專利名稱：絞股藍總甙軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種絞股藍總甙軟膠囊及其制備工藝，屬于膠囊制備技術。
隨著人們生活水平的提高和傳統(tǒng)習慣的影響，因膳食攝取的熱能過剩而導致高血脂癥、肥胖癥、糖尿病患者愈來愈多，嚴重地威脅著中老年人乃至青少年的身體健康。據(jù)調查結果表明，國、內外這幾類病的患者數(shù)量呈逐年增長趨勢，已成為社會和家庭非常關注的重要問題。
七十年代以來，日本對絞股藍進行了多方面研究，已提取出50多種皂甙，其中有幾種與人參皂甙在化學結構上完全相同，具有多種藥理活性。臨床研究證明，絞股藍具有明顯的強壯作用和抗疲勞、延長細胞壽命、降低血脂水平以及治療多種癌癥等作用，對于癌癥、潰瘍、偏頭痛等癥有一定的防治作用。自我國衛(wèi)生部1987年9月按新藥(中藥)二類批準生產絞股藍總甙片以來，廣泛應用于防治高血壓、高血脂、胃潰瘍等癥取得了一定的療效。陜西省安康地區(qū)中藥廠生產的絞股藍總甙片經(jīng)臨床觀察381例高血脂癥患者與對照組進行對比，結果表明絞股藍總甙片在降低血清膽固醇、甘油三脂及低密度脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇方面療效顯著，總有效率為94.8％。但由于絞股藍總甙片為片劑，在體內崩解時限較長(27-52分鐘)，生物利用率較低，一定程度上講反而降低了應有的療效。還因為絞股藍總甙味苦，不宜制成液體口服，而片劑的生產工藝須經(jīng)混粉、制粒、選粒、壓片、包衣等繁瑣程序，工藝復雜、周期較長、生產成本較高。所以，對于絞股藍總甙這種藥，選擇一個較佳的劑型一直是制藥行業(yè)想解決而又沒能實現(xiàn)的一個課題。
本發(fā)明的任務就是根據(jù)上述背景技術中所提的不足，而提供一種在體內崩解時間短、生物利用率和療效較高且又不苦口的絞股藍總甙新劑型及其相應的制備工藝。
完成上述發(fā)明任務的技術解決方案是這樣的該軟膠囊包括囊殼和囊化液，其中囊殼是由明膠、丙三醇、聚乙二醇-400、蒸餾水和尼泊金甲脂組成，五種組份的重量百分比依次為46.2∶16.27∶2.32∶34.84∶0.37；囊化液是由絞股藍總甙、聚乙二醇-400和丙二醇組成，其重量百分比依次為20∶72∶8。其制備工藝是；1.按量取明膠與相當于明效0.5-1.4倍的蒸餾水進入夾層不銹鋼水浴鍋內，控制溫度在10-21℃下攪拌，明膠粒膨脹后加熱至50-71℃使其融溶并過濾，濾液中再加入聚乙二醇-400、丙三醇及尼泊金甲脂混勻配制成囊殼液。2.按量取絞股藍細粉在不銹鋼水浴鍋內與聚乙二醇-400和丙二醇混合，并攪拌加熱至62-98℃，待絞股藍細粉溶解后即成囊化液。3.將配制好的囊殼液及囊化液在軟膠囊機中制成藥粒。
本發(fā)明由于采用了新的劑型和配方組成的物料優(yōu)選，既保留了絞股藍總甙的藥用價值，又克服了絞股藍總甙片劑的種種不足，其在人體內崩解時限大大縮短，生物利用率和療效均有提高，且利于口服和長期存放。其制備工藝簡單可行，生產周期縮短近一半，降低了生產成本，是目前較理想的絞股藍總甙新劑型。
現(xiàn)結合實施例對本發(fā)明做一詳細描述。
以下所述組份均以重量百分數(shù)(％)表示。
1.將絞股藍總甙粉碎至粒度為200目以上待用。
2.取72份聚乙二醇-400和8份丙二醇在容器內充分混合，另取20份絞股藍細粉置入夾層不銹鋼水浴鍋內，再加入聚乙二醇-400和丙二醇的混合液攪拌加熱至70-94℃，待絞股藍細粉充分溶解后趁熱過濾成為囊化液。該囊化液靜置48小時或減壓脫泡待用。
3.取46.2份明膠粒置入附有攪拌減壓裝置的不銹鋼水浴鍋中，再加入34.84份的蒸餾水不斷攪拌，此時溫度應掌握在10-19℃范圍內，待明膠粒充分膨脹后加熱至55-68℃，使明膠粒在攪拌中全部溶融并趁熱過濾。在攪拌濾液的同時加入2.32份聚乙二醇-400、16.27份的丙三醇和0.37份的尼泊金甲脂混合均勻，保溫靜置脫泡后成為囊殼液待用。該囊殼液的粘度應掌握在35-40毫泊內。
4.將配制好的囊殼液和囊化液采用旋轉模法在軟膠囊成型機內制成橄欖狀或圓球形藥粒。
5.制成的藥粒再經(jīng)干燥、打光即成。
6.每粒軟膠囊藥粒中的囊化液應重0.3克，內含絞股藍總甙60毫克，應為標示量的90.0-110.0％。
本發(fā)明所述各組份的物料優(yōu)選及其作用1.選擇聚乙二醇-400做為囊化液的溶劑，其特點是它具有良好的生物利用度，由其制成的膠丸可獲得良好的血藥濃度，可使藥物更好地被吸收利用。絞股藍總甙在聚乙二醇中有較高的溶解度，據(jù)試驗1毫升聚乙二醇可溶解500毫克絞股藍總甙。還因為聚乙二醇在通常環(huán)境下不易氧化、酸敗，易與腸胃液混合，使溶解其中的藥物更有效地被釋放和吸收，特別是低分子量的如聚乙二醇-400在胃腸道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇雖可與水混合但對囊殼來說并無溶解作用。
2.為了防止聚乙二醇吸收囊殼中的水份而使囊殼硬化，在囊化液中加入丙二醇即可解決，可調節(jié)囊化液與囊殼之間的水份雙向平衡。
3.選用丙三醇的目的是因為單以明膠為軟膠囊殼材料時不能滿足柔韌性的要求，加入增塑劑丙三醇即可使囊殼具有適合的彈性。
4.尼泊金甲脂因為明膠為蛋白物質，做成的囊殼在存放過程中容易產生霉變，而尼泊金甲脂的防腐效果相當于苯甲酸鈉的十倍，所以在囊殼液中加入尼泊金甲脂即可起到防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放。
5.在囊殼液中加入適當比例的聚乙二醇-400做為崩解劑，既能與膠液混合又易于吸水，從而可加速囊殼的崩解。
本發(fā)明所述各組份的質量標準1.絞股藍總甙符合 WS1Z006-93(Z)；2.聚乙二醇-400 符合 中國藥典90版二部797頁；3.丙二醇符合 USP.NF 1990年版；4.明膠 符合 中國藥典90版二部302頁；5.丙三醇符合 中國藥典90版二部72頁；6.尼泊金甲脂符合 USP.NF 1990年版。
本軟膠囊經(jīng)中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學藥理教研室進行動物試驗，其藥效學試驗和毒理研究結論分述如下藥效學試驗結果絞股藍總甙軟膠囊能明顯降低高血脂癥小鼠和大鼠血清總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LPL-C)的含量，降低TC、HDL比值，還能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量，對甘油三酯(HG)、低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)無明顯影響，其作用與絞股藍總甙片相似。與片劑調節(jié)血脂作用與高脂模型組比較，P值(顯著性測驗)為絞股蘭總甙軟膠囊 P＜0.01(非常顯著)絞股蘭總甙片 P＜0.05(顯著)毒理研究結果絞股藍總甙囊化液LD50(半數(shù)致死量)值為28.34g/kg，相當于絞股藍總甙5.68g/kg，95％的可信限為6.38-4.97g/kg，(原片劑絞股藍總甙的小白鼠經(jīng)口服的LD50值為2.83g/kg)。單獨測得溶劑聚乙二醇-400的LD50值為28.23g/kg；絞股藍總甙(用羧甲基纖維素配成混懸液)的毒性試驗與囊化液中絞股藍總甙的含量相近。提示絞股藍總甙囊化液的溶劑聚乙醇-400并未增加絞股藍總甙的毒性。
經(jīng)《陜西省藥品檢驗所檢查報告書》結論證明，該軟膠囊的崩解時限在8分30秒以內。
本軟膠囊通過了陜西省衛(wèi)生廳組織的臨床論證會，確定了臨床驗證計劃，經(jīng)(95)陜藥申臨字第2號批文同意，正在西安醫(yī)科大學第一、二附屬醫(yī)院及陜西省人民醫(yī)院進行臨床驗證。
權利要求
1.一種絞股藍總甙軟膠囊，其特征在于該軟膠囊是由囊殼和囊化液構成，其中1.1囊殼中含有各組份的重量百分比為明膠 46.2 丙三醇 16.27聚乙二醇-400 2.32 尼泊金甲脂 0.37蒸餾水 34.841.2囊化液中含有各組份的重量百分比為絞股藍總甙 20 聚乙二醇-400 72丙二醇 8
2.如權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于所說的絞股藍總甙為液態(tài)。
3.一種制備權利要求1所述軟膠囊的工藝，包括將囊化液及囊殼液采用旋轉模法在軟膠囊成型機中制成軟膠囊藥粒，其特征在于3.1囊殼液的配制按處方量取明膠粒與相當于明膠粒重量0.5-1.4倍的蒸餾水進入具有攪拌減壓裝置的夾層不銹鋼水浴鍋內，溫度控制在10-21℃不斷攪拌，待明膠粒膨脹后加熱至50-71℃使明膠粒全部融溶并過濾，在攪拌濾液的同時按量加入丙三醇、聚乙二醇-400及尼泊金甲脂混合均勻，保溫靜置或減壓脫泡待用；3.2囊化液的配制按處方量取聚乙二醇-400和丙二醇混合，另取絞股藍總甙細粉置入夾層不銹鋼水浴鍋內，加入混合液攪拌加熱至62-98℃，待絞股藍總甙細粉溶解后過濾，濾液靜置或減壓脫泡待用。
4.如權利要求3所述的制備工藝，其特征是所說的囊殼液的粘度為35-40毫泊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種絞股藍總甙軟膠囊新劑型及其制備工藝。該軟膠囊由囊殼和囊化液組成，其中囊殼中含有明膠、丙三醇、聚乙二醇-400、蒸餾水及尼泊金甲脂；囊化液中含有絞股藍總甙、聚乙二醇-400和丙二醇，將配制好的二種液體進入軟膠囊成型機中制成藥粒。本發(fā)明既保留了絞股藍總甙的藥用價值，又克服了片劑的劑型及生產中的不足，其在人體內崩解時限大大縮短，提高了生物利用率，是一種絞股藍總甙較理想的新劑型。
文檔編號A61K9/48GK1136446SQ9510589
公開日1996年11月27日 申請日期1995年5月25日 優(yōu)先權日1995年5月25日
發(fā)明者房繼忠, 郭振鶴 申請人:張仁保, 房繼忠, 郭振鶴