專利名稱：作為膽堿能受體激動(dòng)劑和拮抗劑的阿吡巴替丁及其衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用含阿吡巴替丁(epibatidine)和/或其合成衍生物的藥用組合物進(jìn)行治療的方法，其中組合物的用途是基于已發(fā)現(xiàn)活性化合物是膽堿能受體激動(dòng)劑的事實(shí)。
阿吡巴替丁具有下列結(jié)構(gòu) 阿吡巴替丁最初由Daly等人從厄瓜多爾毒蛙(Epipedobatestricolor)的皮膚中分離出來(lái)(Daly等J.Am.Chem.Soc.102830(1980))。通過(guò)質(zhì)譜、紅外光譜和核磁共振的方法確定其結(jié)構(gòu)為掛(exo)-2-(6-氯-3-吡啶基)-7-氮雜二環(huán)[2.2.1]-庚烷(1)(Spande等.J.Am.Chem.Soc.，1143475(1992))。該生物堿已被證明是具有非鴉片樣物質(zhì)(nonopioid)作用機(jī)理的強(qiáng)有力的止痛劑。通過(guò)熱板實(shí)驗(yàn)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)阿吡巴替丁的止痛作用比嗎啡高約200倍，并且在激發(fā)straub-tail反應(yīng)方面約為嗎啡的500倍。由阿吡巴替丁誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用不能被鴉片樣物質(zhì)受體拮抗劑納洛酮所阻斷。另外，還已確定阿吡巴替丁對(duì)鴉片樣物質(zhì)受體具有微不足道的親和力(是嗎啡的1/8000倍)，見(jiàn)Spande等人J.Am.Chem.Soc.，1143475(1992)。
本文所述的發(fā)明基于阿吡巴替丁是天然生物堿煙堿膽堿能受體激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)。其它天然生物堿是煙堿，它于1828年首先從煙草葉子中分離出來(lái)，和洛貝林，1915年首先從Lobelia inflata(印度煙草)中分離出來(lái)。見(jiàn)Taylor，Goodman and Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics 18版，Gilman等編，Pergamon Press，166-186頁(yè)(1990)。煙堿是神經(jīng)節(jié)和骨骼肌受體激動(dòng)劑，并且當(dāng)用熱板或抬尾(tail-flick)試驗(yàn)，用大鼠和小鼠測(cè)定時(shí)發(fā)現(xiàn)煙堿對(duì)熱刺激發(fā)揮強(qiáng)有力的止痛作用(Tripathi等，J.Pharmacol Exp.Therap.，22191(1982)；Sahley等，Psychopharmacology，65279(1979)；Colley等人Pharmacol.Biochem.，36413(1990)；Christensen等；J.Neural.Transm.Gensec；80189(1990))。
由乙酰膽堿介導(dǎo)的反應(yīng)差異源自膽堿能受體的實(shí)際差異。由乙酰膽堿引起的反應(yīng)分為煙堿反應(yīng)或蕈毒堿反應(yīng)，它導(dǎo)致膽堿能受體再分為煙堿膽堿能受體或蕈毒堿膽堿能受體。在外周內(nèi)臟器官中，大多數(shù)自主效應(yīng)器細(xì)胞的反應(yīng)一般都是蕈毒堿反應(yīng)，而在副交感和交感神經(jīng)節(jié)的反應(yīng)及骨骼肌的反應(yīng)是煙堿反應(yīng)。自主神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的煙堿受體并不是同源的，這是因?yàn)樗鼈兡鼙徊煌霓卓箘┧钄唷Ｒ虼?，d-管箭毒有效地阻斷骨胳肌的煙堿反應(yīng)，而六甲雙胺和美加明更有效地阻斷自主神經(jīng)節(jié)的煙堿反應(yīng)，因此進(jìn)一步證實(shí)了煙堿膽堿能受體的異質(zhì)性(分別稱為NM和NN受體)。
蕈毒堿受體至少也可以分為兩種亞型，即M1和M2。通常，發(fā)現(xiàn)藥理學(xué)特征為M1亞型的蕈毒堿膽堿能受體存在于自主神經(jīng)節(jié)和CNS中，而M2蕈毒堿受體存在于受副交感神經(jīng)系統(tǒng)支配的器官的神經(jīng)效應(yīng)器接合處。
煙堿受體是由配位體把門(Ligand-gated)的離子通道，并且它們的激活總是帶來(lái)Na+和K+細(xì)胞滲透性的快速增加、去極化和興奮。各種煙堿受體的初級(jí)結(jié)構(gòu)已由分子無(wú)性繁殖推斷出來(lái)(Numa等，ColdSpring Harbor Symp.Ouant.Biol.4857(1983))。煙堿受體是由至少兩種性質(zhì)截然不同的亞單位組成的五聚體蛋白質(zhì)。每種亞單位包含多種跨膜區(qū)，并且各個(gè)亞單位圍繞一個(gè)內(nèi)通道。其中一種亞單位(稱之為α)存在于至少兩個(gè)拷貝(copy)中，在受體上形成配位體結(jié)合部位。
在CNS中煙堿受體(NN)也以五聚體形式存在；它們只由兩種亞單位α和β組成。已發(fā)現(xiàn)α和β有多種形式，故而產(chǎn)生進(jìn)一步復(fù)雜性(Steinbach和Ifune，Trends Neurosci.，123(1989))。通常，在大腦各分離區(qū)α和β亞單位均存在。
興奮位于自主神經(jīng)節(jié)的膽堿能受體位點(diǎn)的藥物可分成兩大類。第一類由具有煙堿特性的藥物組成，包括煙堿本身。它們對(duì)神經(jīng)節(jié)顯示的興奮作用開始時(shí)十分迅速，可被菲去極化的神經(jīng)節(jié)阻斷劑阻斷，并模擬最初的興奮性突觸后電位(EPSP)。第二類由如蕈毒堿和乙酰甲基膽堿等藥物組成。它們對(duì)神經(jīng)節(jié)顯示的興奮作用開始時(shí)被延緩，可被阿托品類的藥物阻斷，并模擬緩慢的EPSP。
神經(jīng)節(jié)阻斷劑通過(guò)在煙堿受體處的作用損害傳遞作用并且也可以分成兩類。第一類包括那些開始通過(guò)象Ach一樣的作用興奮神經(jīng)節(jié)然后由于持續(xù)去極化作用而阻斷神經(jīng)節(jié)的藥物(例如煙堿)；長(zhǎng)時(shí)間使用煙堿導(dǎo)致膽堿能受體部位的脫敏作用并繼續(xù)阻斷(Volle，Pharmacology of Ganglionic Transmission，Kharkevich，D.A.，ed.Springer-Verlag，Berlin，PP.281-321，1980)。由第二類阻斷劑(其中mexamethonium和trimethaphan可被認(rèn)為是原型)引起的自主神經(jīng)節(jié)的阻斷不包含上述神經(jīng)節(jié)興奮或神經(jīng)節(jié)電位的變化。這些藥物通過(guò)與Ach競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)節(jié)膽堿能受體部位或通過(guò)阻斷通道(當(dāng)它開放時(shí))來(lái)?yè)p害神經(jīng)傳遞；因此，最初的EPSP被阻斷并且神經(jīng)節(jié)傳遞被抑制。
帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙是一種包含下列四種基本特征的臨床病癥運(yùn)動(dòng)過(guò)慢、肌肉僵化、靜止性震顫和體位及步態(tài)異常。盡管在病理生理學(xué)上的認(rèn)識(shí)和對(duì)帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的治療方面有進(jìn)展，但它的起因仍然是未知的。1950年和1960年進(jìn)行的權(quán)威性研究清楚地證實(shí)了腦的基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)，尤其黑質(zhì)紋狀體(nigrostriatal)多巴胺能系統(tǒng)是帕金森病的基本損害部位。有充分的證據(jù)表明帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙是一種由于黑質(zhì)體(Substantia nigra)中神經(jīng)元退化引起基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)多巴胺能神經(jīng)支配不足的綜合癥(Ehringer和Hornykiewicz等人，Klin.Wochenschr，381236(1960))。當(dāng)系統(tǒng)性給藥時(shí)，由于多巴胺不能通過(guò)血-腦屏障，所以它對(duì)帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙無(wú)治療作用。然而多巴胺快速代謝前體左旋多巴轉(zhuǎn)移到腦中并且滲透到紋狀體組織中，在此發(fā)生脫羧作用產(chǎn)生多巴胺。臨床研究證明了對(duì)于帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙，重新充滿已耗盡的多巴胺儲(chǔ)備的重要性。
基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)中所包含的其它神經(jīng)遞質(zhì)中，目前已知乙酰膽堿在帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的藥物治療中是重要的。簡(jiǎn)化但有用的基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)的功能的神經(jīng)化學(xué)模型表明新紋狀體(有尾的核和殼)通常包含平衡的抑制多巴胺能的和興奮膽堿能的成分(Duvoisin，Arch.Neurol.，17124(1967))。盡管在帕金森病中膽堿能神經(jīng)元未受到損傷，但由于多巴胺能的活性減小導(dǎo)致膽堿能的影響相對(duì)過(guò)剩。因此，治療帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的第二種對(duì)策是阻斷膽堿能的活性以試圖恢復(fù)紋狀體中多巴胺能和膽堿能作用的平衡。另外，經(jīng)常有效地合用多巴胺能激動(dòng)劑和膽堿能(蕈毒堿)拮抗劑。
很多流行病學(xué)的報(bào)道已發(fā)現(xiàn)吸煙者患帕金森病的可能性比不吸煙者小。主張煙堿可能有保護(hù)作用的證據(jù)包括Janson等人的發(fā)現(xiàn)ActaPhysisologica Scandinayica，132589(1988)，即用煙堿預(yù)先治療可預(yù)防由不正當(dāng)?shù)乃幬颩PTP(該藥使人產(chǎn)生類似帕金森綜合征一樣的病)引起的對(duì)錐體外系統(tǒng)的損傷。另一種運(yùn)動(dòng)障礙病，圖雷特綜合征似乎對(duì)煙堿是敏感的(Devor和Isenberg，Lancet，21046(1989))。Sanbery等人Biomedicine and Pharmacotherapy，4319(1989)和Moss等人Life Sciences 441521(1989)發(fā)現(xiàn)，煙堿增強(qiáng)氟哌啶醇對(duì)患圖雷特綜合征病人的治療作用。他們也發(fā)現(xiàn)煙堿能增強(qiáng)氟哌啶醇誘導(dǎo)的大鼠運(yùn)動(dòng)減少。
煙堿對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的作用機(jī)理是未知的。發(fā)現(xiàn)人對(duì)煙堿產(chǎn)生耐受性。據(jù)報(bào)道，由煙堿誘導(dǎo)的大鼠抗感受傷害作用(1.25mg/kg，S.C.)在10分鐘內(nèi)產(chǎn)生快速免疫并持續(xù)最長(zhǎng)14小時(shí)；但由煙堿誘導(dǎo)的小鼠抗感受傷害作用(3mg/kg，S.C.)不產(chǎn)生快速免疫。(Tripathi等人J.Pharmacol EXP.Ther.2291(1982))。由于通過(guò)中樞煙堿受體介導(dǎo)煙堿的抗感受傷害作用，所以，由煙堿誘導(dǎo)的神經(jīng)節(jié)煙堿受體的脫敏作用的機(jī)理可以解釋中樞煙堿產(chǎn)生的快速免疫。煙堿開始時(shí)通過(guò)類似Ach的作用興奮神經(jīng)節(jié)，表現(xiàn)出瞬間的震顫，然后由于持續(xù)去極化而阻斷神經(jīng)節(jié)(VollePhamacology of GanglionicTransmission.Kharkevich，D.A.，ed.，Springer-Verlag，Berlin，pp.281-312，1980)。此外可以用同樣的機(jī)理來(lái)解釋煙堿對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙的治療作用。吸煙或暴露在煙堿環(huán)境中引起紋狀體中膽堿能神經(jīng)元持續(xù)去極化，這將顯著減弱對(duì)Ach遞質(zhì)的反應(yīng)或引起對(duì)Ach遞質(zhì)反應(yīng)的損失，導(dǎo)致膽堿能活性的阻斷。另外，大量觀察表明，煙堿可通過(guò)位于多巴胺能神經(jīng)末端的煙堿膽堿能受體促進(jìn)多巴胺的釋放。這種變化是與在黑質(zhì)體的致密層區(qū)域內(nèi)的多巴胺的熒光強(qiáng)度增加相互聯(lián)系的(Lichtensteiger等人Brain Res，117，85，(1976))。通過(guò)在皮下埋入小泵(minipumps)連續(xù)給予煙堿可發(fā)揮對(duì)黑質(zhì)紋狀體(nigrostriatal)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用，因?yàn)樗坪醮婊畹亩喟桶纺苌窠?jīng)細(xì)胞體的數(shù)量是增加的。已假設(shè)煙堿的這些保護(hù)作用是由于在多巴胺神經(jīng)元上的煙堿膽堿能受體的脫敏作用，結(jié)果導(dǎo)致減小激動(dòng)速率，改善離子的體內(nèi)平衡并且因此減小能量需要(Janson等人，Act.Physiol.Scand.132589(1988)；Reavill，Nicotinepsychopharmacology，Wonnacott等人，eds.，oxford Universitypress，PP.307(1990))。推定煙堿和吸煙的抗帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙的作用至少部分由于在多巴胺能神經(jīng)末端的煙堿的釋放作用。
在半世紀(jì)以前已發(fā)現(xiàn)煙堿對(duì)帕金森病的治療作用(Moll，Brit.med.J.11079(1926))。除帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙外，煙堿也用作治療圖雷特綜合征(另一種運(yùn)動(dòng)障礙病)(mcConville等人，Am.J.Psychiatry148739(1991))，潰瘍性結(jié)腸炎(Jick等人，N.Engl.J.Med.308261(1983)；Tobin等人，Gastroenterology，93316(1987)，Lashner等人，Digest.Dis.Sci 35827(1990))，口瘡性潰瘍(Bittoun，Med，J.Australia，164471(1991))，戒煙(Glassman和Covey，Drugs，401(1990)Gourlay和McNeil，Med.J.Australia，153699(1990))，和體重減少/增加(Grunberg等人Psychopharmocology8393(1984))的有效藥物。Jarvik評(píng)論了煙堿的治療作用(Brit.J.Addict.86571(1991))。美國(guó)專利4,966,916(Abood，1990)報(bào)道了用作戒煙劑的煙堿的激動(dòng)劑和拮抗劑。通常，還沒(méi)有將煙堿用作臨床藥物，尤其由于它的毒性和治療包括帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙和其它運(yùn)動(dòng)障礙的疾病在內(nèi)的低效性。
開發(fā)使CNS中的膽堿能神經(jīng)元的去極化作用比煙堿更有選擇性、更有效或更持久的藥物將提供一種治療帕金森病和其它運(yùn)動(dòng)障礙性疾病的新方法。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的作為膽堿能受體配位體的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供作為蕈毒堿和煙堿受體的激動(dòng)劑和拮抗劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療疼痛的新方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療認(rèn)識(shí)、神經(jīng)病學(xué)的和精神障礙及其它以膽堿能功能減小或增加為特征的疾病的組合物和方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療某些疾病的藥用組合物和新方法，所述疾病包括運(yùn)動(dòng)障礙性疾病如帕金森病、圖雷特綜合征等，早老性癡呆、潰瘍性結(jié)腸炎和口瘡性潰瘍，所提供的藥用組合物的新方法也可用于其它醫(yī)療應(yīng)用，包括戒煙、體重減輕。
本發(fā)明概述已發(fā)現(xiàn)阿吡巴替丁及其合成類似物是膽堿能受體配體，并因此能用于治療以膽堿能功能減小或增大為特征的疾病，尤其是那些可用煙堿或蕈毒堿激動(dòng)劑或拮抗劑來(lái)治療的疾病?；衔锟捎糜谥委熣J(rèn)識(shí)、神經(jīng)病學(xué)的和精神病及其它以膽堿能功能減小或增大為特征的疾病。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的體外和體內(nèi)途徑的藥理學(xué)分析法很容易測(cè)定所選擇化合物對(duì)各種受體亞型的選擇性，并且下文將更詳細(xì)地進(jìn)行描述。預(yù)計(jì)受體亞型的選擇性隨7-氮雜-降冰片烷(norbornane)或降冰片烯環(huán)的取代基不同而變化。
阿吡巴替丁的合成類似物包括如下結(jié)構(gòu)式的化合物 其中R1和R4獨(dú)立地選自氫；烷基；包括-CH3烷基羥基，包括-CH2OH；烷氧基烷基，包括-CH2OCH3；硫烷基烷基，包括-CH2SCH3烷氨基，包括-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2；氧烷基，包括-OCH3；烷氧甲?；?，包括甲氧甲酰；烯丙基；芳基；雜芳基，如吡啶或吡啶的取代物；硫代烷基包括-SCH3；和Q(如下定義)；和R3、R5和R6各獨(dú)立地選自氫；烷基，包括-CH3；烷基羥基，包括-CH2OH；烷氧基烷基，包括-CH2OCH3；烷硫基烷基，包括-CH2SCH3；烷氨基，包括-CH2NH2；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括-CH2NHCH3和-CH2N(CH3)2；氧烷基，包括-OCH3；硫代烷基，包括-SCH3；鹵素，包括-Cl、-CF3；-NH2；烷氨基或二烷基氨基，包括-N(CH3)2和-NHCH3；-CO2H；-CO2-烷基，包括-CO2CH3；-C(O)-烷基，包括-C(O)CH3；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)2，包括-C(O)N(CH3)2；烯丙基；和-SOn(烷基)，-SOn(芳基)，-SOn(雜芳基)，其中n＝0、1或2；R5和R6一起可為亞烷基或鹵代亞烷基，包括-CH2-和-CF2-；各個(gè)R2可獨(dú)立地選自氫；烷基，包括-CH3；-CH2-；-HC＝CH2；烷基羥基，包括-CH2-OH；烷氧基烷基，包括-CH2O-(烷基)；烷基胺，包括-CH2NH2；羧基；-CH；-Q；-C(O)Q；-烷基(Q)；其中Q選自下列基團(tuán)； 并且其中Q部分可以任選由1-3個(gè)取代基W取代；其中各取代基W選自烷基，包括-CH3；鹵素，包括-Cl，-Br和-F；芳基；雜芳基；-OH；氧烷基，包括-OCH3；-SH；硫代烷基，包括-SCH3；-SO(烷基)，包括-SOCH3；-SO2烷基，包括-SO2CH3；-OCH2CH＝CH3；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；亞烷二氧基，包括亞甲二氧基；-CO2H；-CO2烷基，包括-CO2CH3；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NH(烷基)，包括-NHCH3；-N(烷基)2，包括-N(CH3)2；-NCH(O)烷基，包括-NHC(O)CH3；-SO2CF3；和-NHCH2芳基，包括-NHCH2(C6H5)；R7選自氫；烷基，包括-CH3；-CH2-(環(huán)烷基)，包括-CH2-(環(huán)丙基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；烷基羥基，包括-CH2CH2OH；烷氨基(烷基)0-2，包括-CH2CH2N(CH3)2；烷氧基烷基；烷硫基烷基；和芳基，并且其中線條----代表式中的任選雙鍵。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)烷基指C1-C30，優(yōu)選C1-C20直鏈或支鏈基團(tuán)。低級(jí)烷基指C1-C12，優(yōu)選C1-C6基團(tuán)。典型的C1-C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基和己基。
環(huán)烷基指C3-C12，優(yōu)選C3-C8環(huán)狀基團(tuán)。典型的C3-8環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
典型的C2-C6羧酸?；ㄒ阴；?、丙?；?、異丙?；?、丁酰基、仲丁?；?、戊?；图乎；?。
典型的芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基和芴基。
典型的芳基取代的羧酸基包括由一個(gè)或多個(gè)芳基取代的上述羧酸的?；缍交宜峄蛙挑然?。
典型的烷芳基包括由一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代的以上列出的芳基。
典型的芳烷基包括由以上列出的芳基之一取代的C1-C6烷基，例如苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和苯己基及其支鏈異構(gòu)體。
典型的C1-C6烷氧羰基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、戊氧基和己氧基取代的羰基。
典型的芳烷基包括由苯基、萘基、菲基和蒽基取代的以上列出C1-C6烷基。
典型的C2-C6鏈烯基包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基和2-己烯基。
典型的C2-C6炔基包括乙炔基和炔丙基。
典型的鹵素基團(tuán)包括氟、氯、溴和碘。
典型的芳酰基包括由苯基、萘基、菲基和蒽基取代的羰基。
典型的芳烷酰基包括由以上列出的芳烷基取代的羰基。
典型的芳烷氧基包括由苯基、萘基、菲基和蒽基取代的以上列出的C1-C6烷氧基。
典型的取代的芳基包括由鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、氨基等取代的以上列出的芳基。
典型的雜芳基包括可稠合到苯環(huán)上的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基和苯二甲酰亞氨基。
典型的取代的雜芳基包括由鹵素、C1-C6烷基等取代的以上列出的雜芳基。
典型的C5-C6雜環(huán)烷基包括四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代和吡咯烷基。
上述基團(tuán)的其它取代基包括鹵素、羥基、CF3、C1-C6酰基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C6-C18芳基、C2-C6二烷氧基甲基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、C3-C15二烷基氨基烷基、羧基、C2-C6羧酸、羧酰氨基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷硫基、烯丙基、C7-C20芳烷基、稠合到苯環(huán)上的C3-C6雜環(huán)烷基環(huán)、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基-磺?；1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6烷基亞磺?；1-C6鹵代烷基亞磺?；?、芳硫基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C2-C15二烷基氨基、羥基、氨基甲?；?、C1-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N，N-二烷基氨基甲?；⑾趸鵆2-C15二烷基氨磺酰等等。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員閱讀本發(fā)明的詳細(xì)描述之后，將會(huì)更徹底地認(rèn)識(shí)本發(fā)明，如下介紹本發(fā)明。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是在抬尾(tail-flick)試驗(yàn)中，1-阿吡巴替丁和煙堿的抗感受傷害作用(antinociception)的時(shí)間過(guò)程圖。注意阿吡巴替丁的持續(xù)時(shí)間大約為煙堿的二倍。
圖2是由1-阿吡巴替丁(A)和煙堿(B)誘導(dǎo)的抗感受傷害作用的劑量-反應(yīng)圖。注意1-阿吡巴替丁的效力比煙堿強(qiáng)約200倍，并且兩種抗感受傷害的活性都被煙堿受體拮抗劑美加明拮抗。
圖3是給予CMI-488后的時(shí)間與可能的抗感受傷害作用百分?jǐn)?shù)的圖。該圖表明d-阿吡巴替丁的抗感受傷害作用被煙堿受體拮抗劑美加明完全消除，但它不受阿片制劑受體拮抗劑納洛酮的影響。
圖4是一系列棒圖，它表明煙堿和1-阿吡巴替丁對(duì)大鼠潮流氣量(VT)、呼吸頻率(RF)，平均血壓(MBP)和心率(HR)的影響，及其通過(guò)給予煙堿受體拮抗劑美加明的阻斷。星號(hào)表明與給予煙堿(Nic)或1-阿吡巴替丁(EPB)之前的值相比的顯著差異程度(*P＜0.05；**P＜0.01)。
圖5是比較小鼠在3小時(shí)間隔時(shí)(煙堿)和在3小時(shí)間隔和16小時(shí)間隔時(shí)(1-阿吡巴替丁)對(duì)煙堿或阿吡巴替丁產(chǎn)生快速免疫的棒圖。星號(hào)表明與首次劑量作用相比的顯著差異程度(*P＜0.05；**P＜0.01)。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明如上所述，本發(fā)明涉及治療以膽堿能活性增加或減小為特征的疾病的方法，它包括給予有效量的上述阿吡巴替丁或其衍生物。這些化合物對(duì)多種精神上的或認(rèn)識(shí)上的疾病是有用的，包括帕金森病、圖雷特綜合征、早老性癡呆及其它疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、口瘡性潰瘍，戒煙和體重減輕。
已發(fā)現(xiàn)1.阿吡巴替丁在大約為煙堿劑量的1/100(＜10μg/kg)時(shí)，即可摹擬煙堿引起的止痛、過(guò)度換氣和震顫，略加大劑量(＞20μg/kg)，則震顫后出現(xiàn)驚厥并且由于呼吸衰竭造成死亡。因?yàn)闊焿A引起止痛的劑量是其治療劑量的10-50倍(Reavill，NicotinePsychopharmacology，Wonnacott等人編，Oxford University Press，307頁(yè)(1990))。因此可以通過(guò)非常有效的煙堿受體激動(dòng)劑阿吡巴替丁以每公斤幾百納克到幾微克的劑量來(lái)獲得令人滿意的治療效果。在這個(gè)低劑量范圍內(nèi)，阿吡巴替丁可不產(chǎn)生煙堿所引起的不希望的CNS作用。當(dāng)需要高劑量的阿吡巴替丁時(shí)，可通過(guò)降低初始劑量，并在首次劑量后幾分鐘給予較高的劑量來(lái)避免對(duì)阿吡巴替丁的這些CNS反應(yīng)。
2.以極低劑量的美加明(中樞非去極化煙堿阻滯劑)預(yù)先治療，徹底阻斷阿吡巴替丁引起的止痛和其它CNS反應(yīng)。
3.鴉片樣物質(zhì)拮抗劑納洛酮和α-2腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓阻斷煙堿引起的止痛(Tripathi等人，J.Pharmacol.Exp.Ther22191(1982))，但不拮抗阿吡巴替丁引起的止痛。
4.大鼠和小鼠對(duì)阿吡巴替丁產(chǎn)生的快速免疫比對(duì)煙堿產(chǎn)生的快速免疫高得多并且長(zhǎng)久得多。I.藥用組合物本發(fā)明藥用組合物可以通過(guò)任何適宜的途徑，包括口腔、直腸、鼻，局部(包括頰和舌下)、陰道和非腸道(包括透皮、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))對(duì)任何需要治療的宿主動(dòng)物(例如人、馬、犬、牛和其它動(dòng)物，尤其為哺乳動(dòng)物)給藥。優(yōu)選的途徑將隨接受治療者的疾病和年齡、疾病和活性組分的性質(zhì)而變化。通常，對(duì)于上述每種疾病(例如帕金森病，圖雷特綜合征等來(lái)說(shuō)，適宜的劑量范圍為每天每公斤接受治療者(例如人)體重約0.1-20μg，優(yōu)選每天每公斤體重約0.5-2μg，并且最優(yōu)選每天每公斤體重約1-2μg。優(yōu)選地，將需要的劑量以二、三、四、五、六或更多個(gè)亞劑量在全天按適宜的時(shí)間間隔給藥。這些亞劑量可以單位劑量形式給藥，例如每單位劑量形式含活性組分0.05-5μg，優(yōu)選約0.25-1.5μg，最優(yōu)選約0.5-1μg。
理想地，應(yīng)該這樣給予活性組分，使得獲得的活性組分的血漿濃度峰約為0.2-30ng/ml，優(yōu)選約為1-15ng/ml，最優(yōu)選約為2-10ng/ml。這是可通過(guò)下列方式獲得，例如通過(guò)靜脈注射0.1-5％的活性組分的(任選鹽水)溶液，或口服約含0.2-50μg/kg活性組分的藥團(tuán)。通過(guò)連續(xù)輸注提供約0.005-2μg/kg/小時(shí)的濃度或通過(guò)間歇輸注約0.1-5μg/kg活性組分，可以維持所需的血液水平。
盡管可以單獨(dú)給予活性組分，但優(yōu)選以藥用制劑形式提供。本發(fā)明制劑包含如上所述的活性組分和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。優(yōu)選的制劑包括適于口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥的那些制劑。制劑可以方便地制成單位劑量形式并可以用藥物領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備。這些方法包括將活性組分與構(gòu)成一種或多種附加組分的載體合并。通常，通過(guò)將活性組分與液體載體或細(xì)碎的固體載體或者兩種載體均勻并充分地混合，然后根據(jù)需要再將產(chǎn)品成型而制得制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明制劑可以被制成分離的單位劑，如各含預(yù)定量活性組分的膠囊劑或片劑；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。
活性組分也可以以藥團(tuán)、干藥糖劑可糊劑的形式提供。
可通過(guò)任選與一種或多種附加成分一起壓制或模塑來(lái)制備片劑?？赏ㄟ^(guò)在適宜的機(jī)器上，將任選與粘合劑(例如Povidone、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉，交聯(lián)的Providone、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)型(如粉末或顆粒)的活性組分壓制來(lái)制備壓縮片。
可通過(guò)在適宜的機(jī)器上，模塑以惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉狀化合物的混合物來(lái)制備模塑片。該片劑可以任選包衣或刻痕，并且可以制成緩釋或控釋活性組分的劑型，例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素以提供所需的釋放分布圖。為了提供除了在胃中之外，還部分在小腸中釋放的劑型，片劑任選具有腸包衣。
適于口腔局部給藥的制劑包括糖錠劑，它含有在香味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性組分錠劑，它含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中的活性組分；和漱口劑，它含有在適宜的液體載體中的活性組分。
適于直腸給藥的制劑可制成具有適宜基質(zhì)例如含有可可脂或水楊酸鹽的栓劑。
適于陰道給藥的制劑可制成陰道栓劑、棉塞劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑和噴霧劑，除活性組分外，它包含本領(lǐng)域已知的適宜的載體。
適于菲腸道給藥的制劑包括水性或非水性等滲滅菌注射液，它可包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與接受治療者血液等滲的溶質(zhì)；和水性或非水性滅菌懸浮液，它可包含懸浮劑和增稠劑。該制劑可以存在于單劑量或多劑量密封容器中，例如安瓿或小瓶中，并且均可以在冷凍干燥(凍干)條件下貯存，只需在使用前加入滅菌液體載體，例如滅菌注射用水即可。用時(shí)現(xiàn)配的注射溶液和懸浮液可由上文所述的滅菌粉、顆粒和片來(lái)制備。
優(yōu)選的單位劑量制劑為那些含有的活性組分為每天的劑量或單位，每天的亞劑量(如本文以上所述)或其合適份數(shù)的制劑。
應(yīng)該看到，除上文具體提到的活性組分外，當(dāng)考慮所述制劑的形式時(shí)，本發(fā)明制劑可包含本領(lǐng)域常規(guī)使用的其它試劑，例如，那些適于口服的制劑可進(jìn)一步包含甜味劑、增稠劑和香味劑等。II活性化合物生物活性的評(píng)價(jià)用已知的測(cè)定法可以很容易地確定用來(lái)測(cè)定所選擇化合物特異性膽堿能受體活性特征的方法。例如，為了確定化合物與乙酰膽堿能受體相互作用的類型，可用特異性放射性配體進(jìn)行體外競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定?；衔锱c特異性放射性配體競(jìng)爭(zhēng)以與受體結(jié)合的能力顯示了與該受體類型的親和力。通常，分別將放射性標(biāo)記的煙堿(或金雀花堿)和奎寧環(huán)基二苯乙醇酸酯用于煙堿和蕈毒堿受體類型。然而，這些測(cè)定一般不能確定該化合物是否是激動(dòng)劑或拮抗劑。
為了分清激動(dòng)劑或拮抗劑，一般采用體外或體內(nèi)以細(xì)胞、組織或動(dòng)物為基礎(chǔ)的測(cè)定法。對(duì)于煙堿受體配體而言，有一種測(cè)定法包括用化合物處理動(dòng)物，然后測(cè)定與煙堿受體激動(dòng)如抬尾止痛有關(guān)的藥理活性。如果化合物產(chǎn)生止痛活性，那么認(rèn)為該化合物為煙堿激動(dòng)劑?；衔锏募?dòng)劑活性也應(yīng)該被已知的煙堿受體拮抗劑所阻斷。如果以細(xì)胞為基礎(chǔ)進(jìn)行測(cè)定，那么可以用類似的實(shí)驗(yàn)方案，如利用紋狀體的突觸體釋放多巴胺。
該實(shí)施例中，在化合物處理后如果沒(méi)有煙堿激動(dòng)劑活性，例如，止痛作用，則隨后給予經(jīng)化合物處理的動(dòng)物以有效劑量的已知煙堿激動(dòng)劑(如煙堿)。如果化合物是具有阻斷已知激動(dòng)劑作用能力的拮抗劑，那么產(chǎn)生的止痛作用小于所給劑量的激動(dòng)劑預(yù)期的作用。
用適宜的蕈毒堿受體介導(dǎo)的體外或體內(nèi)測(cè)定法可以確定蕈毒堿激動(dòng)劑/拮抗劑特性，藥理方法可包括，例如包括受體介導(dǎo)的培養(yǎng)細(xì)胞中Ca2+移動(dòng)、rate superior cervical ganglion去極化(depolarization)、豚鼠的縱肌腸肌層叢樣本收縮。
起煙堿受體活動(dòng)劑作用的化合物可用于治療認(rèn)識(shí)、神經(jīng)病學(xué)和精神障礙性疾病，包括帕金森病、圖雷特綜合征，早老性癡呆、注意力缺乏病、癡呆、多梗塞性(multi-infart)癡呆、血管性癡呆、由于器質(zhì)性腦病包括由于酒精中毒和腦病引起的認(rèn)識(shí)受損，信息處理的一般問(wèn)題，局部腦血流和腦糖利用不足，精神病性疾病(例如精神分裂癥和抑郁癥)及其它疾病，如痛覺(jué)缺失，潰瘍性結(jié)腸炎，口瘡性潰瘍、戒煙、體重減輕和治療與戒除其它上癮物質(zhì)如可卡因、安定或酒精有關(guān)的焦慮和受挫癥狀。煙堿受體激動(dòng)劑也可用于獸醫(yī)方面，如包括作為呼吸興奮劑，殺外寄生物藥(ectoparasiticides)和抗蠕蟲藥。
起煙堿受體拮抗劑作用的化合物可用作神經(jīng)節(jié)阻斷劑，控制高血壓病的血壓、調(diào)節(jié)自主反射亢進(jìn)、控制外科手術(shù)期間的低血壓和減少手術(shù)期間的出血。這些化合物電用作使神經(jīng)肌肉阻斷劑穩(wěn)定，它廣泛地用作骨胳松弛麻醉中的輔助藥，治療各種原因如氣道阻塞性疾病引起的肌肉痙攣和換氣不足。另外，煙堿受體拮抗劑也用作使神經(jīng)肌肉阻斷劑去極化，例如，為了預(yù)防肌肉和骨損傷，在氣管內(nèi)插管和精神病電休克治療中作為骨胳肌松馳劑。煙堿拮抗劑也用于阻斷煙堿對(duì)癌細(xì)胞如人小細(xì)胞肺癌的促分泌和促有絲分裂作用。最后，煙堿拮抗劑也可用作箭毒/煙堿中毒的解毒藥。
蕈毒堿受體激動(dòng)劑廣泛地用于眼科疾病，例如，單獨(dú)或與β-腎上腺素能阻滯藥或擬交感神經(jīng)藥合用治療青光眼，減小眼內(nèi)壓，或用于內(nèi)斜視的治療。這些激動(dòng)劑也可用于治療下列一種或多種病癥剝離虹膜和晶狀體之間的粘連；治療各種涉及菲梗阻性平滑肌活動(dòng)抑制的疾病(術(shù)后張力缺乏，先天性巨結(jié)腸)；刺激泌尿道和胃腸道平滑肌活動(dòng)；消化性食管炎，治療胃或腸術(shù)后張力缺乏；雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的胃潴留；先天性巨結(jié)腸和對(duì)抗食管反流；治療術(shù)后或Partum后尿潴留和膀胱排空不充分；治療記憶障礙和早老性癡呆病人的認(rèn)識(shí)功能。如Showell，G.A.等人在Medicinal Chemical Research，1993，3171-177中所述，通過(guò)使蕈毒堿受體激動(dòng)劑對(duì)各種蕈毒堿受體亞型，如M1對(duì)M2/M2受體的不同活性最佳化，可改善蕈毒堿受體激動(dòng)劑的功效和副作用。
蕈毒堿受體拮抗劑(抗蕈毒堿劑)廣泛地用于眼科學(xué)，以造成瞳孔擴(kuò)大和/或睫狀肌麻痹。選擇性M1受體拮抗劑有效地用于治療消化性潰瘍病和抑制胃酸分泌?？罐Χ緣A劑也可用于治療胃腸道緊張性或能動(dòng)性的升高，如腹瀉，并且常與止痛藥合用治療膽和腎絞痛?？罐Χ緣A劑(包括季銨化合物)可用于治療阻塞性肺病如慢性支氣管炎或支氣管哮喘。心臟選擇性抗蕈毒堿劑可用于治療竇性心動(dòng)過(guò)緩癥，例如急性心肌梗塞，高度心傳導(dǎo)阻滯和某些類型的室性心律失常。蕈毒堿受體拮抗劑也用于術(shù)前藥物來(lái)對(duì)抗迷走神經(jīng)的作用，以減小支氣管過(guò)度分泌，并產(chǎn)生某種鎮(zhèn)靜作用和記憶缺失。抗蕈毒堿劑起中樞作用，它通過(guò)恢復(fù)基礎(chǔ)神經(jīng)節(jié)膽堿能和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的正常平衡而用于治療帕金森病，作為鎮(zhèn)靜藥預(yù)防運(yùn)動(dòng)疾病，以緩解重癥肌無(wú)力癥狀，對(duì)抗神經(jīng)肌肉阻滯劑的骨胳肌松弛作用，并且治療膽堿酯酶抑制劑(如殺蟲劑和化學(xué)戰(zhàn)爭(zhēng)中使用的那些)的中毒。這些化合物也用于對(duì)抗麻醉作用和蘑菇中毒。
通過(guò)調(diào)節(jié)組織的選擇性、受體亞型特異性，和對(duì)不同的受體亞型的拮抗和激動(dòng)的平衡及通過(guò)選擇性局部(表面劑、氣霧劑、滴眼劑)或系統(tǒng)給藥，可以使蕈毒堿受體拮抗劑的臨床功效和安全性最佳化。
參考下列有助于理解本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但這并不解釋為限制本發(fā)明。如無(wú)另外說(shuō)明外，則本文報(bào)告的所有百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù)。所有的溫度均以攝氏度表示。
實(shí)施例動(dòng)物雌性和雄性CD-1小鼠(20-25g)和雄性CD-1大鼠(300-400g)購(gòu)于Charles River Labs(Wilmington.MA)將大鼠分為兩組飼養(yǎng)，將小鼠分為五組飼養(yǎng)。在恒溫器控制的室溫(20℃)下，經(jīng)12小時(shí)亮/暗循環(huán)，所有動(dòng)物都可自由接近自來(lái)水和食物團(tuán)。阿吡巴替丁及其衍生物的抗傷害(antinociceptive)活性測(cè)定對(duì)照值后，在皮下注射各種阿吡巴替丁異構(gòu)體及其衍生物(n＝5/組)后5分鐘，測(cè)定其抗傷害活性。
阿吡巴替丁異構(gòu)體及其衍生物的抗傷害活性總結(jié)于表1。d，l-(CMI-545)、d-(CMI-488)和l-阿吡巴替丁(CMI-477)都顯示高效力，其ED50值分別為10，7和9μg/kg。阿吡巴替丁-或煙堿產(chǎn)生抗傷害作用的持續(xù)時(shí)間在給予小鼠l-阿吡巴替丁(20μg/kg.S.C)或煙堿(50mg/kgS.C.)后2，5，10，20分鐘時(shí)，通過(guò)測(cè)定其抗傷害作用來(lái)測(cè)定l-阿吡巴替丁-或煙堿產(chǎn)生的抗傷害作用的持續(xù)時(shí)間。
如圖1所說(shuō)明的，在抬尾試驗(yàn)中，煙堿(5mg/kg)和l-阿吡巴替丁(20μg/kg)引起小鼠對(duì)輻射熱反應(yīng)的減小。方差試驗(yàn)的Friedman分析表明，藥物的作用是顯著的(P＜0.05)。起作用是迅速的，對(duì)于煙堿而言，產(chǎn)生最大抗傷害作用是在2分鐘時(shí)，而l-阿吡巴替丁是在5分鐘時(shí)。l-阿吡巴替丁抗傷害作用的持續(xù)時(shí)間為約20-30分鐘。而煙堿為10-20分鐘。阿吡巴替丁對(duì)小鼠抗傷害作用的拮抗作用在給予不同劑量的l-阿吡巴替丁或煙堿前10分鐘，靜注0.9％鹽水或一種拮抗劑(美加明，六甲雙銨，阿撫品，納洛酮或育亨賓)來(lái)預(yù)處理小鼠(n＝7/組)。在治療前，測(cè)定每只小鼠的對(duì)照反應(yīng)(1.5-4秒)，并且在給予l-阿吡巴替丁(S.C.5ml/kg)后5分鐘或給予煙堿(S.C.5ml/kg)后2分鐘時(shí)測(cè)定潛伏期。用Graphpad Inplot(Ver 3.0)PC軟件來(lái)計(jì)算ED50值。
測(cè)定各種藥物對(duì)高劑量(20μg/kg)阿吡巴替丁的拮抗作用，結(jié)果見(jiàn)表2。抬尾試驗(yàn)中所測(cè)得的l-阿吡巴替丁產(chǎn)生的抗傷害作用可通過(guò)用低劑量(1mg/kg)的具有中樞活性的煙堿受體阻滯劑美加明預(yù)先處理而被完全阻斷。但不受最高達(dá)3mg/kg鴉片受體拮抗劑納洛酮的明顯影響。四價(jià)的煙堿受體阻滯劑六甲雙銨(3mg/kg)只有很小部分進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Taylor在Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 18th Ed.，Gilman等人編輯.，Pergamon Press；PP 166-186(1990)1957)，它對(duì)l-阿吡巴替丁的拮抗作用比相應(yīng)的三價(jià)拮抗劑美加明的作用小。育亨賓(α2腎上腺素能拮抗劑)的作用更小，而阿托品(M受體拮抗劑)沒(méi)有拮抗l-阿吡巴替丁抗傷害作用的活性。
在小鼠中，經(jīng)測(cè)定煙堿(圖3A)和l-阿吡巴替丁(圖3B)效果最大時(shí)的抗傷害作用，建議其劑量-反應(yīng)關(guān)系。給予煙堿(S.C.)后2分鐘，可見(jiàn)ED50值為1.4mg/kg，而給予l-阿吡巴替丁(S.C.)5分鐘后，測(cè)得ED50值為13.6μg/kg，對(duì)于大多數(shù)動(dòng)物，與ED50值一樣高的煙堿或阿吡巴替丁劑量引起震顫和鎮(zhèn)靜作用；用更高的劑量(煙堿≥5mg/kg，阿吡巴替丁≥20μg/kg)，在注射后10分鐘內(nèi)，某些動(dòng)物震顫然后驚厥和死亡。此外，測(cè)定用美加明(1mg/kg，i.v.)預(yù)處理的動(dòng)物對(duì)l-阿吡巴替丁或煙堿的劑量反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)l-阿吡巴替丁和煙堿的效力比(即用阻滯劑時(shí)的ED50值/沒(méi)用阻滯劑時(shí)的ED50值)分別高達(dá)21.5和24.6(圖2)。
d-阿吡巴替丁的抗傷害作用也能被煙堿受體拮抗劑美加明完全消除；但它不受鴉片受體拮抗劑納洛酮的影響(圖3)。l-阿吡巴替丁和煙堿對(duì)大鼠呼吸和血壓的作用及其被美加明的阻斷作用用戊巴比妥鈉(50mg/kg，i.p.)將大鼠麻醉，并且在這些實(shí)驗(yàn)期間，用Harvard溫?zé)崦珰?Harvard Apparatus，Edenbridgl，KE)保持動(dòng)物的體溫為37℃。將聚乙烯(PE50)導(dǎo)管插入左頸總動(dòng)脈中。將聚乙烯管(PE240)插入氣管中并連接到Fleisch 3.0呼吸速度描記器上(Whittaker，Blue Bell，PA)，它與Validyne DP45-14差示血壓換能器(Validyne，Northridge，CA)連接。將另一PE190管放入食管中。用Validyne MPXIIDP差示換能器來(lái)測(cè)定經(jīng)過(guò)肺的壓力，用因氣管和食管之間的壓差表示。通過(guò)輸入血壓信號(hào)獲得平均血壓(MBP)和心率(HR)。通過(guò)輸入氣流和經(jīng)過(guò)肺的壓力信號(hào)獲得呼吸參數(shù)，包括潮流氣量(VT)，呼吸頻率(RF)，每分通氣量(VE)肺阻力(RL)和肺動(dòng)力學(xué)順應(yīng)性(Cdyn)。這些參數(shù)可通過(guò)帶PC 486計(jì)算機(jī)的Buxco LS-20系統(tǒng)獲得。
在給予l-阿吡巴替丁(10μg/kg，S.C.)或煙堿(2mg/kg，S.C.)前10分鐘，用0.9％鹽水(1mg/kg，i.p)或美加明(1mg/kg，i.p.)預(yù)處理大鼠(n＝3～4/組)在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)測(cè)血壓、心率和肺功能。
給予麻醉的大鼠以煙堿(2mg/kg，S.C.)后，心血管和肺的反應(yīng)包括高血壓或血壓的雙期改變，呼吸頻率降低和潮通氣量增加。阿吡巴替丁(10μg/kg，s.c)摹似煙堿產(chǎn)生的這些變化。美加明(1mg/kg，i.p)也阻斷l(xiāng)-阿吡巴替丁產(chǎn)生的呼吸反應(yīng)和血壓改變(圖4)。快速免疫的產(chǎn)生在第二次注射前10分鐘、3或6小時(shí)(N＝7/組)用l-阿吡巴替丁(15μg/kg，S.C)或煙堿(5mg/kg，S.C.)預(yù)處理小鼠，測(cè)定快速免疫。給予小鼠以阿吡巴替丁后5分鐘，及給予煙堿后2分鐘進(jìn)行試驗(yàn)。
以3小時(shí)間隔接受煙堿兩次的動(dòng)物未顯示快速免疫，而在間隔3小時(shí)和16小時(shí)時(shí)接受l-阿吡巴替丁的動(dòng)物產(chǎn)生快速免疫(圖5)
表I在小鼠抬尾試驗(yàn)中阿吡巴替丁及其衍生物的震顫作用化合物 劑量范圍 5分鐘的ED50值(μg/kg，s.c.) (μg/kg)CMI-488 5-50 7(d)CMI-489 10-50 9(racemic)CMI-477 5-50 9(l)CMI-545 5-50 10CMI-526 50-200 127CMI-495 100-500285CMI-492 500-1000 726
表I續(xù)-試驗(yàn)化合物的結(jié)構(gòu)CMI-492 CMI-477 CMI-495 CMI-488 CMI-526 CMI-489 CMI-545
表II在小鼠中阿吡巴替丁抗感受疼痛作用的拮抗作用劑 量％MPE藥物 (mg/kg) 平均SEP值*0.9％NaCI 1 95 3美加明 1 4 2 ＜0.001六甲雙胺3 50 18＜0.05納洛酮 3 82 13＜0.05育亨賓 3 69 17＜0.05阿托品 3 94 6 ＜0.05*與溶媒(0.9％NaCl)的作用相比較。
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權(quán)利要求
1.下式的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]-庚烷或庚烯化合物及其可藥用衍生物和鹽的應(yīng)用，用于生產(chǎn)治療以宿主動(dòng)物的膽堿能活性增加或減小為特征的疾病的藥物 其中R1和R4獨(dú)立地選自氫；烷基；烷基羥基；烷氧基烷基；硫烷基烷基，烷氨基；氧烷基；烷氧甲酰基，烯丙基；芳基；硫代烷基和Q；R3、R5和R6可各獨(dú)立地選自氫；烷基；烷基羥基；烷氧基烷基；烷硫基烷基；烷氨基烷基；氧烷基；硫代烷基；鹵素；-CF3；-NH2；烷氨基；二烷基氨基；-CO2H；-CO2-烷基；-C(O)-烷基；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)2；烯丙基；和-SOn(烷基)，-SOn(芳基)，-SOn(雜芳基)，其中n＝0、1或2；R5和R6一起可為亞烷基或鹵代亞烷基；各個(gè)R2可獨(dú)立地選自氫；烷基；-CH2-；-HC＝CH2；烷基羥基；烷氧基烷基；烷基胺；羧化物；-CH；-Q；-C(O)Q；和-烷基(Q)；其中Q選自下列基團(tuán) 并且其中Q部分可以任選由1-3個(gè)取代基W取代；其中各取代基W選自烷基；鹵素；雜芳基；-OH；氧烷基；-SH；硫代烷基；-SO(烷基)；-SO2烷基；-OCH2CH＝CH2；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；亞烷二氧基；-CO2H；-CO2烷基；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NCH(O)烷基，-SO2CF3和-NHCH2芳基；R7選自氫；烷基；-CH2-(環(huán)烷基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；烷基羥基；烷基氨基(烷基)0-2；烷氧基烷基；烷硫基烷基；和芳基，和Q；其中線條----代表式中任選的雙鍵。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1和R4獨(dú)立地選自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH2SCH3；CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-SCH3；和Q；R3、R5和R6各自獨(dú)立地選自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2NH2；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-SCH3；-Cl；-CF3；-NH2；-N(CH3)2；-NHCH3；-CO2H；-CO2CH3-；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NCH3；-C(O)N(CH3)2；-SOn(CH3)；-SOn(C6H5)、-SOn(C5H5)，其中n＝0、1、2；R5和R6一起可為-CH2和-CF2-；各R2可獨(dú)立地選自-H；-CH3；-CH2-；-HC＝CH2；-CH2-OH；-CH2O-(CH3)；-CH2NH2；-CH；-Q；-C(O)Q；和-CH2(Q)；其中Q選自下列基團(tuán)； 其中Q部分可以任選由1-3個(gè)取代基W取代；其中各取代基W選自烷基；鹵素；芳基；雜芳基；-OH；氧烷基；-SH；硫代烷基；-SO(烷基)；-SO2烷基；-OCH2CH＝CH2；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；亞烷二氧基；-CO2H；-CO2烷基；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NH(烷基)；-N(烷基)2；-NCH(O)烷基；-SO2CF3；和-NHCH2(芳基)；R7選自氫；烷基；-CH2-(環(huán)烷基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；烷基羥基；烷基氨基(烷基)0-2；烷氧基烷基；烷硫基烷基；和芳基。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R1和R4獨(dú)立地選自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3-；-CH2SCH3；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-C(O)OCH3；-SCH3和Q；R3、R5和R6各自獨(dú)立地選自-H；-CH3；-CH2OH；-CH2OCH3；-CH2SCH3；-CH2NH2；-CH2NHCH3；-CH2N(CH3)2；-OCH3；-SCH3；-Cl；-CF3；-NH2；-N(CH3)2；-NHCH3；-CO2H；-CO2CH3-；-C(O)CH3；-CH；-C(O)NH2；-C(O)NCH3；-C(O)N(CH3)2；-SOn(CH3)；-SOn(C6H5)；-SOn(C5H5)；其中n＝0、1、2；R5和R6一起可為-CH2-和-CF2-；各R2可獨(dú)立地選自-H；-CH3；-CH2-；-HC＝CH2；-CH2-OH；-CH2O-(CH3)；-CH2NH2；-CH；-Q；-C(O)Q；和-CH2(Q)；其中Q選自基團(tuán)； 其中Q部分可以任選由1-3個(gè)取代基W取代；其中各取代基W選自-CH3；-Cl；-Br；-F；-C6H5；-C5H5N；-OH；-COH3；-SH；-SCH3；-SOCH3；-SO2CH3；-OCH2CH＝CH2；-OCH2(C6H5)；-CF3；-CN；-CO2H；-CO2CH3；-OCH2CH2OH；-NO2；-NH2；-NHCH3；-N(CH3)2；-NCH(O)CH3；-SO2CF3；和-NHCH2(C6H5)；R7選自-H；-CH3；-CH2-(環(huán)烷基)；-CH2CH＝CH2；-CH2CH2(C6H5)；-CH2CH2OH；CH2CH2N(CH3)2；-CH2OCH3；-CH2SCH3；和-C6H5。
5.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物和鹽在生產(chǎn)引起宿主動(dòng)物體重減輕的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的衍生物和鹽在生產(chǎn)用于治療宿主動(dòng)物潰瘍性結(jié)腸炎或口瘡性潰瘍的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的衍生物和鹽在生產(chǎn)用于輔助戒煙的藥物中的應(yīng)用。
8.可用作煙堿激動(dòng)劑的藥用組合物，所述組合物含有效的煙堿激動(dòng)劑量的化合物，所述化合物選自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496。
9.一種藥物組合物，它含有治療以膽堿能活性的增加或減小為特征的疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥用可接受的載體或稀釋劑。
10.一種藥物組合物，它含有誘導(dǎo)宿主動(dòng)物體重減小有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
11.一種藥物組合物，它含有治療潰瘍性結(jié)腸炎或口瘡性潰瘍有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥用可接受的載體或稀釋劑。
12.一種藥物組合物，它含有輔助人戒煙有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥用可接受的載體或稀釋劑。
13.用于治療患病病人的方法，所述疾病選自帕金森病、圖雷特綜合征、早老性癡呆、潰瘍性結(jié)腸炎和口瘡性潰瘍，所述方法包含給予所述病人以有效煙堿激動(dòng)劑量的權(quán)利要求1化合物。
14.抑制人吸煙的方法，它包含給予有效煙堿激動(dòng)劑劑量的選自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的載體。
15.促進(jìn)人類體重減輕的方法，它包含給予有效煙堿激動(dòng)劑劑量的選自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的載體。
16.激動(dòng)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)煙堿受體Nn的方法，它包含給予有效煙堿激動(dòng)劑劑量的選自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的載體，其中有效劑量在每公斤病人體重約0.1-約20μg范圍內(nèi)。
17.激動(dòng)人煙堿膽堿能受體Nm的方法，它包含給予病人有效煙堿澈動(dòng)劑劑量的選自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的載體，其中有效劑量為每公斤病人體重約0.1-約20μg范圍內(nèi)。
18.激動(dòng)人蕈毒堿阻堿能受體M1和M2的方法，它包含給予病人有效煙堿激動(dòng)劑量的選自CMI-488；CMI-489；CMI-477；CMI-526；CMI-495；CMI-492；CMI-493；CMI-494和CMI-496的化合物和生理可接受的載體，其中有效劑量為每公斤病人體重約0.1-約20μg范圍內(nèi)。
全文摘要
阿吡巴替丁(Epibatidine)及其衍生物可用作膽堿能受體激動(dòng)劑和拮抗劑。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1137753SQ94193830
公開日1996年12月11日 申請(qǐng)日期1994年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月10日
發(fā)明者C·G·錢, T·C·李, T·比夫圖, T·Y·沈 申請(qǐng)人:賽托醫(yī)學(xué)有限公司, 弗吉尼亞大學(xué)