專利名稱：含環(huán)孢菌素的粉末組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含環(huán)孢菌素的粉末組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及改進(jìn)了穩(wěn)定性和提高了生物利用率的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，它含有環(huán)孢菌素、非離子親水性表面活性劑和多孔載體。另外，本發(fā)明涉及制備含環(huán)孢菌素的粉末組合物的方法。
環(huán)孢菌素是一種多肽化合物，具有由11聚—N—甲基化氨基酸組成的單一結(jié)構(gòu)，且還知具有十分有用的藥物活性，尤其免疫抑制活性、消炎活性等等。從自然產(chǎn)物分離出來(lái)的環(huán)孢菌素化合物是自發(fā)的真菌代謝產(chǎn)物形式的環(huán)孢菌素，它一般已知為環(huán)孢多肽A.且是目前最廣泛地使用的環(huán)孢菌素。正是因?yàn)槭紫劝l(fā)現(xiàn)了環(huán)孢多肽A，才得以分離和鑒別存在于自然界的眾多環(huán)孢菌素化合物。目前，它們是通過(guò)合成或半合成方法或通過(guò)改進(jìn)的培養(yǎng)方法以工業(yè)規(guī)模制備。
環(huán)孢多肽A作為臨床領(lǐng)域中的免疫抑制劑被認(rèn)為具有極高的價(jià)值。環(huán)孢多肽A作為免疫抑制劑的效果尤其在器官移植領(lǐng)域中得到證明，例如，心、肺、肝、腎、胰、骨髓、皮膚和角膜組織的移植。另外，環(huán)孢多肽A在治療自身免疫疾病和炎癥，尤其關(guān)節(jié)炎，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、急性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)炎畸形，以及由自身免疫組分引起的炎癥和風(fēng)濕性疾病等方面非常有用。
然而，盡管環(huán)孢菌素在器官移植和自身免疫疾病的治療領(lǐng)域中具有很高的效果，然而，環(huán)孢菌素的臨床應(yīng)用非常受限制，因?yàn)榄h(huán)孢菌素很難找到有效的和方便的施用方法，而且具有一些不希望有的副作用，如嚴(yán)重的體內(nèi)中毒。另外，由于環(huán)孢菌素是高度疏水的，無(wú)法指望由普通方法制備的制劑將會(huì)獲得有效的治療效果。
為了解決與環(huán)孢菌素有關(guān)的上述問(wèn)題，USP No.1,388,307建議了一種通過(guò)讓環(huán)孢菌素與Lbrafil、Miglyol、乙醇和玉米油制備供內(nèi)服用的液體制劑的方法。然而，此類液體配制劑應(yīng)用為在飲用水中的稀釋液形式施用而且很難提供口服用的所需準(zhǔn)確劑量。液體制劑所牽涉到的這類問(wèn)題可通過(guò)使用軟明膠膠囊制劑來(lái)解決。
然而，制備環(huán)孢菌素軟明膠膠囊制劑還存在一個(gè)問(wèn)題。作為環(huán)孢菌素的溶劑的乙醇應(yīng)該大量使用，為的是將環(huán)孢菌素保持在溶液狀態(tài)。特別是，當(dāng)?shù)头悬c(diǎn)的乙醇從膠囊制劑中蒸發(fā)掉時(shí)，環(huán)孢菌素會(huì)沉淀，沉淀了的環(huán)孢菌素基本上不會(huì)被人體吸收。因此，貯存過(guò)程中因蒸發(fā)而減少的乙醇含量對(duì)環(huán)孢菌素制劑的效果有顯著影響。為了避免此類問(wèn)題，軟明膠膠囊應(yīng)裝在封閉空間中，或包在特殊包裝材料如密封膜泡沫包裝材料或鋁膜泡沫包裝材料中，以最大程度減少乙醇從軟膠囊制劑中的蒸發(fā)。然而，此類特殊的包裝勢(shì)必會(huì)增大產(chǎn)品體積和增加生產(chǎn)成本。此外，已有報(bào)道，隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)，包在此類特殊包裝材料中的軟膠囊制劑的穩(wěn)定性會(huì)降低。
例如，商業(yè)上以供內(nèi)服用的液體制劑、注射制劑和軟膠囊制劑形式獲得的SandimunR也具有上述問(wèn)題。具體地說(shuō)，Sandimun液體制劑的缺點(diǎn)在于它在施用前必須用牛奶或果汁稀釋，因而很難獲得準(zhǔn)確的劑量。軟膠囊制劑也具有一個(gè)問(wèn)題當(dāng)軟膠囊中乙醇含量變化時(shí)，溶解在乙醇中的環(huán)孢菌素會(huì)沉淀出來(lái)，降低其生物利用率。為了避免此類問(wèn)題，Sandimun制劑應(yīng)包在特殊的包裝材料中，導(dǎo)致增大產(chǎn)品體積和增加生產(chǎn)成本。
為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，GBP No.2222770A推薦了一種制劑，它含有作為活性成分的環(huán)孢菌素，而且它所采取的形式為微乳液或微乳液預(yù)濃縮物。這一專利的組合物包括(1)親水相，(2)疏水相和(3)表面活性劑。在這一專利中，還描述了將組合物配制成硬明膠膠囊中的組合物是液體形式的，膠囊應(yīng)使用特殊技術(shù)即Quali—Seal技術(shù)來(lái)密封。
另外，韓國(guó)專利公開號(hào)90—12625公開了一種環(huán)孢菌素草藥制劑，它包括作為活性成分的環(huán)孢菌素，脂肪酸糖單酯和稀釋劑或載體。然而，由于這一制劑的組合物也處在諸如溶液或懸浮液的液體狀態(tài)，裝有組合物的硬明膠膠囊應(yīng)通過(guò)Quali—Seal技術(shù)密封，正如GBP No.2222770中的一樣。另外，當(dāng)組合物被吸附在載體中制成片劑時(shí)，它還具有一缺點(diǎn)由于作為脂肪酸糖單酯的單月桂酸蔗糖酯L—1695的高吸濕性，片劑的穩(wěn)定性太差〔參見Pharmaceutical Research，Vol.6，No.11，1989，P958，“SolidSurfactant Solutions of Active Ingredients in Sugar Esters”和International Journal of Pharmaceutics，Vol.92，1993，P197，“Applications of sucrose laurate，a new pharmaceuticalexcipient，in Peroral formulations of cyclosporin A”〕。根據(jù)上述論文，脂肪酸糖單酯如單月桂酸蔗糖酯L—1695具有吸濕性，它應(yīng)在干燥條件下進(jìn)行處理。因此，在70％相對(duì)濕度的條件下，干燥細(xì)粉應(yīng)在制備好之后30分鐘內(nèi)進(jìn)行隨后的操作程序。此外，脂肪酸糖單酯不適合于通過(guò)直接壓制來(lái)制備任何制劑，因它的流動(dòng)性差。為了改進(jìn)單月桂酸蔗糖酸的高吸濕性，這一專利以較大的量使用了添加劑如Plasdon XL，Crosspovidone等。因此，當(dāng)使用對(duì)水敏感的表面活性劑時(shí)，應(yīng)在低濕度的條件下進(jìn)行操作，而且需要能拒濕氣的特殊材料來(lái)包裝產(chǎn)品。如果高吸濕性表面活性劑如單月桂酸蔗糖酯在沒(méi)有此限制條件下制備粉劑時(shí)，該表面活性劑吸濕引起水解，從而降低了環(huán)孢菌素的生物利用率。因此，實(shí)際上不可能制備環(huán)孢菌素粉劑。
同時(shí)，韓國(guó)專利公開93—113公開了一種藥物組合物，在載體介質(zhì)中有作為活性成分的環(huán)孢菌素，該介質(zhì)包括(1)1，2—丙二醇，(2)單酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的混合物和(3)表面活性劑。然而，這一組合物基本上是微乳液預(yù)濃縮物，因而具有與GBPNo.2222770A同樣的缺點(diǎn)。作為與環(huán)孢菌素有關(guān)的其它專利公開物，韓國(guó)專利公開93—6430號(hào)公開了一種用脂質(zhì)體溶解微溶藥物的方法。然而，這一方法很難以工業(yè)規(guī)模大量生產(chǎn)。另外，由于根據(jù)這種方法磷脂以20—40倍藥物的量使用，單位劑量形式的體積太大，因此，這一方法實(shí)際上不能用來(lái)在工業(yè)上制備環(huán)孢菌素制劑。
因此，本發(fā)明人曾認(rèn)為環(huán)孢菌素的粉劑與環(huán)孢菌素液體制劑相比會(huì)具有更高的穩(wěn)定性和更高的環(huán)孢菌素生物利用率，因而進(jìn)行深入地研究，開發(fā)一種通過(guò)使用各種表面活性劑和載體來(lái)制備粉劑形式的環(huán)孢菌素制劑的方法。結(jié)果我們已證實(shí)，使用某種表面活性劑和載體組分將環(huán)孢菌素制成穩(wěn)定的粉末組合物形式，從而完成了本發(fā)明。
所以，本發(fā)明的目的是提供一種含環(huán)孢菌素的粉末組合物，它包括(1)作為活性成分的環(huán)孢菌素，(2)非離子親水性表面活性劑和(3)多孔載體。
此外，本發(fā)明另一目的是提供一種制備含有環(huán)孢菌素粉末組合物的方法，它包括將環(huán)孢菌素和非離子親水性表面活性劑溶于有機(jī)溶劑中，讓所得溶液吸附到多孔載體中然后蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑。
由于本發(fā)明的組合物是固體粉末形式，它是穩(wěn)定的，當(dāng)它被配制時(shí)不需要特殊的制造技術(shù)。另外，由于本發(fā)明的粉末組合物不含任何有機(jī)溶劑，排除了特殊包裝的可能性。此外，本發(fā)明的組合物獲得了改進(jìn)的環(huán)孢菌素生物利用率，導(dǎo)致單個(gè)劑量減少了，從而減少了與環(huán)孢菌素有關(guān)的副作用。
為了完全理解本發(fā)明的本質(zhì)和目的，應(yīng)參考與附圖相關(guān)連的以下詳細(xì)敘述，其中

圖1是曲線圖，它示出了在口服根據(jù)本發(fā)明的組合物(組合物I■—■)和市場(chǎng)上購(gòu)買的環(huán)孢菌素制劑(組合物II□—□)之后血液濃度隨時(shí)間的變化。
一方面，本發(fā)明涉及含環(huán)孢菌素的粉末組合物，它包括(1)作為活性成分的環(huán)孢菌素，(2)非離子親水性表面活性劑和(3)多孔載體。
另一方面，本發(fā)明涉及制備含有環(huán)孢菌素的粉末組合物的方法，它包括將環(huán)孢菌素和非離子親水性表面活性劑溶于有機(jī)溶劑，讓所得溶液吸附到多孔載體中然后蒸發(fā)有機(jī)溶劑得到白色固體狀的含環(huán)孢菌素的粉末組合物。
在本發(fā)明的粉末組合物中用作活性成分的環(huán)孢菌素是具有如上所述的十分有用的免疫抑制活性和消炎活性的環(huán)狀多肽。盡管環(huán)孢多肽A、B、C、D和G可用作本發(fā)明中的環(huán)孢菌素組分，環(huán)孢菌素A是最優(yōu)選的一種，因?yàn)樗呐R床效果和藥理學(xué)性能在現(xiàn)有技術(shù)中是非常確實(shí)的。
在根據(jù)本發(fā)明的粉末組合物中用作第二基本組分的非離子親水性表面活性劑可包括，例如以下組分1.聚乙二醇單和二脂肪酸酯，例如，乙二醇二辛酸酯，聚乙二醇二月桂酸酯，羥基硬脂酸聚乙二醇酯，異硬脂酸聚乙二醇酯，月桂酸聚乙二醇楷，蓖麻油酸聚乙二醇酯，硬脂酸聚乙二醇酯等等，以及更優(yōu)選的是羥基硬脂酸聚乙二醇酯，它可作為SolutolRHS15由商業(yè)途徑購(gòu)得(氫化值＝90－110，皂化值＝53—63，酸值＝最大1，水含量＝最大0.5％)和丙二醇辛酸癸酸二酯，它可作為MyglyolR840由商業(yè)途徑獲得(脂肪酸含量＝C6最高約3％，C8約65—80％，C10約15—30％，C12最高3％，酸值＝最大0.1，碘值＝約320—340。
2.天然或氫化植物油的反應(yīng)產(chǎn)物，或者聚氧乙烯甘醇酸酯化天然或氫化植物油，優(yōu)選通過(guò)商業(yè)途徑獲得的一種產(chǎn)品CremophorR。特定種類的Cremophor產(chǎn)品包括Cremophor RH40(皂化值＝約50—60，酸值＝最大1，碘值＝最大1，水含量＝最高2％，n60D＝約1.453—1.457，HLB＝約14—16)，CremophorRH60(皂化值＝約40—50，酸值＝最大1，碘值＝最大1，水含量＝約4.5—5.5％，n50D＝接近1.453—1.457，HLB＝約15—17)和Cremophor EL(分子量＝約1630(由蒸汽滲透測(cè)定)，皂化值＝約65—70，酸值＝約2，碘值＝約28—32，n25D＝約1.471)。為此，另一種合適的組分是各種作為NiKKolR通過(guò)商業(yè)途徑獲得的產(chǎn)品，優(yōu)選NiKKol HCL—60(酸值＝約0.3，皂化值＝約47.4，羥值＝約42.5，PH(5％)＝約4.6，色度APHA＝約40，熔點(diǎn)＝約36.0℃，凝固點(diǎn)＝約32.4℃，水含量＝約0.03％)。
3.聚氧乙烯—脫水山梨糖醇—脂肪酸酯類。這—組分以商品名TweenR購(gòu)得，其中特定的實(shí)例包括Tween20(聚氧乙烯(20)—脫水山梨糖醇—單月桂酸酯)，Tween40(聚氧乙烯(20)—脫水山梨糖醇—單棕櫚酸酯)，Tween60(聚氧乙烯(20)—脫水山梨糖醇—單硬脂酸酯)，Tween80(聚氧乙烯(20)—脫水山梨糖醇—單油酸酯)，Tween65(聚氧乙烯(20)—脫水山梨糖醇—三油脂酸酯)，Tween85(聚氧乙烯(20)—脫水山梨糖醇—三油酸酯)，Tween21(聚氧乙烯(4)—脫水山梨糖醇—單月桂酸酯)，Tween61(聚氧乙烯(4)—脫水山梨糖醇—硬脂酸酯)，Tween81(聚氧乙烯(5)—脫水山梨糖醇—單油酸酯)，等等。
4.聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物。這一組分以商品名EmkalyxR和PluronicR購(gòu)得。在本發(fā)明的組合物中，更優(yōu)選使用Pluronic F68。
5.聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物。這一組分以商品名PoloxamerR購(gòu)得。在本發(fā)明的組合物中，更優(yōu)選使用Poloxamer188。
6.聚氧乙烯脂肪酸酯類。這一組分是以商品名CetiolRHE和MyriR購(gòu)得，其中最優(yōu)選的是Myri52(D25＝接近1.1，熔點(diǎn)＝接近40—44℃，HLB＝接近16.9，酸值＝接近0—1，皂化值＝接近25—35)。
在本發(fā)明的組合物中用作第三基本組分的多孔載體具有以下優(yōu)點(diǎn)載體的孔率能增大表面積和提高溶解度。另外，用于本發(fā)明的多孔載體應(yīng)該滿足藥理學(xué)上可接受的一般條件，即它不引起任何體內(nèi)中毒、無(wú)抗原性和在體內(nèi)無(wú)積聚。此外，根據(jù)本發(fā)明的載體應(yīng)該在加工過(guò)程中具有耐沖擊的穩(wěn)定性、在有機(jī)溶劑中的低溶解度和對(duì)人的適用性，而且適合取決于所需施用途徑的條件。
適合于本發(fā)明的多孔載體的特定實(shí)例包括水溶性載體，如山梨糖醇，氯化鈉，甘露糖醇，乳糖和類似物。由于此類載體完全溶解在人體內(nèi)，它有利于提高環(huán)孢菌素的生物利用率。用于本發(fā)明的最優(yōu)選的是山梨糖醇。
在本發(fā)明的組合物中，水不溶的載體也可用作多孔載體。水不溶性多孔載體的特定實(shí)例包括微粉化二氧化硅或其烷基化化合物，例如以商品名SylysiaR和AerosilR購(gòu)得的產(chǎn)品。用于本發(fā)明的最優(yōu)選的是Sylysia350(平均粒徑1.8μm，干燥失重(950℃，2小時(shí))＝5％，PH(5％淤漿)＝接近7.5，白(色)度＝96，表面積＝300(m2/g)，吸油率＝310(ml/100g)，空穴體積＝90(ml/5g))。
在本發(fā)明的組合物中，非離子親水性表面活性劑以與作為活性成分的環(huán)孢菌素的重量比1∶1—20，優(yōu)選1∶2—15和特別優(yōu)選1∶3—10來(lái)使用。另外，多孔載體以與環(huán)孢菌素的重量比1∶1—20，優(yōu)選1∶2—15和特別優(yōu)選1∶2—10來(lái)使用。
在制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法中，首先，將環(huán)孢菌素和非離子親水性表面活性劑溶于有機(jī)溶劑；所得溶液吸收到多孔載體中；和在減壓下從已吸收溶液的載體中蒸發(fā)除掉有機(jī)溶劑，得到固體產(chǎn)品，然后經(jīng)過(guò)篩得到具有所需均勻尺寸的粉末。
作為在根據(jù)本發(fā)明的方法中的有機(jī)溶劑，可以使用環(huán)孢菌素和大離子親水性表面活性劑能溶解在其中的任何低沸點(diǎn)溶劑。用于本發(fā)明的溶劑的特定實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙酮、醚、氯仿，等等，其中可以單獨(dú)使用任何一種溶劑，或者，如果必要的活，還可使用兩種或多種的混合物。
根據(jù)本發(fā)明所制備的含環(huán)孢菌素粉末組合物不僅能以它被制出的形式使用，它還可以以藥物制劑例如固體制劑如顆粒劑、片劑、硬膠囊和類似形式使用，該固體制劑是根據(jù)常規(guī)藥物配制方法上可接受的普通添加劑制備的。另外，本發(fā)明的含環(huán)孢菌素粉末組合物能配制成緩釋制劑形式。所有此類環(huán)孢菌素制劑都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用于這一目的的添加劑包括粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、賦形劑、著色劑、調(diào)味劑等，它們通常在制備固體制劑時(shí)使用。
根據(jù)本發(fā)明的包括上述組分的含環(huán)孢菌素的粉末組合物具有以下優(yōu)點(diǎn)由于該組合物以固體粉末形式制得，與在配制時(shí)需要特殊技術(shù)的如Quali—Seal的現(xiàn)有技術(shù)之制劑相比較，它們?cè)谂渲茣r(shí)不需要任何特殊的條件和技術(shù)，此外還排除了特殊包裝材料的需求，因?yàn)樗缓魏斡袡C(jī)溶劑。另外，在本發(fā)明的組合物中，環(huán)孢菌素的含量保持穩(wěn)定，因而與現(xiàn)有技術(shù)之制劑相比提高了環(huán)孢菌素的生物利用率。因此，本發(fā)明的組合物能得以降低環(huán)孢菌素的單個(gè)劑量，從而減少了副作用的發(fā)生。這可以說(shuō)是一個(gè)顯著的改進(jìn)，因環(huán)孢菌素會(huì)引起嚴(yán)重的體內(nèi)中毒。
通過(guò)以下實(shí)施例將更具體地說(shuō)明本發(fā)明。但是應(yīng)該明白，本發(fā)明決不受這些實(shí)施例限制。
實(shí)施例1(粉末)
環(huán)孢菌素100mgsolutol HS15500mg山梨糖醇500mg總共1， 100mg將500mg Solutol HS15溶于1000mg乙醇中，然后在其中溶解100mg環(huán)孢菌素。所得溶液與500mg粒徑為300—500μm的山梨糖醇混合，混合物在40℃下減壓干燥，蒸發(fā)掉乙醇。將1100mg所得白色固體過(guò)篩，得到均勻粒徑為300—500μm的粉末，它對(duì)應(yīng)于100mg環(huán)孢菌素的單個(gè)劑量。
實(shí)施例2(粉末)環(huán)孢菌素 100mgCremophor RH40600mgSylysia 350 300mg總共1,000mg根據(jù)與實(shí)施例1相同的操作過(guò)程處理上述組分，得到白色粉末制劑。
實(shí)施例3(顆粒劑)環(huán)孢菌素100mgMyglyol 840 450mg山梨糖醇500mg羥丙基甲基纖維素30mg總共1,080mg將環(huán)孢菌素，Myglyol840和山梨糖醇根據(jù)與實(shí)施例1相同的操作過(guò)程進(jìn)行處理，得到白色粉末，然后將其與30mg羥丙基甲基纖維素溶于300mg蒸餾水的溶液相混合，得到顆粒劑。
實(shí)施例4(顆粒劑)環(huán)孢菌素 100mgCetiol HE 450mgSylysia 350300mg甲基纖維素 30mg總共880mg根據(jù)與實(shí)施例3相同的操作過(guò)程處理上述組分，得到顆粒狀制劑。
實(shí)施例5(片劑)環(huán)孢菌素 100mgSolutol HS15 500mgSylysia 350 300mg玉米淀粉 70mg硬脂酸鎂 7mg總共977mg將環(huán)孢菌素，Solutol HS15和Sylysia350根據(jù)與實(shí)施例1相同的操作過(guò)程進(jìn)行處理。單獨(dú)地，將70mg玉米淀粉加入到1000mg蒸餾水中，然后加熱制備粘合劑溶劑。將以上得到的粉末與粘合劑溶液混合后制得顆粒，然后干燥。將所得顆粒與7mg硬脂酸鎂混合，混合物然后經(jīng)壓制得到片劑，每片含50mg環(huán)孢菌素。
實(shí)施例6(片劑)環(huán)孢菌素50mgTween80 50mg
Myri52 300mg山梨糖醇250mg羥丙基甲基纖維素90mg硬脂酸鎂18mgAerosil 200 9mg總共767mg將環(huán)孢菌素，Tween 80，Myri52和山梨糖醇根據(jù)與實(shí)施例1相同的操作程序進(jìn)行處理，得到粉末，然后將其與羥丙基甲基纖維素溶于250mg甲醇和二氯甲烷混合物中所得到的溶液相混合，制得顆粒。將所得顆粒干燥并與18mg硬脂酸鎂和9mg Aerosil200混合，混合物然后經(jīng)壓制得到片劑，每片含50mg環(huán)孢菌素。
實(shí)施例7(片劑)環(huán)孢菌素 100mgCremophor RH40600mg山梨糖醇 350mg羥丙基·甲基纖維素75mg硬脂酸鎂 30mg總共1,155mg將上述組分根據(jù)與實(shí)施例6相同的操作過(guò)程進(jìn)行處理，得到片劑。
實(shí)施例8(硬明膠膠囊劑)環(huán)孢菌素 50mgPluronic F68 200mgMyglyol 840 100mg
Sylysia 350250mg甲基纖維素25mg總共625mg將上述組分根據(jù)與實(shí)施例4相同的操作過(guò)程進(jìn)行處理，得到顆粒，然后將顆粒裝在硬明膠膠囊中得到膠囊劑。
實(shí)施例9(硬明膠膠囊劑)環(huán)孢菌素50mgPoloxamer 188 300mg山梨糖醇350mg總共700mg將上述組分根據(jù)與實(shí)施例1相同的操作程序進(jìn)行處理，得到粉末，然后將粉末裝在硬明膠膠囊中，得到膠囊制劑。
實(shí)施例10(硬明膠膠囊劑)環(huán)孢菌素 50mgSolutol HS15 150mgCremophor RH60200mg山梨糖醇 350mgAerosil20017mg總共767mg將環(huán)孢菌素，Solutol HS15，Cremophor RH60和山梨糖醇根據(jù)與實(shí)施例1相同的操作過(guò)程進(jìn)行處理，得到粉末，然后將其與Aerosil200混合。將混合物裝在硬明膠膠囊中，得到膠囊制劑。
試驗(yàn)例關(guān)于本發(fā)明組合物和商業(yè)制品在狗體內(nèi)的生物利用率的比較試驗(yàn)根據(jù)本發(fā)明的組合物的生物利用率從以下實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。
a)試驗(yàn)組合物組合物I(本發(fā)明的組合物)環(huán)孢菌素 25mgSolutol HS15 250mgSylysia 50 125mgCollidon CL8mg總共408mg組合物HSANDIMUNR25mg軟膠囊(批號(hào)114MFD1293)b)試驗(yàn)操作過(guò)程在本試驗(yàn)中，6只雄性狗(重11.0—15.0kg)用作試驗(yàn)動(dòng)物。試驗(yàn)動(dòng)物在施用試驗(yàn)組合物之前禁食18小時(shí)，只允許飲水。對(duì)應(yīng)于100mg環(huán)孢菌素/每只狗的試驗(yàn)組合物(4只膠囊)經(jīng)強(qiáng)迫口服施用給試驗(yàn)動(dòng)物，然后用50ml水喂每只試驗(yàn)動(dòng)物。在試驗(yàn)組合物已施用4小時(shí)過(guò)后，給試驗(yàn)動(dòng)物喂食物。在這一試驗(yàn)中，試驗(yàn)動(dòng)物被分成兩組，其中每一組由3只狗組成，并根據(jù)交叉試驗(yàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
在施用試驗(yàn)組合物之前和在施用試驗(yàn)組合物之后的1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10和12小時(shí)，每次以2ml的量從頸靜脈收集血液，然后在—18℃下貯存。根據(jù)在文獻(xiàn)中所描述的方法(Pharmaceutical Research，Vol.8，No.4，1991，P518)，用有機(jī)溶劑預(yù)處理血液，然后通過(guò)HPLC進(jìn)行分析(溶劑CH3CN/PH2.5緩沖溶液/甲醇＝50/45/5，柱Lichrosorb RP—8(5μm)，波長(zhǎng)215nm，溫度70℃，流速2.0ml/min〕。
c)結(jié)果作為根據(jù)上述試驗(yàn)操作過(guò)程將兩試驗(yàn)組合物施用給6只狗的結(jié)果，每組中AUC(ng·hr/ml)和環(huán)孢菌素的血液濃度被表達(dá)在下表1和2中，而且還在圖1中繪出。
表1在口服本發(fā)明的組合物和商業(yè)制品之后的AUC(ng·hr/ml)
表2在口服本發(fā)明的組合物和商業(yè)制品之后的環(huán)孢菌素的血液濃度(ng/ml
<p>從上表和附圖中所示結(jié)果可看出，與作為商業(yè)制品的組合物II相比，本發(fā)明的組合物在生物利用率方面提高約62％。另外，鑒于施用本發(fā)明組合物后環(huán)孢菌素的血液濃度保持在250ng/ml或更高這一事實(shí)，在施用本發(fā)明組合物之后的約250ng/ml的有效血液濃度的持續(xù)時(shí)間是商業(yè)制品的持續(xù)時(shí)間的約兩倍。
雖然在帶有某種程度的特殊性的本發(fā)明優(yōu)選形式中已敘述了本發(fā)明，本技術(shù)領(lǐng)域中的那些熟練人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，優(yōu)選形式的公開僅僅是通過(guò)實(shí)施例來(lái)實(shí)現(xiàn)的，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，在各部分的結(jié)構(gòu)、結(jié)合和安排的細(xì)節(jié)中可保留許多變化。
權(quán)利要求
1.含環(huán)孢菌素的粉末組合物，它包括(1)環(huán)孢菌素，(2)非離子親水性表面活性劑和(3)多孔載體。
2.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于該環(huán)孢菌素是環(huán)孢多肽A。
3.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于非離子親水性表面活性劑選自聚乙二醇單和二脂肪酸酯，天然或氫化植物油的反應(yīng)產(chǎn)物，聚氧乙烯甘醇酸酯化天然或氫化植物油，聚氧乙烯—脫水山梨糖醇—脂肪酸酯，聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯—取氧丙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯脂肪酸酯。
4.權(quán)利要求3的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于非離子親水性表面活性劑是聚乙二醇單或二脂肪酸酯。
5.權(quán)利要求4的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于非離子親水性表面活性劑是羥基硬脂酸聚乙二醇酯(Solutol HS15)。
6.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于多孔載體是選自山梨糖醇，氯化鈉，甘露糖醇和乳糖的水溶性載體。
7.權(quán)利要求6和含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于載體是山梨糖醇。
8.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于多孔載體是選自微粉化二氧化硅及其烷基化化合物的水不溶性載體。
9.權(quán)利要求8的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于載體是Sylysia。
10.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于環(huán)孢菌素與非離子親水性表面活性劑的比例是1∶1—20(W/W)。
11.權(quán)利要求10的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于環(huán)孢菌素與非離子親水性表面活性劑的比例是1∶3—10(W/W)。
12.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于環(huán)孢菌素與多孔載體的比例是1∶1—20(W/W)。
13.權(quán)利要求12的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于環(huán)孢菌素與多孔載體的比例是1∶2—10(W/W)。
14.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的粉末組合物，其特征在于組合物被配制成顆粒劑，片劑或硬明膠膠囊劑。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1—14中任一項(xiàng)制備含環(huán)孢菌素的粉末組合物的方法，其特征在于(a)環(huán)孢菌素和非離子親水性表面活性劑被溶于有機(jī)溶劑，(b)將多孔載體添加到所得溶液中，和(c)從混合物蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其特征在于有機(jī)溶劑是選自甲醇，乙醇，丙酮，乙醚和氯仿中的一種和多種溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含環(huán)孢菌素的粉末組合物，它包含環(huán)孢菌素、非離子親水性表面活性劑和多孔載體。另外，本發(fā)明涉及一種制備含環(huán)孢菌素的粉末組合物的方法，它包括將環(huán)孢菌素和非離子親水性表面活性劑溶于有機(jī)溶劑，將多孔載體添加到所得溶液中，然后從混合物中蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑。本發(fā)明的粉末組合物是穩(wěn)定的，當(dāng)它進(jìn)行配制時(shí)不需要特殊的制造技術(shù)。另外，由于本發(fā)明的粉末組合物不含有機(jī)溶劑，排除了特殊包裝的需要。此外，本發(fā)明的組合物還提供了提高的生物利用率，導(dǎo)致單個(gè)劑量減少，從而削弱了與環(huán)孢菌素有關(guān)的副作用。
文檔編號(hào)A61K38/13GK1121694SQ94191895
公開日1996年5月1日 申請(qǐng)日期1994年9月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月25日
發(fā)明者金正優(yōu), 申熙鐘, 樸俊圭, 閔庚福 申請(qǐng)人:株式會(huì)社鐘根堂