專利名稱：口服雷怕霉素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含雷怕霉素或其可藥用鹽的制劑，該制劑適于口服給藥，用于引起免疫抑制以及治療移植排斥、宿主對(duì)抗移植物疾病、自免疫疾病、炎癥、實(shí)體瘤、真菌感染、成熟T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤和過(guò)度增生性血管疾病。
雷怕霉素是由吸水鏈霉菌(Streptomyceshygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，首次發(fā)現(xiàn)其活性是作為殺真菌劑。它對(duì)于真菌如白色念珠菌和石膏樣小孢子菌的生長(zhǎng)有不利影響。美國(guó)專利3，929，992(1975年12月30日授予SurendraSehgal等人)描述了雷怕霉素、其制備及其抗菌活性。1977年，Martel，R.R.等人在CanadianJournalofPhysiologicalPharmacology，55，48-51(1977)中報(bào)道了雷怕霉素對(duì)實(shí)驗(yàn)過(guò)敏性腦炎和輔助關(guān)節(jié)炎的免疫抑制性質(zhì)。1989年Calne，R.Y.等人在Lancet(1989，No.2，p.227)中，以及Meiser，B.M.在MedicinalScienceResearch(1989，No.17，P.609-10)中分別報(bào)道了雷怕霉素抑制體內(nèi)同種移植物移植排斥的效力。其后許多論文描述了雷怕霉素的免疫抑制和排斥抑制性質(zhì)，并且已經(jīng)開始了對(duì)使用雷怕霉素抑制人體移植排斥的臨床研究。
已發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用雷怕霉素(US4，885，171)或?qū)⑵渑c溶鏈菌(US4，401，653)結(jié)合顯示出抗腫瘤活性。R.Martel等人[Can.J.PhysiolPharmacol.55，48(1977)]公開了雷怕霉素在實(shí)驗(yàn)過(guò)敏性腦脊髓炎模型、多種硬化模型中;在佐劑關(guān)節(jié)炎模型、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中是有效的;并且雷怕霉素有效地抑制IgE樣抗體形成。
在FASEB3(3411(1989))中已經(jīng)公開了雷怕霉素的免疫抑制作用。環(huán)孢菌素A和FK-506(其他的大環(huán)分子)也表明是有效的免疫抑制劑，因而適用于預(yù)防移植排斥[FASEB3，3411(1989);FASEB3，5256(1989);R.Y.Calne等人，Lancet1183(1978);和US5，100，899]。
雷怕霉素還表明適用于預(yù)防或治療全身紅斑狼瘡[US5，078，999]、肺炎[US5，080，899]、胰島素依賴性糖尿病[FifthInt.Conf.Inflamm.Res.Assoc.121(摘要)(1990)]、以及平滑肌細(xì)胞增殖和血管損傷后內(nèi)膜增厚[Morris，R.J.HeartLungTransplant11(pt.2)197(1992)]。
雷怕霉素的一和二?；苌?在28和43位?；?已表明適于用作抗真菌劑(US4，316，885)，并且可用于制備雷怕霉素的水溶性前藥(US4，650，803)。近來(lái)，有關(guān)雷怕霉素的位置編碼慣例已經(jīng)改變;因此根據(jù)化學(xué)文摘的命名法，上述酯應(yīng)該在31-和42-位。US5，118，678公開了雷怕霉素的氨基甲酸酯適于用作免疫抑制劑、抗炎藥、殺真菌劑和抗腫瘤劑。US5，100，883公開了雷怕霉素的氟化酯。US5，118，677公開了雷怕霉素的酰胺酯。US5，130，307公開了雷怕霉素的氨基酯。US5，117，203公開了雷怕霉素的磺酸酯和氨基磺酸酯。US5，194，447公開了雷怕霉素的磺酰氨基甲酸酯。
US5，100，899(Calne)公開了用雷怕霉素及其衍生物和前藥抑制哺乳動(dòng)物移植排斥的方法。所列出的與雷怕霉素一起使用的其他化療劑是硫唑嘌呤、皮質(zhì)類甾醇、環(huán)孢烯(cyclosporen)(和環(huán)孢菌素A)以及FK-506，或其任意結(jié)合。
目前用于抑制人同種移植物器官移植排斥的主要免疫抑制劑是環(huán)孢菌素(Sandimmune )。環(huán)孢菌素是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)多肽Sandimmune 的靜脈注射制劑(IV)是無(wú)菌安瓿，其中每ml含有50mg環(huán)孢菌素、650mg Cremophor EL和乙醇Ph.Helv.(32.9%體積)(在氮?dú)夥障?。使用前將該混合物用0.9% NaCl注射液或5%葡萄糖注射液進(jìn)一步稀釋，以便用藥。(Physicians'Desk Reference，45th ed.，1991，pp.1962-64，Medical Economics Company，Inc.)目前還在對(duì)大環(huán)內(nèi)酯分子FK506進(jìn)行抑制人體同種移植物器官移植排斥的臨床研究，F(xiàn)K506與雷怕霉素具有某些結(jié)構(gòu)相似性。FK506是從津島鏈霉菌(Streptomyces tsuskubaensis)分離的，并且已經(jīng)描述于1990年1月16日授于Okuhara等人的US 4，894，366中。R.Venkataramanan等人在Transplantation Proceedings，22，No.1，Suppl.，1 PP 52-56(1990年2月)中報(bào)道，以FK506在聚氧乙基化蓖麻油(HCO-60，表面活性劑)和乙醇中的溶液10mg/ml形式提供了FK506的靜脈注射制劑。該靜脈制劑必需用鹽水或葡萄糖稀釋，并以輸注液的形式用藥1-2小時(shí)。
Physicians'Desk Reference (45th ed.，1991，p.2119，Medical Economics Company， Inc.)列出了以Sandimmune 商品名出售的25mg和100mg裝量膠囊以及于50ml瓶中的口服溶液形式的環(huán)孢菌素。25mg膠囊含有25mg環(huán)孢菌素(USP)和最多12.7%(體積)的無(wú)水乙醇(USP)。100mg膠囊含有100mg環(huán)孢菌素(USP)和最多12.7%(體積)的無(wú)水乙醇(USP)?？诜z囊中的非活性成分是玉米油、明膠、甘油、Labrafil M2125 CS(聚氧乙基化糖解甘油酯)、紅色氧化鐵、山梨醇、二氧化鈦和其他成分?？诜芤菏怯?0ml瓶中的市售產(chǎn)品，其中含有100mg環(huán)孢菌素(USP)和溶于橄欖油、Ph.Helv./LabrafilM1944CS(聚氧乙基化油酸甘油酯)賦形劑中的12.5%(體積)的Ph.Helv.乙醇，口服前必需用牛奶、巧克力奶或桔汁將其進(jìn)一步稀釋。
硫唑嘌呤(由Burroughs Wellcome Co.以商品名Imuran 出售，Research Triangle Park，N.C.)是另一種口服免疫抑制劑，它可以單獨(dú)處方或與其他免疫抑制劑結(jié)合使用。Physicians' Desk Reference(45th ed.，1991，pp.785-787.Medical Economics Company， Ine.)列出了硫唑嘌呤(為6-[1-甲基-(4-硝基咪唑-5-基)硫基]嘌呤)，它以刻痕片劑的形式口服，其中含有50mg硫唑嘌呤以及非活性成分乳糖、硬脂酸鎂、土豆淀粉、聚乙烯吡咯酮和硬脂酸。
設(shè)計(jì)藥物釋放方法以給患者施用可接受劑量的藥物。對(duì)于口服制劑，極為需要提供符合此標(biāo)準(zhǔn)的劑型，并且它可以在臨床或非臨床狀況下被有效在服用，優(yōu)選自己服用。本發(fā)明涉及適用于口服雷怕霉素的制劑。已表明雷怕霉素具有體內(nèi)免疫抑制。殺真菌和抗炎活性，以及抑制胸腺細(xì)胞增殖。因此，這些制劑適用于治療白色念珠菌感染、炎癥和移植排斥自體免疫疾病，包括狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病和多種硬化等。
由于本發(fā)明公開的制劑含有雷怕霉素、其可藥用鹽或其結(jié)合，因此認(rèn)為它們具有抗腫瘤、殺真菌和抗增殖活性。與此相同，本發(fā)明的制劑適用于治療移植排斥，例如心、腎、肝、骨髓和皮膚移植;自免疫疾病如狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無(wú)力和各種硬化;炎癥如牛皮癬、皮炎、濕疹、皮脂溢、炎性腸疾病和眼色素層炎;實(shí)體瘤;真菌感染;和過(guò)度增生性血管疾病如再狹窄。因此本發(fā)明還提供了適用于需要免疫抑制的哺乳動(dòng)物引發(fā)免疫抑制的制劑。所述引發(fā)包括給所述哺乳動(dòng)物施用免疫抑制量的一種或多種本文所討論的制劑。
已發(fā)現(xiàn)雷怕霉素具有極差的水溶性和油溶性，本發(fā)明制劑由含有機(jī)溶劑和卵磷脂的雷怕霉素溶液組成。
通常，本發(fā)明制劑包括a)雷怕霉素、b)表面活性劑、c)N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和d)卵磷脂或磷脂的結(jié)合，每100ml制劑中各成分的含量如下a)每100ml中含約0.01至約10.0克的雷怕霉素;
b)每100ml中含約0.1至約10.0ml的表面活性劑;
c)每100ml中含約0.1至約25ml的DMA;和d)每100ml中含約65至約99.8ml的卵磷脂或磷脂溶液，所述溶液含有40%～60%卵磷脂或磷脂及適宜的溶劑。
本發(fā)明更優(yōu)選的制劑包括具有下列范圍物質(zhì)的那些組合a)每100ml組合物中含約0.05至約5.0克的雷怕霉素;
b)每100ml組合物中含約0.5至約8.0ml的表面活性劑;
c)每100ml組合物中含約0.5至約25ml的DMA;和d)每100ml組合物中含約72至約99.0ml在合適溶劑中的含40%～60%卵磷脂或磷脂的卵磷脂或磷脂溶液。
本發(fā)明更優(yōu)選的制劑包括具有下列范圍濃度的那些制劑a)每100ml組合物中含約0.10至約1.0克的雷怕霉素;
b)每100ml組合物中含約1.0至約5.0ml的表面活性劑;
c)每100ml組合物中含約1.0至約10ml的DMA;和
d)每100ml組合物中含約85至約98ml在合適溶劑中的含40%～60%卵磷脂或磷脂的卵磷脂或磷脂溶液。
下面給出的實(shí)施例列出了許多適用于本發(fā)明制劑的溶劑。可替代使用的溶劑包括(但不限于)二甲基乙酰胺、乙醇、二甲基甲酰胺、叔丁醇和丙二醇。根據(jù)藥物濃度，可以增加溶劑的量。或者可以根據(jù)藥物濃度減少溶劑的量，并且如果藥物溶解性允許，可以僅用卵磷脂作溶劑。
適用于本發(fā)明制劑的表面活性劑包括、但不限于吐溫20(聚氧乙烯20脫水山梨醇一月桂酸酯)，吐溫60，司盤80 脫水山梨醇油酸酯(ICI Americas的產(chǎn)物，Wilmington，DE)，Cremophor 表面活性劑(由BASF Corporation生產(chǎn)，Parsippany，NJ)和吐溫80[它在默克索引第11版(Ilth Edition，由Merck & Co.，Inc.出版，Copyright 1989)第1254頁(yè)中定義為脫水山梨醇單9-十八烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇-油酸酯、脫水山梨醇-油酸酯聚氧乙烯、Sorlate、Tween 80及其他名稱，以及表明為每摩爾山梨醇及山梨醇酐與大約20摩爾環(huán)氧乙烷共聚的山梨醇和其酐的油酸酯]。吐溫80是本發(fā)明優(yōu)選使用的表面活性劑。
許多卵磷脂和磷脂溶液可以用于本發(fā)明。卵磷脂是磷脂酰膽堿或與磷酸膽堿酯連接的各種硬脂酸、棕櫚酸和油酸二甘油酯的混合物的通稱。各種類型卵磷脂或卵磷脂來(lái)源的產(chǎn)物(如分離的磷脂)本身或其與各種溶劑的混合物均可用作上述制劑的最終成分。這些卵磷脂成分可以包括如Alcolec 卵磷脂(由Americal Lecithin Company生產(chǎn)，Danbury，CT)、Phosal 50 PG丙二醇和卵磷脂、Phosal 50 MCT磷脂酰膽堿和介質(zhì)鍵連的三甘油酯(medium chained triglycerides)以及Phospholipan 90 卵磷脂(這些均由Nattermann PhospholipidGMBH生產(chǎn)，Colone，Germany)、Centrophil 和Centrophase 卵磷脂(由Central Soya生產(chǎn)，F(xiàn)ort Wayne，IN.)。優(yōu)選用于本發(fā)明制劑的磷脂溶液至少為50%磷脂濃度。更優(yōu)選用于本發(fā)明制劑的卵磷脂產(chǎn)物或溶液具有至少50%磷脂酰膽堿。還優(yōu)選磷脂溶液包括磷脂的丙二醇溶液。
制劑所需的雷怕霉素劑量可以根據(jù)所表現(xiàn)的癥狀嚴(yán)重程度和具體接受治療的患者而改變。本發(fā)明化合物計(jì)劃的日口服劑量為0.005～75mg/kg，優(yōu)選0.01～50mg/kg更優(yōu)選0.05～10mg/kg。
一般用低于化合物最佳劑量的小劑量開始治療。其后增加劑量至在所達(dá)到環(huán)境下最佳效果。準(zhǔn)確劑量要由給藥醫(yī)生根據(jù)對(duì)各個(gè)患者治療的經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定。通常，最希望以達(dá)到有效結(jié)果而不導(dǎo)致傷害或有害副作用的濃度施用本發(fā)明制劑。
本發(fā)明制劑也可以采取通常使用的口服液體藥物的方法施用?？梢灾苯臃?，或?qū)⑵浞稚⒂谝后w如水或汁中服用。該制劑還可以裝入膠囊，例如淀粉膠囊或軟彈性明膠膠囊。還可以將雷怕霉素口服制劑以約1份制劑約9份水至約1份制劑約499份水的范圍、通過(guò)混合至少約60秒鐘將其分散至水中后服用。該分散可以采用在服藥前混合約1小時(shí)。
當(dāng)本發(fā)明制劑用作免疫抑制劑或抗炎劑時(shí)，可以將其與一種或多種其他免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。其他抗排斥化療劑包括(但不限于)硫唑嘌呤，皮質(zhì)類甾醇如強(qiáng)地松和甲強(qiáng)龍，環(huán)磷酰胺，環(huán)孢菌素A，F(xiàn)K-506，OKT-3和ATG。通過(guò)將一種或多種本發(fā)明制劑與其他引發(fā)免疫抑制或治療炎性疾病的藥物或藥劑結(jié)合，以達(dá)到所需效果，可以需要較少量的各種藥劑;這種結(jié)合治療的基礎(chǔ)是由Stepkowski建立的，其結(jié)果表明亞治療劑量的雷怕霉素和環(huán)孢菌素A的結(jié)合使用明顯延長(zhǎng)了心臟同種移植物的存活時(shí)間。[TransplantationProc.23507(1991)]。
還應(yīng)理解，本發(fā)明配方可以與其他常規(guī)口服制劑使用的成分一起使用，這些成分的實(shí)例是(但不限于)增味劑、著色劑、輔劑、殺真菌劑、抗菌藥等。
下列非限制性實(shí)施例和比較例用于說(shuō)明本發(fā)明更優(yōu)選實(shí)施方案的效果。
實(shí)施例實(shí)施例1下列實(shí)施例1表明了具有50mg/kg雷怕霉素濃度的口服雷怕霉素制劑。
A.配方成分量雷怕霉素＠100%最多5g吐溫80，NF5.0ml或5.4gN，N-二甲基乙酰胺20.0ml或18.7gPhosal50PG＊加至100ml或99.6g＊Nattermann牌卵磷脂和丙二醇制造方法1.稱取雷怕霉素至合適的容器中;
2.向第1步的容器中加入N，N-二甲基乙酰胺，混合至溶解;
3.向第2步的容器中加入吐溫80，混合至均勻;
4.用Phosal 50 PG 卵磷脂和丙二醇調(diào)至最終體積;
5.混合至均勻。
以50mg/kg雷怕霉素的劑量給下列A和B兩只Cynomolgus猴服用上述制劑，然后在用藥后指定的時(shí)間測(cè)量血清藥物濃度，結(jié)果如下口服50mg/kg的雷怕霉素猴血清中雷怕霉素濃度時(shí)間AB0BDLBDL1小時(shí)0.0170.0352小時(shí)0.0370.1663小時(shí)0.0620.0784小時(shí)0.2150.1156小時(shí)0.2620.0509小時(shí)0.1030.01012小時(shí)0.018BDLBDL＝低于檢測(cè)限(檢測(cè)限～或等于0.006μg/ml)。
實(shí)施例2下列實(shí)施例2提供了具有125mg/ml雷怕霉素濃度的口服制劑及其制備方法。所給出的第一組成分和方法表明了口服雷怕霉素濃縮物的制備。所給出的第二組成分和方法表明了雷怕霉素濃縮物可以使用的稀釋劑。
在DMA中的125mg/ml口服雷怕霉素濃縮物配方成分量雷怕霉素＠100%12.5g二甲基乙酰胺(DMA)加至100ml方法1.稱取12.5g雷怕霉素至一合適的標(biāo)定容器中;
2.加適量DMA至100ml;
3.混合至形成澄清溶液;
4.將雷怕霉素濃縮物貯存于全玻璃容器中或用表面包有特氟隆的蓋子塞住的石英玻璃瓶中。
下列1號(hào)稀釋劑用于上述口服雷怕霉素配方(25mg/ml雷怕霉素)，該稀釋劑如下口服雷怕霉素1號(hào)稀釋劑配方成分量吐溫806.69gCentrophil W1加至100ml1Central Soya版卵磷脂方法1.向合適容器中加入6.69g吐溫80;
2.用適量Centrophil W 卵磷脂加至100ml;
3.混合至均化;
4.口服雷怕霉素稀釋劑可以在室溫貯存于全玻璃容器中或用表面包有特氟隆的蓋子塞住的石英玻璃瓶中。
25mg/ml的口服雷怕霉素配方成分量雷怕霉素口服濃縮物＠125mg/ml20ml口服雷怕霉素稀釋劑加到100ml方法1.將20ml雷怕霉素口服濃縮物置于一容器中;
2.加適量口服雷怕霉素的稀釋劑至100ml;
3.混合至均勻;
4.將上述雷怕霉素制劑貯存于全玻璃容器中或表面包有特氟隆的蓋子塞住的石英玻璃瓶中。
以50mg/kg的雷怕霉素劑量給下列A-D四只Cynomolgus猴服用上述制劑，然后在給藥后指定的時(shí)間測(cè)量血清藥物濃度，結(jié)果如下口服50mg/kg的猴子的血清雷怕霉素濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴子編號(hào)時(shí)間ABCD0BDLBDLBDLBDL1小時(shí)0.0080.7860.0780.0532小時(shí)0.0200.1290.0660.0133小時(shí)0.0260.0770.1010.022
4小時(shí)0.1040.036>0.2000.0576小時(shí)QNS0.029>0.2000.1179小時(shí)0.1130.012>0.2000.03112小時(shí)0.0220.0050.0500.005QNS＝不足量BDL＝低于檢測(cè)限(檢測(cè)限～或等于0.006μg/ml)。
比較例比較例1提供用于雷怕霉素的下列常規(guī)制劑方法，以便于與本發(fā)明比較。使用下列成分和2號(hào)稀釋劑制備方法制備比較口服制劑(50mg/ml雷怕霉素口服懸浮液)的稀釋劑，如下雷怕霉素懸浮液的稀釋劑成分量吐溫80，NF5.0ml0.5M檸檬酸(pH4)加至100ml制備方法1.制備0.5M檸檬酸溶液;
2.用50%(w/w)NaOH調(diào)節(jié)第1步所得溶液的pH;
3.將吐溫80置于合適的容器中;
4.加適量的第2步溶液至100ml;
5.混合至均勻。
50mg/ml雷怕霉素的口服懸浮液成分量微粒化雷怕霉素＠100%最多5.0g口服雷怕霉素懸浮液的稀釋劑加至100ml制備方法1.稱取雷怕霉素至合適的容器中;
2.加適量雷怕霉素稀釋劑;
3.混合至均勻。
以50mg/kg的雷怕霉素劑量給下列A～C三只Cynomolgus猴服用上述制劑，然后在給藥后指定的時(shí)間測(cè)量血清藥物濃度，結(jié)果如下口服50mg/ml的雷怕霉素懸浮液猴血清中雷怕霉素的濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴子編號(hào)時(shí)間ABC0BDLBDLBDL1小時(shí)BDLBDLBDL2小時(shí)BDLBDLBDL3小時(shí)BDLBDLBDL4小時(shí)BDLBDLBDL6小時(shí)BDLBDLBDL9小時(shí)BDLBDLBDL12小時(shí)BDLBDLBDLBDL＝低于檢測(cè)限(檢測(cè)限～或等于0.006μg/ml)。
比較例2下列成分和方法步驟表明了形成口服雷怕霉素溶液所用的另一種常規(guī)制備方法，它用于與本發(fā)明比較。
50mg/ml雷怕霉素口服溶液配方成分量雷怕霉素＠100%5.0g二甲基乙酰胺10.0g無(wú)水乙醇10.0gMiglyol812加至100ml方法1.將雷怕霉素置于合適容器中;
2.將二甲基乙酰胺和乙醇加至第1步的容器中，并混合至形成溶液;
3.加入適量Miglycol812，并混合至均勻;
4.(可替代步驟)用0.2微米特氟隆濾膜過(guò)濾樣品。
以50mg/kg的雷怕霉素劑量給下列A～C三只Cynomolgus猴服用上述制劑，然后在給藥后指定的時(shí)間測(cè)量血清藥物濃度，結(jié)果如下口服50mg/ml雷怕霉素口服溶液的猴血清中雷怕霉素的濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)猴子編號(hào)時(shí)間ABC0BDLBDLBDL
1小時(shí)BDLBDLBDL2小時(shí)BDLBDLBDL3小時(shí)BDLBDLBDL4小時(shí)BDLBDLBDL6小時(shí)BDLBDLBDL9小時(shí)BDLBDLBDL12小時(shí)BDLBDLBDLBDL＝低于檢測(cè)限(檢測(cè)限～或等于0.006μg/ml)。
比較例350mg/ml雷怕霉素口服乳液配方成分量雷怕霉素＠100%5.0g二甲基乙酰胺10ml橄欖油加至100ml方法1.將雷怕霉素置于合適的容器中;
2.向步驟1的容器中加入二甲基乙酰胺，并混合至澄清;
3.加適量橄欖油，并混合至均勻。
以50mg/kg的雷怕霉素劑量給下列三只Cynomolgus猴服用上述制劑，然后在給藥后的指定時(shí)間測(cè)量血清藥物濃度，結(jié)果如下
口服50mg/ml雷怕霉素口服乳液的猴血清中雷怕霉素的濃度雷怕霉素濃度(μg/ml)時(shí)間ABC0BDLBDLBDL20分鐘BDLBDLBDL40分鐘BDLBDLBDL80分鐘BDLBDLBDL3小時(shí)BDLBDLBDL6小時(shí) BDL 0.110*BDL12小時(shí)BDLBDLBDL24小時(shí)BDLBDLBDLBDL＝低于檢測(cè)限(檢測(cè)限～或等于0.006μg/ml)。
＊從實(shí)驗(yàn)室得到的測(cè)定結(jié)果呈現(xiàn)異常。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，每100ml該組合物中含有約0.01至約10.0克雷怕霉素、約0.1至約10ml表面活性劑、約0.1至約25mlN，N-二甲基乙酰胺和約65至約99.8ml50%卵磷脂或磷脂溶液。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中每100ml該組合物含有約0.05至約5.0克雷怕霉素、約0.5至約8.0ml表面活性劑、約0.5至約20mlN，N-二甲基乙酰胺和約72至約99.0ml50%卵磷脂或磷脂溶液。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中每100ml該組合物含有約0.10至約1.0克雷怕霉素、約1.0至約5.0ml表面活性劑、約1.0至約10mlN，N-二甲基乙酰胺和約85至約98.0ml50%卵磷脂或磷脂溶液。
4.一種藥物組合物，每100ml該組合物中含有a)2500mg雷怕霉素在N，N-二甲基乙酰胺中的20ml第一部分和b)在卵磷脂中的約0.05g/ml至約0.07g/ml表面活性劑的第二部分，所述第二部分加至20ml的第一部分中得到100ml體積的組合物。
全文摘要
本發(fā)明包括新的口服雷怕霉素制劑，每100ml該配方中含有約0.01至約10.0克雷怕霉素、約0.1至約10ml表面活性劑、約0.1至約25mlN，N-二甲基乙酰胺和約65至約99.8ml卵磷脂或磷脂溶液。
文檔編號(hào)A61K31/436GK1108529SQ9411659
公開日1995年9月20日 申請(qǐng)日期1994年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月30日
發(fā)明者M·M·哈里遜, C·L·奧夫斯拉格, R·P·瓦蘭尼斯, T·W·倫納德 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司