專利名稱：制備2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基}嘧啶的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ的2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶(Lesopitron)的新方法 Lesopitro(E-4424)是一種對中樞神經系統(tǒng)具有藥理活性、表現(xiàn)出抗焦慮和精神安定活性(EP-A382，637)的化合物。另外，它可以用于治療其它行為疾病(EP-A429，360和EP-A497，658)。
本申請人描述了合成Lesopitron的不同方法(EP-A382，637和Ep-A502，786)。一般來說，這些合成方法都是基于最終產品的下面三個片段a)嘧啶基哌嗪(Ⅱ)，
b)含4個碳原子的二取代脂肪鏈，及c)4-氯吡唑(Ⅳ) 在通式(Ⅲ)中，X和Y表示離去基團如甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸螓u原子。
此種合成主要進行兩步-碳鏈(Ⅲ)與片段(Ⅱ)或(Ⅳ)之一縮合，然后-所得產品與下一部分(Ⅳ)或(Ⅱ)縮合。
本發(fā)明涉及制備2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶(Lesopitron)的新方法，其中上面三個片段的縮合用一步完成。
此方法可能獲得極高產率Lesopitron并從工業(yè)觀點改進合成。
按照本發(fā)明，通過在適當溶劑中使2-(1-哌嗪基)嘧啶(Ⅱ)，4-氯吡唑(Ⅳ)和通式(Ⅲ)的碳鏈反應可制備化合物Ⅰ，
其中，Y和Y可以相同或不同，每個表示適當?shù)碾x去基。X和Y獨立地表示選自碘，溴或氯的鹵素或甲磺?；趸蚣妆交酋；趸?br> Y和Y最好相同。
在適當?shù)娜軇?，例如極性非質子溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜，醇如異丙醇或叔丁醇或芳香烴如甲苯或二甲苯中進行該反應。
在適當堿存在下發(fā)生反應，堿可以是有機的或無機的，最好是無機的如堿金屬碳酸鹽。
反應溫度在80℃到180℃之間，反應壓力最好在1.013×105到5.065×105巴(1到5atm)之間。反應可在無催化劑情況下或在一種或多種相轉移劑如四丁基銨鹽存在下進行。反應時間優(yōu)選在1到24小時之間。
通過執(zhí)行本發(fā)明的步驟，得到純的且極高產率的化合物Ⅰ。另外，本發(fā)明方法實質上簡化了工業(yè)方法的過程，節(jié)省了時間。能源和對此反應必需的產品。
其它特征將借助于下面實施例出現(xiàn)。
實施例2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶的制備向2-(1-哌嗪基)嘧啶(32.8g;0.2mol)，1，4-二溴丁烷(47.5g;0.22mol)和K2CO3(69g;0.5mol)在400mol二甲基甲酰胺的混合物中加入4-氯吡唑(20.5g;0.2mol)，然后混合物回流17小時。熱過濾反應混合物并蒸干。殘余物溶在HCl中，用CHCl3洗，用稀NaOH使其呈堿性，在堿性介質中用CHCl3萃取。然后干燥有機相，隨后蒸干，得到61g(95%)2-｛4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基｝嘧啶。
光譜數(shù)據(jù)IR(film);2843，1586，1547，1358，983cm-1。
1H NMR(δ，CDCl3)8.25(d，2H，J＝4.7Hz);7.39(s，1H);7.35(s，1H);6.44(t，1H，J＝4.7Hz);4.0(t，2H，J＝6.8Hz);3.80(m，4H);2.43(m，6H);1.90(m，2H);1.52(m，2H)。
權利要求
1.制備式Ⅰ的2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基]-1-哌嗪基}嘧啶(Lesopitron)的方法 其特征在于2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-氯吡唑和式(Ⅲ)的碳鏈之間的反應在適當?shù)娜軇┲幸徊酵瓿?式(Ⅲ)中，X和Y可以相同或不同，表示適當?shù)碾x去基。
2.按照權利要求1的方法，其特征在于X和Y可以相同或不同，表示選自碘，溴或氯的鹵素，甲磺?；趸蚣妆交酋；趸?。
3.按照權利要求1和2任一個的方法，其特征在于X和Y是相同的。
4.按照權利要求1到3中任一個的方法，其特征在于適當?shù)娜軇┦菢O性非質子溶劑，醇或芳族烴。
5.按照權利要求4的方法，其特征在于溶劑選自二甲基甲酰胺，二甲亞砜，異丙醇，叔丁醇，甲苯，二甲苯，等。
6.按照權利要求1到5中任一個的方法，其特征在于反應在有機或無機堿，最好是無機堿，尤其是堿金屬碳酸鹽存在下進行。
7.按照權利要求1到6中任一個的方法，其特征在于反應溫度在80℃到180℃之間。
8.按照權利要求1到7中任一個的方法，其特征在于反應壓力在1.013×105到5.065×105巴(1到5atm)之間。
9.按照權利要求1到8中任一個的方法，其特征在于在一種或多種相轉移劑如四丁基銨鹽存在下進行反應。
10.按照權利要求1到9中任一個的方法，其特征在于反應時間在1至24小時之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I的2-{4-[4-(4-氯-1-吡唑基)丁基}-1-哌嗪基}嘧啶(Lcsopitron)的方法，其特征在于在適當?shù)娜軇┲幸徊酵瓿?-(1-哌嗪基)嘧啶，4-氯吡唑和式(III)碳鏈之間的反應，式(III)中X和Y可相同或不同，表示適當?shù)碾x去基。
文檔編號A61P25/22GK1100096SQ9410535
公開日1995年3月15日 申請日期1994年5月9日 優(yōu)先權日1993年5月10日
發(fā)明者R·默塞-維達爾, J·弗里格拉-康斯坦塞 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司