專利名稱：維生素e生育酚衍生物在眼科組合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及眼科組合物；具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及使用某些維生素E生育酚衍生物以提供舒適、無(wú)刺激的眼科組合物。另外，本發(fā)明涉及使用這些維生素E生育酚衍生物以增加水液組合物中的難溶眼科藥物的液解度。在本說(shuō)明書中用于本發(fā)明的維生素E生育酚衍生物將被稱為“維生素E生育酚衍生物”或“維生素E衍生物”或“TPGS”。
刺激和灼燒的感覺(jué)，以及一般的不舒適常與某種類型眼藥的局部應(yīng)用有關(guān)。相信這種眼的不舒適是由于這些眼藥的某些功能團(tuán)的存在引起的。這種產(chǎn)生眼不舒適的藥劑的例子包括(但不限于)阻滯劑諸如β-受體阻滯藥，前列腺素和前列腺素衍生物；蕈毒堿類，諸如毛果云香堿；a一腎上腺素能藥，諸如腎上腺素、氯壓定和安普尼??；膽堿類，諸如卡巴膽堿，以及非甾體抗炎藥(“NSAID”)，諸如雙氯滅痛和蘇洛芬。
配制眼科組合物以減少與這些眼藥有關(guān)的固有不適已經(jīng)做過(guò)許多試嘗。這些試嘗敘述于下列專利文獻(xiàn)US 4 559 343(Han等)，US4 911 920(Jani等)，US5 093 126(Jani等)，US 5 212 162(Missel等)。Hans等人敘述了加入黃嘌呤衍生物(諸如咖啡因)以降低NSAID的局部眼內(nèi)應(yīng)用引起的刺激；Jani等人的兩篇文獻(xiàn)指示在阻滯劑組合物中加入某種離子交換樹(shù)脂以增加舒適感并提供持續(xù)的釋放；Missel等教導(dǎo)將膠凝多糖和細(xì)的藥物載體基質(zhì)(“DCS”)結(jié)合，提供舒適和持續(xù)釋放的眼科組合物。
另外，US4,960,799(Nagy)公開(kāi)了含雙氯滅痛和/或其藥物學(xué)上可接受的鹽的貯存穩(wěn)定水基眼科組合物。Nagy的組合物包括EDTA和一諸如乙氧化蓖麻油之類的加溶劑。
現(xiàn)意外地發(fā)現(xiàn)，在眼科組合物中加入某種維生素E生育酚衍生物能使此組合物有舒適和無(wú)刺激感。也已發(fā)現(xiàn)，這些維生素E生育酚衍生物極大地提高了僅微溶于水液組合物中的許多化合物的水溶解度。
維生素E生育酚衍生物是水溶性的、有生物活性的維生素E同類物。這些維生素E衍生物已用作維生素E的代用品，特別是要求有水溶性時(shí)。此外，US 3 102 078敘述了使用這些衍生物溶解天然的水不溶性維生素，諸如維生素A、D和E。用維生素E衍生物提高維生素A和環(huán)孢菌素A的吸收也已有報(bào)道。參見(jiàn)例如Sokol，R.J.等人，″Improvement of Cyclosporin Absorption inChildren after Liver Transplatation by Means of Water—SolubleVitamin E，″The Jancet，338，212—215(1991)和Argao，E.A.等人，″d-α-Tocopheryl Polyethylene Glycol—1000 SuccinateEnhances the Apsorption of Vitamin D in Chronic CholestaticLiver Disease of Infancy and Childhood，″Pediatric Res.，31(2)146—150(1992).
在本發(fā)明組合物中使用的維生素E生育酚衍生物是高度水溶性的二羧酸的維生素E生育酚酯的聚亞氧烷基二醇酯。這類的代表性酯包括二羧酸的維生素E生育酚酯的聚亞氧乙基二醇酯，其中酯的聚亞氧乙基二醇部分(有時(shí)僅指酯的聚亞氧乙基乙二醇部分)的分子量范圍為約600—6000，優(yōu)選約600—1500。這種酯及其制備方法公開(kāi)于US2 680 749(Cawley等)中。最優(yōu)先選擇的酯是琥珀酸α-生育酚聚亞氧乙基二醇(1000)酯，是一種a-生育酚琥珀酸酯的聚亞氧乙基二醇酯，其中分子的聚亞氧乙基二醇部分的平均分子量約為1000。
一般，在本發(fā)明組合物中使用一種或多種維生素E衍生物，其量低于約30％(重量)。如維生素E衍生物是用作加溶劑的，其用量最好為約0.1—20％(重量)，優(yōu)選約0.1—5％(重量)。當(dāng)維生素E衍生物是用于提高舒適性時(shí)，其用量最好為約0.1—20％(重量)，優(yōu)選約0.5—10％(重量)。
可用于本發(fā)明組合物中并通過(guò)本發(fā)明方法給藥的適合的眼藥包括，但不限于下列類型化合物的外消旋和對(duì)映體形式以及眼科學(xué)上可接受的鹽和酯一青光眼藥物，諸如阻滯劑(例如β-受體阻滯藥、噻嗎心安和卡替洛爾)；α-激動(dòng)劑(例如安普尼丁和相關(guān)的2-取代氨基咪唑啉)；碳酸酐酶抑制劑；多巴胺激動(dòng)劑和拮抗劑；縮瞳膽堿類(例如毛果云香堿和卡巴膽堿)；前列腺素和前列腺素衍生物；ACE抑制劑；甾體類(例如糖腎上腺皮質(zhì)激素和不影響血管的(angiostatic)甾體類)以及鈣離子通道阻滯劑；—抗高血壓藥；—非甾體抗炎藥，包括(但不限于)被分類為芳基烷酸或雜芳基烷酸的那些類藥，諸如雙氯滅痛、氟爾洛芬、蘇洛芬、酮咯酸、吲哚美辛和酮洛芬；
—甾體抗炎劑，諸如氟去氧強(qiáng)的松龍、地塞米松、潑尼松、四氫皮質(zhì)甾醇和曲安西龍；—抗菌藥和抗感染藥，諸如氨基糖甙類(例如托布霉素)；喹諾酮類(例如環(huán)丙氟哌酸和氧氟沙星)；β-內(nèi)酰胺類(例如頭孢孟多之類的頭孢菌素)；—抗真菌藥，諸如游霉素；—抗病毒藥，諸如阿昔洛韋和更昔洛韋；—抗白內(nèi)障藥和抗氧化劑；—抗過(guò)敏藥；-抗代謝藥，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)和氨甲喋呤—抗代謝藥，諸如5-氟尿嘧啶(5-FU)和氨甲喋呤；—免疫抑制劑，諸如環(huán)孢菌素，F(xiàn)K—506和拉氟米物；—生長(zhǎng)因子，諸如EGF、FGF、PDGF；及—上列藥物的前藥。
眼藥的組合也可用于本發(fā)明的組合物。另外，在沒(méi)有眼藥的配方中，本發(fā)明在干眼的預(yù)防和處理中也可用于補(bǔ)充眼淚。
本發(fā)明的組合物還可包括其它眼科學(xué)上可接受的組分例如緩沖液(例如磷酸緩沖液、硼酸緩沖液和檸檬酸緩沖液)，螯合劑(例如EDTA)，防腐劑(苯扎氯銨、Polyquad和Dymed)和滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如氯化鈉和甘露醇糖)。本發(fā)明的組合物也可包括粘度改性劑，諸如纖維素醚如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、乙基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素；聚羧乙烯(Carbopol)；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；藻酸鹽；角叉菜膠和瓜耳、刺梧桐、瓊脂糖、刺槐豆、黃蓍和呫噸膠。此類粘度改性劑的濃度可在約0.1—5％(重量)間變化，但這類配方一般粘度在約10—1000cps。
但有TPGS的眼科組合物可再含有聚合物，這種聚合物在物理或化學(xué)刺激下發(fā)生溶液至凝膠的過(guò)渡，如PH、離子濃度和/或溫度的變化。
含于本發(fā)明組合物中之眼藥可隨意制成微膠囊。這些微膠囊可分散在含TPGS的水載體中以增進(jìn)舒適度。另外，水溶或水不溶性眼藥的配合物可以摻合在含TPGS的載體中。水溶性配合物的例子包括傳統(tǒng)的在眼藥和咖啡因、環(huán)糊精、水楊酸鹽、苯甲酸鹽之間形成的配合物、水不溶性配合物的例子包括眼藥(藥物)樹(shù)脂配合物。
下面的實(shí)施例是為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面，無(wú)意在任何方面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例1下面的配方是本發(fā)明優(yōu)選組合物的代表性配方
制備配方D的制備方法如下，配方A—C和E—G按類似方法制備。
10％(W/V)維生素E TPGS母液的制備如下，將約150g維生素ETPGS置燒杯中于熱板上加熱熔融，同時(shí)攪拌以確保均勻。然后將100g熔融的TPGS加入800ml接近沸騰的雙蒸蒸餾水?；旌衔锝?jīng)攪拌后讓其冷卻至室溫以保證完全溶解。然后在所得溶液中加入足量的水使成為1升母液。
將雙氯滅痛鈉(0.3g)加入90ml的10％TPGS母液中。雙氯滅痛完全溶解后，將下列組分順序加入溶液，同時(shí)攪拌使每一組分完全溶解后再加入下一組分1.5g精氨酸，9.0g甘露糖醇，4.5g硼酸，3.6g三甲醇氨基甲烷和0.3g乙二胺四乙酸鈉。在上述溶液中加入6.0ml的0.5％苯扎氯銨溶液，接著加入15ml的2％HPMC溶液。再加150ml水，然后用HCl和/或NaOH將配方的PH調(diào)至7.4。在所得的溶液中加入足量的水使總的溶液體積為300ml。最終溶液的重量克分子滲透壓濃度約為300mOsm/kg。
實(shí)施例2下述配方是本發(fā)明另一代表性組合物，其中有按本發(fā)明配制的前列腺素與環(huán)糊精的配合物。
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>制備將適量的三甲醇氨基甲烷、硼酸、甘露糖醇、BAC和EDTA加入90ml的10％TPGS母液中，在另一容器中將9g羥丙基-β-環(huán)糊精溶于150ml水，在其中加入0.75g前列腺素。然后將兩溶液混合在一起，調(diào)節(jié)PH至7.4，并加水至300ml體積。
實(shí)施例3下述配方是本發(fā)明另一代表性組合物，其中前列腺素與Duolite(膽甾胺樹(shù)脂，由Rohm & Haas，Philadelphia，Pennsylvania提供)的結(jié)合物是按本發(fā)明方法配制的
制備將前列腺素(0.75g)溶于200ml水中，加入極細(xì)的Duolite(0.75g)，使溶液平衡2小時(shí)。在平衡時(shí)期有約95％的藥與樹(shù)脂結(jié)合。在另一容器中，將適合量的三甲醇氨基甲烷、硼酸、BAC、乙二胺四乙酸鈉和甘露糖醇加入90ml的10％TPGA母液。然后將兩部分溶液混合，用HCl和/或NaOH調(diào)節(jié)PH至7.4。加入足量水使最后體積為300ml。
本發(fā)明以最佳具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述。但須知它可以其它特定形式或其變體具體體現(xiàn)而不脫離其精神或主要特征。上述具體實(shí)施方案因而被考慮是對(duì)各方面進(jìn)行說(shuō)明的，而不是給予限制。本發(fā)明的范圍是在所附權(quán)利要求書中指出，而不是以上的敘述。
權(quán)利要求
1.一種眼科組合物，該組合物包括選自抗青光眼藥、抗高血壓藥、非甾體類抗炎藥、甾體類抗炎藥、抗細(xì)菌藥、抗感染藥、抗真菌藥、抗病毒藥、抗白內(nèi)障藥、抗氧化藥、抗過(guò)敏藥、抗代謝藥、免疫抑制劑、生長(zhǎng)因子和它們的前藥的一種或多種治療有效量的眼藥；明顯降低與所說(shuō)眼藥局部眼科使用有關(guān)的不適和刺激有效的一定量維生素E生育酚衍生物；或眼科可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中的眼藥是非甾體類抗炎藥。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中非甾體炎抗類藥包括芳基烷酸或雜芳基烷酸或其眼科可接受的鹽、酯或酰胺。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中非甾族抗炎藥選自雙氯滅痛、氟爾洛芬、蘇洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、酮洛芬，以及它們的眼科學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中非甾體抗炎藥選自雙氯滅痛和其眼科學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中非甾體抗炎藥選自蘇洛芬和其眼科學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中維生素E生育酚衍生物選自琥珀酸生育酚酯的一種或多種維生素E聚亞氧乙基二醇酯，其中酯的聚亞氧乙基二醇部分的分子量范圍約為600一6000。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中酯的聚亞氧乙基二醇部分的平均分子量約為1000。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中維生素E生育酚衍生物的濃度低于約30％(重量)。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中維生素E生育酚衍生物的濃度在約0.1—20％(重量)之間。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中維生素E生育酚衍生物的濃度在約0.5—10％(重量)之間。
12.一種治療或控制眼炎的方法，該方法包括眼內(nèi)局部使用權(quán)利要求2的組合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中非甾體抗炎藥包括芳基烷酸或雜芳基烷酸或其眼科學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺。
14.權(quán)利要求13的方法，其中非甾體抗炎藥選自雙氯滅痛和其眼科學(xué)上可接受的鹽、酯或酰胺。
15.一種改進(jìn)含一種或多種眼刺激性眼藥之眼科組合物的舒適性和減少其刺激性的方法，該方法包括在此眼科組合物中加入一定量維生素E生育酚衍生物的步驟，該維生素E生育酚衍生物能有效地明顯降低與所說(shuō)眼藥局部眼科使用有關(guān)的不舒適和刺激性。
16.權(quán)利要求15的方法，其中維生素E生育酚衍生物選自一種或多種琥珀酸生育酚酯的維生素E聚亞氧乙基二醇酯，其中酯的聚亞氧乙基二醇部分的分子量范圍在約600—6000之間。
17.權(quán)利要求16的方法，其中聚亞氧乙基二醇部分的平均分子量約為1000。
18.權(quán)利要求15的方法，其中維生素E生育酚衍生物的濃度低于約30％(重量)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中維生素E生育酚衍生物的濃度在約0.1—20％(重量)之間。
20.權(quán)利要求19的方法，其中給生素E生育酚衍生物的濃度約為10％(重量)。
全文摘要
公開(kāi)了含維生素E生育酚衍生物的眼科組合物，這種組合物舒適并無(wú)刺激性。這些維生素E生育酚衍生物明顯地增加難溶眼藥的水溶解度。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1129400SQ95190533
公開(kāi)日1996年8月21日 申請(qǐng)日期1995年5月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月6日
發(fā)明者M·L·馬尼阿 申請(qǐng)人:阿爾康實(shí)驗(yàn)室公司