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3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物及其用作nmda拮抗劑的制作方法

文檔序號:834799閱讀:270來源:國知局
專利名稱:3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物及其用作nmda拮抗劑的制作方法
本申請是1993年10月19日申請、申請?zhí)?8/139,323的部分繼續(xù)申請,它又是1993年5月27日申請、現(xiàn)在放棄的申請?zhí)?8/068,367的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及新的一類興奮性氨基酸拮抗劑。這些新的拮抗劑即3-(吲哚-3-基)丙烯酸衍生物可用作NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗劑。它們優(yōu)先結(jié)合到與許多病癥的治療有關(guān)的NMDA受體復(fù)合物上的對士的寧不敏感的甘氨酸結(jié)合部位上。本發(fā)明的另一方面涉及它們在治療許多疾病中的用途以及涉及含有這些興奮性氨基酸拮抗劑的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可用式(I)表示的一類新的NMDA拮抗劑及其生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺和藥物上可接受的加成鹽 其中Z為氫、-CH3或-C2H5;R表示1-3個獨立選自下列基團的取代基氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、-CF3或-OCF3;R1表示1-3個獨立選自下列基團的取代基氫、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、-CF3或-OCF3;X和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺。在本申請中使用a)術(shù)語“C1-4烷基”是指含有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等;b)術(shù)語“C1-4烷氧基”是指含有1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷氧基,如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等;c)術(shù)語“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子;d)術(shù)語“生理上可接受的酯”是指使本申請的化合物起NMDA拮抗劑作用的任何無毒酯或任何前藥;這些生理上可接受的酯可選自但不限于這些化合物及其藥物上可接受的加成鹽,其中X和Y可各自獨立地表示-OR2、-OCH2OR2或-O-(CH2)P-NR5R6;R2表示C1-4烷基、苯基、取代的苯基或其中苯基環(huán)可被任意取代的苯基烷基;R5和R6各自獨立表示C1-4烷基或與相鄰的氮原子一起形成哌啶子基、嗎啉代或吡咯烷子基。
e)術(shù)語“生理上可接受的酰胺”是指使本申請的化合物起NMDA拮抗劑作用的任何無毒酰胺或任何前藥;這些生理上可接受的酰胺可選自但不限于這些化合物及其藥物上可接受的加成鹽,其中X和Y可各自獨立地表示-NR3R4;R3和R4各自獨立表示氫、苯基、取代的苯基或苯基烷基或C1-4烷基;或R3和R4與相鄰的氮原子一起形成環(huán)-CH2-CH2-Z-CH2-CH2-其中Z為一條鍵、O、S或NR7其中R7為氫或C1-4烷基;這些環(huán)包括但不限于哌啶子基、嗎啉代或硫代嗎啉代、哌嗪子基、N-甲基哌嗪子基或吡咯烷子基。
f)術(shù)語“苯基”或“Ph”是指下式苯基(C6H5) g)術(shù)語“取代的苯基”是指下式苯基 它可具有1至3個獨立選自下列基團的取代基氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN和-NO2。這些取代基可相同或不同且可位于鄰位、間位或?qū)ξ坏娜我晃恢?;h)術(shù)語“苯基烷基取代基”或“苯基烷基”是指如下結(jié)構(gòu)-(CH2)m-C6HxZy,其中m為1-3的整數(shù)。該苯基環(huán)可按(g)中所述的方式取代;i)符號 是指立體化學(xué)未被指明的一條鍵。
j)術(shù)語“藥物上可接受的加成鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽術(shù)語“藥物上可接受的酸加成鹽”是指式(I)表示的堿化合物或其任何中間體的任何無毒有機酸或無機酸的加成鹽。形成合適的鹽的無機酸實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸的金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適的鹽的有機酸實例包括一、二和三羧酸,這些酸的實例為乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如對甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以水合形式或基本上無水形式存在,這些化合物的酸加成鹽一般可溶于水和各種親水有機溶劑,并且與其游離堿形式相比,它們通常具有較高的熔點。
術(shù)語“藥物上可接受的堿加成鹽”是指式(I)表示的化合物或其任何中間體的任何無毒有機堿或無機堿的加成鹽。形成合適的鹽的堿實例包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、鉀、鈣、鎂或鋇;氨以及脂族、環(huán)狀或芳族有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
式(I)化合物可以幾何異構(gòu)體形式存在,在本申請中涉及任一式(I)化合物時均指包括特定的幾何異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。這些特定的異構(gòu)體可用本領(lǐng)域公知的方法如色譜法和選擇結(jié)晶法分離和回收。
式(I)包括的化合物的具體實例包括a)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,b)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,c)(E)-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,d)(Z)-2苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,
e)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,f)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,g)(E)-2-苯基-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,h)(Z)-2-苯基-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,i)(E)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺,j)(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺,k)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,l)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,m)(E)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,n)(Z)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,o)(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,p)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,q)(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,r)(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,s)(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,t)(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,u)(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,v)(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,w)(E)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,x)(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,y)(E)-2-(4-氯苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,z)(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,aa)(E)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,bb)(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯,cc)(E)-2-(4-甲基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,dd)(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸,E)(E)-N-甲基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,
ff)(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,gg)(E)-N,N-二甲基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,hh)(Z)-N,N-二甲基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,ii)(E)-N-苯基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,jj)(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,kk)(E)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(4,6-二氯引哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,11)(Z)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,mm)(E)-N-芐基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,nn)(Z)-N-芐基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,oo)(E)-N-嗎啉代-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,pp)(Z)-N-嗎啉代-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,qq)(E)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,rr)(Z)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺,ss)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸,tt)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸,uu)(E)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯,vv)(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯。
式(I)化合物可用本領(lǐng)域已知的類似方法制備,制備這些化合物的一種方法如下面的反應(yīng)路線1所示
反應(yīng)路線1
如反應(yīng)路線1中所示,式(I)化合物可通過使合適取代的3-碘吲哚(1)與合適取代的3-甲錫烷基丙烯酸(2)進行偶合反應(yīng)得到化合物(3)來制備。化合物(2)的甲錫烷基SnA3具有三個取代基A,取代基A既可為烷基也可為芳基,如苯基、甲基、乙基、正丁基、等等,優(yōu)選甲基和正丁基,最優(yōu)選正丁基。在式(1)中,R如式(I)化合物中的所定義,在結(jié)構(gòu)式(2)中,R1和Z如式(I)化合物中的所定義,或在脫保護后得到R1如式(I)化合物中的所定義,Pg1和Pg2各自獨立表示基團,如生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺、可水解的酯或本領(lǐng)域公知的活性酯離去基團。
活性酯離去基團的制備和使用在本領(lǐng)域是公知和理解的,活性酯離去基團包括但不限于酐、混合酐、酰氯、酰溴、1-羥基苯并三唑酯、1-羥基琥珀酰亞胺酯或在偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺和2-乙氧基-1-乙氧羰基,-1,2-二氫喹諾酮存在下制備的活性中間體。制備活性酯離去基團并在使用它們之前分離出來或制備而不分離出它們以制備生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺。
對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說,很容易獲得原料(1)和(2);M.R.Brennan,et al.,Heterocycles,24,2879-2884,(1986);R.D.Arnold,et al.,J.Org.Chem.,24,117-118,(1959);[J.C.Cochran,et al.,Organometallics,8,804-812,(1989)]J.S.Nimitz and H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981);(T.A.Blumenkopf Synth.Commun.16,139-147,(1986);D.Habchand K.Metzger Heterocycles 24,289-296,(1986);Y.Watanabe et al Tet.Let.27,215-218(1986);J.R.McCarthyet al JACS 113,7439-7440,(1991).
在反應(yīng)路線1中所述的偶合反應(yīng)一般在合適的溶劑如1-甲基-2-吡咯烷酮中進行。使用摩爾過量的3-碘吲哚(1)進行反應(yīng),3-碘吲哚(1)的用量范圍為1.1-10當(dāng)量,優(yōu)選1.5當(dāng)量。偶合反應(yīng)可使用合適的鈀催化劑進行,合適的鈀催化劑如四(三苯膦)鈀(0)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、溴化鈀(II)、雙(芐腈)氯化鈀(II)、乙酰乙酸鈀(II),優(yōu)選四(三苯膦)鈀(0)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II),最優(yōu)選雙(乙腈)氯化鈀(II)。偶合反應(yīng)是在0℃至溶劑的回流溫度下進行,對于在1-甲基-2-吡咯烷酮中進行的偶合反應(yīng),優(yōu)選的溫度為60℃,反應(yīng)路線1中所述的偶合反應(yīng)需要1-72小時,并應(yīng)在使所需產(chǎn)物(3)達到最大而使不需要的產(chǎn)物減至最少的時候停止反應(yīng)??捎帽绢I(lǐng)域公知的方法分離和純化偶合反應(yīng)的產(chǎn)物(3),這些方法包括使用合適有機溶劑如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷等的含水萃取、蒸發(fā)、使用合適的洗脫劑如乙酸乙酯和己烷的混合物、二氯甲烷等的色譜法以及重結(jié)晶。
用本領(lǐng)域公知的方法使偶合反應(yīng)得到的產(chǎn)物(3)任選脫保護和/或官能化得到式(I)化合物。這些方法包括酯的水解、酯的選擇性水解、酯基轉(zhuǎn)移、活性酯離去基團的酰胺化和活性酯離去基團的酯化。
正如反應(yīng)路線1中所示,式(I)化合物可如下制備使化合物(3)進行在吲哚環(huán)的2位和/或在丙烯酸的1位引入合適的官能團的適宜的官能團反應(yīng),從而制得一種所需的式(I)化合物。在結(jié)構(gòu)式(3)中,Z、R、R1如式(I)中所定義或脫保護后得到R1如式(I)中所定義,Pg1和Pg2各自獨立地表示基團,如C1-4烷基或本領(lǐng)域公知的其它活性酯離去基團、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺。
官能團反應(yīng)可用本領(lǐng)域公知的方法進行,例如使用各種酯化方法,可將酯官能團加到吲哚環(huán)的2位和/或在丙烯酸的1位上,一種適宜的酯化方法包括合適的結(jié)構(gòu)式(3)化合物(其中Pg1和Pg2為C1-4烷基官能團)與過量的式XOH或YOH的醇(其中X和Y與式(I)中的定義相同)反應(yīng),該反應(yīng)一般在過量的堿如碳酸鉀存在下進行,反應(yīng)一般在室溫至回流溫度下進行1-24小時,反應(yīng)完成后,用有機萃取回收所需的式(I)產(chǎn)物,然后用本領(lǐng)域公知的快速色譜法和/或重結(jié)晶純化,合適的色譜溶劑包括乙酸乙酯和己烷的混合物、二氯甲烷、二氯甲烷和甲醇的混合物,合適的重結(jié)晶溶劑包括乙酸乙酯/己烷。
酰胺也容易如下制備用胺作為溶劑或在惰性溶劑如四氫呋喃中在0-100℃的溫度下使結(jié)構(gòu)式(3)化合物(其中Pg1和Pg2為C1-4烷基)與過量的氨或相應(yīng)于所需的X或Y取代基的一或二烷基胺反應(yīng)1-48小時。然后用本領(lǐng)域公知的方法,分離和純化所得的式I的酰胺衍生物。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的,如果X和Y都不表示最終產(chǎn)物中的相同官能團,那么必須用合適的保護基如在ProtectingGroups in Organic Synthesis,T.Greene中所述的保護基按依次的方式進行脫保護和官能團反應(yīng)。這可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行 D.B.Bryanet al,JACS,99,2353(1977);E.Wuensch,Methoden derOrganischen Chemie(Houben-Weyl),E.Mueller,Ed.,GeorgeTheime Verlag,Stuttgart,1974,Vol.15;M.G.Saulnierandand G.W.Gribble,JOC,47,2810(1982);Y.Egawa et al,chem.Pharm.Bull.7,896(1963);R.Adams and L.H.Ulich,JACS,42,599(1920);and J Szmuszkoviocz,JOC,29,834(1964)。
例如,其中Y為生理上可接受的酰胺和X為生理上可接受的酯或-OH的式(I)化合物可由其中Pg2為叔丁基-O-和Pg1為除叔丁基外的生理上可接受的酯或可水解酯的結(jié)構(gòu)式(3)化合物制備。選擇地除去叔丁基得到其中Pg2為-OH和Pg1為除叔丁基外的生理上可接受的酯或可水解酯的結(jié)構(gòu)式(3)化合物,然后按本領(lǐng)域公知的方法,加入合適的胺,通過形成活性酯離去基團,從而將結(jié)構(gòu)式(3)化合物酰胺化。合適的胺是能夠得到在最終式(I)產(chǎn)物中所需的生理上可接受的酰胺Y的胺,合適的胺包括但不限于甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、4-氯苯胺、N-甲基苯胺、芐胺、苯乙胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、N-甲基哌嗪、硫代嗎啉、吡咯烷和N-甲基芐胺?;钚怎ルx去基團的形成需要用合適的保護基保護吲哚NH,保護基如苯磺酰基、對甲苯磺?;?、三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等。當(dāng)吲哚NH需要保護時,最好在除去Pg2的叔丁基之前進行。進一步官能化或水解得到其中Y為生理上可接受的酰胺和X為生理上可接受的酯或-OH的式(I)化合物。官能化后除去吲哚NH保護基得到式(I)化合物。
同樣,其中X為生理上可接受的酰胺和Y為生理上可接受的酯或-OH的式(I)化合物可由其中Pg1為叔丁基-O-和Pg2為除叔丁基外的生理上可接受的酯或可水解酯的結(jié)構(gòu)式(3)化合物制備。
用摩爾過量的合適的試劑,使其中Pg1和Pg2為C1-4烷氧基或活性酯離去基團的結(jié)構(gòu)式(3)化合物脫保護制得其中X和Y為-OH的式(I)化合物,所述試劑如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀,優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀,最優(yōu)選氫氧化鋰。該脫保護反應(yīng)可在合適的溶劑如甲醇、乙醇、甲醇或乙醇和水的混合物、四氫呋喃和水的混合物、或水中進行。反應(yīng)一般在室溫至回流溫度下進行1-24小時,反應(yīng)完成后,用本領(lǐng)域公知的方法回收所需的式(I)產(chǎn)物,如蒸發(fā)、通過用合適的酸如鹽酸、乙酸等調(diào)節(jié)溶液的pH的沉淀、萃取和重結(jié)晶。
結(jié)構(gòu)式(2)化合物可用本領(lǐng)域已知的類似方法制備,J.S.Nimitz and H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981),(T.A.Blumenkopf Synth.Commun.16,139-147,(1986),D.Habchand K.Metzger Heterocycles 24,289-296,(1986),Y.Watanabe et al Tet.Let.27,215-218(1986),J.R.McCarthyet al JACS 113,7439-7440,(1991).
制備這些化合物的一種方法如下面的反應(yīng)路線1a所示
反應(yīng)路線1a 在反應(yīng)路線1a的步驟a中,使用按J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46,211-213,(1981)的方法制備的合適的結(jié)構(gòu)式(7)咪唑化物與合適的有機金屬試劑反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(8)的α-酮酯。
合適的結(jié)構(gòu)式(7)咪唑化物是如下定義的化合物,即其中的Pg2為生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺、可水解的酯或活性酯離去基團;或Pg2為可得到在最終的式(I)產(chǎn)物中所需的生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺的基團或可得到能轉(zhuǎn)化為在最終的式(I)產(chǎn)物中所需的生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺的活性酯離去基團的基團。
合適的有機金屬試劑為能轉(zhuǎn)移苯基或下式的取代的苯基的化合物 其中R1為在最終的式(I)產(chǎn)物中所需的基團,或脫保護后得到R1為最終的式(I)產(chǎn)物所需的基團。
例如,結(jié)構(gòu)式(7)咪唑化物與合適的有機金屬試劑反應(yīng)。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的那樣,合適的有機金屬試劑選自有機鋰試劑、有機鈉試劑、有機鎂試劑、有機鋅試劑、有機錳試劑等,優(yōu)選有機鋰試劑、有機鎂試劑,最優(yōu)選有機鎂試劑。反應(yīng)可在合適的溶劑如四氫呋喃或乙醚中在-78℃至溶劑的回流溫度下進行。可用本領(lǐng)域公知的方法如萃取和真空蒸發(fā)分離產(chǎn)物,然后可用本領(lǐng)域公知的方法如蒸餾、色譜法或重結(jié)晶進行純化。
在反應(yīng)路線1a的步驟b中,使本領(lǐng)域公知的或類似的合適的結(jié)構(gòu)式(8)的α-酮酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981))與合適的有機磷內(nèi)翁鹽反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)式(9)的乙烯基砜。
合適的結(jié)構(gòu)式(8)的α-酮酯是如下定義的化合物,即其中的Z為在最終的式(I)產(chǎn)物中所需的基團;Pg2為生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺、可水解的酯或活性酯離去基團;或Pg2為可得到在最終的式(I)產(chǎn)物中所需的-OH、生理上可接受的酯和生理上可接受的酰胺的基團;R1為在最終的式(I)產(chǎn)物中所需的基團或脫保護后得到R1為最終的式(I)產(chǎn)物所需的基團。
合適的有機磷內(nèi)翁鹽是一種能將結(jié)構(gòu)式(8)的α-酮酯轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式(9)的乙烯基砜的化合物。合適的有機磷內(nèi)翁鹽可通過使合適的有機磷試劑如苯基磺?;谆⑺岫阴?T.A.BlumenkopfSynth.Commun.16,139-147,(1986),1-(苯基磺?;?乙基膦酸二乙酯或1-(苯基磺?;?丙基膦酸二乙酯與合適的堿如二異丙基氨基鋰、氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或叔丁醇鉀反應(yīng)來制備,合適的有機磷試劑和合適的有機磷試劑的使用是本領(lǐng)域公知的和可理解的 (J.Boutagy and R.Thomas Chem.Rev.74,8799,(1974);D.Habch and K.Metzger Heterocycles 24,289-296,(1986);P.J.Kocienski and J.Tideswell Synth.Commun.9.411-419,(1979))。
例如,合適的有機磷試劑與合適的堿如二異丙基氨基鋰、氫化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或叔丁醇鉀反應(yīng)。內(nèi)翁鹽的制備是在合適的溶劑如四氫呋喃、苯或乙醚中進行,內(nèi)翁鹽的制備一般在-78℃至室溫下進行。合適的有機磷內(nèi)翁鹽與合適的結(jié)構(gòu)式(8)的α-酮酯反應(yīng),該反應(yīng)是在合適的溶劑如四氫呋喃、苯或乙醚中進行,反應(yīng)一般在與用于制備合適的有機磷內(nèi)翁鹽的相同的溶劑中進行,反應(yīng)是在-78℃至溶劑的回流溫度下進行,反應(yīng)一般需要1-48小時??捎帽绢I(lǐng)域公知的方法如萃取和真空蒸發(fā)分離產(chǎn)物,然后可用本領(lǐng)域公知的方法如蒸餾、色譜法或重結(jié)晶進行純化。
在反應(yīng)路線1a的步驟c中,使合適的結(jié)構(gòu)式(9)的乙烯基砜與合適的氫化三取代的錫試劑反應(yīng)得到合適的取代的3-甲錫烷基丙烯酸(2)。
合適的結(jié)構(gòu)式(9)的乙烯基砜是如下定義的化合物,即其中的Z、R1和Pg2為在最終的式(I)產(chǎn)物中所需的基團或其中的R1和Pg2在脫保護和/或官能化后得到R1和Y為最終的式(I)產(chǎn)物所需的基團。
合適的氫化三取代的錫試劑為可引入甲錫烷基SnA3的化合物,合適的氫化三取代的錫試劑具有三個取代基A,它既可為烷基也可為芳基,如苯基、甲基、乙基、正丁基、等等,優(yōu)選甲基和正丁基,最優(yōu)選正丁基。
例如,合適的結(jié)構(gòu)式(9)的乙烯基砜與2-5摩爾當(dāng)量的合適的氫化三取代的錫試劑反應(yīng)。該反應(yīng)是在合適的溶劑如甲苯、苯、己烷或環(huán)己烷中進行,反應(yīng)是在合適的催化劑如2,2’-偶氮二異丁腈(AIBN)、過氧化苯甲酰等存在下進行,反應(yīng)是在室溫至溶劑的回流溫度下進行。可用本領(lǐng)域公知的方法如萃取、蒸發(fā)、色譜法和重結(jié)晶分離和純化結(jié)構(gòu)式(2)化合物。
制備式(I)化合物的另一種方法如下面的反應(yīng)路線2所示
反應(yīng)路線2 如反應(yīng)路線2中所示,式(I)化合物可通過使合適取代的吲哚(4)與合適取代的丙烯酸衍生物(5)進行偶合反應(yīng)得到化合物(6)來制備。在結(jié)構(gòu)式(4)中,R如式(I)化合物中所定義,在結(jié)構(gòu)式(5)中,R1和Z如式(I)化合物中所定義,或在脫保護后得到基團R1為最終的式(I)產(chǎn)物所需的基團,Pg3和Pg4各自獨立表示基團,如生理上可接受的酯、生理上可接受的酰胺、可水解的酯或本領(lǐng)域公知的活性酯離去基團。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說,很容易得到原料(4)和(5)以及反應(yīng)路線2中所用的方法,I.Amer and H.Alper,J.OrganometallicChem.,383,573-77,(1990);c.Nájera,et al.,Tet.Let.,30,6085-88,(1989);Y.Murakami,et al.,Heterocycles,22,1493-96,(1984);J.C.Cochran,et al.,Organometallics,8,804-812,(1989).
當(dāng)在偶合反應(yīng)中直接制備其中Y為生理上可接受的酰胺的式(I)化合物時,優(yōu)選反應(yīng)路線2的偶合反應(yīng)。反應(yīng)路線2中所述的偶合反應(yīng)一般在合適的溶劑如乙酸、三氟乙酸、乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺中進行,優(yōu)選三氟乙酸。使用大約1∶1的原料(4)和(5)進行反應(yīng),使用等摩爾過量或稍摩爾過量的合適的鈀試劑進行,合適的鈀試劑如雙(乙腈)氯化鈀(II)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、溴化鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、雙(芐腈)氯化鈀(II)、乙酰乙酸鈀(II),優(yōu)選雙(乙腈)氯化鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II),最優(yōu)選氯化鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)。偶合反應(yīng)是在0℃至溶劑的回流溫度下進行,對于在三氟乙酸中進行的偶合反應(yīng),優(yōu)選的溫度為50℃,反應(yīng)路線2中所述的偶合反應(yīng)需要1-72小時,并應(yīng)在使所需產(chǎn)物(6)達到最大而使不需要的產(chǎn)物減至最少的時候停止反應(yīng)??捎帽绢I(lǐng)域公知的方法分離和純化偶合反應(yīng)的產(chǎn)物(6),這些方法包括使用合適有機溶劑如乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷等的含水萃取、蒸發(fā)、使用合適的洗脫劑如乙酸乙酯和己烷的混合物、二氯甲烷等的色譜法以及重結(jié)晶。
如在上述的反應(yīng)路線1中針對結(jié)構(gòu)式(3)化合物那樣,用本領(lǐng)域公知的方法使化合物(6)任意脫保護和/或官能化。
式(I)化合物為興奮性氨基酸拮抗劑,它們拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物的作用,它們優(yōu)先結(jié)合到與許多病癥的治療有關(guān)的NMDA受體復(fù)合物上的對士的寧不敏感的甘氨酸結(jié)合部位上,參見Palfreyman,M.G.and B.M.Baron,Excitatory Amino AcidAntagonists,B.S.Meldrum ed.,Blackwell Scientific,101-129(1991);and,Kemp,J.A.,and P.D.Leeson,Trends inPharmacoloaical Sciences,14,20-25(1993)。
本發(fā)明化合物具有抗驚厥性質(zhì),可用于治療癲癇大發(fā)作、癲癇小發(fā)作、精神運動性癲癇、自主癲癇等。確證化合物的抗驚厥性質(zhì)的一種方法是通過測定化合物對由服用喹啉酸引起的癲癇表現(xiàn)出的能力,該試驗按如下方式進行。
以十只小鼠為一組,向小鼠的大腦室施用0.01-100mg試驗化合物的5ml鹽水溶液,以同樣數(shù)量的小鼠為另一對照組,施用等體積的鹽水作為對比,大約5分鐘后,向兩組小鼠的大腦室施用7.7mg喹啉酸的5ml鹽水溶液,15分鐘后觀察動物的緊張癲癇信號。統(tǒng)計上對照組的緊張癲癇率高于試驗組。
確證這些化合物的抗驚厥性質(zhì)的另一種方法是通過測定化合物抑制DBA/2J鼠的聽原性驚厥的能力,該試驗按如下方式進行。一般以6-8只雄性DBA/2J聽原性鼠為一組,施用大約0.01mg至大約10mg試驗化合物,試驗化合物被施入外腦室或經(jīng)腹膜內(nèi)施入。按同樣途徑,給另一組的鼠施用等體積的鹽水作為對比,5分鐘后,將鼠單獨放在玻璃棒上并置于110分貝的聲音中30秒,在施加聲音的過程中觀察每只鼠的癲癇活動信號。統(tǒng)計上對照組的癲癇發(fā)作率高于服用試驗化合物的試驗組。
式(I)化合物可用于預(yù)防或減少CNS中的神經(jīng)組織遭受局部缺血、創(chuàng)傷、低血糖疾病包括中風(fēng)或腦血管意外、腦血管外科手術(shù)、腦震蕩、血胰島素過多、心動停止、淹溺、窒息、新生兒缺氧創(chuàng)傷所引起的損傷。在缺氧、局部缺血、創(chuàng)傷、低血糖疾病開始的24小時內(nèi)給患者服用本發(fā)明的化合物以便減少患者遭受的CNS損傷。
本發(fā)明的化合物也可用于治療神經(jīng)變性疾病如亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病、老年性癡呆癥、戊二酸尿I型、多梗塞癡呆癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、以及與不能控制的癲癇有關(guān)的神經(jīng)元損傷。給遭受這些疾病的患者服用這些化合物能夠防止患者進一步遭受神經(jīng)變性或減少神經(jīng)變性的發(fā)病率。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的,本發(fā)明的化合物不能改善由于疾病、身體損傷或缺氧或缺糖而已經(jīng)發(fā)生的任何CNS損傷。在本申請中所用的術(shù)語“治療”是指本發(fā)明化合物防止進一步損傷或減少任何進一步損傷的發(fā)生率的能力。
本發(fā)明化合物具有抗焦慮作用,因此可用于治療焦慮癥。通過測定化合物阻止小鼠的痛苦發(fā)聲的能力確證這些化合物的抗焦慮性質(zhì),本試驗是基于如下現(xiàn)象即當(dāng)任意取出一只小鼠時,它會發(fā)出短促的聲音,因此可發(fā)現(xiàn)抗焦慮劑阻止發(fā)出聲音。這些試驗方法已經(jīng)被下列文獻所描述
Gardner,C.R.,Distress Vocalization in Rat PupsA Simple Screening Method ForAnxiolytic Drugs,J.Pharmacol.Methods,14,181-87(1986)andInsel et.al.,Rat Pup Isolation CallsPossible Mediation by theBenzodiazepine Receptor Complex,Pharmacol.Biochem.Behav.,24,1263-67(1986).
本發(fā)明化合物還表現(xiàn)出止痛作用,因此可用于控制疼痛。本發(fā)明的化合物在治療偏頭痛中也有效。
為了表現(xiàn)出這些治療活性,必須施用足以抑制興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物的作用的量的化合物,這些化合物能表現(xiàn)出拮抗作用的劑量范圍隨所治療的具體疾病、患者的疾病的嚴(yán)重程度、患者、所施用的具體化合物、給藥途徑、以及患者所患的其它病癥等而有較大的變化。對于上面所列的任何疾病和病癥,一般在大約0.1mg/kg/天至大約50mg/kg/天的劑量范圍內(nèi),本發(fā)明的化合物則表現(xiàn)出其治療作用。最好重復(fù)每天給藥,但應(yīng)根據(jù)上述條件而定。
本發(fā)明的化合物可以各種途徑給藥,如果口服給藥則更為有效,本發(fā)明的化合物也可以腸胃外(即皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、或鞘內(nèi))給藥。
可用本領(lǐng)域公知的方法制備藥物組合物,一般將治療量的化合物與可藥用載體混合。
為口服給藥,化合物可配制成固體或液體制劑如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、熔融劑、粉劑、懸浮液或乳液。固體單位劑型可為含有例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉的常規(guī)明膠型膠囊劑或它可為持續(xù)釋放的制劑。
在另一實施方案中,可用常規(guī)片劑基料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉與粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠,崩解劑如馬鈴薯淀粉或藻酸以及潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂混合使式(I)化合物片劑化??蓪⒒钚猿煞萑苡诤虿缓目伤幱玫娜軇┲兄苽湟后w制劑,正如本領(lǐng)域公知的,液體制劑也可含有懸浮劑、甜味劑,調(diào)味劑和防腐劑。
為腸胃外給藥,可將化合物溶于生理上可接受的藥物載體中,并可以溶液或懸浮液給藥。合適的藥物載體的實例為水、鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或動物油、植物油、或合成生產(chǎn)的油。正如本領(lǐng)域公知的,藥物載體也可含有防腐劑、緩沖劑等。當(dāng)本發(fā)明的化合物以鞘內(nèi)方式給藥時,正如本領(lǐng)域公知的,也可將化合物溶于腦脊髓液體中。
本發(fā)明化合物也可局部給藥,這可通過優(yōu)選使用促進經(jīng)皮吸收的已知的溶劑如乙醇或二甲亞砜(DMSO),用或不用賦形劑制備給藥的化合物的溶液,從而簡單地施用。優(yōu)選的局部給藥可使用貯存層和多孔膜型或固體基質(zhì)類型的片劑。
在美國專利3,742,951;3,797,494;3,996,934和4,031,894中描述了一些合適的經(jīng)皮給藥裝置。這些裝置一般含有定義為其外表層之一的背部,定義為其另一外表層的活性藥劑滲透粘合層以及至少一個插在外表層之間的含有活性成份的貯存層。另一方法是將活性藥劑包含于許多微膠囊中并分散在整個滲透粘合層中。在每一種情況下,活性藥劑是從貯存層或微膠囊中通過膜進入與受體的皮膚或粘膜接觸的活性藥劑滲透粘合層,從而連續(xù)給藥。如果活性藥劑通過皮膚吸收,那么則可向受體給予控制和預(yù)定流量的活性藥劑。在微膠囊情況下,膠囊化劑也可作為膜。
在經(jīng)皮施用本發(fā)明的化合物的另一裝置中,使藥物活性化合物包含在基質(zhì)中,化合物從基質(zhì)中以所需的逐變、恒定和控制的速度給藥,通過擴散或微孔流動基質(zhì)可滲透釋出化合物,釋出的速度可以控制,這種不需要膜的體系被描述在美國專利3,921,636中。在這些體系中可至少有兩類釋放方式,當(dāng)基質(zhì)為非孔時,產(chǎn)生擴散釋放。藥物有效化合物溶于和擴散于基質(zhì)本身中。當(dāng)藥物有效化合物通過基質(zhì)中的孔的液相輸送時,產(chǎn)生通過微孔流動的釋放。
盡管已用其具體實施方案描述了本發(fā)明,但應(yīng)理解能夠做進一步的修改,本申請包括了按照本發(fā)明的原理并且不違背本發(fā)明的實質(zhì)且在本領(lǐng)域公知的或常規(guī)實踐范圍內(nèi)的任何變化、用途或適應(yīng)作用。
在本申請中使用k)“患者”是指溫血動物如豚鼠、小鼠、大鼠、貓、兔、狗、猴、黑猩猩和人;1)術(shù)語“治療”是指化合物緩解、減輕或減緩患者的疾病的進程的作用;m)術(shù)語“神經(jīng)變性”是指在特定方式的具體病癥中產(chǎn)生的并導(dǎo)致腦損傷的眾多的神經(jīng)細(xì)胞的進行性死亡和消失;正如本領(lǐng)域所公知的那樣,式(I)化合物也可與任何惰性載體混合,并用于實驗室試驗中以便測定在患者的血清、尿等中的化合物的濃度。
神經(jīng)變性疾病一般與NMDA受體的減少有關(guān),因此式(I)化合物可用于診斷方法中輔助醫(yī)師診斷神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明化合物可用本領(lǐng)域公知的成像劑如同位素離子示蹤,并給患者服用,以測定患者正在表現(xiàn)出的NMDA受體減少的數(shù)量和減少的速度。
下列制備例表示反應(yīng)路線1a所述的用于制備實施例所用的原料的具體方法。下列實施例表示反應(yīng)路線1和反應(yīng)路線2所述的具體合成方法。應(yīng)當(dāng)理解這些制備例和實施例僅用于說明而不是對本發(fā)明范圍的任何限制。在下列制備例和實施例中所用的下列術(shù)語具有指定的含義“g”是指克、“mg”是指毫克、“ml”是指毫升,“℃”是指攝氏溫度,“M”是指摩爾,“mp”是指熔點、“dec”是指分解,“THF”是指四氫呋喃,“Rf”是指保留指數(shù)。
制備例14,6-二氯-3-吲哚-2-甲酸乙酯將4,6-二氯-吲哚-2-甲酸乙酯(5.2g,20.0mmol)和在乙醇(250ml)中的氫氧化鈉(0.80g,20mmol)混合,加入碘(5.1g,20.0mmol)的乙醇(100ml)溶液。1小時后,真空濃縮反應(yīng)混合物得到殘余物,將殘余物溶于乙酸乙酯中,用1M鹽酸溶液萃取,然后用飽和氯化鈉溶液萃取,用硫酸鎂干燥有機層并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化,用25%乙酸乙酯/己烷洗脫。合并含有產(chǎn)物的餾份并真空蒸發(fā),用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到固體標(biāo)題化合物;mp218-220℃,元素分析C11H8Cl2IN2計算值C,34.41;H,2.10;N,3.65,實測值C,34.67;H,2.09;N,3.68。
制備例24-(N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基)苯甲?;姿嵋阴㈡V屑(12mmol)和1,2-二溴乙烷(2mmol)的無水乙醚(500ml)溶液混合,加熱至緩慢回流,然后緩慢加入4-溴-N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基)苯胺(T.L.Guggenheim,Tet.Lets.25,11253-1254(1984))(10mmol)的乙醚(100ml)溶液。繼續(xù)加熱直至鎂屑反應(yīng)完,冷卻至0℃,加入α-氧代-1H-咪唑-1-乙酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46,211-213,(1981))(10mmol)。加完后,溫?zé)嶂潦覝兀?8小時后,將反應(yīng)混合物傾入冷卻的氯化銨溶液中,用乙酸乙酯萃取,合并有機層,用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化,得到標(biāo)題化合物。
制備例3a)2-苯基-3-(三-正丁基甲錫烷基)丙烯酸甲酯將苯基磺?;谆姿岫阴?T.A.BlumenkopfSynth.Commun.16,139-147,(1986))(117.0g,400mmol)和四氫呋喃(500ml)混合,然后在冰浴中冷卻,加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(480ml,1M的四氫呋喃溶液,480mmol)。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰后攪拌30分鐘,然后加入苯甲?;姿峒柞?72.0g,439mmol),溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時,在水和乙酸乙酯間分配,用乙酸乙酯萃取水層,合并有機層,用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)得到油狀物,用環(huán)己烷研制得到固體,用硅膠色譜法純化固體,依次用10%乙酸乙酯/己烷,15%乙酸乙酯/己烷和33%乙酸乙酯/己烷洗脫。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾份得到固體,用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到固體2-苯基-3-磺?;交┧峒柞ァT胤治鯟16H14O4S計算值C,63.56;H,4.67,實測值C,63.25;H,4.70。
將2-苯基-3-磺?;交┧峒柞?41.0g,136mmol)和在環(huán)己烷(900ml)中的氫化三正丁基錫(79.0g,271mmol)混合,加入2,2’-偶氮雙異丁腈(AIBN)(0.7g,4.3mmol)并加熱回流3小時,冷卻至室溫并真空蒸發(fā)。用硅膠色譜法純化,用2 0%乙酸乙酯/己烷洗脫。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾份并用硅膠色譜法純化,依次用5%乙酸乙酯/己烷和10%乙酸乙酯/己烷洗脫,得到標(biāo)題化合物,為澄清的油狀物。
b)2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯,該化合物按制備例3的方法,用苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46,211-213,(1981))制備。
c)2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯,該化合物按制備例3的方法,用苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46,211-213,(1981))制備。
d)2-(4-甲基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸正丁酯,該化合物按制備例3的方法,用4-甲基苯甲?;姿嵴□?J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981))制備。
e)2-(4-氯苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸正丁酯,該化合物按制備例3的方法,用4-氯苯甲?;姿嵴□?J.S.Nimitz&H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981))制備。
f)2-(4-甲氧基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸正丁酯,該化合物按制備例3的方法,用4-甲氧基苯甲?;姿嵴□?J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46,211-21 3,(1981))制備。
g)2-(N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸正丁酯,該化合物按制備例2的方法,用4-(N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基)苯甲?;姿嵴□?J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC46,211-213,(1981))制備。
h)2-(4-甲基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯,該化合物按制備例3的方法,用4-甲基苯甲酰基甲酸乙酯(J.S.Nimitz&H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981))制備。
i)2-(4-氯苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯,該化合物按制備例3的方法,用4-氯苯甲?;姿嵋阴?J.S.Nimitz &H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981))制備。
j)2-(4-甲氧基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯該化合物按制備例3的方法,用4-甲氧基苯甲?;姿嵋阴?J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981))制備。
k)2-(4-N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯,該化合物按制備例2的方法,用4-(N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基)苯甲?;姿嵋阴?J.S.Nimitz & H.S.Mosher JOC 46,211-213,(1981))制備。
實施例1(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯, 將4,6-二氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(1.5g,3.9mmol)和在1-甲基-2-吡各烷酮(5ml)中的2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯(1.1g,2.4mmol)混合,并加入雙乙腈二氯化鈀(II)(2.07mg,0.08mmol)。用氮氣沖洗容器,密封并加熱至60℃,攪拌8小時后,再加入雙(乙腈)二氯化鈀(II)(2.07mg,0.08mmol)并繼續(xù)攪拌16小時,將反應(yīng)混合物傾入水中,用乙醚萃取,用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化,用15%乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.60g標(biāo)題化合物;mp179-182℃,元素分析C22H19Cl2NO4計算值C,61.12;H,4.43;N,3.24,實測值C,60.84;H,4.33;N,3.17。
實施例2(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯 將4,6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(1.50g,4.0mmol)和在三氟乙酸(5ml)中的二乙酸鈀(II)(0.90g,4.0mmol)混合,在50℃下加熱0.5小時溶解固體。然后加入2-苯基丙烯酸乙酯(1.5g,8.5mmol)并在50℃下攪拌16小時。真空蒸發(fā)除去固體,用乙酸乙酯稀釋殘余物并用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。用硅膠色譜法純化,用15%乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.40g標(biāo)題化合物;mp164-168℃,元素分析C22H19Cl2NO4計算值C,61.12;H,4.43;N,3.24,實測值C,60.82;H,4.33;N,3.16。
實施例3(E)-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸 將(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(65mg,0.16mmol)與在THF/水(3ml,1/1)中的氫氧化鋰(20.2mg,0.48mmol)混合,在50℃下加熱24小時。用水(5ml)稀釋反應(yīng)混合物,用1M鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取并用硫酸鎂干燥有機層,真空蒸發(fā)并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶殘余物得到57mg標(biāo)題化合物;mp268-270℃(分解),元素分析C18H11Cl2NO4(0.5乙酸乙酯)計算值C,57.16;H,3.60;N,3.33,實測值C,56.95;H,3.67;N,3.29。
實施例4(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯 將5,6-二氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(1.5g,3.9mmol)與在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯(1.1g,2.4mmol)混合,并加入雙(乙腈)二氯化鈀(II)(2.07mg,0.08mmol)。用氮氣沖洗容器,密封并加熱至60℃,攪拌5小時后,將反應(yīng)混合物傾入水中,用乙醚萃取,用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化,用15%乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.85g標(biāo)題化合物。
實施例5(E)-2-苯基-3-(5,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸 將(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-5,6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(850mg,1.7mmol)與在THF/水(20ml,1/1)中的氫氧化鋰水合物(508mg,12.1mmol)混合,在50℃下加熱24小時。用水(50ml)稀釋反應(yīng)混合物,用1M鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取并用硫酸鎂干燥有機層,真空蒸發(fā)并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶殘余物得到330mg標(biāo)題化合物;mp272-276℃(分解),元素分析C18H11Cl2NO4(0.25乙酸乙酯)(0.5)計算值C,56.04;H,3.46;N,3.45,實測值C,56.07;H,3.37;N,3.60。
實施例6(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(2-甲基氨基羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰胺 將(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯在THF/水(3ml,1/1)中混合,并鼓泡通入過量的甲胺氣體,密封并攪拌24小時。用水(5ml)稀釋反應(yīng)混合物,用1N鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取并用硫酸鎂干燥有機層,真空蒸發(fā)并重結(jié)晶殘余物得到標(biāo)題化合物。
實施例7(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯 將6-氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(0.34g,0.98mmol)與在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯(0.44g,0.98mmol)混合,并加入雙乙腈二氯化鈀(II)(2.07mg,0.08mmol)。用氮氣沖洗容器,密封并加熱至60℃,攪拌5小時后,將反應(yīng)混合物傾入水中,用乙酸乙酯萃取,用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化,用1/6乙酸乙酯/己烷洗脫得到0.13g標(biāo)題化合物,Rf=0.20,硅膠,1/6乙酸乙酯/己烷。
實施例8(E)-2-苯基-3-(6-氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸 將(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(123mg,0.32mmol)與氫氧化鋰水合物(2.6ml,1.0M,2.6mmol)的THF(5ml)的水溶液混合,加熱回流24小時。真空蒸發(fā)除去大部分THF,用水(50ml)稀釋反應(yīng)混合物,用乙酸乙酯萃取并除去有機層,用1M鹽酸酸化水層,用乙酸乙酯(3×75ml)萃取,合并有機層,用硫酸鎂干燥,真空蒸發(fā)并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶殘余物得到標(biāo)題化合物;mp232-236℃(分解)。
實施例9(E)和(Z)-2-(4-甲氧基苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
將4,6-二氯-3-碘吲哚-2-甲酸乙酯(4.0mmol)和在1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)中的2-(4-甲氧基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯(2.5mmol)混合,并加入雙乙腈二氯化鈀(II)(0.08mmol)。用氮氣沖洗容器,密封并加熱至60℃,攪拌8小時后,再加入雙(乙腈)二氯化鈀(II)(2.07mg,0.08mmol)并繼續(xù)攪拌16小時,將反應(yīng)混合物傾入水中,用乙醚萃取,用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化,得到標(biāo)題化合物。
實施例10(E)和(Z)-2-(4-甲基苯基3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯 按實施例9的方法,用2-(4-甲基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯制備上述化合物。
實施例11(E)和(Z)-2-(4-氯苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯 按實施例9的方法,用2-(4-氯苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯制備上述化合物。
實施例12(E)和(Z)-2-(4-N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4, 6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯 按實施例9的方法,用2-(4-N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基苯基)-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸乙酯制備上述化合物。
實施例13(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁基酯 按實施例9的方法,用2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸正丁酯制備上述化合物。
實施例14(E)和(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸
按實施例3的方法,用(E)和(Z)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制備上述化合物。
實施例15(E)和(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸 按實施例3的方法,用(E)和(Z)-2-(4-甲基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制備上述化合物。
實施例16(E)和(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸 按實施例3的方法,用(E)和(Z)-2-(4-氯苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制備上述化合物。
實施例17(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
將(E)和(Z)-2-(4-N,N’-(1,1,4,4-四甲基-1,4-二甲硅烷基亞乙基氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)-丙烯酸乙酯(2mmol)與乙醇(10mi)混合,在冰浴中冷卻至0℃,加入2M鹽酸溶液(0.5ml)。1小時后,使反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷間分配,用二氯甲烷萃取水層,合并有機層,用硫酸鎂干燥有機層,過濾并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例18(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酸 按實施例3的方法,用(E)和(Z)-2-(4-氨基苯基)-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸乙酯制備上述化合物。
實施例19(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-對甲苯磺酰基-2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸叔丁酯 將(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸丁酯(5mmol)與在四氫呋喃(10ml)中的氫化鈉(5mmol)混合,并攪拌直至停止產(chǎn)生氣體,加入對甲苯磺酰氯(6mmol),24小時后,將反應(yīng)混合物傾入水中,用乙酸乙酯萃取,用硫酸鎂干燥有機層,過濾并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物。
實施例20(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸 在冰浴中冷卻三氟乙酸(5ml)和苯甲醚(2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液,加入(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸丁酯(1mmol)并攪拌3小時,真空蒸發(fā),重復(fù)加入四氯化碳并真空蒸發(fā)除去殘余的三氟乙酸,用己烷研制得到標(biāo)題化合物。
實施例21(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰氯 將(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸(5mmol)和草酰氯(20ml)混合,加入二甲基甲酰胺(0.1ml)并加熱回流,4小時后,真空蒸發(fā),加入己烷并真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實施例22(E)和(Z)-N,-N,N-二甲基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺酰基-4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺將(E)和(Z)-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酰氯和四氫呋喃混合,在冰浴中冷卻,加入三乙胺(6mmol),在20分鐘內(nèi)通過向溶液中緩慢鼓泡通入二甲胺氣體從而加入氣體二甲胺,溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時,真空蒸發(fā)得到殘余物,使殘余物在1M鹽酸溶液和乙酸乙酯間分配,用乙酸乙酯萃取水層,用硫酸鎂干燥合并的有機層,過濾并真空蒸發(fā),用硅膠色譜法純化得到標(biāo)題化合物。
實施例23(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺按實施例22的方法,用氣體甲胺制備上述化合物。
實施例24(E)和(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺按實施例22的方法,用苯胺制備上述化合物。
實施例25(E)和(Z)-N-甲基基-N-苯基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺按實施例22的方法,用N-甲基甲胺制備上述化合物。
實施例26(E)和(Z)-N-芐基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺按實施例22的方法,用芐胺制備上述化合物。
實施例27(E)和(Z)-N-嗎啉代-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺按實施例22的方法,用嗎啉制備上述化合物。
實施例28(E)和(Z)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺按實施例22的方法,用4-甲基哌嗪制備上述化合物。
實施例29(E)和(Z)-N,N-二甲基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺
將(E)和(Z)-N,N-二甲基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺酰基-4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺(2mmol)與2M氫氧化鉀溶液(2ml)混合,加熱回流8小時,加入水(20ml)并真空蒸發(fā)除去甲醇,加入2M鹽酸溶液直至pH為2,過濾,用水沖洗,用乙醚研制、過濾并重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
實施例30(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺 按實施例29的方法,用(E)和(Z)-N-甲基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制備上述化合物。
實施例31(E)和(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺 按實施例29的方法,用(E)和(Z)-N-苯基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制備上述化合物。
實施例32(E)和(Z)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺 按實施例29的方法,用(E)和(Z)-N-甲基-N-苯基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制備上述化合物。
實施例33(E)和(Z)-N-芐基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺 按實施例29的方法,用(E)和(Z)-N-芐基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺酰基-4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制備上述化合物。
實施例34(E)和(Z)-N-嗎啉代-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺 按實施例29的方法,用(E)和(Z)-N-嗎啉代-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺制備上述化合物。
實施例35(E)和(Z)-N-4-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(4,6-二氯吲哚-3-基-2-甲酸)丙烯酰胺 將(E)和(Z)-N-甲基哌嗪子基-2-苯基-3-(1-對甲苯磺?;?4,6-二氯吲哚-3-基乙氧羰基)丙烯酰胺(2mmol)與2M氫氧化鉀溶液(2ml)混合,加熱回流8小時,加入2M鹽酸溶液直至pH為2,真空蒸發(fā)除去甲醇并冷凍干燥除去水得到殘余物,重復(fù)用乙醇研制殘余物,真空蒸發(fā)濾液得到殘余物,將殘余物溶于極少量的異丙醇中,加入環(huán)氧丙烷,放置直至形成固體,過濾,用異丙醇沖洗得到標(biāo)題化合物。
實施例36(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-6-氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯 按實施例7的方法,用2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸甲酯制備上述化合物。元素分析C21H18NO4Cl計算值C,65.71;H,4.73;N,3.65,實測值C,65.72;H,4.72;N,3.58。
實施例37(E)和(Z)-2-苯基-3-(2-乙氧羰基-4,6-二氯吲哚-3-基)丙烯酸甲酯 按實施例1的方法,用2-苯基-3-(三正丁基甲錫烷基)丙烯酸甲酯制備上述化合物。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥物上可接受的加成鹽 其中Z為氫、-CH3或-C2H5;X和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺;R表示1-3個獨立選自下列基團的取代基氫、C1-4基、C1-4烷氧基、鹵素、-CF3或-OCF3;R1表示1-3個獨立選自下列基團的取代基氫、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、-CF3或-OCF3。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中Z為氫。
3.權(quán)利要求2的化合物,其中R為4,6-二氯。
4.權(quán)利要求3的化合物,其中X和Y為乙氧基。
5.權(quán)利要求3的化合物,其中X和Y為-OH。
6.權(quán)利要求3的化合物,其中X和Y為-NHCH3。
7.權(quán)利要求3的化合物,其中X為-OH和Y為生理上可接受的酰胺。
8.權(quán)利要求7的化合物,其中X為-OH和Y為-NHPh。
9.權(quán)利要求2的化合物,其中R為6-氯。
10.權(quán)利要求9的化合物,其中X為-OH和Y為生理上可接受的酰胺。
11.權(quán)利要求10的化合物,其中X為-OH和Y為-NHPh。
12.權(quán)利要求9的化合物,其中X和Y為乙氧基。
13.權(quán)利要求9的化合物,其中X和Y為-OH。
14.權(quán)利要求2的化合物,其中R為5,6-二氯。
15.權(quán)利要求14的化合物,其中X和Y為乙氧基。
16.權(quán)利要求14的化合物,其中X和Y為-OH。
17.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備用來拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物的作用的藥物組合物的用途。
18.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備用來治療神經(jīng)變性疾病的藥物組合物的用途。
19.權(quán)利要求1所述的化合物用于預(yù)防局部缺血/缺氧/低血糖對大腦組織的損傷的用途。
20.權(quán)利要求1所述的化合物用于治療焦慮癥的用途。
21.權(quán)利要求1所述的化合物用于產(chǎn)生止痛作用的用途。
22.權(quán)利要求1的化合物用于制備用來拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物的作用的藥物的用途。
23.權(quán)利要求1的化合物用于制備用來治療神經(jīng)變性疾病的藥物的用途。
24.權(quán)利要求1的化合物用于制備用來預(yù)防局部缺血/缺氧/低血糖對大腦組織的損傷的藥物的用途。
25.權(quán)利要求1的化合物用于制備用來治療焦慮癥的藥物的用途。
26.權(quán)利要求1的化合物用于制備用來產(chǎn)生止痛作用的藥物的用途。
全文摘要
式(I)化合物及其藥物上可接受的加成鹽,其中Z為氫、-CHX和Y表示-OH、生理上可接受的酯或生理上可接受的酰胺;R表示1-3個獨立選自下列基團的取代基氫、CR這些3-吲哚-3-基丙烯酸衍生物可用作NMDA拮抗劑。
文檔編號A61K31/40GK1124484SQ94192246
公開日1996年6月12日 申請日期1994年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月27日
發(fā)明者F·G·塞利圖羅, B·M·巴倫, B·L·哈里松 申請人:默里爾多藥物公司
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