專利名稱：具有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種具有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物，特別是含有可待因?yàn)樵现苽涞膹?fù)方制劑，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
疼痛是臨床上最常見的癥狀，帶給患者的痛苦是巨大的，常見的疼痛有神經(jīng)性疼痛、損傷性疼痛、癌癥性疼痛、風(fēng)濕性疼痛及各類炎癥性疼痛。目前應(yīng)用較多的治療疼痛癥狀的藥物有可待因，阿斯匹林、撲熱息痛等解熱鎮(zhèn)痛藥，前者作用于嗎啡受體，發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)痛作用，后者抑制前列腺素的生物合成，主要作用于外周，緩解輕、中度疼痛。然而目前對(duì)疼痛癥在治療還是存在著以下一些問題1、止痛效果還不是很理想；2、不良反應(yīng)及毒副作用較大；3、對(duì)癌癥性疼痛的止痛效果更不理想。
雖然目前也有一些含可待因的復(fù)方制劑，如中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志1985.2(4)210-215報(bào)道的《氨酚待因片的藥效學(xué)研究》，該藥物對(duì)各種手術(shù)后疼痛、痛經(jīng)、牙痛、重感冒頭痛和全身痛以及軟組織損傷疼痛都具有治療效果，但對(duì)各種癌癥疼痛及神經(jīng)痛的效應(yīng)則與安慰劑比無明顯差異(P＞0.05)。
本發(fā)明的目的在于提供一種能有效地消除各種神經(jīng)性疼痛、損傷性疼痛、炎癥性疼痛、風(fēng)濕性疼痛特別是癌癥性疼痛的、毒副反應(yīng)更小的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供該藥物的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種具有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物及其制備方法，本發(fā)明藥物主要是由下列組分組成的(用量為重量份)萘普生5-15份、磷酸可待因0.5-2份；優(yōu)選組份重量配比范圍是萘普生7-13份、磷酸可待因0.7-1.3份；最佳組份重量配比是萘普生8-11份、磷酸可待因0.8-1.1份；為制備上述藥物，本發(fā)明的制備方法包括下述步驟取磷酸可待因與含總量4-10％低取代羥丙纖維素過篩混合4次或4次以上，再按遞加稀釋法與萘普生混勻，加蒸餾水適量制成軟材、制粒，70℃以下溫度干燥，整粒后加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。
當(dāng)然還可以將上述方法制得的干燥顆粒分裝入膠囊中，制備成膠囊劑。還可以將干燥顆粒直接包裝成顆粒劑，或者制備成目前藥劑學(xué)上所記載的劑型。
采取上述措施的本發(fā)明，據(jù)藥效學(xué)和臨床藥理學(xué)研究表明，具有如下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明的兩種主要成份具有明顯的協(xié)同作用，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果；2、毒副反應(yīng)?。?、可減少磷酸可待因的用量；4、無依賴性。
為表明本發(fā)明的治療效果，本發(fā)明經(jīng)過了下述藥效學(xué)研究采用熱刺激法和化學(xué)刺激法測(cè)定了本發(fā)明對(duì)大鼠甩尾、小鼠甩尾和小鼠醋酸扭體的鎮(zhèn)痛效應(yīng)并與本發(fā)明中起主要藥效作用的可待因進(jìn)行了對(duì)比。試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，其鎮(zhèn)痛強(qiáng)度分別是大鼠甩尾ED50434.9mg/kg，小鼠甩尾ED50669.0mg/kg，小鼠扭體IC504.96mg/kg。結(jié)果表明本發(fā)明有較好的鎮(zhèn)痛作用及劑量一效應(yīng)關(guān)系。
本發(fā)明進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)采用萘普生、可待因按10∶1的比例混合后，用1％羧甲基纖維素配制成的混懸劑。
大鼠甩尾法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，以55℃恒溫水浴為熱致痛源，大鼠固定后將其尾尖部以上5cm放入熱水中，記錄大鼠尾部入水到甩出水面的反應(yīng)時(shí)間。間隔3min連續(xù)二次。挑選甩尾反應(yīng)時(shí)間在3-10秒以內(nèi)的大鼠用于實(shí)驗(yàn)，i.g給藥40min后，再次測(cè)定甩尾反應(yīng)時(shí)間，以給藥后甩尾反應(yīng)時(shí)間大于給藥前1倍以上為鎮(zhèn)痛有效，用Bliss法計(jì)算出ED50。
小鼠甩尾鎮(zhèn)痛試驗(yàn)與上述方法同樣。
小鼠醋酸扭體鎮(zhèn)痛試驗(yàn)原理；致痛源為0.6％醋酸。小鼠i.g給藥40min后，I.P0.6％的醋酸5min后開始記錄10min內(nèi)小鼠扭體數(shù)。以小鼠出現(xiàn)腰部肌肉反復(fù)收縮，拱背，臀部扭轉(zhuǎn)和后肢伸展為扭體反應(yīng)陽性，將給藥組和空白對(duì)照組的小鼠扭體數(shù)比較，用Losit法計(jì)算出ID50。
經(jīng)上述試驗(yàn)后，結(jié)果表明本發(fā)明的大鼠甩尾鎮(zhèn)痛ED50為343.9mg/kg，其中含可待因31.3mg/kg，從可待因的鎮(zhèn)痛直線回歸方程，求出31.3mg可待因的鎮(zhèn)痛有效率為1％，由此可見本發(fā)明的鎮(zhèn)痛作用得到加強(qiáng)。
本發(fā)明的小鼠甩尾鎮(zhèn)痛ED50為669.0mg/kg，其中含可待因60.8mgg/kg，從可待因的鎮(zhèn)痛直線回歸方程，求出60.8mg可待因的鎮(zhèn)痛有效率為34％。說明本發(fā)明能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明的小鼠扭體鎮(zhèn)痛IC50為4.96mg/kg，其中含可待因0.45mg/kg。將其代入可待因的鎮(zhèn)痛直線回歸方程，結(jié)果表明0.45mg/kg的可待因不能產(chǎn)生任何鎮(zhèn)痛效果。證明本發(fā)明大大增強(qiáng)了鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明的一般藥理試驗(yàn)主要是針對(duì)本發(fā)明對(duì)精神神經(jīng)系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的作用，檢測(cè)本發(fā)明對(duì)人體的毒付反應(yīng)。分別觀察給藥后動(dòng)物的一般行為變化，有無興奮或抑制作用，并對(duì)動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)進(jìn)行定量評(píng)價(jià)。觀察給藥后不同時(shí)間II導(dǎo)心電圖和血壓的變化。觀察給藥后動(dòng)物呼吸率、分鐘通氣量和潮氣量的影響。
本發(fā)明的一般藥理試驗(yàn)藥劑同樣是由萘普生、可待因按10∶1比例混合后，用1％羧甲基纖維素配制成的混懸液。
結(jié)果表明i.g給藥后120min內(nèi)藥物對(duì)大鼠的心電、血壓均無明顯影響(P＞0.05)。低劑量(相應(yīng)于人用劑量的1倍)對(duì)大鼠的呼吸也無影響。中、高劑量(相應(yīng)于人用劑量的2、3倍)，給藥30min后，大鼠的呼吸減慢加深，60min后基本恢復(fù)正常。觀察各劑量組動(dòng)物給藥后的一般狀況，未見異常。本發(fā)明對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響僅表現(xiàn)在高劑量組(相應(yīng)于人用劑量4倍)，其小鼠分鐘自發(fā)活動(dòng)數(shù)及總強(qiáng)度與空白組比有明顯減弱(P＜0.01)，)，其余劑量組(分別相應(yīng)于人用劑量1、2、3倍)，i.g給藥后，120min內(nèi)小鼠的自發(fā)活動(dòng)無明顯改變。
本發(fā)明的依賴性試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明在常規(guī)治療用量下不產(chǎn)生依賴性。試驗(yàn)按本發(fā)明小鼠鎮(zhèn)痛ED50量擴(kuò)大20倍，用小鼠催促跳躍法觀察其依賴形成情況，并與生理鹽水對(duì)照組比較，小鼠i.g本發(fā)明3周，用納洛酮催促，其跳躍率和體重下降率與生理鹽水對(duì)照組相當(dāng)，說明沒有形成依賴性特征。同時(shí)本發(fā)明中的萘普生對(duì)腸胃作用抑制了可待因本來很弱的欣快作用，使其依賴性更表現(xiàn)不出來。
本發(fā)明采取的制備方法，各因素是經(jīng)正交試驗(yàn)確定的。經(jīng)檢測(cè)，上述方法制備的本發(fā)明，長(zhǎng)期保存崩解度不受影響，不易發(fā)霉變質(zhì)，溶出度在80％以上。制備過程中的顆粒干燥溫度范圍的選擇，使本發(fā)明不產(chǎn)生分解，確保了本發(fā)明的穩(wěn)定性。
以下實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明。
實(shí)施例1按下述重量配比配備藥物萘普生150g 磷酸可待因20g按下述方法制備取磷酸可待因與含總量4-10％的低取代羥丙纖維素過篩混合4次，再按遞加稀釋法與萘普生混勻，加蒸餾水適量制成軟材，制粒，70℃以下溫度干燥，干顆粒通過14目篩整粒，加入含總量2-3％的硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片。
實(shí)施例2按下述重量配比配備藥物萘普生50g 磷酸可待因5g按實(shí)施例1方法制備。
實(shí)施例3按下述重量配比配備藥物萘普生150g 磷酸可待因。10g按實(shí)施例1方法制備。
實(shí)施例4按實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?的配比配備藥物。
按下述方法制備。
取磷酸可待因與含總量4-10％的低取代羥丙纖維素過篩混合4次，再按遞加稀釋法與萘普生混勻，加蒸餾水適量制成軟材，制粒，70℃以下溫度干燥，干顆粒用14-40目篩整粒，加入含總量2-3％的硬脂酸鎂，混勻，分裝入膠囊。
實(shí)施例5按實(shí)施例1，或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?的配比配備藥物。
按下述方法制備取磷酸可待因與含總量4-10％的低取代羥丙纖維素過篩混合4次，再按遞加稀釋法與萘普生混勻，加蒸餾水適量制成軟材，制粒，70℃以下溫度干燥，干顆粒用14-40目篩整粒，得顆粒劑，包裝。
當(dāng)然，還可以根據(jù)本發(fā)明所提供的工藝條件，將本發(fā)明制備成目前藥劑學(xué)上所記載的其它劑型。
權(quán)利要求
1.一種具有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料制成的藥劑萘普生5-15份，磷酸可待因0.5-2份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于各原料的重量配比是萘普生7-13份 磷酸可待因0.7-1.3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于各原料的重量配比是萘普生8-11份 磷酸可待因0.8-1.1份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的藥物，其特征在于所述的藥劑是目前藥劑學(xué)上所記載的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的藥物，其特征在于所述的藥劑是片劑，膠囊劑或顆粒劑。
6.一種具有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物的制備方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟取磷酸可待因與低取代羥丙纖維過篩混合，再按遞加稀釋法與萘普生混勻，加蒸餾水適量制成軟材，制粒，干燥，用14-40目篩整粒后加入含總量2-3％的硬脂酸鎂，混勻后壓片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于羥丙纖維素的重量比例為4-10％。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于磷酸可待因與羥丙纖維素的過篩混合為4次或4次以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于顆粒干燥的溫度是70℃以下。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有消炎鎮(zhèn)痛作用的藥物及其制備方法。本發(fā)明主要由萘普生和磷酸可待因組成。制備時(shí)首先取磷酸可待因與羥丙纖維素過篩混合，再按遞加稀釋法去萘普生混勻，加水制成軟材，制粒，干燥，整粒后加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。本發(fā)明兩種主要成分具有明顯的協(xié)同作用，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，毒副反應(yīng)小，可減少磷酸可待因的臨床用量，無依賴性形成。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1120432SQ9510566
公開日1996年4月17日 申請(qǐng)日期1995年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月30日
發(fā)明者梁衛(wèi) 申請(qǐng)人:廣西半宙制藥集團(tuán)公司