸甘油以除0.2％的重量存在。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中有機(jī)氧化氮供體是硝酸甘油。
3.權(quán)利要求2的組合物，它是一種軟膏。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中硝酸甘油是有機(jī)氧化氮供體，它在軟膏中以約0.25％至約0.45％重量的量存在。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中硝酸甘油是有機(jī)氧化氮供體，它在軟膏中以約0.07％至約0.15％重量的量存在。
6.權(quán)利要求1的組合物，其是一種栓劑。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中的有機(jī)氧化氮供體包含至少一種用下述通式表示的有機(jī)硝酸酯R(-CR′R″-O-NO2)x其中R、R′及R″是獨(dú)立存在的有機(jī)基團(tuán)或氫或共價(jià)鍵。x是從1到12的整數(shù)。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中R是含2到12個(gè)碳的烴或氧取代的烴；R′是含2到6個(gè)碳，0到2個(gè)氧，單個(gè)氫或一共價(jià)鍵；R″是氫；x從2到6。
9.權(quán)利要求8的組合物，其不是硝酸甘油；乙二醇二硝酸酯；異丙基硝酸酯；1-單硝酸甘油酯；1，2-二硝酸甘油酯；1，3-二硝酸甘油酯；丁-1，2，4-三醇-三硝酸酯；四硝酸赤蘚酯；四硝酸季戊四醇酯；異山梨糖醇單硝酸酯；異山梨糖醇二硝酸酯。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中的有機(jī)氧化氮供體包含至少一種軟膏或栓劑形式的有機(jī)硝酸酯，這類有機(jī)硝酸酯可以是乙二醇二硝酸酯；異丙基硝酸酯；1-單硝酸甘油酯；1，2-二硝酸甘油酯；1，3-二硝酸甘油酯；丁-1，2，4-三醇-三硝酸酯；四硝酸赤蘚酯；四硝酸季戊四醇酯；異山梨糖醇單硝酸酯；異山梨糖醇二硝酸酯。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中的有機(jī)硝酸酯供體是選自一個(gè)或多個(gè)四硝酸赤蘚酯或四硝酸季戊四醇酯；及異山梨糖醇二硝酸酯。
12.用于治療肛門(mén)疾患的藥學(xué)組合物，其中含有一種有機(jī)氧化氮供體、皮質(zhì)甾類及藥學(xué)上可接受的外用載體。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中有機(jī)氧化氮供體為硝酸甘油。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中的皮質(zhì)甾類為氫化可的松。
15.權(quán)利要求12的組合物，其中也含有外用麻醉劑。
16.用于治療肛門(mén)疾患的藥學(xué)組合物，其中包含有機(jī)氧化氮供體、外用麻醉劑及一種載體。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中的有機(jī)氧化氮供體是硝酸甘油。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中的外用麻醉劑為待布卡因。
19.一種治療肛門(mén)疾患的方法，其包括將適宜的肛門(mén)表面與有效量的氧化氮相接觸。
20.權(quán)利要求19的方法，其中氧化氮通過(guò)從有機(jī)氧化氮供體中釋放而提供。
21.權(quán)利要求20的方法，其中有機(jī)氧化氮供體是一個(gè)可由下述通式表示的有機(jī)硝化物R(-CR′R″-O-NO2)x。其中R、R′和R″相互間獨(dú)立存在的有機(jī)部分或氫或共價(jià)鍵。x從1至12的整數(shù)
22.權(quán)利要求21的方法，其中R2至12個(gè)碳的烴或氧取代的烴。R′含2至6個(gè)碳及0至2個(gè)氧，氫或一共價(jià)鍵。R″氫。和x2至6。
23.權(quán)利要求20的方法，其中有機(jī)氧化氮供體是硝酸甘油。
24.權(quán)利要求20的方法，其中在皮質(zhì)甾類和外用麻醉劑中至少有一種與氧化氮供體聯(lián)合運(yùn)用。
25.權(quán)利要求21的方法，其中在皮質(zhì)甾類和外用麻醉劑中至少有一種與氧化氮供體聯(lián)合運(yùn)用。
26.權(quán)利要求25的方法，其中的皮質(zhì)甾類是氫化可的松，外用麻醉劑是待布卡因。
27.權(quán)利要求19的方法，其中肛門(mén)疼痛被其控制。
28.權(quán)利要求19的方法，其中的肛門(mén)疾患是肛裂或潰瘍。
29.權(quán)利要求19的方法，其中的肛門(mén)疾患是痔瘡。
30.權(quán)利要求19的方法，其中的肛門(mén)疾患是提肌痙攣。
31.權(quán)利要求28的方法，其中使用了硝酸甘油。
32.權(quán)利要求29的方法，其中使用了硝酸甘油。
33.權(quán)利要求30的方法，其中使用了硝酸甘油。
34.權(quán)利要求31的方法，其中肛痛被其控制。
35.權(quán)利要求32的方法，其中肛痛被其控制。
36.權(quán)利要求33的方法，其中肛痛被其控制。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種藥學(xué)組合物，其含氧化氮供體，并較有利地任選含皮質(zhì)甾類和/或外用麻醉劑。通過(guò)外部施藥于疾患部位或其周圍，該組合物可用于治療肛門(mén)疾患的方法中，肛門(mén)疾患如肛裂、肛門(mén)潰瘍、痔瘡、提肌痙攣等。
文檔編號(hào)A61K31/21GK1131392SQ95190687
公開(kāi)日1996年9月18日 申請(qǐng)日期1995年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月27日
發(fā)明者斯蒂芬·R·戈芬尼 申請(qǐng)人:納普土尼醫(yī)藥公司