專利名稱：液體抗酸組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用來中和人體和其它動物胃酸的新型抗酸組合物。特別涉及感觀上易接受的和微生物穩(wěn)定的含碳酸鈣的高效抗酸組合物。
根據(jù)活性物質(zhì)所需的給藥途徑，可以由各種劑型來生產(chǎn)藥物組合物。對于中和胃酸的抗酸活性物質(zhì)的給藥來說，液體混懸劑是較好的劑型。液體抗酸混懸劑一般被定義成兩相系統(tǒng)，其中固體形式的細分散抗酸活性物質(zhì)懸浮在液體介質(zhì)中。這些組合物呈堿性，典型的pH值范圍為7.5—9.5。
這些組合物必須是微生物穩(wěn)定的，在生產(chǎn)時能抑制細菌、霉菌和酵母的生長。另外，這些組合物在消費者采購和產(chǎn)品的貨架存放期間必須是生生物穩(wěn)定的。
由于這些原因，液體懸浮產(chǎn)品典型地用防腐劑(即，用于防止或明顯減少產(chǎn)品中微生物生長的有抗微生物性質(zhì)的化合物。該技術(shù)領(lǐng)域已知的防腐劑，包括，如醇類、山梨酸酯、季銨鹽化合物、苯甲酸(苯甲酸酯)和對-羥基苯甲酸酯(即paraben)。但液體抗酸產(chǎn)品中使用的防腐劑在其使用水平會對組合物產(chǎn)生不良的感觀效果。這類產(chǎn)品口味極差，有象白堊粉和/或麻嘴的口感和/或品嘗后明顯的不適。這些感觀效果尤為重要，因為它們可能限制使用者在延續(xù)使用時的接受能力，從而限制了使用者對正確治療方案的依從性。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)可以配成對微生物穩(wěn)定且感觀上令人愉快的液體抗酸組合物。因此，本發(fā)明的一個目的是提供對使用者有效且感觀上令人舒適的液體抗酸組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供在組合物貨架存放期間對微生物穩(wěn)定的液體抗酸組合物。
本發(fā)明的這些目的從下列的詳細敘述中變得明了。
這里所用的所有百分數(shù)和比率以重量為基準都在25℃下測量。除非另外有說明。
本發(fā)明涉及液體抗酸組合物。這些組合物包括約5％—40％碳酸鈣；0.01％—1％對-羥基苯甲酸短鏈烷酯；0％—0.2％雙胍化合物或其藥學上可接受的鹽；0.001％—5％芐醇；60％—95％其它賦型劑；對于不包括雙胍化合物的組合物，提高液體抗酸組合物中可溶固體的含量以產(chǎn)生防腐效果。
本發(fā)明組合物另外涉及中和過量胃酸的方法。該方法包括給人或低級動物口服按治療所需安全有效量的本發(fā)明液體抗酸組合物。
本發(fā)明涉及液體抗酸組合物。這些組合物包括(a)碳酸鈣；(b)對-羥基苯甲酸的低級烷酯；(c)芐醇；(d)有選擇地但最好使用雙胍化合物或其藥學上可接受的鹽；以及(e)其它賦型劑。這些組合物進一步較好地配伍時，應(yīng)提高固體物質(zhì)的含量，這可增加組合物的貨架穩(wěn)定性。
該組合物的所有組分必須是藥學上可接受的。這里所用的“藥學上可接受的”組分是人體和/或其它動物適用的，在合理的益處/危險比下使用時沒有不適當?shù)母弊饔?如毒性、刺激和過敏應(yīng)答)。下面詳述本發(fā)明組合物中的組分和較好用量。碳酸鈣本發(fā)明組合物含有安全有效量的碳酸鈣作為有效治療的抗酸活性組分。碳酸鈣對于中和人體或低級動物的胃酸是有效的。碳酸鈣典型地占本組合物的5—40％(重量比)，較好的是10—30(重量比)。芐醇類本發(fā)明組合物也包括芐醇。在The Merck Index第10版(Mer-ck & Co.出版)1130號(1983)中對芐醇有更詳盡的闡述，這里列出以便參照它的全文。組合物典型地包括約占組合物0.001％—1％(重量比)，較好的約是0.01—5％(重量比)的芐醇。對羥基苯甲酸短鏈烷酯本組合物進一步包括對-羥基苯甲酸短鏈烷酯，這是稱作“對羥基苯甲酸酯”的防腐劑，較好的是對-羥基苯甲酸甲酯、丙酯、丁酯和乙酯。這些組合物被聯(lián)邦藥物管理局批準作為抗菌劑用于食物和藥物。對羥基苯甲酸丙酯、對-羥基苯甲酸甲酯及它們的混合物用于本發(fā)明的抗酸組合物中更可取。這些材料在The Merck Index第10版，Nerck&Co.出版(1983)7767號(對-羥基苯甲酸丙酯)、5977號(對-羥基苯甲酸甲酯)、3781號(對-羥基苯甲酸乙酯)和1556號(對-羥基苯甲酸丁酯)中作了更詳細的敘述。這里列出以參照全文。這些成分的較好用量是能減少或消除組合物中對-羥基苯甲酸酯的不良感觀影響，這樣使用者可以覺察不到它們在本抗酸組合物中的存在。
本發(fā)明組合物典型地包括占組合物0.001—0.5％(重量比)的對-羥基苯甲酸短鏈烷酯，較好的是約0.001％—0.1％(重量比)的對-羥基苯甲酸甲酯。和0.001％—0.％％(重量比)對-羥基苯甲酸甲酯。本發(fā)明組合物更好地包括約0.001％—0.05％(重量比)的對-羥基苯甲酸丙酯，約0.001％—0.3％(重量比)對-羥基苯甲酸甲酯。雙胍化合物本抗酸組合物可有選擇地使用，但較好地也可含有約0％—0.2％的雙胍化合物或它的藥學上可接受的鹽，在美國專利3,934,002(1976.1.20頒布，Haefole)中對雙胍化合物作了詳細的闡述(這里列出以便參照全文)。
洗必太和它的藥學上可接受的鹽是用于本組合物中較好的雙胍化合物，這里所用的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”表示雙胍化合物的鹽與從中衍生出來的化合物具有相同的一般特性，從毒性角度來看中可以接受的。較好的鹽包括乙酸鹽、鹽酸鹽和葡糖酸鹽。最好的雙胍化合物是洗必太葡糖酸鹽。洗必太和它的葡糖鹽是商業(yè)上公開出售的，在The Merck Index第10版，2057號中(Merck&Co.出版)已作敘述，這里列出以便參見全文。洗必太可以占組合物約0.0001％—0.005％(重量比)，較好的是0.0001％—0.002％(重量比)的用量用于本抗酸組合物中。其它賦形劑本發(fā)明組合物了可含有改善本組合物的物理性質(zhì)和/或治療效果的其它賦形劑。但是，其它賦形劑必須對組合物中使用的碳酸鈣沒有副作用。組合物典型地包括約占組合物60％—95％(重量比)，較好地占約70％—90％(重量比)的其它賦形劑。
另外，賦形劑可有選擇地使用，但較好地其用量應(yīng)使可溶性固體含量高，以增加對微生物的穩(wěn)定性。用來提高可溶性固體含量的賦形劑包括，例如甘油、山梨醇、丙二醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、右旋糖和它們的混合物。提高的可溶性固體量較好地占組合物的約15％—40％(重量比)，最好占約20—40％(重量比)。
本發(fā)明組合物較好的也含有懸浮系統(tǒng)，包括一種或多種在典型貯存和使用條件下使碳酸鈣基本保持均勻水懸浮液的化合物。這類懸浮液系統(tǒng)、懸浮劑以及它們的使用方法是該技術(shù)領(lǐng)域人員共知的，如參見M.Pernarowski溶液、乳劑和懸乳液“Remington’s Phar-maceutical Sciences(A.Osol編輯，1975年，第15版)，這里列出供作參供。用于本發(fā)明的懸浮劑包括黃原膠、瓜膠、纖維素膠、纖維素膠衍生物、硅酸鋁鎂、諸如carbopol的羧乙烯基聚合物以及它們的混合物。懸浮劑典型地約占組合物的0.1％—1％(重量比)，較好占0.15％—0.35％(重量比)。
本發(fā)明組合物也可含有濕潤劑，如甘油和山梨醇，它們可作為混合輔劑并幫助改善組合物的水活性(“AW”)。較好的是甘油，可以市售得到食品級的甘油。甘油典型地約占抗酸組合物的1％—15％(重量比)，較好地占約3％—10％(重量比)。
本發(fā)明抗酸組合物中含有安全有效量的二甲基硅油也是更好地治療活性組分，它是二甲基聚硅氧烷和藥用純度的硅膠的混合物，可以治療腸胃氣脹。在The Merck Index第10版，8374號，(Merck&Co.出版)(1983)中有更詳盡的描述，這里列出以便參見全文。本抗酸組合物典型地包括占組合物約0.1％—2％(重量比)，較好的是約0.3％—1％(重量比)的二甲基硅油。
本發(fā)明組合物最好包括一種或多種甜味劑，包括諸如水溶性甜味劑，如單糖、二糖和多糖，包括，如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、部分水解淀粉或玉米漿固體以及糖醇，如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和它們的混合物；水溶性人工增甜劑諸如水溶性糖精鹽，如鈉或鈣糖精鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、乙酰舒泛-K之類以及蔗糖的游離酸形式；或是基于二肽的甜味劑，如L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲酯以及美國專利3,492,131號所述的化合物之類。一般來說，甜味劑的用量按口味來定，根據(jù)所選擇的甜味劑以及配成組合物的組分的不同而不同，除了前面所指出的有些物質(zhì)也可以增加其用量，以提高組合物中可溶性固體含量，來增加組合物對微生物的穩(wěn)定性。
本組合物中優(yōu)選地是非營養(yǎng)人工甜味劑，如糖精和/或諸如蔗糖的糖成分。特別好的甜味劑是蔗糖和山梨糖醇。本組合物包括約5％—40％(重量比)一種或多種甜味劑。更好的是包括占組合物約10％—35％(重量比)的一種或多種甜味劑。
用于本發(fā)明組合物的其它優(yōu)選賦形劑也包括著色劑、調(diào)味劑、其它藥物活性劑(包括其它抗酸劑)和/或冷卻劑?？顾峤M合物中較好的冷卻劑是N-乙基-對- 烷-3-羧酰胺(商品名為“WS-3”)，3-1- 氧基丙烷-1，2-二醇(商品名為“TK-10”)以及它們的混合物，這些冷卻劑在PCT專利申請公報WO 92-17164(Upson等)(1992，10，15公開)中作了揭示。TK-10在美國專利4,459,425(1984,7,10頒布)(Amano等)中進行揭示；WS-3在美國專利4,136,163(1979,1,23頒布)(Watson等)中進行公開。這里列出以便參見它們的全文)。
本組合物典型地包括約0.001％—0.05％(重量比)WS-3和約0.0001％—0.1％(重量比)TK-10。組合物中較好地包括約0.01％—1％(重量比)的著色劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明組合物在制備過程中也可含有用作清潔輔助的殺菌劑，但它在制成組合物后很快就分解了。在制備工藝中這些試劑的使用量至少為5ppm，較好的至少為約300ppm，較好的是過氧化氫、氯胺和次氯酸及其鹽類(如鈣鹽；鈉鹽；鉀鹽)。這類化合物在如Disinfec-tion，Sterilization and Preservation(S.Block編輯，1983)中進行描述，這里列出供參考。
最后，本發(fā)明組合物較好地含有緩沖劑。這里所用的緩沖劑包括，如枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、己二酸和酒石酸以及它們的混合物，緩沖劑典型地包括占本發(fā)明組合物的約0.05％—0.5％(重量比)。治療方法本發(fā)明組合物另外涉及中和過量胃酸的方法。該治療方法包括對人體或低級動物按口服安全有效量的本發(fā)明液體抗酸組合物進行給藥。
這里所用的“安全有效量”表示含碳酸鈣液體抗酸組合物在合理的益處/危險比下用本發(fā)明方法使用時足以得到所需抗酸效果而無不適當?shù)母弊饔?如毒性、刺激或過敏反應(yīng))的用量。特定的安全有效量明顯隨著特定的被治療的病情、嚴重程度、療程、病人的體能、協(xié)同治療的性質(zhì)及所用的特定配方和任選組分的這類因素不同而不同。但是，需要這樣治療的病人通常每天應(yīng)給藥500mg—8000mg碳酸鈣。
下列實施例進一步顯示了本發(fā)明范圍里的技術(shù)方案。這類實施例僅供闡述而并非用來限制本發(fā)明。因為許多其中變動是可能的，但不違背本發(fā)明的精神和范圍。
實施例1組分 重量％USP水54.656對羥基苯甲酸甲酯 0.05對羥基苯甲酸丙酯 0.01黃原膠 0.12瓜膠 0.09碳酸鈣 12.38消沫劑Ca)1.27蔗糖 15.0山梨醇 11.0甘油 5.0芐醇 0.2枸櫞酸 0.15冷卻劑 0.00888調(diào)味劑 0.0645著色劑 0.0014a)30％Dow Corning出售的二甲基硅油。
該組合物是這樣制得的首先使部分甘油和所有的芐醇混合并加熱到65℃，然后慢慢加入并混合對羥基苯甲酸甲酸和對羥基苯甲酸乙酯。將所得的混合物邊加邊混入預(yù)先形成的水、黃原膠和瓜膠混合物中，直到生成均勻的混合物。然后慢慢依次加入下列組分剩余的甘油、山梨醇、消沫劑C、碳酸鈣、枸櫞酸和蔗糖。分別加入調(diào)味劑和冷卻劑，然后慢慢加入其它組分。
需要抗酸治療的病人吞食1調(diào)匙該組合物，將攝1950mg碳酸鈣，可有效地中和需要治療者的胃酸。
實施例2組分 重量％USP美國藥典規(guī)定用水58.61對羥基苯甲酸甲酯 0.15對羥基苯甲酸丙酯 0.04黃原膠 0.12瓜膠 0.09磺酸鈣 22.61消沫劑Ca)2.32蔗糖 7.5山梨醇 3.0糖精鈉 0.035甘油 5.0芐醇 0.2檸檬酸 0.25調(diào)味劑 0.0645冷卻劑 0.00888洗必太葡糖酸鹽 0.001著色劑 0.0014a)由Dow Corning出售的30％二甲基硅油按實施例1所述的相似的方法制備實施例2。
給需要抗酸治療者服用1匙該組合物，將攝入3900mg碳酸鈣以中和治療者的胃酸。
權(quán)利要求
1.一種液體抗酸組合物，包括a)5—40％，碳酸鈣；b)0.001—1％對羥基苯甲酸短鏈烷酯；c)0.001—5％芐醇；d)0—0.2％雙胍化合物或其藥學上可接受的鹽；以及e)60—95％其它賦形劑，對于不包括雙胍化合物的組合物，提高該液體抗酸組合物中的可溶性固體含量以具有防腐保存效果。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進一步包括二甲基硅油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中對-羥基苯甲酸短鏈烷酯選自丙酯、甲酯和它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1—3所述的組合物，包括洗必太。
5.一種液體抗酸組合物，包括a)10—30％，碳酸鈣；b)0.001—1％對羥基苯甲酸短鏈烷酯，選自對羥基苯甲酸甲酯、丙酯、丁酯和乙酯以及它們的混合物；c)0.01—2％芐醇；d)0—0.2％雙胍化合物或其藥學上可接受的鹽；以及e)70—90％其它賦形劑，對于不包括雙胍化合物的組合物，提高該液體抗酸組合物中的可溶性固體含量以具有防腐保存效果。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，進一步包括0.1—2％二甲基硅油。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的組合物，其中對-羥基苯甲酸短鏈烷酯選自0.001—0.2％丙酯、0.001—0.5％甲酯和它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5—7所述的組合物，包括葡糖酸洗必太。
9.一種液體抗酸組合物，包括a)10—30％，碳酸鈣；b)0.001—1％對羥基苯甲酸短鏈烷酯，選自對羥基苯甲酸甲酯、丙酯和它們的混合物；c)0.01—2％芐醇；d)0.0001—2％洗必太或其藥學上可接受的鹽；以及e)70—90％其它賦形劑，在20—40％(重量)范圍里進一步提高該液體抗酸組合物中的可溶性固體含量以具有防腐保存效果。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中可溶解固體的賦形劑包括甘油、山梨醇、丙二醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1—10所述的組合物，包括0.1—2％二甲基硅油。
12.根據(jù)權(quán)利要求1—11所述的組合物，包括葡糖酸洗必太。
全文摘要
本發(fā)明涉及用來中和人體和其它動物胃酸的液體抗酸組合物，包括(a)碳酸鈣；(b)對-羥基苯甲酸短鏈烷酯；(c)芐酯；(d)任選但最好有雙胍化合物或它的藥學上可接受的鹽；以及(e)其它賦形劑。這些組合物制備時最好使可溶性固體含量有所提高，這會增加組合物的貨架存放穩(wěn)定性。
文檔編號A61K47/10GK1124451SQ94192229
公開日1996年6月12日 申請日期1994年4月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月26日
發(fā)明者F·B·查普拉, J·A·菲茲杰拉德, J·S·赫德森, C·P·泰勒 申請人:普羅克特和甘保爾公司