專利名稱：新咪唑并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的咪唑并吡啶，其可在制藥工業(yè)中用作生產(chǎn)藥物的活性組分。
本發(fā)明背景歐洲專利申請EP-A-0 033 094描述了咪唑并[1，2-a]吡啶，其在8位的芳基取代基優(yōu)選苯基，噻吩基或吡啶基或被氯、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或氰基取代的苯基。在EP-A-0 033 094中特別提到的芳基為苯基、o-或p-氟苯基、p-氯苯基和2，4，6-三甲基苯基，其中的苯基、o-或p-氟苯基、和2，4，6-三甲基苯基尤為優(yōu)選。歐洲專利申請EP-A-0 204 285，EP-A-0 228 006，EP-A-0 268 989和EP-A-0 308 917描述了咪唑并[1，2-a]吡啶，其在3位的不飽和脂基優(yōu)選為一(被取代的)炔基。歐洲專利申請EP-A-0 226 890描述了咪唑并[1，2-a]吡啶，其在8位被一鏈烯基、烷基或環(huán)烷基烷基取代。
本發(fā)明概述現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)了將在下文詳細(xì)描述的化合物并且發(fā)現(xiàn)其不同于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物，尤其在3或8位的取代，具有驚人的和特別有用的性質(zhì)。
本發(fā)明涉及通式I的化合物(見通式附頁)及其鹽，其中R0表示甲基或羥甲基，
R1表示1-4C-烷基，R2表示1-4C-烷基，R3表示1-4C-烷氧基，及A 表示O(氧)或NH。
1-4C-烷基代表1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述例子有丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和，尤其是甲基。
1-4C-烷氧基代表一個(gè)氧原子與上述任一1-4C-烷基鍵合。優(yōu)選甲氧基。
式I化合物合適的鹽優(yōu)選所有的酸加成鹽。特別應(yīng)提到的是常用于制藥工藝的無機(jī)和有機(jī)酸的藥學(xué)上可相容的鹽。藥學(xué)上不相容的鹽，例如可以是以工業(yè)規(guī)模按照本發(fā)明制備該化合物過程中的初產(chǎn)物，其能通過技術(shù)人員所知的方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可相容的鹽。這種合適的鹽是水溶性和水不溶性的酸加成鹽與酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥苯甲?；?苯甲酸，丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，用于制備鹽的酸的數(shù)量比為等摩爾或不等摩爾，根據(jù)該酸為一元或多元酸并且根據(jù)所需的鹽而定。
優(yōu)選的化合物實(shí)例有化合物3-羥甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，3-羥甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶和8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶及其鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式I化合物及其鹽的方法。該方法包括a)通式I化合物的制備，其中R0表示羥甲基，還原通式II的化合物(見通式附頁)，其中R1，R2，R3和A具有前述含義，或者包括b)通式I化合物的制備，其中R0表示甲基，將通式III的化合物(見通式附頁)，其中R1和A具有前述含義，與通式IV化合物(見通式附頁)反應(yīng)，其中R2和R3具有前述含義并且X表示一個(gè)合適的離去基團(tuán)，或者包括c)通式I化合物的制備，其中R0表示甲基，將通式V化合物(見通式附頁)，其中R1，R2和A具有前述含義，與通式VI化合物(見通式附頁)反應(yīng)，其中R3具有前述含義并且Y表示一個(gè)合適的離去基團(tuán)，同時(shí)，如果需要，隨后將所得化合物I轉(zhuǎn)化成其鹽，或者，如果需要，隨后將化合物I從所得化合物I的鹽中釋放出來。
式II化合物的還原以技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行。這一過程在惰性溶劑(例如低級脂肪醇)中進(jìn)行，例如通過使用適當(dāng)?shù)臍浠锶缗饸浠c，如果需要，加入水。
式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)以技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，例如通過類似于歐洲專利申請EP-A-0 033 094或EP-A-0 308 917中所描述的方法進(jìn)行。一種適當(dāng)?shù)碾x去基為例如一個(gè)鹵原子(優(yōu)選氯或溴)或甲基磺酰氧基。該反應(yīng)在堿(例如無機(jī)氫氧化物如氫氧化鈉，或無機(jī)碳酸鹽如碳酸鉀，亦或含氮有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、可力丁或4-二甲氨基吡啶)存在下進(jìn)行十分有利，其中在反應(yīng)過程中可以加入催化劑如碘堿或溴化四丁銨來加速反應(yīng)。
式V化合物與式VI化合物的反應(yīng)同樣以技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行，因?yàn)檫@一反應(yīng)常用于制備芳香尿烷，優(yōu)選在惰性溶劑中將式V化合物與鹵代甲酸脂(Y＝鹵素)反應(yīng)，例如氯甲酸脂。該反應(yīng)在酸結(jié)合劑(質(zhì)子接受體)存在下進(jìn)行十分有利。作為質(zhì)子接受體，例如有堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鉀)或碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)亦或叔胺(如三乙胺)。
技術(shù)人員因?yàn)槠涞膶I(yè)知識能夠知道在進(jìn)行反應(yīng)過程中所需的特定反應(yīng)條件。
本發(fā)明的物質(zhì)可以按已知的方式進(jìn)行分離和純化，例如通過在真空中蒸餾除去溶劑，并且將殘留物從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶或者進(jìn)行一種常規(guī)的純化方法，如在適當(dāng)載體上的柱色譜法。
通過將游離堿溶于適當(dāng)溶劑中以獲得酸加成鹽，例如溶于氯化烴如二氯甲烷或氯仿中，或者溶于低級脂肪醇(乙醇，異丙醇)，酮如丙酮，或者醚如四氫呋喃或二異丙醚中，該溶劑中含有所需的酸或者隨后加入所需的酸。
其鹽通過過濾，再沉淀，用該加成鹽的非溶劑沉淀或者通過蒸發(fā)溶劑來分離。所得鹽可以通過堿化例如用氨水溶液轉(zhuǎn)化為游離堿，該游離堿反過來也可轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。以此方式有可能將藥學(xué)上不相容的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上相容的酸加成鹽。
起始化合物II可以按已知的方式制備，例如將化合物VII與化合物VIII(見通式附頁)反應(yīng)，其中R1，R2，R3和A具有前述含義，X為一適當(dāng)?shù)碾x去基例如鹵原子(優(yōu)選氯或溴)，或者通過例如類似于歐洲專利申請EP-A-0 033 094或EP-A-0 308 917中所描述的方法制備。
起始化合物III可從歐洲專利申請EP-A-0 299 470中找到，起始化合物IV可從歐洲專利申請EP-A-0 308 917中找到。
起始化合物V可以按已知的方式通過還原反應(yīng)從相應(yīng)的硝基化合物制備。該硝基化合物本身可從化合物III及與化合物IV相應(yīng)的硝基化合物制備。
下述實(shí)施例用于詳細(xì)解釋本發(fā)明化合物的制備。特別地，這些實(shí)施例描述了按照不同方法a，b和c的反應(yīng)，以及所選擇起始化合物的制備。同樣，制備方法沒有清楚描述的其它式I化合物及其它起始化合物，可以按類似方式或者以技術(shù)人員熟悉的方式通過常用的方法工藝制備。縮寫RT表示室溫，h表示小時(shí)，m.p.表示熔點(diǎn)，dec.表示分解。
實(shí)施例1. 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在RT下將400mg市售80％氫化鈉的10ml無水四氫呋喃懸浮液加到2g 8-氨基-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的40ml無水四氫呋喃溶液中。于50℃稍加熱后，劇烈放出氣體。氣體釋放完全后，將該混合物冷卻至0℃，逐滴加入3.9g 2-甲氧羰基氨基-6-甲芐基溴的40ml無水四氫呋喃溶液。再將該混合物加熱至50℃，并在此溫度保持3h。然后將之倒入冰水中，用少許稀鹽酸中和并用乙酸乙酯萃取四次。收集的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。于真空中脫去溶劑，黑棕色粘性殘留物在硅膠(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)上用色譜法分離。從異丙醇中重結(jié)晶得2.5g m.p.188-190℃(分解)的標(biāo)題化合物。
2. 3-羥甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在RT下將2g 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶懸浮在30ml甲醇中，分批加入0.2g硼氫化鈉，于RT下攪拌混合物1h。接著，于真空中脫去一半溶劑，殘余物倒入冰水中，用幾滴稀鹽酸中和此混合物并用乙酸乙酯萃取四次。收集的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。于真空中脫去溶劑。留下的黃色殘余物經(jīng)一段時(shí)間后完全結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到1.3g m.p.170-172℃的標(biāo)題化合物。
3. 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在50℃將2.6g 3-甲酰-8-羥基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶于50ml干燥無水乙晴中，冷卻至RT后，加入2.8g市售氟化鉀(50％重量)硅藻土(例如Celite)。逐滴加入3.6g 2-甲氧羰基氨基-6-甲芐基溴的50ml無水乙晴溶液，然后在70℃加熱混合物6h。冷卻至RT后，將混合物倒入冰水中，用幾滴6N氫氧化鈉調(diào)pH至9并用乙酸乙酯萃取。收集的有機(jī)相用水洗滌并用硫酸鈉干燥。于真空中脫去溶劑并在少許冷甲醇中攪拌得3.2g m.p.196-198℃的標(biāo)題化合物。
4. 3-羥甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶類似實(shí)施例2，從3g 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶和400mg硼氫化鈉中得到2.1g m.p.185-187℃的標(biāo)題化合物。
5. 8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶將4.5g碘化鈉和6.63g無水碳酸鈉加到4.03g 8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶液及6.41g 2-甲氧羰基氨基-6-甲基-芐基氯的400ml無水丙酮中，回流下加熱混合物6h。冷卻至RT后，加入400ml水并在噴水真空器中蒸餾掉丙酮。然后將含水殘留物萃取三次，每次用200ml乙酸乙酯。總有機(jī)萃取液用300ml水洗滌，以硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物在硅膠(甲苯/二惡烷＝9∶1作為洗脫劑)上用色譜法純化。濃縮Rf＝0.2的部分，然后從二異丙醚中重結(jié)晶。分離得到4.71g(56％)m.p.136-138℃的標(biāo)題化合物。a)通過將溶于丙酮的標(biāo)題化合物與12N鹽酸反應(yīng)，得到m.p.211-212℃(分解)的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。b)通過將溶于四氫呋喃的標(biāo)題化合物與甲磺酸反應(yīng)，得到m.p.181-182℃(分解)的標(biāo)題化合物的甲磺酸鹽。c)通過將溶于丙酮的標(biāo)題化合物與富馬酸反應(yīng)，得到m.p.191-192℃(分解)的標(biāo)題化合物的半富馬酸鹽(hemifumarate)。
6. 8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在RT下，將9.5g 2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐基氯的150ml無水乙晴溶液逐滴加到7.2g 8-羥基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的130ml無水乙晴懸浮液中，此中已加入了8g市售氟化鉀(50％重量)硅藻土(例如Celite)。在70℃加熱混合物9h。冷卻至RT后，將該混合物倒入1l冰水中并用乙酸乙酯萃取三次。收集的有機(jī)相用蒸餾水洗滌并用硫酸鈉干燥。于真空中脫去有機(jī)溶劑后，過濾沉淀下來的殘余物，用少許乙酸乙酯及醚洗滌并干燥。從異丙醇中重結(jié)晶后得2.2gm.p.176-177℃的標(biāo)題化合物。
7. 8-(6-甲基-2-硝基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在RT下，將碘化鈉(15.0g)和碳酸鈉(31.0g)加到8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(14.7g)及6-甲基-2-硝基芐基氯(18.6g)的丙酮(100ml)溶液中，然后回流下加熱6h。冷卻至RT并蒸發(fā)掉溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合液中，分離有機(jī)相。用乙酸乙酯(100ml)再萃取三次后，總有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮至80ml。12.1g的標(biāo)題化合物以一種淡黃色固體結(jié)晶下來。蒸發(fā)掉母液后，殘余物在硅膠(甲苯/二惡烷＝6∶1作為洗脫劑)上用色譜法純化得到另外14g晶體。將此兩部分晶體從乙酸乙酯重結(jié)晶后，分離得21.5g(76％)m.p.160-162℃的標(biāo)題化合物。
8. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例1所述的步驟從8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(4.8g)及2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐基氯(9.2g)，碘化鈉(5.5g)和碳酸鈉(8.0g)的丙酮(200ml)溶液開始制備。通過在硅膠(甲苯/二惡烷＝20∶1作為洗脫劑)上用色譜法純化及從二異丙醚中結(jié)晶得7.1g(62％)m.p.149-152℃標(biāo)題化合物。
9. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例7所述的步驟從2，3-二甲基-8-羥基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.6g)，2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐基氯(3.1g)，碘化鈉(1.8g)和碳酸鈉(2.7g)的丙酮(350ml)溶液開始制備。通過在硅膠(甲苯/二惡烷＝5∶1作為洗脫劑)上用色譜法純化及從環(huán)己烷中結(jié)晶得3.0g(78％)m.p.128-131℃標(biāo)題化合物。
10. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例7所述的步驟從8-氨基-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(4.0g)，2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐基氯(7.0g)，碘化鈉(4.1g)和碳酸鈉(6.1g)的丙酮(250ml)溶液開始制備。通過在硅膠(甲苯/二惡烷＝9∶1作為洗脫劑)上用色譜法純化及從二異丙醚中結(jié)晶得7.3g(81％)m.p.210-212℃標(biāo)題化合物。
11. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶a)在60℃將4.77g 8-芐氧-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在20ml二甲基甲酰胺和2.3ml磷酰氯的Vilsmeier混合液中攪拌2.5h，然后以常用的方式用冰/水和碳酸氫鉀處理。(從二異丙醚中)得到m.p.為105-106℃的8-芐氧-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰醛(carboxaldehyde)，該化合物可按照Kaminski et al.，J.Med.Chem.28，876(1985)，方法H脫掉芐基而得到m.p.為251-252℃的3-甲酰-8-羥基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。b)標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例7所述的步驟從3-甲酰-8-羥基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(2.4g)，2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐基氯(4.2g)，碘化鈉(2.5g)和碳酸鈉(3.7g)的丙酮(400ml)溶液開始制備。從二異丙醚/乙酸乙酯中結(jié)晶純化得4.4g(80％)m.p.189-191℃標(biāo)題化合物。
12. 8-(2-氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶方法A8-(6-甲基-2-硝基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(61g)的甲醇(5.5l)溶液用15g鈀炭(5％)催化劑處理并在RT于大氣壓下氫化1.5h。過濾掉催化劑并蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于沸騰的乙酸乙酯(2.7l)中。冷卻至RT后，分離得51g(82％)m.p.為206-208℃的標(biāo)題化合物。方法B在25-30℃將8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(6.7g)分批加到三氟乙酸(30ml)和茴香醚(3ml)的混合液中。RT下攪拌30分鐘后，向溶液中加入冰水(100ml)，然后用6N氫氧化鈉溶液(75ml)處理。過濾該沉淀物并在硅膠(甲苯/二惡烷＝8∶1作為洗脫劑)上用色譜法純化。從乙酸乙酯中結(jié)晶后，分離得3.1g(62％)m.p.為206-208℃的標(biāo)題化合物。
13. 8-(2-氨基-6-甲基芐氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶以8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(5.0g)和三氟乙酸(40ml)開始，通過實(shí)施例12所述的步驟(方法B)得到3.57g(96％)m.p.為144-150℃(分解)的標(biāo)題化合物。
14. 8-(2-乙氧甲酰氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶將溶于二氯乙烷(10ml)的氯甲酸乙酯(0.65g)逐滴加到8-(2-氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.98g)的二氯乙烷(50ml)溶液中并在RT下攪拌18h。然后用飽和水合碳酸氫鈉溶液(40ml)萃取，以水(40ml)洗滌并蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯/二異丙醚中重結(jié)晶。分離得0.32g(26％)m.p.為208-210℃(分解)標(biāo)題化合物。
15. 8-(2-異丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例14所述的步驟從氯甲酸異丁酯(0.3g)和8-(2-氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.56g)的二氯乙烷(50ml)開始制備。分離得0.22g(29％)m.p.為144-146℃的標(biāo)題化合物。
16. 8-(2-異丙氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例14所述的步驟從氯甲酸異丙酯(1.5g)和8-(2-氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.98g)的二氯乙烷(50ml)開始制備。分離得0.32g(25％)的標(biāo)題化合物。
17. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例2所述的步驟從8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.15g)和硼氫化鈉(15mg)的甲醇溶液開始制備。分離得0.12g m.p.為102-104℃的標(biāo)題化合物。
18. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶標(biāo)題化合物可以按照實(shí)施例2所述的步驟從8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.20g)和硼氫化鈉(19mg)的甲醇溶液開始制備。分離得0.17g m.p.為140-142℃的標(biāo)題化合物。
工業(yè)適用性通式I化合物及其鹽具有藥學(xué)特性的價(jià)值使之在工業(yè)上可利用。特別地，它們顯示出明顯的抑制胃酸分泌及對溫血?jiǎng)游锏奈改c道極好的保護(hù)作用。就此而言，本發(fā)明化合物以良好的選擇性作用，相對長的持久作用，良好的腸效性，無嚴(yán)重副反應(yīng)及廣譜治療性為顯著特征。
“胃腸道保護(hù)作用”意指預(yù)防和治療胃腸道疾病，尤其是可能由于如微生物(例如幽門螺桿菌)、細(xì)菌毒素、藥物(例如某些抗炎和抗風(fēng)濕藥)、化學(xué)物質(zhì)(如乙醇)、胃酸或緊張狀況而引起的胃腸道炎性疾病和損傷(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、由于胃酸過多或藥物導(dǎo)致的官能性胃病)。
本發(fā)明化合物良好的特性在給定抗致潰瘍性和抗分泌性的各種模型中，令人吃驚地證明其明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的已知化合物。因?yàn)檫@些特性，通式I化合物及其藥學(xué)上相容鹽非常適用于人體和獸醫(yī)學(xué)中，其中它們尤其適用于治療和/或預(yù)防胃和/或腸疾病。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物適用于治療和/或預(yù)防上述疾病。
本發(fā)明另外包括本發(fā)明化合物在生產(chǎn)治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步包括本發(fā)明化合物在治療和/或預(yù)防上述疾病的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有一種或多種通式I化合物和/或其藥學(xué)上相容的鹽的藥劑。
可通過現(xiàn)有的、技術(shù)人員熟悉的方法生產(chǎn)該藥劑。作為藥劑，本發(fā)明藥學(xué)活性化合物(＝活性物質(zhì))可以，或優(yōu)選，與片、包衣片、膠囊、栓、膏(如TTS)、乳、懸浮液或溶液等適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)輔劑或載體結(jié)合使用，其中活性物質(zhì)的含量在0.1和95％之間有利，并且通過適當(dāng)選擇輔劑或載體，可獲得一種正好符合活性物質(zhì)和/或所需效果的藥物劑型(例如一種持續(xù)釋放劑或腸溶)。
技術(shù)人員因?yàn)槠涞膶I(yè)知識能夠知道哪種輔劑和載體適用于所需藥劑。除溶媒、凝膠成型劑、栓基質(zhì)、片劑輔劑和其它活性物質(zhì)載體外，可使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或者，特別是增透劑和配位劑(環(huán)糊精)。
活性物質(zhì)可以通過口服、非腸道或經(jīng)皮膚給藥。.
一般地，已證明在人體醫(yī)學(xué)中，按每日劑量約0.01至約20，優(yōu)選0.05至5，特別是0.1至1.5mg/kg體重通過口服給藥給予活性物質(zhì)是有利的，其中適當(dāng)?shù)膫€(gè)人給藥次數(shù)，優(yōu)選1至4次，可以達(dá)到所需效果。就非腸道治療而言，可使用類似的或(特別在靜脈內(nèi)給予活性物質(zhì))通常較低的劑量。技術(shù)人員因?yàn)槠涞膶I(yè)知識可容易地確定最佳劑量和每一病例所需的最佳給藥方式。
如果本發(fā)明化合物和/或其鹽用于治療上述疾病，該藥物制劑也可以含有一種或多種其它藥劑的藥學(xué)活性組分，例如抗酸藥如氫氧化鋁、鋁酸鎂；鎮(zhèn)定劑如苯并二氮卓類，例如安定；解痙藥如苯哌乙胺酯、卡米羅芬；抗膽堿能藥如氧苯環(huán)亞胺、苯卡巴胺；局麻藥如丁卡因、普魯卡因；也可含有適當(dāng)?shù)拿?、維生素或氨基酸、關(guān)于此點(diǎn)特別值得注意的是，本發(fā)明化合物與抑制酸分泌藥物如H2阻斷劑(例如西咪替叮、雷尼替叮)，H+/K+ATP酶抑制劑(例如甲氧磺唑，PANTOPRAZOLE)的結(jié)合，或此外與所謂的外周抗膽堿能藥(如哌侖西平、替侖西平)以及與促胃酸激素拮抗劑的結(jié)合是為了以一種添加的或附加的意義增強(qiáng)主要作用和(或)消除或減少副作用，或者另外與抗菌活性的物質(zhì)(如頭孢菌素、四環(huán)素、萘啶酸、青霉素或其它鉍鹽)結(jié)合而控制幽門螺桿菌。
藥理本發(fā)明化合物對胃良好的保護(hù)作用以及抑制胃酸分泌的作用可以通過調(diào)查研究動物模型來證實(shí)。已經(jīng)提供了與實(shí)施例中化合物數(shù)量一致的在下文詳述模型中研究的本發(fā)明化合物。
灌注大鼠胃的分泌抑制作用測試在十二指腸內(nèi)給藥后，本發(fā)明化合物在血管內(nèi)灌注大鼠胃中對通過五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌的影響如下表1所述。
表1個(gè)數(shù)劑量 酸分泌的抑制(μmol/kg) (％)i.d.
2 61004 10 1005 31006 3100方法將麻醉大鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌內(nèi)注射烏拉坦)施行氣管切開術(shù)，然后沿上腹部中線切口打開腹腔，在食管中固定一PVC導(dǎo)管同時(shí)使另一導(dǎo)管經(jīng)幽門而正好使導(dǎo)管的末端伸入胃腔中。直通幽門的導(dǎo)管經(jīng)右腹壁的一個(gè)側(cè)口通向外界。在對胃進(jìn)行徹底灌注(約50-100ml)后，持續(xù)通過37℃的生理鹽水(0.5ml/分鐘，pH 6.8-6.9；Brun-UnitaI)。每隔15分鐘收集灌流液(25ml量筒)并且通過滴定新配制的0.01N NaOH至pH 7(Dosimat 655 Metrohm)來測定所分泌的HCl的pH值(pH計(jì)632，玻璃電極EA 147；直徑＝5mm，Metrohm)。
在手術(shù)后(也就是說在確定2初級部分后)約30分鐘時(shí)通過連續(xù)的靜脈輸注1μg/kg(＝1.65ml/小時(shí))五肽促胃酸激素(左股靜脈)來刺激胃酸分泌。在開始連續(xù)輸注五肽促胃酸激素后60分鐘時(shí)，經(jīng)十二指腸給予待測物質(zhì)1mg/kg的溶液體積。
通過紅外線照射和加熱墊(經(jīng)直腸溫度傳感器自動控制)使動物體溫持續(xù)保持在37.8-38℃。
能100％最大抑制胃酸分泌的劑量如表中所示。通式附頁
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中R0表示甲基或羥甲基，R1表示1-4C-烷基，R2表示1-4C-烷基，R3表示1-4C-烷氧基，及A表示O(氧)或NH，及其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R0表示甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I化合物，其中R0表示羥甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自包括3-羥甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，3-羥甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-乙氧甲酰氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-異丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-異丙氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，和8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其鹽。
5. 8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其鹽。
6.制備如權(quán)利要求1所述的通式I化合物及其鹽的方法，其包括a)通式I化合物的制備，其中R0表示羥甲基，還原通式II化合物， 其中R1，R2，R3和A具有權(quán)利要求1給定的含義，或者包括b)通式I化合物的制備，其中R0表示甲基，將通式III化合物， 其中R1和A具有權(quán)利要求1給定的含義，與通式IV化合物反應(yīng)， 其中R2和R3具有權(quán)利要求1給定的含義并且X表示一個(gè)合適的離去基團(tuán)，或者包括c)通式I化合物的制備，其中R0表示甲基，將通式V化合物， 其中R1，R2和A具有權(quán)利要求1給定的含義，與通式VI化合物反應(yīng)，R3-CO-Y(VI)其中R3具有權(quán)利要求1給定的含義并且Y表示一個(gè)合適的離去基團(tuán)，同時(shí)，如果需要，隨后將所得化合物I轉(zhuǎn)化成其鹽，或者，如果需要，隨后將化合物I從所得化合物I的鹽中釋放出來。
7.一種含有如權(quán)利要求1所述的化合物和/或其藥學(xué)上相容鹽的藥劑。
8.一種如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上相容鹽用于預(yù)防和治療胃腸道疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上相容鹽在生產(chǎn)預(yù)防和治療胃腸道疾病藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的新型化合物及其治療用途。
文檔編號A61K31/44GK1119863SQ94191603
公開日1996年4月3日 申請日期1994年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月15日
發(fā)明者J·森-比芬格, G·格龍德勒, G·賴納, S·波蒂斯, R·里德爾, W-A·西蒙 申請人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司