專利名稱：二氨基苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物;若其中存在成鹽基團(tuán)，涉及該化合物的鹽;和/或若其中存在互變基團(tuán)，涉及該化合物的互變異構(gòu)體;
其中A1和A2分別獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的低級烷基，未取代的或取代的低級鏈烯基，未取代的或取代的低級炔基，雜環(huán)基-低級烷基，?；?，低級烷磺?；蚍蓟酋；?，或其中Ar1和Ar2一起為未取代的或取代的低級亞烷基;Ar1和Ar2分別獨(dú)立地為芳基，雜環(huán)芳基或未取代的或取代的環(huán)烷基，X是O或S，Y是氨基，取代的氨基，取代的低級烷氧基或未取代的或取代的低級烷硫基;或若X是O和Z是取代的甲基，Y是羥基;Z是取代的甲基，羧基，酯化羧基或其中羰基的氧被硫替代的類似基團(tuán)，或酰胺化羧基或其中羰基的氧被硫替代的類似基團(tuán);或Y和Z一起為1-氧雜亞甲基，通過Y位的氧和Z位的亞甲基碳原子鍵合;
本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法，含有這些化合物的藥物組合物，用于治療人或動物體的這些物質(zhì)和/或這些化合物在治療人或動物體中的應(yīng)用或在制備藥物組合物中的應(yīng)用。
在本申請的范圍內(nèi)，上文和下文的通用術(shù)語的優(yōu)選定義如下若上文或下文中提到治療人或動物體的方法，那么這一提法也包括治療溫血物種的方法和抑制溫血物種蛋白激酶的方法。
除另有注明，前綴“低級”表示具有至多7個(gè)碳原子，特別是至多并包括4個(gè)碳原子，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的基團(tuán)。
低級烷基優(yōu)選正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基或正庚基，特別優(yōu)選甲基，乙基或正丙基。
低級鏈烯基具有2-7個(gè)碳原子，較好為3-7個(gè)碳原子，特別是3或4個(gè)碳原子，例如烯丙基或巴豆基。
低級炔基具有2-7個(gè)碳原子，較好為3-7個(gè)碳原子，特別是3或4個(gè)碳原子，例如丙炔-1-基或丙炔-2-基或2-丁炔-1-基。
取代的低級烷基宜為上述的低級烷基，被至多4個(gè)，較好為至多2個(gè)選自下述的基團(tuán)取代氨基，例如氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基或氨基丁基;一或二-低級烷基氨基，其中低級烷基為一取代或二取代的，取代基選自羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺?；?，羧基，低級烷氧羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，或較好為未取代，例如氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基或氨基丁基;環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基，酰基氨基，例如低級烷酰氨基，苯基低級烷酰氨基或苯基羰基氨基(
苯甲酰氨基);羥基，例如羥甲基，羥乙基或羥丙基;低級烷氧基，其中低級烷基為一取代或二取代的，取代基選自羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺?；?，羧基，低級烷氧羰基，氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?或氰基，或優(yōu)選為未取代;苯基-低級烷氧基，酰氧基，特別是烷酰氧基;巰基，低級烷巰基，其中低級烷基是一取代或二取代的，取代基選自羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷磺?；?，羧基，低級烷氧羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，或較好為未取代;苯基-低級烷硫基，酰硫基，特別是低級烷酰硫基，羧基，例如羧甲基，羧乙基或羧丙基;酯化羧基，例如低級烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基，特別是甲氧、或乙氧羰基甲基、-乙基或-丙基，或苯基-低級烷氧羰基，例如芐氧羰基;氰基，氨基甲酰基，例如氨基甲?；谆被柞；一虬被柞；?N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二-低級烷基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基，N-低級烷基硫代氨基甲?；?，N，N-二-低級烷基硫代氨基甲?；寤?，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脲基，特別是1-或3-一-、1，3-或3，3-二-或1，3，3-三-低級烷基脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-一-、1，3-或3，3-二-或1，3，3-三苯基-低級烷基脲基，例如3-低級烷基脲基如3-甲基-或3-乙基脲基，尤其是3-甲基-或3-乙基脲基甲基、-乙基或-丙基;硫代脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基，特別是1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三低級烷基硫代脲基，1-或3-苯基硫代脲基，1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基低級烷基硫代脲基，例如3-低級烷基硫代脲基如3-甲基-或3-乙基硫代脲基，尤其是3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基、-乙基或-丙基;肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，特別是1-或2-一、1，2-或2，2-二或1，2，2-三低級烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-一、1，2-或2，2-二或1，2，2-三苯基低級烷基肼基，例如2，2-二-低級烷基肼基如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基;脒基，例如脒基甲基，脒基乙基或脒基丙基;在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脒基，特別是N1-或N2-一、N1，N2-二或N1，N1-二或N1，N1，N2-三-低級烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-一、N1，N2-二、N1，N1-二或N1，N1，N2-三苯基低級烷基脒基，例如N1，N1-二-低級烷基脒基如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基脒基;胍基，例如胍基甲基，胍基乙基或胍基丙基;在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的胍基，特別是1-、2-或3-一，1，1-、3，3-、1，2-、1，3-或2，3-二-、1，1，2-、1，1，3-、1，2，3-、1，3，3-或2，3，3-三-、1，1，2，3-、1，2，3，3-或1，1，3，3-四-或1，1，2，3，3-五低級烷基胍基或-苯基-低級烷基胍基，特別是3，3-二-低級烷基胍基如3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基;氧代，不與連接帶有A1或A2的氮的碳鍵合，例如2-氧代丙基或3-氧代正丁基;硫代，亞氨基，低級烷基亞氨基，?；鶃啺被貏e是低級烷酰亞氨基，例如乙酰亞氨基;羥亞氨基(HO-N二)，例如羥亞氨基甲基(HO-N二CH-)，羥亞氨基乙基或羥亞氨基丙基;低級烷氧亞氨基，例如甲氧亞氨基;亞肼基，例如亞肼基甲基、-乙基或-丙基;N-一或N，N-二-低級烷基亞肼基;N-酰基亞肼基，特別是N-低級烷酰亞肼基，例如乙酰亞肼基，或低級烷氧羰基亞肼基，例如叔丁氧羰基亞肼基;和低級烷硫基亞氨基，例如甲硫基亞氨基或乙硫基亞氨基，特別是甲硫基亞氨基-或乙硫基亞氨基甲基、-乙基或-丙基。低級烷基優(yōu)選線型的，在其末端被上述取代基取代。
芳基-低級烷基宜含有下面定義的芳基，特別是苯基-低級烷基，例如芐基。
取代的低級鏈烯基優(yōu)選上文定義的低級鏈烯基，特別是具有3-7個(gè)碳原子，更好為3或4個(gè)碳原子，被至多4個(gè)基團(tuán)取代，較好的是取代基選自取代的低級烷基定義中提到的取代基。在某些取代基中，可能有互變異構(gòu)體，這是由雙鍵的相互作用形成的。因此，羥基、巰基或在鍵合的氮原子上有游離氫的N-鍵合的取代基在與三鍵的碳原子鍵合時(shí)可互變異構(gòu)化為氧代、硫代或亞氨基化合物;通過氮原子以雙鍵結(jié)合的取代基如羥亞氨基或亞肼基在與低級鏈烯基的雙鍵共軛結(jié)合時(shí)也可互變異構(gòu)化;這些化合物可以互變平衡形式存在。優(yōu)選的取代的低級鏈烯基是其中沒有互變異構(gòu)的基團(tuán)，即，例如，羥基、巰基或在結(jié)合的氮原子上有游離氫的N-鍵合的取代基不與低級鏈烯基中產(chǎn)生雙鍵的碳原子鍵合和/或通過氮原子以雙鍵結(jié)合的取代基如羥亞氨基或亞肼基不與低級鏈烯基的雙鍵共軛結(jié)合。然而，相對于取代的低級鏈烯基，未取代的低級鏈烯基A1和/或A2是優(yōu)選的。
取代的低級炔基優(yōu)選上文定義的低級炔基，特別是具有3-7個(gè)碳原子，更好為3或4個(gè)碳原子，被至多4個(gè)基團(tuán)取代，較好的是取代基選自取代的低級烷基定義中提到的取代基。與取代的低級鏈烯基的互變異構(gòu)體和互變平衡的定義相似，相應(yīng)的互變異構(gòu)體和互變平衡也存在于取代的低級炔基中。同樣如此，優(yōu)選的基團(tuán)也是其中沒有互變異構(gòu)的相應(yīng)基團(tuán)，其定義與取代的低級鏈烯基類似。然而，相對于取代的低級炔基，未取代的低級炔基A1和/或A2是優(yōu)選的。
雜環(huán)基-低級烷基是上述低級烷基之一，優(yōu)選甲基、乙基或正丙基，被雜環(huán)基取代，優(yōu)選在末端碳原子上取代，雜環(huán)基是飽和的，部分飽和的或不飽和的單環(huán)，通過氮原子鍵合，具有3-7個(gè)，主要是5-7個(gè)環(huán)原子，除鍵合的氮原子外，還可存在至多兩個(gè)雜原子，選自氮、硫和/或氧;雜環(huán)是單環(huán)、或可以與一個(gè)或兩個(gè)，優(yōu)選一個(gè)苯環(huán)、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷環(huán)稠合;雜環(huán)可是未取代的，或特別是被低級烷基，低級烷?；u基，低級烷氧基，鹵素，氰基和/或三氟甲基取代。雜環(huán)基的實(shí)例有吡咯基，2，5-二氫吡咯基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，三唑基如1，2，3-、1，2，4-或1，3，4-三唑基，四唑基如1-或2-四唑基，四氫噁唑基，四氫異噁唑基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，吲哚基，異氮雜茚基，苯并咪唑基，哌啶基，哌嗪-1-基，嗎啉代，硫代嗎啉代，S，S-二氧硫代嗎啉代，1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫喹啉基，或1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫異喹啉基;上述基團(tuán)為未取代的或如上所述取代，特別是被低級烷基取代，例如4-低級烷基哌嗪-1-基如4-甲基-或4-乙基哌嗪-1-基，或被低級烷?；〈?，例如4-低級烷酰哌嗪-1-基如4-乙酰哌嗪-1-基。
酰基優(yōu)選低級烷?；?，鹵代低級烷?；缛?或三氯乙?；蓟?低級烷?；绫交?低級烷?；?，例如苯乙酰基，芳基羰基如苯基羰基，其中芳基如前所定義，不同的是后一個(gè)提到的芳基的?；〈诉x自低級烷?；交?低級烷?；捅交驶蚴堑图壨檠豸驶缡宥⊙豸驶?，或是苯基-低級烷氧羰基如芐氧羰基。?；饕獮榈图壨轷；?。
低級烷?；鶅?yōu)選甲?；阴；；?，正丁?；?，新戊?；蛭祯；?，特別是甲?；阴；虮；?。
鹵素是氟，氯，溴和/或碘，主要為氟或碘。
低級烷磺酰基(＝低級烷基-SO2-)優(yōu)選甲磺?；蛞一酋；?。
芳磺酰基(＝芳基-SO2-)優(yōu)選苯磺?；蚣妆交酋；?，例如4-甲苯磺?；?。
由A1和A2一起形成的低級亞烷基是非支鏈的，具有1-4，優(yōu)選2-3個(gè)碳原子，是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選至多3個(gè)，特別是1個(gè)取代基取代，取代基選自低級烷基如甲基或乙基，氨基-低級烷基如氨基甲基，氨基乙基或氨基丙基，一或二-低級烷基氨基或一或二-低級烷基氨基-低級烷基，其中，低級烷基為一取代或二取代的，取代基選自羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；?，低級烷磺?；?，羧基，低級烷氧羰基，氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，或較好為未取代;環(huán)烷基氨基，環(huán)烷基氨基-低級烷基，苯基-低級烷基氨基，苯基-低級烷基氨基-低級烷基，苯基氨基，苯基氨基-低級烷基，?；被?，例如低級烷酰氨基;苯基-低級烷酰氨基或苯基羰基氨基(
苯甲酰氨基)，?；被?低級烷基，例如低級烷酰氨基-低級烷基;苯基-低級烷酰氨基-低級烷基或苯基羰基氨基-低級烷基(
苯甲酰氨基-低級烷基);羥基，羥基-低級烷基，例如羥甲基，羥乙基或羥丙基;低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基，其中末端低級烷基為一取代或二取代的，取代基選自羥基低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞硫酰基，低級烷磺酰基，羧基，低級烷氧羰基。氨基甲?；琋-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，或較好為未取代，例如2-甲氧-或2-乙氧乙氧-低級烷基;苯基-低級烷氧基，例如芐氧基;苯基-低級烷氧-低級烷基，例如2-芐氧乙基;酰氧基，特別是低級烷酰氧基，酰氧-低級烷基，特別是低級烷酰氧-低級烷基，例如2-乙酰氧乙基;巰基，巰基-低級烷基，例如巰基甲基或巰基乙基;低級烷硫基或低級烷硫基-低級烷基，其中末端烷基為一取代或二取代的，取代基選自羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，鹵素，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷基亞硫?；图壨榛酋；?，羧基，低級烷氧羰基，氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，或較好為未取代，例如2-甲硫基-或2-乙硫基乙硫基-低級烷基;苯基-低級烷硫基，例如芐硫基;苯基-低級烷硫基-低級烷基，例如2-芐硫基乙基;酰硫基，特別是低級烷酰硫基;酰硫基-低級烷基，特別是低級烷酰硫基-低級烷基，例如2-乙酰硫基乙基;羧基，羧基-低級烷基，例如羧甲基;酯化羧基，例如低級烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基;酯化羧基-低級烷基，例如低級烷氧羰基-低級烷基如甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基或叔丁氧羰基甲基;或苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，例如芐氧羰基甲基;氰基，氰基-低級烷基，氨基甲?；?，氨基甲酰基-低級烷基，例如氨基甲酰基甲基，氨基甲?；一虬被柞；?N-低級烷基氨基甲?；鏝-甲基-或N-乙基氨基甲?；谆?、-乙基或-丙基;N，N-二低級烷基氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N-羥基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲?；?低級烷基，N-苯基氨基甲?；琋-苯基氨基甲?；?低級烷基，硫代氨基甲?；虼被柞；?低級烷基，N-低級烷硫基氨基甲酰基，N-低級烷硫基氨基甲酰基-低級烷基，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；?，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脲基或脲基-低級烷基，特別是1-或3-一、1，3-或3，3-二-或1，3，3-三低級烷基-脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基-低級烷基脲基，例如3-低級烷基脲基如3-甲基-或3-乙基脲基，1-或3-一、1，3-二或3，3-二或1，3，3-三低級烷基脲基-低級烷基，1-或3-苯基脲基-低級烷基、1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基-低級烷基脲基-低級烷基，例如3-低級烷基脲基-低級烷基如3-甲基-或3-乙基脲基-低級烷基，尤其是3-甲基-或3-乙基脲基甲基、-乙基或-丙基;硫代脲基，硫代脲基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的硫代脲基或硫代脲基-低級烷基，特別是1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三低級烷基硫代脲基，1-或3-苯基硫代脲基，1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基-低級烷基硫代脲基，例如3-低級烷基硫代脲基如3-甲基硫代脲基或3-乙基硫代脲基，1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三低級烷基硫代脲基-低級烷基、1-或3-苯基硫代脲基-低級烷基，1-或3-一、1，3-或3，3-二或1，3，3-三苯基低級烷基硫代脲基-低級烷基如3-低級烷基硫代脲基-低級烷基(例如3-甲基-或3-乙基-硫代脲基低級烷基，主要是3-甲基-或3-乙基硫代脲基甲基、-乙基或-丙基);肼基，肼基-低級烷基，例如肼基甲基、-乙基或-丙基，或在其一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的肼基或肼基-低級烷基，特別是1-或2-一、1，2-或2，2-二或1，2，2-三低級烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-一、1，2-或2，2-二或1，2，2-三苯基-低級烷基肼基，例如2，2-二-低級烷基肼基如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基，1-或2-一、1，2-或2，2-二或1，2，2-三低級烷基肼基-低級烷基，1-或2-苯基肼基-低級烷基，1-或2-一、1，2-或2，2-二或1，2，2-三苯基-低級烷基肼基-低級烷基如2，2-二低級烷基肼基-低級烷基(例如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基-低級烷基);脒基，脒基-低級烷基，例如脒基甲基，脒基乙基或脒基丙基;或在其一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基，芳基或芳基-低級烷基取代的脒基或脒基-低級烷基，特別是N1-或N2-一、N1，N2-或N1，N1-二或N1，N1，N2-三低級烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-一、N1，N1-二或N1，N1，N2-三苯基-低級烷基脒基，例如N1，N1-二低級烷基脒基如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基脒基，N1-或N2-一、N1，N2-二或N1，N1-二或N1，N1，N2-三低級烷基脒基-低級烷基，N1-或N2-苯基脒基-低級烷基，N1-或N2-一、N1，N2-二或N1，N1-二或N1，N1，N2-三苯基-低級烷基-脒基-低級烷基，例如N1，N1-二低級烷基脒基-低級烷基如N1，N1-二甲基-或N1，N1-二乙基-脒基-低級烷基;胍基，胍基-低級烷基，例如胍基甲基，胍基乙基或胍基丙基，或在其一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基或胍基-低級烷基，特別是1-，2-或3-一、1，1-、3，3-、1，2-、1，3-或2，3-二、1，1，2-、1，1，3-、1，2，3-、1，3，3-或2，3，3-三、1，1，2，3-、1，2，3，3-或1，1，3，3-四或1，1，2，3，3-五低級烷基-或-苯基-低級烷基胍基，尤其是3，3-二低級烷基胍基，例如3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基，1-、2-或3-一、1，1-、3，3-、1，2-、1，3-或2，3-二、1，1，2-、1，1，3-、1，2，3-、1，3，3-或2，3，3-三、1，1，2，3-、1 2，3，3-或1，1，3，3-四或1，1，2，3，3-五低級烷基或-苯基-低級烷基-胍基-低級烷基，特別是3，3-二低級烷基胍基-低級烷基，例如3，3-二甲基胍基-低級烷基或3，3-二乙基胍基-低級烷基;氧代，氧代-低級烷基，特別是低級烷?；?，例如甲?；?，乙?；虮；?硫代，硫代-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基-亞氨基，低級烷基-亞氨基-低級烷基，酰亞氨基，特別是低級烷酰亞氨基，例如乙酰亞氨基;酰亞氨基-低級烷基，特別是低級烷酰亞氨基-低級烷基，例如乙酰亞氨基-低級烷基;羥亞氨基，羥亞氨基-低級烷基，例如羥亞氨基甲基，羥亞氨基乙基或羥亞氨基丙基;低級烷氧亞氨基或低級烷氧亞氨基-低級烷基，例如甲氧亞氨基或甲氧亞氨基-低級烷基;亞肼基，亞肼基-低級烷基，例如亞肼基甲基，亞肼基乙基或亞肼基丙基;N-一或N，N-二低級烷基亞肼基，N-一或N，N-二低級烷基亞肼基-低級烷基，N-酰亞肼基，特別是N-低級烷酰亞肼基，例如乙酰亞肼基，或低級烷氧羰基亞肼基，例如叔丁氧羰基亞肼基;N-酰亞肼基-低級烷基，特別是N-低級烷酰亞肼基-低級烷基，例如乙酰亞肼基低級烷基，或低級烷氧羰基亞肼基-低級烷基，例如叔丁氧羰基亞肼基-低級烷基;低級烷硫基亞氨基，例如甲硫基亞氨基或乙硫基亞氨基，和低級烷硫基亞氨基-低級烷基，例如甲硫基-或乙硫基亞氨基-低級烷基，主要是甲硫基-或乙硫基亞氨基甲基、-乙基或-丙基。
本文上文和下文提到的硫代不與末端甲基鍵合，因?yàn)橥ǔＡ蛉┦遣环€(wěn)定的。
芳基優(yōu)選苯基或萘基，例如1-或2-萘基。苯基和萘基可以是未取代的或取代的，詳見以下就苯基所述。芳基優(yōu)選苯基，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選至多五個(gè)，特別是一個(gè)或兩個(gè)，特別優(yōu)選一個(gè)取代基在對位上取代，或在被鹵素取代的情況下，主要是氟，優(yōu)選至多五個(gè)取代基，取代基選自烴基，例如低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(連接于相鄰的兩個(gè)碳原子)，環(huán)烷基，苯基-低級烷基或苯基;取代的烴基，例如被下述取代基取代的低級烷基羥基，低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，低級烷酰氧基，鹵素，氨基，低級烷氨基，二-低級烷氨基，巰基，低級烷硫基，低級烷亞磺?；?，低級烷磺?；然?，低級烷氧羰基，氨基甲?；琋-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基;羥基，酯化羥基，例如低級烷氧基，鹵代低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯氧基，鹵代低級鏈烯氧基或低級炔氧基;低級亞烷基二氧基(連接于相鄰的兩個(gè)碳原子);酯化羥基，例如低級烷酰氧基，苯基-低級烷酰氧基或苯基羰基氧基(
苯甲酰氧基);巰基;游離或氧化的酯化巰基，例如低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，苯硫基，低級烷亞磺?；?S(＝O)-低級烷基〕，苯基-低級烷亞磺?；?，苯基亞磺?；?，低級烷磺?；?S(O2)-低級烷基〕，苯基-低級烷磺?；虮交酋；?鹵素，硝基，氨基;一烴基氨基，例如低級烷基氨基，環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;二烴基氨基，例如二低級烷基氨基，N-低級烷基-N-苯基氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷基氨基;低級亞烷基氨基，或被-O-、-S-或-NR″間斷的低級亞烷基氨基(其中R″是氫，低級烷基或?；绲图壨轷；?;酰氨基，例如低級烷酰氨基，苯基-低級烷酰氨基或苯基羰基氨基(
苯甲酰氨基);?；?，例如低級烷?；?，苯基-低級烷?；虮交驶?二苯甲?；?;羧基;酯化羧基，例如低級烷氧羰基;酰胺化羧基，例如氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二低級烷基氨基甲?；琋-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲酰基;氰基，被兩個(gè)取代基在磷上取代的磷酰氧基，取代基選自羥基，低級烷氧基或苯基-低級烷氧基如芐氧基，或在磷上被亞苯基-1，2-二氧基(即下式的基團(tuán)，
其中Q1和Q2分別獨(dú)立地為氫，低級烷基和苯基-低級烷基，或Q1和Q2一起為鄰亞苯基)取代的磷酰氧基;磺基(SO3H);酯化磺基，例如低級烷氧磺?；?和酰胺化磺基，例如氨磺酰(-SO2NH2)，N-低級烷基氨磺酰，N，N-二低級烷基氨磺?；騈-苯基氨磺酰，取代基中的苯基是未取代的或被低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素和/或三氟甲基取代;芳基主要為未取代的苯基或在鄰間或?qū)ξ簧媳蝗〈谋交?，取代基選自低級烷基如甲基或乙基，羥基，低級烷氧基如甲氧基，鹵素如氟或碘，羧基，低級烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基，和氰基;或是五氟苯基。
連接于苯環(huán)兩個(gè)相鄰碳原子的低級亞烷基優(yōu)選C3-C4亞烷基，例如1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。
連接于兩個(gè)相鄰碳原子的低級亞烷基二氧基優(yōu)選C1-C2亞烷基二氧基，例如亞甲基-或1，2-亞乙基二氧基。
低級亞烷基氨基優(yōu)選C4-C7亞烷基氨基，特別是C4-C5亞烷基氨基，例如哌啶子基。被-O-、-S-或NR′-間斷的亞烷基氨基優(yōu)選C4-C7亞烷基氨基，特別是C4-C5亞烷基氨基，其中一個(gè)環(huán)碳原子被相應(yīng)的雜原子置換，例如嗎啉代，硫代嗎啉代，哌嗪代，或4-低級烷基-或4-低級烷酰哌嗪代。
雜芳基是不飽和的雜環(huán)基且較好的是通過環(huán)上碳原子連接。特別是具有至多3個(gè)選自N、O和S，主要是N的雜原子的5元或6元環(huán)，例如咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，首選吡啶基。這些基團(tuán)可以是未取代的或取代的，例如被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代。
吡啶基為，例如，2-、3-或4-吡啶基。
咪唑基為，例如，2-或4-(5)-咪唑基。
三唑基為，例如1，2，4-三唑-3-或-4-基或1，2，3-三唑-4-基。
嘧啶基為，例如，2-、4-或5-嘧啶基。
三嗪基為，例如，1，3，5-三嗪-2-基。
雜芳基為，特別是，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基或1，3，5-三嗪-2-基。
環(huán)烷基較好的是C3-C8環(huán)烷基，特別是C5-C7環(huán)烷基，也就是說它具有3～8個(gè)，或5～7個(gè)環(huán)上碳原子，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。上述環(huán)烷基也可以是取代的，例如被低級烷基、鹵素，如氟、氯或溴，或羥基所取代。
當(dāng)-(C＝X)-基團(tuán)被定義為-(C＝O)-和-(C＝S)-時(shí)，-(C＝O)-是優(yōu)選的。
取代的氨基優(yōu)選一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基是未取代的或被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基進(jìn)一步取代，如甲氨基，環(huán)烷基氨基，例如C5-C7環(huán)烷基氨基、苯基-低級烷基氨基，如芐基氨基，苯基氨基或?；被貏e是低級鏈烷酰氨基，鹵代-低級鏈烷酰氨基，如三氟乙酰氨基或三氯乙酰氨基，芳基-低級鏈烷酰氨基，例如，苯基-低級鏈烷酰氨基，如苯基乙酰氨基，或芳基碳酰氨基(芳酰基氨基)，其中芳基較好的是未取代的苯基或如上所定義的取代的苯基，如苯基碳酰氨基(苯甲酰氨基)，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基取代的肼基，其中低級烷基是未取代的或被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基進(jìn)一步取代，或被芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，芳基最好是未取代的苯基或如上取代的苯基，特別是1-或2-一低級烷基肼基，1，2-或2，2-二低級烷基肼基或1，2，2-三低級烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-一苯基-低級烷基肼基，1，2-或2，2-二苯基-低級烷基肼基或1，2，2-三苯基-低級烷基肼基，例如2，2-二低級烷基肼基，如2，2-二甲基肼基或2，2-二乙基肼基，羥基氨基，低級烷氧基氨基，其中低級烷基是未取代的或被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基進(jìn)一步取代，或低級亞烷基氨基，較好的是C4-C7亞烷基氨基，特別是C4-C5亞烷基氨基，如哌啶子基，或低級亞烷基氨基(如上所定義)，其可被-O-，-S-或-NR′-間隔開，較好的是C4-C7亞烷基氨基，特別是C4-C5亞烷基氨基，其中環(huán)上碳原子可被相應(yīng)的雜環(huán)基如嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪代或4-低級烷基哌嗪代或4-低級鏈烷?；哙捍娲?，主要的是低級烷基氨基，如甲氨基、苯基氨基或肼基。
取代的低級烷氧基較好的是低級烷氧基，其中低級烷基可被取代，特別是一取代或二取代，取代基為羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基;主要的是羥基-低級烷氧基，如2-羥基乙氧基。
未取代的或取代的低級烷硫基較好的是未取代的或在低級烷硫基上被取代，特別是一取代或二取代的低級烷硫基，取代基為羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，特別是羥基-低級烷硫基，如2-羥基乙硫基。
取代的甲基較好的是被選自下列的基團(tuán)取代的甲基氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，或低級鏈烷酰氨基，羥基，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、低級烷基氨基和/或二低級烷基氨基一取代或二取代或，較好的是未取代的，或低級鏈烷酰氧基，低級烷硫基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，氰基，脲基，1-或3-一低級烷基脲基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基取代的肼基，胍基，在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基取代的胍基;氧代，亞氨基，低級烷基亞氨基，酰基亞氨基，特別是低級鏈烷酰亞氨基，如乙酰亞氨基，羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-一低級烷基亞肼基或N，N-二低級烷基亞肼基，N-酰基亞肼基，特別是N-低級鏈烷酰亞肼基，如乙酰亞肼基，或低級烷氧羰基亞肼基，如叔丁氧羰基亞肼基，和低級烷硫基亞氨基，主要的是羥基甲基，低級鏈烷酰氧基甲基，如乙酰氧基甲基，甲酰基或進(jìn)一步的羥基亞氨基甲基。
在Z的定義中，酯化的羧基或類似的基團(tuán)(其中羰基上的氧代被硫代所替代)較好的是低級烷氧羰基或低級烷硫羰基(低級烷基-S-(C＝O)-)，其中低級烷基可以是未取代的或被羥基(特別優(yōu)選的)、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基取代，特別是一取代或二取代;芳氧羰基，芳硫羰基(芳基-S-(C＝O)-)，芳基-低級烷氧羰基或芳基-低級烷硫羰基(芳基-低級烷基-S-(C＝O)-)，其中芳基如上所定義，主要的是苯基-或苯基-低級烷氧羰基，其中苯基可被取代，取代基如上對芳基所定義，如苯氧羰基或芐氧羰基，或(除了未取代的低級烷硫羰基或如上取代的低級烷硫羰基，芳硫羰基或芳基-低級烷硫羰基之外)相應(yīng)的硫代羰基類似物，主要的是低級烷氧羰基，如甲氧羰基，或羥基-低級烷氧羰基，如2-羥基乙氧羰基。
酰胺化羰基或類似的基團(tuán)(其中羰基上的氧代可被硫代所替代)較好的是氨基甲酰基，N-一低級烷基氨基甲?；騈，N-二低級烷基氨基甲?；渲械图壨榛俏慈〈幕虮涣u基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基取代，如N-甲基氨基羰基，N-環(huán)烷基氨基甲?；?，例如C5-C7環(huán)烷基氨基羰基，N-苯基-低級烷基氨基甲?；?，如N-芐基氨基甲酰基，苯基氨基甲酰基，肼基羰基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基取代的肼基羰基，低級烷基是未取代的或被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基取代，或被芳基或芳基-低級烷基取代，其中芳基最好是未取代的苯基或如上取代的苯基，特別是1-或2-一低級烷基肼基羰基，1，2-或2，2-二低級烷基肼基羰基或1，2，2-三低級烷基肼基羰基，1-或2-苯基肼基羰基，1-或2-一苯基低級烷基肼基羰基，1，2-或2，2-二苯基低級烷基肼基羰基或1，2，2-三苯基低級烷基肼基羰基，例如2，2-二低級烷基肼基羰基，如2，2-二甲基-或2，2-二乙基肼基羰基，羥基氨基羰基，低級烷氧基氨基羰基，其中低級烷基是未取代的或被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基取代，或低級亞烷基氨基羰基，較好的是C4-C7亞烷基氨基羰基，特別是C4-C5亞烷基氨基羰基，如哌啶子基羰基，或低級亞烷基氨基羰基，其可被-O-、-S-或-NR′-間隔開(如上所定義)，較好的是C4-C7亞烷基氨基羰基，特別是C4-C5亞烷基氨基羰基，其中環(huán)上碳原子可被相應(yīng)的雜環(huán)基所替代，如嗎啉代-，硫代嗎啉代-，哌嗪代-，4-低級烷基哌嗪代-或4-低級鏈烷酰哌嗪代-羰基;或上述基團(tuán)的相應(yīng)的硫代類似物;主要的是氨基甲酰基，低級烷基氨基羰基，如甲基氨基羰基，苯基氨基羰基或肼基羰基。
具有成鹽基團(tuán)的式Ⅰ化合物的鹽主要是藥物上可利用的、非毒性鹽。例如，具有堿性基團(tuán)如伯、仲或叔氨基(還有肼基或亞肼基中的氨基)的式Ⅰ化合物能形成酸加成鹽，例如與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或與適宜的有機(jī)羧酸或磺酸，例如乙酸、富馬酸或甲磺酸，或與氨基酸如精氨酸或賴氨酸形成鹽。具有酸性基團(tuán)如羧基、磺基或二氧磷基的式Ⅰ化合物可形成，例如，金屬鹽或銨鹽，如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，還有與氨或適宜的有機(jī)胺形成的銨鹽，有機(jī)胺如低級烷基胺，例如三乙胺，羥基-低級烷基胺，例如2-羥基乙胺，雙(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺，羧酸的堿性脂族酯，例如4-氨基苯甲酸2-二乙氨基乙酯，低級亞烷基胺，例如1-乙基哌啶，環(huán)烷基胺，例如二環(huán)己基胺，或芐基胺，例如N，N′-二芐基乙二胺，二芐基胺或芐基-β-苯乙基胺。具有酸性基團(tuán)和堿性基團(tuán)的式Ⅰ化合物也能以內(nèi)鹽的形式，即，以兩性離子的形式存在。
式Ⅰ化合物的鹽也包括式Ⅰ化合物與過渡金屬離子，例如銅、鈷、鉑或錳的配合物。
為了分離或純化的目的，也可利用藥物上不能接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。但只有藥物上可使用的、非毒性鹽才能用于治療，因此這些鹽是優(yōu)選的。
如果可能有多個(gè)異構(gòu)體，則式Ⅰ的化合物能以各自的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物存在。如果存在不對稱取代的雙鍵或環(huán)，例如在取代的低級鏈烯基A1或A2的情況下，可存在順式和/或反式形式，如果在環(huán)體系上存在雙鍵的氮，如在羥基亞氨基中的情況，則可存在順式或反式形式。對稱取代的碳原子可以(S)，(R)或(R，S)的形式存在。如果存在適宜的結(jié)構(gòu)先決條件，則可存在異構(gòu)體的混合物(如非對映體的外消旋物或混合物)，純非對映體或純對映體。
如果式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)體可存在，為純的形式或處于與其它互變異構(gòu)體的平衡，則上文和下文中的定義也包括這些互變異構(gòu)體，例如，當(dāng)氫與O，S或N鍵合時(shí)存在可互變的基團(tuán)，O，S或N與具有雙鍵的碳原子鍵合，使得(硫代)銅/烯醇，或亞胺/烯胺的互變現(xiàn)象出現(xiàn)。例如，在具有硫脲基或胍基的式Ⅰ化合物或它們的如上所定義被取代的衍生物(在氮原子上具有至少一個(gè)氫原子)中情況就是如此。其它的可能性特別是式Ⅰ化合物的環(huán)/鏈互變異構(gòu)體，其中Y是氨基或取代的氨基，在氮原子上具有一個(gè)游離的氫原子，Z是甲酰基。這些化合物較好的是以下式Ⅰa的環(huán)形式存在
其中G1是氫或如上所定義的取代氨基上的取代基之一(通過羰基鍵合的取代基如酰基除外)，特別是氫或未取代的低級烷基或被上述取代氨基中所定義的取代基進(jìn)一步取代的低級烷基，或環(huán)烷基或苯基-低級烷基，其余的基團(tuán)如對式Ⅰ化合物所定義(X優(yōu)選氧)。
互變異構(gòu)形式也可能處于平衡中，例如在溶液中。所有這些互變異構(gòu)體(其出現(xiàn)對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的)同樣是本發(fā)明的一部分。可互變的式Ⅰ化合物中優(yōu)選的是以唯一一種互變異構(gòu)形式存在或其中一種互變異構(gòu)形式在很大程度上占主導(dǎo)地位的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的化合物具有有價(jià)值的，特別是藥理上可利用的性質(zhì)。特別是，它們具有特異的抑制活性，從藥理學(xué)角度看這樣的活性是令人感興趣的。它們主要起蛋白酪氨酸激酶抑制劑的作用，例如，對表皮生長因子(EGF)受體的酪氨酸激酶活性和對C-erbB2激酶具有強(qiáng)烈的抑制作用。這些受體特異性酶活性對于在大量的哺乳動物細(xì)胞(包括人類細(xì)胞)中，特別是在上皮細(xì)胞中，在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞中的信號傳遞起著關(guān)鍵性作用。在一系列細(xì)胞類型中，EGF誘導(dǎo)的受體相關(guān)性蛋白酪氨酸激酶活化作用(EGF-R-PTK)是細(xì)胞分裂和隨之發(fā)生的細(xì)胞群體的增殖的前提。因此加入EGF-受體特異性酪氨酸激酶抑制劑會抑制這些細(xì)胞的增殖。
例如，用E.MCGlynn等人的方法(見Europ.J.Biochem.207，265-275(1992))能夠檢測EGF-受體特異性蛋白酪氨酸激酶(EGF-R-PTK)的抑制作用。式Ⅰ的化合物抑制酶活性達(dá)50%的程度(IC50)，式Ⅰ化合物的濃度較好的是大約0.001μM或0.001μM以上，特別是10-9-10-3M，例如大約10-7M-大約10-4M。在微摩爾的范圍內(nèi)，較好的是在10-7-10-3M的范圍內(nèi)，特別是在7×10-6至10-4之間，它們還顯示出對EGF依賴性細(xì)胞系如表皮樣的小鼠角質(zhì)細(xì)胞系的細(xì)胞生長的抑制作用。EGF激刺的表皮BALB/MK角質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞增殖可用于測定細(xì)胞生長的抑制作用(在Meyer.T.et al.，Int.J.Cancer 43，851(1989)中描述的方法)。為了增殖，這些細(xì)胞主要依賴于EGF的存在(Weissmann，B.E.，Aaronson，S.A.Cell 32.599(1983))，為了進(jìn)行試驗(yàn)，將BALB/MK細(xì)胞(10，000/孔)轉(zhuǎn)移到96孔微量滴定板中并溫育過夜。以各種不同的濃度(系列稀釋)加入試驗(yàn)物質(zhì)(溶于DMSO)，使得DMSO的終濃度不大于1%。加入后，微量滴定板溫育三天，在此期間不含試驗(yàn)物質(zhì)的對照培養(yǎng)物可經(jīng)歷至少三個(gè)細(xì)胞周期。MK細(xì)胞的生長可通過亞甲基藍(lán)染色來測定。IC50值被定義為所述的試驗(yàn)物質(zhì)與沒有抑制劑的對照培養(yǎng)物相比導(dǎo)致50%減少的濃度。
式Ⅰ的化合物除抑制EGF-R-PTK之外還能抑制參與營養(yǎng)介導(dǎo)的信號傳遞的其它酪氨酸激酶，例如abl激酶(較好的是在10-6M以上的范圍內(nèi))，src激酶類的激酶(較好的是在10-6M以上的范圍內(nèi))和c-erbB2激酶(HER-2)，還有絲氨酸/蘇氨酸激酶，例如蛋白激酶C(較好的是在10-5M以上的范圍內(nèi))，所以這些激酶都在哺乳動物細(xì)胞(包括人類細(xì)胞)的生長調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化中起作用。
可以檢測c-erbB2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制作用，例如檢測方法與用于檢測EGF-R-PTK的MCGlynn等人的方法類似(見Europ.J.Biochem.207，265-275(1992))。c-erbB2激酶可用已知方案進(jìn)行分離，其活性例如可用T.Akiyama等人的方法(Science 232，1644(1986))或較好的是用P.M.Guy等人的方法(見J.Biol.Chem.267，13851-13856(1992))進(jìn)行測定。
這意味著式Ⅰ的化合物也適合于抑制由這種酪氨酸激酶和由相關(guān)的酪氨酸激酶介導(dǎo)的過程。
例如用人上皮細(xì)胞癌A431(ATCC號CRL1555)測試體內(nèi)抗腫瘤活性，將人上皮細(xì)胞癌A431移植到雌性BALB/C無胸腺小鼠(Bomholtgard，Denmark)中。為了進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在無菌條件下從動物體內(nèi)切除大約1Cm3大小的腫瘤。將這些腫瘤進(jìn)行勻漿，懸浮于10體積(W/V)磷酸鹽緩沖鹽水中并皮下注射到動物的左側(cè)(0.2ml/小鼠，例如106細(xì)胞/小鼠)。當(dāng)腫瘤直徑為4-5mm時(shí)，在移植后5-8天開始用試驗(yàn)物質(zhì)處理。連續(xù)15天每日口服該試驗(yàn)物質(zhì)(例如溶于 Lauroglycol(1，2-丙二醇一月桂酸酯，兩種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的混合物，Gattefossé S.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)， Gelucire(脂肪酸的甘油酯和部分聚甘油酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)或芝麻籽油)。通過監(jiān)測垂直的腫瘤直徑來測定腫瘤的生長，用公式π×L×D2/6(L＝長度，D＝與腫瘤軸線呈直角的腫瘤直徑)計(jì)算腫瘤體積。結(jié)果以處理/對照(T/C)%表示。
因此式Ⅰ的化合物可用于例如治療良性或惡性腫瘤。它們能夠?qū)е履[瘤退化和預(yù)防轉(zhuǎn)移性蔓延和微量轉(zhuǎn)移的生長。特別是，它們可用于治療表皮增殖過度(牛皮癬)，治療上皮性瘤形成，例如乳癌，和治療白血病。此外，這些化合物可用于治療免疫系統(tǒng)疾病和炎癥，只要這些疾病涉及到蛋白激酶。這些化合物也能用于治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，只要蛋白激酶參與信號的傳遞。最后，式Ⅰ的化合物也具有抗微生物特性，使得它們適合于例如治療由細(xì)菌如鼠傷寒沙門氏菌，病毒如牛痘病毒和其它與對生長因子有反應(yīng)的蛋白激酶互相作用的微生物引起的疾病。
式Ⅰ的化合物可以單獨(dú)使用和與其它藥理活性物質(zhì)并用，例如與(a)多胺合成的酶的抑制劑，(b)蛋白激酶C的抑制劑，(c)其它酪氨酸激酶的抑制劑，(d)細(xì)胞活素，(e)負(fù)生長調(diào)節(jié)劑，例如TGF-β或IFN-β，(f)芳族酶的抑制劑，(g)抗雌激素劑或(h)細(xì)胞抑制劑。
在下述式Ⅰ化合物的基團(tuán)中，取代基的一般性定義可彼此獨(dú)立地被已在上面一般性定義中述及的更具體的定義所替代。
式Ⅰ的優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地代表氫，低級烷基，被至多2個(gè)基團(tuán)取代的取代低級烷基。取代基選自氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或較好的是未取代的，C3-C8環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基，苯基氨基，低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，羥基，低級烷氧基，其中低級烷氧基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或較好的是未取代的，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷酰氧基，巰基，低級烷硫基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級氧基、低級烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，苯基-低級烷硫基，低級鏈烷酰硫基，羧基，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，氰基，氨基甲酰基，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲?；?，硫代氨基甲?；琋-低級烷硫基氨基甲?；?，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；寤?，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脲基，硫脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的硫脲基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，脒基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脒基，胍基，在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基，未鍵合于碳原子上的氧代(碳原子與攜帶A1或A2的氮鍵合)，硫代，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級鏈烷?；鶃啺被?，羥基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-一低級烷基亞肼基或N，N-二低級烷基亞肼基，N-一低級鏈烷?；鶃嗠禄图壨檠豸驶鶃嗠禄?，低級烷硫基亞氨基，低級鏈烯基或低級炔基，它們每一個(gè)都可被取代低級烷基中所述的取代基之一所取代或較好的是未取代的，雜環(huán)基-低級烷基，其中雜環(huán)基選自吡咯基、2，5-二氫吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基，如1，2，3-，1，2，4-或1，3，4-三唑基、四唑基，如1-或2-四唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并咪唑基、哌啶基、哌嗪-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、S，S-二氧代硫代嗎啉代、1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫喹啉基和1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫異喹啉基，它們每一個(gè)都與末端低級烷基通過環(huán)上氮原子鍵合，而且它們每一個(gè)都可以是未取代的或取代的，特別是被低級烷基、低級鏈烷?；?、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代，低級烷基磺?；?，苯磺酰基或甲苯磺?；?或其中A1和A2一起形成未取代的或被至多3個(gè)取代基所取代的低級亞烷基，取代基選自低級烷基，氨基-低級烷基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基或一低級烷基氨基-低級烷基或二低級烷基氨基-低級烷基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，環(huán)烷基氨基，環(huán)烷基氨基-低級烷基，苯基-低級烷基氨基，苯基-低級烷基氨基-低級烷基，苯基-氨基，苯基氨基-低級烷基，低級鏈烷?；被交?低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，低級鏈烷酰氨基-低級烷基，苯基-低級鏈烷酰氨基-低級烷基，苯基碳酰氨基-低級烷基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中末端低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，苯基-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基-低級烷基，低級鏈烷酰氧基，低級鏈烷酰氧基-低級烷基，巰基，巰基-低級烷基，低級烷硫基或低級烷硫基低級烷基，其中末端低級烷基被羥基、低級烷氧基、苯基低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代的，較好的是未取代的，苯基-低級烷硫基，苯基-低級烷硫基-低級烷基，低級鏈烷酰硫基，低級鏈烷酰硫基-低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，氨基甲?；?，氨基甲?；?低級烷基，N-低級烷基-氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N-羥基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲?；?低級烷基，N-苯基氨基甲?；?，N-苯基氨基甲酰基-低級烷基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲?；?低級烷基，N-低級烷硫基氨基甲?；琋-低級烷硫基氨基甲?；?低級烷基，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；?，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的脲基或脲基-低級烷基，硫脲基或硫脲基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的硫脲基或硫脲基-低級烷基，肼基或肼基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的肼基或肼基-低級烷基，脒基或脒基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的脒基或脒-低級烷基，胍基或胍基-低級烷基，或在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的胍基或胍基-低級烷基，氧代，氧代-低級烷基，硫代，硫代-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基亞氨基，低級烷基亞氨基-低級烷基，低級鏈烷酰亞氨基，低級鏈烷酰亞氨基-低級烷基，羥基亞氨基，羥基亞氨基-低級烷基，低級烷氧基亞氨基，低級烷氧基亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-一低級烷基-亞肼基或N，N-二低級烷基-亞肼基，N-一低級烷基亞肼基-低級烷基或N，N-二低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級鏈烷酰亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基，N-低級鏈烷酰亞肼基-低級烷基，低級烷氧羰基亞肼基-低級烷基，低級烷硫基亞氨基和低級烷硫基亞氨基-低級烷基;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為芳基，雜芳基，選自咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基，它們每一個(gè)都可以是未取代的或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代，或未取代的或被低級烷氧基或羥基所取代的C3-C8環(huán)烷基;X是O或S;Y是氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基是未取代的或被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基所取代，或是C5-C7環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基，苯基氨基，低級鏈烷酰氨基，鹵代-低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的肼基，低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代或較好的是未取代的，或被芳基或芳基-低級烷基所取代，或是羥基氨基，低級烷氧基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基所取代或較好的是未取代的，低級亞烷基氨基或被-O-，-S-或-NR′-間隔開的低級亞烷基氨基，其中R′是低級烷基或低級鏈烷?；?，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代，特別是一取代或二取代，或未取代的或取代的低級烷硫基，特別是一取代或二取代，在低級烷硫基上的取代基為羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，或進(jìn)一步地，如果X是氧且Z是取代的甲基，則Y是羥基;Z是取代的甲基，其中取代基選自氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或較好的是未取代的，低級鏈烷酰氨基，羥基，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、低級烷基氨基和/或二低級烷基氨基一取代或二取代或較好的是未取代的，低級鏈烷酰氧基，低級烷硫基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N.N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或較好的是未取代的，氰基，脲基，1-或3-一低級烷基脲基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的肼基或胍基，在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的胍基;氧代，亞氨基，低級烷基亞氨基，羥基亞氨基，亞肼基，N-一低級烷基亞肼基或N，N-二低級烷基亞肼基和低級烷硫基亞氨基，主要的是羥基甲基，低級鏈烷酰氧基甲基，如乙酰氧基甲基，甲?；蜻M(jìn)一步的羥基亞氨基甲基;羧基，低級烷氧羰基或低級烷硫基羰基(低級烷基-S-(C＝O)-)，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代，特別是一取代或二取代或，較好的是未取代的;芳氧羰基或芳基-低級烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一低級烷基氨基甲?；騈，N-二低級烷基氨基甲?；?，其中低級烷基被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代或較好的是未取代的，C5-C7環(huán)烷基氨基羰基，N-苯基-低級烷基氨基甲?；?，苯基氨基甲酰基，肼基羰基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的肼基羰基，低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代或較好的是未取代的，被芳基或芳基-低級烷基所取代;羥氨基羰基，低級烷氧基氨基羰基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代或較好的是未取代的，低級亞烷基氨基羰基或被-O-，-S-或-NR′-間隔開的低級亞烷基氨基羰基，其中R′是低級烷基或低級鏈烷酰基，或上述基團(tuán)的相應(yīng)的硫代類似物，其中鍵合羰基可被硫代羰基所替代;或其中Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，氧鍵合于Y的位置，亞甲基的碳代替Z;
在上述基團(tuán)中，芳基最好是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)取代基，較好的是至多5個(gè)取代基，特別是1或2個(gè)取代基，尤其是1個(gè)取代基所取代的苯基，取代基主要在對位上或，取代基為鹵素時(shí)，最好是氟，至多5個(gè)取代基，選自低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連)，C5-C7環(huán)烷基，苯基-低級烷基或苯基;被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代的低級烷基;羥基;低級烷氧基;鹵代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯氧基，鹵代-低級鏈烯氧基或低級炔氧基;低級亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連);低級鏈烷酰氧基，苯基-低級鏈烷酰氧基或苯基碳酰氧基(苯甲酰氧基);巰基;低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，苯基硫基，低級烷基亞磺?；?S-(＝O)-低級烷基〕，苯基-低級烷基亞磺酰基，苯亞磺?；?，低級烷基磺?；?S(O2)-低級烷基〕，苯基-低級烷基磺?；虮交酋；?鹵素，硝基，氨基;低級烷基氨基，C5-C7環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;二低級烷基氨基，N-低級烷基-N-苯基氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷基氨基，低級亞烷基氨基;低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基或苯基碳酰氨基(苯甲酰氨基);低級鏈烷?；?，苯基-低級鏈烷?；虮交减?苯甲酰);羧基;低級烷氧羰基;氨基甲?；琋-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲酰基或N-苯基氨基甲?；?氰基，在磷原子上被兩個(gè)基團(tuán)所取代的磷酰氧基，這兩個(gè)基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自羥基、低級烷氧基和苯基-低級烷氧基，如芐氧基，或在磷原子上被亞苯基-1，2-二氧基所取代的磷酰氧基，磺基(SO3H);低級烷氧磺酰基;氨磺酰(SO2NH2)，N-低級烷基氨磺酰，N，N-二低級烷基氨磺酰和N-苯基氨磺酰;取代基中的苯基在每種情況下都可以是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;如果存在或鹽基團(tuán)則為其藥物上可接受的鹽，如果存在可互變的基團(tuán)則為其互變異構(gòu)體，特別是以這些化合物作為有效成分的藥物組合物，用于治療人體或動物體的治療方法中的這些化合物和/或這些化合物對于人體或動物體的治療或?qū)τ谥委熒鲜黾膊〉乃幬锝M合物的制備的應(yīng)用。
非常優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這樣的化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地為氫，氨基-低級烷基，如2-氨基乙基或3-氨基丙基，氨基甲酰基-低級烷基，如3-氨基甲酰基丙基，(3-低級烷基脲基)-低級烷基，例如(3-甲基脲基)-低級烷基，如3-(3-甲基脲基)丙基，或進(jìn)一步的低級鏈烯基，如烯丙基，或其中A1和A2一起形成1，2-亞乙基，它是未取代的或被選自氨基-低級烷基如氨基甲基、羥基-低級烷基如羥甲基和羥基亞氨基低級烷基如羥基亞氨基甲基的取代基所取代，特別是1，2-亞乙基，1-羥甲基-1，2-亞乙基，1-氨基甲基-1，2-亞乙基或1-羥基亞氨基甲基-1，2-亞乙基;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的苯基或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳贿x自低級烷基如甲基或乙基、羥基、低級烷氧基如甲氧基、鹵素如氟或碘、羧基、低級烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基和氰基的基團(tuán)所取代的苯基，或是五氟苯基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基或1，3，5-三嗪-2-基，較好的是二者是相同的基團(tuán)，特別是苯基或4-氟苯基;X是氧;Y是氨基，低級烷基氨基如甲氨基，苯基氨基，羥基-低級烷氧基如2-羥基乙氧基，或肼基，或進(jìn)一步地，如果Z是羥甲基，低級鏈烷酰氧基甲基，甲酰基或羥基亞氨基甲基，則Y是羥基;Z是羥甲基，低級鏈烷酰氧基甲基如乙氧基甲基，羧基，低級烷氧羰基如甲氧羰基，羥基-低級烷氧羰基如2-羥基乙氧基羰基，氨基甲?；?，甲?；蜻M(jìn)一步的羥基亞氨基甲基;或其中Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其中氧鍵合于Y的位置，亞甲基的碳代替Z，如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽，或?yàn)樗鼈兊幕プ儺悩?gòu)體，特別是其中Y是氨基或低級烷基氨基且Z是甲?；哪切┦舰窕衔锏沫h(huán)鏈互變異構(gòu)體;特別是以這些化合物作為有效成分的藥物組合物，用于治療人體或動物體的治療方法中的這些化合物和/或這些化合物對于人體或動物體的治療或?qū)τ谥委熒鲜黾膊〉乃幬锝M合物的制備的應(yīng)用。
更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這樣的化合物，其中A1和A2在每種情況下均為氫原子;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的苯基或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳贿x自低級烷基如甲基或乙基、羥基、低級烷氧基如甲氧基、鹵素如氟或碘、羧基、低級烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基和氰基的基團(tuán)所取代的苯基，或是五氟苯基，較好的是二者是相同的基團(tuán)，特別是苯基或4-氟苯基;X是氧;Y是氨基;Z是氨基甲?；?如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽;或以這些化合物作為有效成分的藥物組合物，用于治療人體或動物體的治療方法中的這些化合物和/或這些化合物對于人體或動物體的治療或?qū)τ谥委熒鲜黾膊〉乃幬锝M合物的制備的應(yīng)用。
更優(yōu)選的式Ⅰ的其它化合物是這樣的化合物，其中A1和A2一起為未取代的1，2-亞乙基或被選自羥基-低級烷基如羥甲基、氨基-低級烷基如氨基甲基和羥基亞氨基-低級烷基如羥基亞氨基甲基的基團(tuán)所取代的1，2-亞乙基，Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳贿x自低級烷基如甲基或乙基、羥基、低級烷氧基如甲氧基、鹵素如氟或碘、羧基、低級烷氧羰基如甲氧羰基或乙氧羰基和氰基的基團(tuán)所取代的苯基，或是五氟苯基，較好的是二者是相同的基團(tuán)，特別是苯基或4-氟苯基;X是氧;Y是氨基或羥基-低級烷氧基如2-羥基乙氧基;Z是羧基，低級烷氧羰基如甲氧羰基，羥基-低級烷氧羰基如2-羥基乙氧羰基或氨基甲?；?或如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽;或以這些化合物作為有效成分的藥物組合物，用于治療人體或動物體的治療方法中的這些化合物和/或這些化合物對于人體或動物體的治療或?qū)τ谥委熒鲜黾膊〉乃幬锝M合物的制備的應(yīng)用。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這樣的化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地為氫或取代的低級烷基，較好的是氫或被至多2個(gè)基團(tuán)所取代的低級烷基，取代基選自氨基(如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基或氨基丁基)，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或，特別是未取代的(如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基或氨基丁基)，C5-C7環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基或苯基碳酰氨基(苯甲酰氨基);羥基(如羥基甲基、羥基乙基或羥基丙基)，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷酰氧基，巰基，低級烷硫基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，苯基低級烷硫基，低級鏈烷酰硫基，羧基(如羧基甲基，羧基乙基或羧基丙基)，低級烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基(特別是甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基或乙氧羰基乙基或甲氧羰基丙基或乙氧羰基丙基)，或苯基-低級烷氧羰基，如芐氧羰基，氰基，氨基甲?；?如氨基甲酰基甲基，氨基甲?；一虬被柞；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二低級烷基氨基甲?；琋-羥基氨基甲?；琋-苯基氨基甲?；虼被柞；琋-低級烷硫基氨基甲?；?，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；?，脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脲基，特別是1-或3-一低級烷基脲基，1，3-或3，3-二低級烷基脲基或1，3，3-三低級烷基脲基，1-或3-苯基脲基，1-或3-一苯基低級烷基脲基，1，3-或3，3-二苯基低級烷基脲基或1，3，3-三苯基低級烷基脲基，例如3-低級烷基脲基，如3-甲基脲基或3-乙基脲基(尤其是3-甲基脲基甲基或3-乙基脲基甲基，3-甲基脲基乙基或3-乙基脲基乙基，或3-甲基脲基丙基或3-乙基脲基丙基)，硫脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的硫脲基，特別是1-或3-一低級烷基硫脲基，1，3-或3，3-二低級烷基硫脲基或1，3，3-三低級烷基硫脲基，1-或3-苯基硫脲基，1-或3-一苯基低級烷基硫脲基，1，3-或3，3-二苯基低級烷基硫脲基或1，3，3-三苯基低級烷基硫脲基，例如3-低級烷基硫脲基，如3-甲基硫脲基或3-乙基硫脲基(特別是3-甲基硫脲基甲基或3-乙基硫脲基甲基，3-甲基硫脲基乙基或3-乙基硫脲基乙基或3-甲基硫脲基丙基或3-乙基硫脲基丙基)，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，特別是1-或2-一低級烷基肼基，1，2-或2，2-二低級烷基肼基或1，2，2-三低級烷基肼基，1-或2-苯基肼基，1-或2-一苯基低級烷基肼基，1，2-或2，2-二苯基低級烷基肼基或1，2，2-三苯基低級烷基肼基，例如2，2-二低級烷基肼基，如2，2-二甲基肼基或2，2-二乙基肼基，脒基(如脒基甲基，脒基乙基或脒基丙基)，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脒基，特別是N1-或N2-一低級烷基脒基，N1，N2-或N1，N1-二低級烷基脒基或N1，N1，N2-三低級烷基脒基，N1-或N2-苯基脒基，N1-或N2-二苯基低級烷基脒基，N1，N2-，N1，N1-二苯基低級烷基脒基或N1，N1，N2-三苯基低級烷基脒基，例如N1，N1-二低級烷基脒基，如N1，N1-二甲基脒基或N1，N1-二乙基脒基，胍基(如胍基甲基，胍基乙基或胍基丙基)，在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基，特別是1-，2-或3-一低級烷基-或-苯基低級烷基胍基，1，1-，3，3-，1，2-二低級烷基-或-苯基低級烷基胍基，1，1，2-，1，1，3-，1，2，3-，1，3，3-或2，3，3-三低級烷基-或-苯基低級烷基胍基，1，1，2，3-，1，2，3，3-或1，1，3，3-四低級烷基-或-苯基低級烷基胍基或1，1，2，3，3-五低級烷基-或-苯基低級烷基胍基，特別是3，3-二低級烷基胍基，如3，3-二甲基胍基或3，3-二乙基胍基，未鍵合于碳原子上的氧代(碳原子與攜帶A1或A2的氮鍵合)，(如2-氧代丙基或3-氧代正丁基)，硫代，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級鏈烷?；鶃啺被缫阴啺被?，羥基亞氨基(HO-N＝)，〔如羥基亞氨基甲基(HO-N＝CH-)，羥基亞氨基乙基或羥基亞氨基丙基〕，低級烷氧基亞氨基，如甲氧基亞氨基，亞肼基(如亞肼基甲基，亞肼基乙基或亞肼基丙基)，N-一低級烷基亞肼基或N，N-二低級烷基亞肼基，N-低級鏈烷酰基亞肼基，如乙酰亞肼基或低級烷氧羰基亞肼基，如叔丁氧羰基亞肼基，和低級烷硫基亞氨基，如甲硫基亞氨基或乙硫基亞氨基(尤其是甲硫基亞氨基甲基或乙硫基亞氨基甲基，甲硫基亞氨基乙基或乙硫基亞氨基乙基或甲硫基亞氨基丙基或乙硫基亞氨基丙基)，特別是氫或在末端被上述基團(tuán)之一所取代的線性低級烷基，主要為氫或氨基-低級烷基，如2-氨基乙基或3-氨基丙基，氨基甲酰基-低級烷基，如3-氨基甲酰基丙基，或(3-低級烷基脲基)-低級烷基，例如(3-甲基脲基)-低級烷基，如3-(3-甲基脲基)-丙基;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為芳基或雜芳基;X是O;Y是氨基，低級烷基氨基，如甲基氨基，苯基氨基或肼基，或取代的低級烷氧基，特別是羥基-低級烷氧基，如2-羥基乙氧基，或者，如果Z是取代的甲基，則Y是羥基;Z是取代的甲基，特別是羥基甲基，低級鏈烷酰氧基甲基，如乙酰氧基甲基或甲?；?，羧基，酯化的羧基，特別是低級烷氧羰基，如甲氧羰基，或羥基-低級烷氧羰基，如2-羥基乙氧羰基，或(進(jìn)一步的)羥基亞氨基甲基;或其中Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其中氧鍵合于Y的位置，亞甲基的碳代替Z，在上述定義中。
芳基最好是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)取代基，較好的是至多5個(gè)取代基，特別是1或2個(gè)取代基，尤其是1個(gè)取代基所取代的苯基，取代基主要在對位上或，取代基為鹵素時(shí)，最好是氟，至多5個(gè)取代基，選自低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連)，C5-C7環(huán)烷基，苯基-低級烷基或苯基;被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基所取代的低級烷基;羥基;低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯氧基，鹵代-低級鏈烯氧基或低級炔氧基;低級亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連);低級鏈烷酰氧基，苯基-低級鏈烷酰氧基或苯基碳酰氧基(苯甲酰氧基);巰基;低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，苯基硫基，低級烷基亞磺?；?S-(＝O)-低級烷基〕，苯基-低級烷基亞磺?；絹喕酋；图壨榛酋；?S(O2)-低級烷基〕，苯基-低級烷基磺?；虮交酋；?鹵素，硝基，氨基;低級烷基氨基，C5-C7環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;二低級烷基氨基，N-低級烷基-N-苯基氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷基氨基，低級亞烷基氨基;低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基或苯基碳酰氨基(苯甲酰氨基);低級鏈烷?；?，苯基-低級鏈烷?；虮交减?苯甲酰);羧基;低級烷氧羰基;氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲酰基;氰基，在磷原子上被兩個(gè)基團(tuán)所取代的磷酰氧基，這兩個(gè)基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自羥基、低級烷氧基和苯基-低級烷氧基，如芐氧基，或在磷原子上井亞苯基-1，2-二氧基所取代的磷酰氧基，磺基(SO3H);低級烷氧磺?；?氨磺酰(SO2NH2)，N-低級烷基氨基磺酰，N，N-二低級烷基氨基磺酰和N-苯基氨磺酰;取代基中的苯基在每種情況下都可以是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;較好的是未取代的苯基或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳贿x自低級烷基，如甲基或乙基、羥基、低級烷氧基，如甲氧基、鹵素，如氟或碘、羧基、低級烷氧羰基，如甲氧羰基或乙氧羰基和氰基所取代的苯基，或是五氟苯基。
雜芳基較好的是具有至多3個(gè)環(huán)上氮原子的5元環(huán)或6元環(huán)，例如咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基，其通過環(huán)上碳原子連接，該環(huán)可以是未取代的或被例如低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代;主要的是2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基或1，3，5-三嗪-2-基;如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽，和/或如果存在可互變的基團(tuán)則為它們的互變異構(gòu)體。
更加優(yōu)選的式Ⅰ化合物是這樣的化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地為氫或被至多2個(gè)基團(tuán)所取代的低級烷基，取代基選自氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或，較好的是未取代的，苯基-低級烷基氨基，苯基氨基，低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，羥基，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或較好的是未取代的，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷酰氧基，羧基，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二低級烷基氨基甲酰基，脲基，1-或3-一低級烷基脲基或1，3-或3，3-二低級烷基脲基，未鍵合于碳原子上的氧代(碳原子與攜帶A1或A2的氮鍵合)，亞氨基和羥基亞氨基(HO-N＝)，特別是氫或在末端被上述基團(tuán)之一所取代的線性低級烷基，主要為氫或氨基-低級烷基，如2-氨基乙基或3-氨基丙基，氨基甲?；?低級烷基，如3-氨基甲?；?，或(3-低級烷基脲基)-低級烷基，例如(3-甲基脲基)-低級烷基，如3-(3-甲基脲基)-丙基;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的或被1或2個(gè)取代基，尤其是一個(gè)取代基所取代的苯基，取代基主要在對位上，或取代基為鹵素時(shí)，最好為氟，至多5個(gè)取代基，選自低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、鹵素、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；颓杌蚴沁x自2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基和1，3，5-三嗪-2-基的雜芳基，它們每一個(gè)是未取代的或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代;X是O;Y是氨基，低級烷基氨基，苯基氨基，肼基或羥基低級烷氧基，或如果Z是羥甲基，低級烷酰氧甲基，甲?；蛄u亞氨基甲基，則Y是羥基;Z是羥甲基，低級烷酰氧甲基，甲?；?，羧基，低級烷氧羰基或羥基低級烷氧羰基，或是羥亞氨基甲基;或Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其中氧鍵合于Y的位置，亞甲基的碳代替Z;如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽，和/或如果存在可互變的基團(tuán)則為它們的互變異構(gòu)體。
上述所有式Ⅰ化合物中最優(yōu)選的是這樣的化合物，其中A1和A2是氫;或A1和A2兩個(gè)基團(tuán)之一是氫，另一個(gè)是低級烷基，該低級烷基是未取代的或被所述取代基之一所取代;或A1和A2一起為未取代的或被所述取代基之一所取代的低級亞烷基;而其余的基團(tuán)如上所定義;如果存在成鹽基團(tuán)則為藥物上可接受的鹽，如果存在可互變的基團(tuán)則為互變異構(gòu)體;或，特別是，以這些化合物作為有效成分的藥物組合物，用于治療人體或動物體的治療方法中的這些化合物和/或這些化合物對于人體或動物體的治療或?qū)τ谥委熒鲜黾膊〉乃幬锝M合物的制備的應(yīng)用。
下面的式Ⅰ化合物也非常重要4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，雙(2-羥乙基)-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二羧酸酯，4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰胺，4，5-二(2-碘代苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-碘代苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-碘代苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(五氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-羥苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-羥苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，6-氨基甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，6-氨基-甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，6-氨基甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，6-氨基甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺或5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺;或其鹽(若存在成鹽基團(tuán))。
最優(yōu)選的是實(shí)施例中提到的各個(gè)式Ⅰ化合物，其鹽(若存在成鹽基團(tuán))，其互變異構(gòu)體(若存在可互變異構(gòu)基團(tuán))，實(shí)例中所提到的它們的制備方法;或以這些化合物作為活性成分的藥物組合物，用于人或動物體的治療方法中的這些化合物，或用于制備用于治療上述疾病的藥物組合物的上述化合物。
式Ⅰ化合物可采用本身已知的方法獲得，例如a)為了制備其中X為O、Y為氨基、取代氨基、取代低級烷氧基或未取代或取代低級烷硫基、Z為羧基、酯化羧基或酰胺化羧基且其余殘基的定義同式Ⅰ化合物定義的式Ⅰ化合物或其鹽，將式Ⅱ二元羧酸的反應(yīng)性酸衍生物
其中A1、A2、Ar1和Ar2的定義同前，與式Ⅲ化合物反應(yīng)其中W1為未取代或取代氨基、取代低級烷氧基或未取代或取代低級烷硫基;從而引入殘基Y，和/或與水或式Ⅴ化合物反應(yīng)，
其中W2是適用于制備酯化羧基或酰胺化羧基Z的互補(bǔ)殘基;從而制備殘基Z，這里不參與反應(yīng)的式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ起始物中的官能團(tuán)根據(jù)需要以保護(hù)態(tài)形式存在，并除去在下面提到的附加操作步驟之一之前和/或之后存在的保護(hù)基，或b)為了制備其中Z為羥甲基或甲酰基且其中其余殘基的定義同式Ⅰ化合物的式Ⅰ化合物或其鹽和/或其互變異構(gòu)體，還原式Ⅴ羧酸
其中Y′為羥基或式Ⅰ化合物定義中的一個(gè)Y，條件是Y′為羥基時(shí)X為氧，且其中其余殘基定義同式Ⅰ化合物定義，或該羧酸的反應(yīng)性衍生物，這里不參與反應(yīng)的式Ⅴ起始物中的官能團(tuán)根據(jù)需要以保護(hù)態(tài)形式存在，并除去在所提到的附加操作步驟之一之前和/或之后存在的保護(hù)基，且如果附加操作步驟需要的話，轉(zhuǎn)化所獲得的式Ⅰ化合物為不同的式Ⅰ化合物，和/或所獲得的鹽為游離化合物或不同鹽，和/或轉(zhuǎn)化游離式Ⅰ化合物為鹽，和/或?qū)⑺@得的式Ⅰ化合物的異構(gòu)混合物分離為單個(gè)異構(gòu)體。
除非另有說明，在下面對本發(fā)明方法作更詳細(xì)說明過程中，符號A1、A2、Ar1、Ar2、X、Y和Z的定義在任何情況下均與式Ⅰ化合物中定義相同。
a)制備二元羧酸衍生物式Ⅱ二元羧酸以反應(yīng)性衍生物形式存在，可以是一個(gè)或兩個(gè)羧基被衍生，優(yōu)選兩個(gè)羧基均為例如活性酸衍生物，得自游離羧基化合物的酯，如低級烷基酯，反應(yīng)性酐或反應(yīng)性環(huán)狀亞胺。而且，也可就地形成反應(yīng)性衍生物。兩個(gè)羧基可被同時(shí)反應(yīng)(式Ⅲ化合物等于式Ⅳ化合物;產(chǎn)生其中-(C＝X)-Y等于Z的式Ⅰ化合物)或被依次反應(yīng)(式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物可相同或不同;也產(chǎn)生其中-(C＝X)-Y不同于Z的式Ⅰ化合物)。
例如，一合適的活化酸衍生物是式Ⅱa化合物
其中Z1和/或Z2是羥基，尤其是被活化的反應(yīng)性羥基，在這種情況下Z1和Z2不能同時(shí)為羥基。
式Ⅱ游離羧酸可被強(qiáng)酸如氫鹵酸、硫酸、磺酸或羧酸，或被酸性離子交換劑如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硫酸、未被取代或被鹵素、被式Ⅱ酸，優(yōu)選過量的式Ⅱ酸取代的鏈烷羧酸活化，并根據(jù)需要用水結(jié)合劑結(jié)合所形成的反應(yīng)水，通過共沸蒸餾或用酸酐，尤其是無機(jī)酸酐如低級鏈烷羧酸酐、乙酸酐等羧酸酐(除甲酸酐)萃取酯化除去反應(yīng)水，或通過下面所列的合適的活化或偶聯(lián)劑進(jìn)行就地活化。Z1和/或Z2也可以是疊氮基(可通過將合適的酸性酯與相應(yīng)的酰肼反應(yīng)，然后用亞硝酸處理后者得到);鹵素，尤其是氯或溴(可通過與有機(jī)酸性鹵化物，尤其是草酰二鹵化物如草酰二氯反應(yīng)，或者與無機(jī)酸性鹵化物，如磷或硫的酸性鹵化物如三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、磷酰氯、三溴氧化磷、亞硫酰二氯或亞硫酰二溴反應(yīng)得到);氰基甲氧基，硝基苯氧基，如4-硝基苯氧基或2，4-二硝基苯氧基，或多鹵苯氧基，如五氯苯氧基(可通過將相應(yīng)的酸用氯乙腈在堿存在下處理制得，或通過在N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，尤其是2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉等縮合劑存在下將酸與相應(yīng)的硝基苯酚或多鹵苯酚反應(yīng)得到);或不對稱性酸酐，這種酸酐可通過將式Ⅱ酸或其反應(yīng)物，優(yōu)選低級烷基羧酸如乙酸的堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽與?；u反應(yīng)得到，這種反應(yīng)在每種情況下互補(bǔ)，尤其是在羧酰鹵如羧酰氯與式Ⅱ羧酸的鹽反應(yīng)或在其中Z1和Z2為鹵素如氯或溴的式Ⅱa羧酰鹵與低級烷基羧酸的鹽如乙酸鈉或乙酸鉀反應(yīng)的情況下更是如此。Z1和Z2優(yōu)選為鹵素，如氯或溴;和酰氧基，如低級烷酰氧基，如乙酰氧基。
通過在無水或含水溶劑或溶劑混合物如含水醇溶液(如甲醇/水)中、在升高的溫度如40℃至回流溫度，尤其是從低于回流溫度10℃至回流溫度下用羥基堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇等堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物水解和除去R1和R2，可從下面提到的式Ⅱb化合物制備出式Ⅱ化合物。如果低級烷基殘基R1和/或R2在鍵合碳原子上分支，則也可利用硫酸或氫鹵酸，如鹽酸進(jìn)行酸水解。其中羥基保護(hù)基，如下面提到的基團(tuán)代替R1和/或R2存在的式Ⅱb化合物的類似物也可通過除去保護(hù)基而得以制備。按照類似下面所述的對于式Ⅱb化合物本身的反應(yīng)，通過利用下面所述的用于制備類似于式Ⅱb化合物但以羧基保護(hù)基代替R1和/或R2的化合物的其中以羧基保護(hù)基代替R1和/或R2的類似化合物(可按類似于式Ⅴ化合物的方法制備)代替式Ⅴ化合物可制備出其中以羧基保護(hù)基代替R1和/或R2的式Ⅱb化合物的類似物。在適宜的條件下，優(yōu)選在下面所述去保護(hù)基條件下，通過除去保護(hù)基，可從已獲得的式Ⅱb化合物的類似物得到式Ⅱ化合物。如上所述，式Ⅱ化合物可用于制備式Ⅱa的游離化合物。
式Ⅱ化合物的酯優(yōu)選式Ⅱb酯，
其中Ar1、Ar2、A1和A2與式Ⅰ定義相同，R1為低級烷基，如甲基，且R2為氫或低級烷基，如甲基。產(chǎn)生上面所述的式Ⅰ化合物的式Ⅱb化合物，尤其是相應(yīng)的單-或雙-低級烷基酯與式Ⅲ和/或Ⅳ化合物的反應(yīng)是在合適溶劑，尤其是極性溶劑，例如醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氫呋喃)、腈(如乙腈)或它們的混合物(當(dāng)利用式Ⅲ和/或Ⅳ的氨基化合物進(jìn)行酰胺化時(shí)優(yōu)選這種情況)中進(jìn)行，或者(當(dāng)利用式Ⅲ醇和/或式Ⅳ醇進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移時(shí)優(yōu)選，氨也可能存在)在溶液或在反應(yīng)溫度下為液體的熔化物中帶有或優(yōu)選不帶溶劑的情況下與合適的式Ⅲ和/或Ⅳ化合物反應(yīng)，并根據(jù)需要在保護(hù)性氣體下或在高壓釜中于30°-240℃，例如50℃至反應(yīng)混合物的熔融溫度，或在50℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，例如約50°-130℃，優(yōu)選在約120℃進(jìn)行，在高壓釜中在用式Ⅲ和/或Ⅳ氨基化合物進(jìn)行酰胺化情況下是在無或優(yōu)選有縮合劑，如在上面式Ⅱa化合物的反應(yīng)中提到的縮合劑，尤其是2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉，有或無堿，如碳酸氫鹽或碳酸鹽(可作為式Ⅲ和/或式Ⅳ氨基化合物的碳酸鹽或碳酸氫鹽存在)的條件下于0-50℃，尤其是室溫下進(jìn)行;如果式Ⅲ和Ⅳ化合物不相同，可以兩個(gè)連續(xù)反應(yīng)步驟方式進(jìn)行反應(yīng)，首先與式Ⅲ和Ⅳ化合物之一反應(yīng)，然后再與另一個(gè)反應(yīng)(可從任何次級產(chǎn)物中分離出所需式Ⅰ化合物);如果R1和R2均為低級烷基且式Ⅲ和式Ⅳ化合物相同，則可同時(shí)取代R1和R2。
通過將式Ⅴ的環(huán)己二烯
其中Me為甲基(或者也存在其它的低級烷基殘基)且R1和R2的定義同式Ⅱb化合物中的定義;與式Ⅵ的苯胺反應(yīng)其中A如上面A1或A2中定義的那樣為氫、未取代或取代低級烷基、未取代或取代低級鏈烯基、未取代或取代低級炔基、雜環(huán)低級烷基、芳基、?；⒌图壨榛酋；蚍蓟酋；珹r為芳基、雜芳基或未取代或取代環(huán)烷基(如Ar1或Ar2中定義);或與式Ⅵ′的二苯胺基低級亞烷基化合物反應(yīng)其中Ar1和Ar2的定義同式Ⅰ化合物，如為苯基，K為取代，優(yōu)選未取代低級亞烷基(其定義與A1和A2一起形成的未取代或取代的低級亞烷基的相同)，上述反應(yīng)如在低級烷基羧酸如乙酸中于80℃至回流溫度，如100-140℃通過酸催化來完成〔見Matlin，Stephen A.和Barron，Kenneth，J.Chem.Res.Synop.8，246-247(1990)〕;由此可得到式Ⅱb起始物。起始物中不參與反應(yīng)的官能基團(tuán)根據(jù)需要加以保護(hù)。所存在的保護(hù)基可在合適的反應(yīng)步驟中被除去。保護(hù)基、其引入及其除去將在下面敘述。殘基Ar上的取代基也可在縮合反應(yīng)后用常規(guī)芳香或雜環(huán)化學(xué)的方法或用酶促方法引入(如4-羥基化)。
式Ⅴ化合物可通過Diels-Alder反應(yīng)由2，3-雙(三-低級烷基甲硅烷氧基)丁二烯和二低級烷基雙亞乙基二羧酸酯制得，該方法也在上述文獻(xiàn)(Matlin等)有所敘述并可按類似于其中所述的方法進(jìn)行。
為了制備其中A1和A2和/或Ar1和Ar2不同的不對稱式Ⅱb化合物，也可以將式Ⅴ化合物依次與兩種不同的式Ⅵ化合物反應(yīng)，然后通過色譜分離，如硅膠色譜分離所需式Ⅱb化合物。
而且，為了制備其中除由A1和A2共同形成的未取代或取代低級亞烷基外其它各殘基的定義同上的式Ⅱb化合物，可將以氫代替A1和A2的式Ⅱb化合物與以下化合物反應(yīng)1)式Ⅶ試劑其中W3如A1和/或A2定義中所述為未取代或取代低級烷基、未取代或取代低級鏈烯基、未取代或取代低級炔基或雜環(huán)基-低級烷基，在取代低級鏈烯基或取代低級炔基的情況下，L優(yōu)選與無多個(gè)起點(diǎn)的碳原子鍵合，且選擇的方式為取代的反應(yīng)與多鍵的加入更迅速地進(jìn)行;且L為一離核基團(tuán)，優(yōu)選甲苯磺酰氧基或鹵素，如氯、溴或碘;或當(dāng)殘基W3具有2個(gè)或多個(gè)碳原子時(shí)為氧雜(-O-)或硫雜(-S-)，它與兩個(gè)連碳原子鍵合(形成環(huán)氧乙烷或硫雜丙環(huán)，它在烷基化過程中反應(yīng)，且尤其在強(qiáng)堿如二異丙基氨基化鋰、氨基化鈉或氫化鈉存在下于50°至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，如80-100℃，在酰胺如二甲基甲酰胺或脲衍生物如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中進(jìn)行，并在隨后水解過程中產(chǎn)生2-羥基-或2-巰基-低級烷基);或?yàn)榈s(-NH-)，它與兩個(gè)連碳原子鍵合(形成在反應(yīng)過程中發(fā)生反應(yīng)的環(huán)氮乙烷，它尤其在強(qiáng)堿如二異丙基氨基化鋰、氨基化鈉或氫化鈉等存在下，于50℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，如80℃-100℃，在酰胺如二甲基甲酰胺或脲衍生物如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中進(jìn)行，并在隨后的水解過程中產(chǎn)生2-氨基-低級烷基);起始物中不參與反應(yīng)的官能基為游離態(tài)或保護(hù)態(tài)，且根據(jù)需要在合適的反應(yīng)步驟中除去存在的保護(hù)基。反應(yīng)優(yōu)選在強(qiáng)堿如堿金屬氫化物(如氫化鈉)、堿金屬氨基化物(如氨基化鈉)或堿金屬二-低級烷基氨基化物(如二異丙基氨基化鋰)，尤其是氫化鈉或氨基化鈉存在下(它可以油中分散液的形式，按相對于以氫原子代替A1和A2的式Ⅱ化合物的摩爾量，以等摩爾量或過量，如1-5倍摩爾量，尤其是1-2倍摩爾量加入)，于室溫至反應(yīng)混合物回流溫度下，尤其是約80-100℃，在非質(zhì)子傳遞溶劑，尤其是極性溶劑如二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、六甲基磷酰三胺等酰胺或這些溶劑的混合物中，在存在或不存在保護(hù)性氣體如氬氣或氮?dú)庵羞M(jìn)行，如果利用堿金屬氨基化物作為堿，可利用真空，如0.1-100，尤其是0.5-10托除去形成的氨;和/或2)式Ⅶ′的酸或其反應(yīng)性衍生物其中W3′如上面A1和/或A2中所定義為酰基、低級烷基磺?；蚍蓟酋；?，L′為氫或式Ⅱa化合物中所定義的Z1的殘基，尤其是鹵素;反應(yīng)條件與式Ⅱ化合物與式Ⅲ和/或Ⅳ化合物反應(yīng)中所述的條件類似。
如果需要制備其中A1和A2之一的定義如上(除氫外)而另一個(gè)殘基為氫的式Ⅰ化合物，該反應(yīng)可按摩爾量式Ⅶ或Ⅶ′化合物進(jìn)行，該量相當(dāng)于以氫原子代替A1和A2的式Ⅱb化合物摩爾量的0.2-2倍，如1-1.6倍。如果需要用A1和A2定義中的殘基(除氫外)代替其中A1和A2均為氫的式Ⅱb化合物中的兩個(gè)氫原子，則優(yōu)選使用過量，如2-10倍，尤其是約2-3倍量的式Ⅶ或Ⅶ′化合物。
式Ⅴ、Ⅵ、Ⅵ′、Ⅶ和Ⅶ′化合物是已知的和市售的，或者可通過本身已知的方法制備。
在式Ⅶ化合物中，低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基W3優(yōu)選未被取代或被保護(hù)氨基取代，尤其是氨基-低級烷基，如鄰苯二甲酰亞氨基-低級烷基如鄰苯二甲酰亞氨基丙基如被叔丁氧羰基等低級烷氧羰基保護(hù)的單低級烷基氨基，和未被取代的單低級烷基殘基或取代單低級烷基殘基(在此情況下取代基根據(jù)需要被保護(hù))，尤其是適當(dāng)保護(hù)的和取代的單低級烷氨基-低級烷基，兩個(gè)N-低級烷基殘基中未被取代或在兩個(gè)N-低級烷基殘基中被取代的二-低級烷氨基(在這種情況下在取代基上被保護(hù))，尤其是合適的未取代或取代二-低級烷氨基-低級烷基，N-保護(hù)的環(huán)烷氨基，尤其是N-保護(hù)基的環(huán)烷氨基低級烷基，N-保護(hù)的苯基-低級烷氨基，尤其是N-保護(hù)的苯基-低級烷氨基低級烷基，N-保護(hù)的苯氨基，尤其是N-保護(hù)的苯氨基低級烷基，酰氨基，如酰氨基-低級烷基，保護(hù)羥基，尤其是羥基低級烷基，其中羥基被保護(hù)，低級烷氧基，其中末端低級烷基未被取代或被取代(在此情況下取代基根據(jù)情況被保護(hù))，如適當(dāng)取代的保護(hù)的或未取代的低級烷氧基低級烷基，苯基低級烷氧基，尤其是苯基-低級烷氧基-低級烷基，酰氧基，尤其是?；图壨檠趸图壨榛?，被保護(hù)巰基，尤其是巰基低級烷氧基，其中巰基被保護(hù)，低級烷硫基，其中末端低級烷基未被取代或被取代(在此情況下取代基根據(jù)需要被保護(hù))，尤其是適當(dāng)取代的保護(hù)的或未取代低級烷硫基低級烷基，苯基低級烷硫基，如苯基低級烷硫基低級烷基，酰硫基，如酰硫基低級烷基，保護(hù)羧基，如保護(hù)羧基低級烷基，酯化羧基，如酯化羧基低級烷基，氰基，如氰基-低級烷基，氧代，如氧代-低級烷基(根據(jù)需要通過形成乙縮醛，如與低級鏈烷醇尤其是與乙烷-1，2-二醇形成乙縮醛保護(hù)起來，保護(hù)基可在所需步驟中在酸，如乙酸或硫酸存在下通過水解除去)，和/或硫代，尤其是硫代-低級烷基(根據(jù)需要通過形成硫代乙縮醛，如與低級烷基硫醇如乙烷-1，2-二硫醇形成硫代乙縮醛而被保護(hù)，保護(hù)基可在適當(dāng)時(shí)候在乙酸或硫酸等酸存在下通過水解除去)，或雜環(huán)基，如雜環(huán)基-低級烷基(它根據(jù)需要被保護(hù))。
如果使用其中除一個(gè)上述離核殘基L外在殘基W3(它在這里為未取代或取代低級烷基，如A1和A2中定義)上存在一鹵素原子的相應(yīng)化合物代替式Ⅶ化合物，則可在上述反應(yīng)條件下在用于反應(yīng)的堿如氨基化鈉(它可過量使用)存在下通過除去鹵化氫得到相應(yīng)的未取代或取代低級鏈烯基化合物。同樣，可由其中除一個(gè)上述離核殘基L外還存在另外兩個(gè)鹵原子的式Ⅶ化合物的相應(yīng)類似物得到未取代或取代低級炔基。
在可獲得的式Ⅱb化合物中，作為取代基存在于A1和/或A2中的羧基可在縮合劑，如碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)或其極性衍生物存在的情況下于極性有機(jī)溶劑如乙醇中，或在N，N′-羰基二偶氮化合物如N，N′-羰基二咪唑(見H.A.Staab，Angew.Chem.74，407-423(1962))存在下于惰性有機(jī)溶劑，如氯代烴(如二氯甲烷或氯仿)中或在醚(如乙醚、四氫呋喃或二噁烷)中通過與氨、低級烷基胺或二-低級烷基胺、羥胺或苯胺反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)的羧酸偶氮化合物轉(zhuǎn)化為氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲酰基或N-苯基氨基甲酰基(也可轉(zhuǎn)化為N-芳基-和N-芳基-低級烷基氨基甲?；?。其結(jié)果是產(chǎn)生其中A1和/或A2含有氨基甲?；-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲酰基或N-苯基氨基甲?；南鄳?yīng)式Ⅱb化合物。通過利用無機(jī)酸鹵化物如三氯化磷、五氯化磷或亞硫酰二氯，或有機(jī)酸鹵化物如草酰二氯化物將羧基轉(zhuǎn)化為羰基鹵化物，然后與五氯化磷、硫化氫和氨或最后提到的胺反應(yīng)，可得到相應(yīng)的A1和A2中的硫代氨基甲?；〈?br> 在其中A1和/或A2為例如羥基低級烷基的式Ⅱb化合物中，羥基可通過親核取代轉(zhuǎn)化為肼基、被低級烷基、芳基和/或芳基低級烷基進(jìn)行N-取代的肼基、胍基或被低級烷基、芳基和/或芳基低級烷基進(jìn)行N-取代的胍基。例如，在不存在或優(yōu)選存在合適的堿，如叔氮堿(如三乙胺或N-甲基嗎啉)的情況下，通過與芳香磺酸或其活化衍生物，如相應(yīng)的芳族磺酰鹵(如甲苯磺酰氯等甲苯磺酰鹵)反應(yīng)，可將羥基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳族磺酸的酯，然后將該酯在親核取代條件下與肼、胍或其適當(dāng)取代的衍生物或鹽反應(yīng)-也可存在保護(hù)基-優(yōu)選存在有機(jī)溶劑，如醇，如甲醇、乙醇或三氟乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈;酯，如乙酸乙酯;醚，如乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺;雙鏈烷锍化物，如二甲基亞砜;芳香醇，如苯酚;或這些溶劑的混合物，根據(jù)需要于惰性有機(jī)溶劑(例如為了芳基鍵合氮原子的反應(yīng))中，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，并加入強(qiáng)堿，如氨基化鈉或氫化鈉。根據(jù)需要，除去存在的保護(hù)基。在所獲得的式Ⅱb化合物中，A1和/或A2具有選自下面的取代基肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基低級烷基取代的肼基，胍基或在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基。通過將相應(yīng)的式Ⅱb氧基化合物與選自肼和兩個(gè)N原子之一被低級烷基、芳基和/或芳基低級烷基取代不超過兩次的肼的含氮堿反應(yīng)(如下面所述的氧基化合物與含氮堿的反應(yīng))，然后利用選擇性氫化催化劑，尤其是在披鈀炭存在的情況下，于極性有機(jī)溶劑或有機(jī)/水溶性溶劑或溶劑混合物，尤其是醚(如四氫呋喃或二噁烷)或醇(如甲醇或乙醇等低級醇)或其混合物(如甲醇/四氫呋喃混合物)中，于-20℃至60℃(如0-40℃，如室溫)還原已獲得的相應(yīng)的亞氨基化合物，也可得到具有選自肼基和在末端N原子上被低級烷基、芳基和/或芳基低級烷基取代的肼基的取代基的式Ⅱb化合物。
在其中A1和/或A2是例如氰基-低級烷基的式Ⅱb化合物中，氰基可通過按Graf-Ritter反應(yīng)進(jìn)行部分水解或通過亞氨基-低級烷基酯鹽，轉(zhuǎn)化為氨基甲?；騈-低級烷基氨基甲酰基。氰基中間體水解的條件可選擇在該反應(yīng)在酰胺水平被中斷。尤其適合于這一目的的是用酸水解，合適的酸是例如80%硫酸(加熱)、多磷酸(110-150℃)、氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或無溶劑)、醚溶液中的HCl氣(隨后加入水或水溶性鹽酸)或鹵化硼。通過Graf-Ritter反應(yīng)，也可由相應(yīng)的腈制備出N-單烷基化的式Ⅱb酰胺。為此，在強(qiáng)酸，優(yōu)選85-90%硫酸，或其它多磷酸、甲酸、三氟化硼或其它Lewis酸(但不為氯化鋁)存在下將腈與在酸性介質(zhì)中能夠形成碳鎓離子的化合物如烯烴或醇反應(yīng)。通過在酸催化下將醇加成到腈前體上，可得到式Ⅱb的亞氨基-低級烷基酯?；蛘?，可用堿，如醇鹽(如甲醇鈉)催化這一加成。如果使用硫醇代替醇，例如在三乙胺或N-甲基嗎啉等含氮堿存在下，則得到相應(yīng)的亞氨基-低級烷基硫酯。由該亞氨基-低級烷基酯可得到氨基甲?；苌铮以跍囟雀哂诩s80℃時(shí)通過亞氨基酯鹽的熱分解進(jìn)行Pinner裂解，可由亞氨基-低級烷基硫酯得到相應(yīng)的硫代氨基甲酰基衍生物。也可按類似于部分水解的方式，例如在叔胺(如三乙胺)存在下將氰基與硫化氫反應(yīng)而直接得到硫代氨基甲?；衔?。
通過將相應(yīng)的亞氨基-低級烷基酯或亞氨基-低級烷基硫酯前體(作為酸加成鹽，例如-(C＝NH)-O-C2H5·HCl或-C(＝NH)-SC2H5·HI，如上所述由相應(yīng)的氰基化合物制得)與氨或相應(yīng)的低級烷基胺、芳基胺或芳基低級烷基胺反應(yīng)，可制備出其中A1和/或A2為脒基-低級烷基或?yàn)樵诘由媳恢炼鄡蓚€(gè)選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基的取代基取代的脒基-低級烷基的式Ⅱb化合物。通過與堿金屬氨基化物反應(yīng)或與合適的銨鹽(如合適的鹵化銨)反應(yīng)，可將氰基前體轉(zhuǎn)化為游離的單-或雙取代脒。由該化合物(可按上面低級烷基氨基甲?；兴銮绑w類似的方法制備，可制備出其中A1和/或A2含有在兩個(gè)氮原子上被芳基、芳基低級烷基或低級烷基取代的脒基的式Ⅱb化合物，這里，在式Ⅱb中，在N上被低級烷基、芳基或芳基低級烷基取代的氨基甲?；亲鳛槿〈媪薃1和/或A2中的氨基甲?；?，例如與POCl3或PCl5反應(yīng)后得到相應(yīng)的亞氨?；?如-(C＝NH-低級烷基)-Cl)，后者再與氨或伯胺或仲胺反應(yīng)后產(chǎn)生式Ⅱb取代脒(參見Chem.Abstr.81，91186a(1974))。
在可得到的式Ⅱb化合物中，作為取代基存在于A1和/或A2中的氨基可被轉(zhuǎn)化為脲基或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被選自低級烷基、芳基和芳基低級烷基的不超過一個(gè)的取代基取代的脲基，其方法是優(yōu)選在醚，如環(huán)狀醚(如四氫呋喃)中于-20至60℃的優(yōu)選溫度，尤其是室溫下將其中A1和/或A2是氨基-低級烷基或N-單-低級烷氨基-低級烷基的式Ⅱb化合物或其中以芳基氨基-低級烷基和/或芳基-低級烷氨基-低級烷基(它可在類似于其中氫原子代替了A1和/或A2的式Ⅱ化合物的反應(yīng)條件下將其中以氫原子代替了A1和/或A2的式Ⅱb化合物與其中除離核基團(tuán)L外還具有其它離核基團(tuán)如鹵素的式Ⅶ化合物反應(yīng)，然后再次利用類似反應(yīng)條件并用芳基胺或芳基低級烷基胺取代第二個(gè)離核殘基而得到，或者利用其中A1和/或A2為羥基低級烷基的式Ⅱb化合物，通過用芳基磺酰鹵如甲苯磺酰氯處理使其羥基轉(zhuǎn)化為離核基，然后在類似于其中以氫原子代替A1和/或A2的式Ⅱb化合物與式Ⅶ化合物反應(yīng)的條件下用芳基胺或芳基-低級烷基胺處理該離核殘基而得到)代替了A1和/或A2之一或它們二者的式Ⅱb化合物與異氰酸低級烷基酯、異氰酸芳基酯或芳基-低級烷基異氰酸酯或N-保護(hù)的異氰酸酯(如異氰酸芐基酯)反應(yīng)。不參與反應(yīng)的官能基可根據(jù)需要加以保護(hù)，并在合適的反應(yīng)步驟中除去存在的保護(hù)基。
同樣，通過用相應(yīng)的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯可將作為取代基存在于式Ⅱb化合物的A1和/或A2中的氨基轉(zhuǎn)化為硫脲基或其中在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被選自低級烷基、芳基或芳基-低級烷基的不超過一個(gè)的取代基取代的硫脲基。
通過將相應(yīng)的式Ⅱ氨基-低級烷基化合物與碳酰氯或其類似物，如N，N′-羰基二偶氮化合物，(如N，N′-羰基二咪唑，見H.A.Staab，Angew.Chem.74，407-423(1962))反應(yīng)，然后將所產(chǎn)生的氯代羰基氨基或偶氮基羰氨基化合物與已被選自低級烷基、芳基和芳基低級烷基的2個(gè)殘基取代的氨反應(yīng)，可制備出其中A1和/或A2是例如在其末端氮原子上被選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基的2個(gè)殘基取代的脲基-低級烷基的式Ⅱb化合物，或者反過來，將相應(yīng)的式Ⅱb氨基-低級烷基化合物與被選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基的2個(gè)殘基取代的氨和碳酰氯或其類似物，如N，N′-羰基二偶氮化合物(如N，N′-羰基二咪唑)的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，得到類似的取代脲化合物。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑，尤其是氯代烴(如二氯甲烷或氯仿)、醚(如乙醚、四氫呋喃或二噁烷)或酰胺(如二甲基甲酰胺)中于-20℃至回流溫度，尤其是0-30℃的溫度下進(jìn)行。
其中A1和/或A2含有硫脲基-低級烷基(其末端氮原子上被選自烷基、芳基和芳基-低級烷基的2個(gè)殘基取代)的式Ⅱb化合物可按類似方式制得。例如將相應(yīng)的式Ⅱb氨基-低級烷基化合物與碳酰氯或其類似物，如N，N′-硫代羰基二偶氮化合物(如N，N′-硫代羰基二咪唑，見H.A.Staab，Angew Chem.74，407-423(1962))反應(yīng)，然后將所產(chǎn)生的氯硫羰氨基或偶氮基硫代羰基氨基化合物與已被選自低級烷基、芳基或芳基-低級烷基的2個(gè)殘基取代的氨反應(yīng)，或者反過來，將已被選自低級烷基、芳基和芳基低級烷基的2個(gè)殘基取代的氨與硫代碳酰氯或其類似物，如N，N′-硫代羰基二偶氮化合物(如N，N′-硫代羰基二咪唑)反應(yīng)，然后將其反應(yīng)產(chǎn)物與相應(yīng)的式Ⅱb的氨基-低級烷基化合物反應(yīng)。
在式Ⅱb化合物中，羥基-低級烷基A1和/或A2可被氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的氧基化合物。在伯醇情況下該反應(yīng)需要使用選擇性氧化劑，如水溶性溶劑中的高鐵酸鉀(K2FeO4)和有機(jī)溶劑中的二氧化鎂，叔丁基鉻酸鹽，重鉻酸吡啶鎓，尤其是存在于惰性有機(jī)溶劑，如氯代烴(如二氯甲烷或氯仿)中的氯代鉻酸吡啶鎓。該反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至回流溫度，例如0-40℃的溫度下進(jìn)行。在仲醇情況下，可使用選擇性較小的氧化劑，如鉻酸、重鉻酸鹽/硫酸、重鉻酸鹽/冰醋酸、硝酸、二氧化錳、二氧化硒或二甲基亞砜等，在草酰氯存在下于水、水溶性溶劑或有機(jī)溶劑，如鹵代烴(如二氯甲烷)或羧酰胺(如二甲基甲酰胺)中進(jìn)行氧化反應(yīng)，優(yōu)選的溫度范圍為-50℃至回流溫度，尤其是-10至50℃。由此獲得的式Ⅱb化合物中殘基A1和/或A2帶有氧基。
在分離出氧基化合物后，或者優(yōu)選以粗產(chǎn)物形式直接加工它們，例如在部分蒸發(fā)以除去羥基化合物在其中氧化(它優(yōu)選按上述方法進(jìn)行)以產(chǎn)生氧基化合物的溶劑后，可由相應(yīng)的式Ⅱb氧基化合物制備出其中A1和/或A2含有亞氨基、低級烷基亞氨基、酰亞氨基、羥亞氨基、低級烷氧亞氨基、亞肼基、N-單-或N，N-二-低級烷基亞肼基和/或N-酰基亞肼基(例如作為取代低級烷基的取代基)的式Ⅱb化合物。
通過與選自氨、低級烷基胺、羥胺、低級烷氧基胺、肼、N-單-或N，N-二-低級烷基肼和N-?；碌暮獕A反應(yīng)，可將氧基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨基衍生物。反應(yīng)條件與常見的羰基化合物與含氮堿反應(yīng)的條件相一致，含氮堿是作為酸的鹽使用，例如氫鹵酸，如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，尤其優(yōu)選鹽酸;硫酸或硫酸氫鹽，如堿金屬硫酸氫鹽(如硫酸氫鈉);磷酸;磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽，如堿金屬磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽(如磷酸二氫鈉、或磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀或磷酸氫二鉀);或者是作為與有機(jī)酸形成的鹽使用，尤其與羧酸(如低級烷基殘基未被取代或優(yōu)選被氟或碘等鹵素取代的低級烷基羧酸，如乙酸、氯代乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸)或與磺酸(如低級烷基磺酸，如甲烷磺酸、乙烷磺酸或乙烷二磺酸)或與芳基磺酸(如苯磺酸或萘磺酸或萘基-1，5-二磺酸)形成的鹽;上述含氮堿之一與酸形成的鹽也可僅就地制成，尤其由揮發(fā)性弱酸，如低級烷基羧酸(如乙酸)或尤其是碳酸或碳酸氫鹽(它可被強(qiáng)酸，如硫酸或主要是上述一種氫鹵酸取代)的鹽制成;該反應(yīng)于水(存在或不存在表面活性劑)、水溶性溶劑混合物(如水與一種或多種醇，如甲醇、乙醇或異丙醇的混合物)、二-低級烷基亞砜(如二甲基亞砜)或二-低級烷基低級烷酰胺(如二甲基甲酰胺)、有機(jī)溶劑(如甲醇或乙醇等醇類，二甲基亞砜等二-低級烷基亞砜，二甲基甲酰胺等二-低級烷酰胺，或足夠惰性的腈如乙腈)或上述有機(jī)溶劑的混合物中或者在無溶劑的熔體，優(yōu)選醇溶液(如甲醇、乙醇或尤其是異丙醇)中進(jìn)行;優(yōu)選的溫度是在溶劑存在情況下為-20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度，在熔體中高達(dá)220℃，尤其是在溶劑存在下于0-50℃，特別是于室溫下反應(yīng)。
通過與五硫化二磷或優(yōu)選代替五硫化二磷的物質(zhì)，如Laweson氏試劑(2，4-雙(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二噻Phosphetane)反應(yīng)，可將由此獲得的式Ⅱb氧基化合物轉(zhuǎn)化為硫代化合物，該反應(yīng)于惰性有機(jī)溶劑，如鹵代烴(如二氯甲烷)中于30℃至回流溫度，尤其是回流溫度下進(jìn)行。
通過將相應(yīng)的亞氨基離析物與含有?；坞x酸在縮合劑，如碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下反應(yīng)，或者與其活化的酸衍生物(如羧酸鹵化物)在合適的堿(如已定義過的叔胺)存在下并優(yōu)選在除去水分的情況下反應(yīng)，可得到其中A1和A2具有酰氨基取代基(如作為取代低級烷基的取代基)的式Ⅱb化合物。
其中A1和/或A2具有低級烷基硫代亞氨基取代基(如在取代低級烷基上)的式Ⅱb化合物可通過將合適的式Ⅱb亞氨基起始物與低級烷基硫基鹵(它可由次磺酸與鹵化氫反應(yīng)或通過合適有機(jī)硫化合物的氯解、溴解或碘解制得，也可就地完成制備)，尤其是低級烷基硫基鹵(如甲基硫基氯)反應(yīng)制得，優(yōu)選使用亞氨基化合物的鹽或在堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下，優(yōu)選在有機(jī)溶劑，如烴(如庚烷)、醚(乙醚、二噁烷或四氫呋喃)或羧酰胺(如二甲基甲酰胺)中，0℃至回流溫度的優(yōu)選溫度下，尤其是0-30℃進(jìn)行反應(yīng)。
這里必須指出，其中A1和/或A2選自取代低級鏈烯基和取代低級炔基(除了或代替取代低級烷基)的式Ⅱ化合物，即使在式Ⅱb化合物的制備部分中沒有明確提到，也可按與其中有取代低級烷基的式Ⅱb化合物類似的制備方法合成。
其中A1和/或A2是雜環(huán)基-低級烷基的式Ⅱb化合物可由其中至少一個(gè)取代基A1或A2為氫原子的相應(yīng)式Ⅱb化合物或由以氫原子代替A1和A2的相應(yīng)類似物獲得，優(yōu)選通過與式Ⅷ化合物反應(yīng)獲得，
其中雜環(huán)基-低級烷基的定義同上，L″為如式Ⅶ化合物中對L所定義的離核基團(tuán)。反應(yīng)條件優(yōu)選在強(qiáng)堿存在下與式Ⅶ化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)中所提到的條件。
為了制備其中A1和A2共同形成未取代或取代低級亞烷基的式Ⅱb化合物，可將以氫原子代替A1和A2的式Ⅱb化合物與式Ⅸ烷基化試劑反應(yīng)其中B為未取代或取代低級亞烷基，它為通過其一個(gè)碳原子鍵合的二價(jià)殘基(未被取代或被由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基的定義中提到的取代基取代)，L1和L2為各自獨(dú)立的離核基團(tuán)，如上面式Ⅶ化合物中對于L的定義，且根據(jù)需要用保護(hù)基保護(hù)不參與反應(yīng)的起始物和終產(chǎn)物中的官能基，并在合適反應(yīng)步驟除去保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基、其引入方法和除去方法均已在上面提到。
L1優(yōu)選為離核基團(tuán)，尤其是被脂族或芳香族殘基取代的磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基;鹵素(如氯、溴或碘)或氰基，如果低級亞烷基殘基B具有兩個(gè)或多個(gè)碳原子，則L2可為氧雜(-O-)或硫雜(-S-)，它與連碳原子鍵合(形成環(huán)氧乙烷或硫雜丙環(huán)，它在烷基化過程中反應(yīng)，該反應(yīng)尤其在強(qiáng)堿，如二異丙基氨基化鋰、氨基化鈉或氫化鈉存在下于50℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，如80-100℃，在酰胺，如二甲基甲酰胺中進(jìn)行，并在隨后的水解過程中形成1-羥基-或1-巰基-低級亞烷基);或?yàn)榈s(-NH-)，它與兩個(gè)連碳原子鍵合(形成在烷基化過程中發(fā)生反應(yīng)的環(huán)氮乙烷，該反應(yīng)尤其是在強(qiáng)堿如二異丙基氨基化鋰、氨基化鈉或氫化鈉存在下于50℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)，如80-100℃在酰胺，如二甲基甲酰胺中進(jìn)行，并在隨后的水解過程中形成1-氨基-低級亞烷基)。
該反應(yīng)優(yōu)選在已述的優(yōu)選用于以氫原子代替A1和A2的式Ⅱb化合物與式Ⅶ化合物反應(yīng)的條件下進(jìn)行。
相對于以氫原子代替A1和A2的式Ⅱb化合物，式Ⅸ化合物優(yōu)選以等摩爾量使用或過量使用，尤其是1-3倍摩爾量，如1-1.5倍摩爾量，如約1.2倍摩爾量。該反應(yīng)中使用的強(qiáng)堿優(yōu)選相對于其中A1和A2均為氫原子的式Ⅱb化合物過量使用，尤其是2-10倍摩爾量，如2-3倍摩爾量。
該反應(yīng)可以如此方式進(jìn)行，使得離核基團(tuán)L1和L2在同一操作中幾乎同時(shí)被取代，或者使得離核基團(tuán)L1和L2在分批反應(yīng)中依次被取代。
在式Ⅸ化合物中，B優(yōu)選為未取代低級亞烷基或被1個(gè)或多個(gè)，尤其是1個(gè)下列取代基取代的低級亞烷基低級烷基;保護(hù)氨基或氨基-低級烷基，如苯二甲酰亞氨基或苯二甲酰亞氨基-低級烷基如苯二甲酰亞氨基丙基，或單-低級烷氨基或單-低級烷氨基-低級烷基，它們均被低級烷氧羰基如叔丁氧羰基保護(hù)，且單-低級烷基未被取代或象上面那樣被取代(然后根據(jù)需要在取代基上被保護(hù));二-低級烷氨基或二-低級烷氨基-低級烷基，它們在N-低級烷基殘基上未被取代或象上面那樣被取代(然后根據(jù)需要保護(hù)取代基);N-保護(hù)的環(huán)烷氨基或環(huán)烷氨基-低級烷基;N-保護(hù)的苯基-低級烷氨基或苯基-低級烷氨基-低級烷基;N-保護(hù)的苯氨基或苯氨基-低級烷基;酰氨基或酰氨基低級烷基;羥基(除了由A1和A2形成的取代低級亞烷基的定義外可能存在于中間體中)或羥基-低級烷基，羥基被保護(hù);低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中末端低級烷基未被取代或象上面那樣被取代(在這種情況下根據(jù)需要保護(hù)取代基);苯基-低級烷氧基或苯基-低級烷氧基低級烷基;酰氧基或酰氧基低級烷基;巰基或巰基-低級烷基，其中巰基被保護(hù);低級烷硫基或低級烷硫基-低級烷基，其中末端低級烷基未被取代或象上面那樣被取代(在此情況下根據(jù)需要保護(hù)取代基);苯基-低級烷硫基或苯基-低級烷硫基-低級烷基;酰硫基或酰硫基-低級烷基;保護(hù)羧基或羧基-低級烷基;酯化羧基或羧基低級烷基;氰基或氰基低級烷基;氧代或氧代-低級烷基(根據(jù)需要通過形成乙縮醛被保護(hù)，例如與低級鏈烷醇，尤其與乙-1，2-二醇反應(yīng)，保護(hù)基可在適當(dāng)階段在乙酸或硫酸等酸存在下通過水解除去);硫代或硫代-低級烷基(根據(jù)需要通過形成硫代乙縮醛被保護(hù)，例如與乙-1，2-二硫醇等低級烷基硫醇反應(yīng)，保護(hù)基可在適當(dāng)階段在乙酸或硫酸等酸存在下通過水解除去)。
在所獲得的式Ⅱb化合物中，羧基( 在存在于由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基中的羧基或羧基-低級烷基中)可被轉(zhuǎn)化為氨基甲?；?、N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲?；-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲酰基(也可轉(zhuǎn)化為N-芳基和N-芳基低級烷基氨基甲?；?，例如在極性有機(jī)溶劑，如乙醇或位于惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或氯仿等氯代烴，乙醚、四氫呋喃或二噁烷等醚類)中的N，N′-羰基二偶氮化合物，如N，N′-羰基二咪唑(見H.A.Staab.Angew Chem.74，407-423(1962))中在縮合劑，如碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下，與氨、低級烷基胺、二-低級烷基胺、羥胺或苯胺反應(yīng)，經(jīng)相應(yīng)羧酸偶氮化合物完成。其結(jié)果是產(chǎn)生具有由A1和A2一起形成的取代低級亞烷基并被氨基甲?；-單-或N.N-二-低級烷基氨基甲?；?、N-羥基氨基甲?；?或N-苯基氨基甲?；〈南鄳?yīng)式Ⅱb化合物。通過與無機(jī)酸鹵化物，如三氯化磷、五氯化磷或亞硫酰氯或與有機(jī)酸鹵化物，如草酰二氯反應(yīng)，然后與五氯化磷、硫化氫和氨、低級烷基胺或二-低級烷基胺、羥胺或苯胺反應(yīng)，使羧基轉(zhuǎn)化為羰基鹵化物，可得到相應(yīng)的在由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基中的硫代氨基甲酰基取代基。
在其中由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基被羥基和/或羥基-低級烷基取代的式Ⅱb化合物中，羥基可通過親核取代轉(zhuǎn)化為肼基、被低級烷基、芳基和/或芳基低級烷基進(jìn)行N-取代的肼基、胍基或被低級烷基、芳基和/或芳基低級烷基進(jìn)行N-取代的胍基。例如，在不存在或優(yōu)選存在合適堿，如叔含氮堿(如三乙胺或N-甲基嗎啉)的情況下通過與芳基磺酸或其活化衍生物，如相應(yīng)的芳基磺酰鹵(如甲苯磺酰氯等甲苯磺酰鹵)反應(yīng)可將羥基轉(zhuǎn)化為被相關(guān)芳基磺酸酯化的羥基，然后將該酯在親核取代條件下與肼、胍、其適當(dāng)取代的衍生物或其鹽反應(yīng)，也可存在保護(hù)基，優(yōu)選存在有機(jī)溶劑，如醇(如甲醇、乙醇或三氟乙醇)、酮(如丙酮)、腈(如乙腈)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺)、雙鏈烷锍化物(如二甲基亞砜)、芳基醇(如苯酚)、水或以上溶劑的混合物，根據(jù)需要(如芳基鍵合氮的反應(yīng))也可在惰性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中，并加入強(qiáng)堿，如氨基化鈉或氫化鈉。如果有利，除去存在的保護(hù)基。其結(jié)果是產(chǎn)生其中A1和A2共同形成取代低級亞烷基的式Ⅱb化合物，其中取代基選自肼基、在其一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基低級烷基取代的肼基、胍基或在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基低級烷基取代的胍基。
在其中A1和A2共同形成被氰基和/或氰基-低級烷基取代的低級亞烷基的式Ⅱb化合物中，可通過部分水解、按照Graf-Ritter反應(yīng)或經(jīng)亞氨基-低級烷基酯鹽將氰基轉(zhuǎn)化為式Ⅱ化合物中的氨基甲?；騈-低級烷基氨基甲?；?。氰基中間體的水解條件可選擇在使反應(yīng)在酰胺水平被中斷。尤其適用于這一目的的是酸水解，合適的酸是80%硫酸(加熱)、多磷酸(于110-150℃)、氫溴酸/冰醋酸(室溫，甲酸或無溶劑)、醚溶液中的HCl氣體并隨后加入水或鹽酸水溶液，或鹵化硼。式ⅡbN-單烷基化酰胺可借助Graf-Ritter反應(yīng)由相應(yīng)的腈制得。為此，在強(qiáng)酸，如85-90%硫酸或多磷酸、甲酸、三氟化硼或其它路易斯酸(但不包括氯化鋁)存在下將腈與在酸性介質(zhì)中能夠形成碳鎓離子的化合物反應(yīng)，即與例如烯烴或醇反應(yīng)。式Ⅱb亞氨基-低級烷基酯可通過在酸催化下將醇加成到氰基化合物(作為鹽)上而得到。或者，這一加成可由堿，如醇鹽(如甲醇鈉)催化。如果用相應(yīng)的硫醇代替醇，在含氮堿，如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，可得到相應(yīng)的亞氨基-低級烷基硫酯。由亞氨基-低級烷基硫酯可得到氨基甲?；苌?，按照Pinner裂解在溫度高于約80℃時(shí)通過亞氨基酯鹽的熱分解可由亞氨基-低級烷基硫酯得到相應(yīng)的硫代氨基甲酰基衍生物。硫代氨基甲酰基化合物也可以類似部分水解的方式，如在叔氮堿(如三乙胺)存在下通過氰基與硫化氫反應(yīng)而直接得到。
通過將亞氨基-低級烷基酯或亞氨基-低級烷基硫酯(作為酸加成鹽，如-(C＝NH)-O-C2H5·HCl或-C(＝NH)-SC2H5·HI)(已在上面由相應(yīng)的氰基或氰基-低級烷基起始物制得)與氨或合適的伯或仲低級烷基胺、芳基胺和/或芳基低級烷基胺反應(yīng)，可得到其中由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基被脒基、脒基-低級烷基、在一個(gè)氮原子上被選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基的不超過2個(gè)殘基取代的脒基和/或在一個(gè)氮原子上被選自低級烷基、芳基和芳基低級烷基的不超過2個(gè)殘基取代的脒基-低級烷基取代的式Ⅱb化合物。相應(yīng)的氰基前體也可通過與堿金屬氨基化物反應(yīng)或與伯或仲銨鹽(如伯或仲鹵化銨)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離的、單-或雙-取代的脒。其中A1和A2共同形成取代低級亞烷基(以脒基或在兩個(gè)氮原子上均被芳基、芳基-低級烷基或低級烷基取代的脒基-低級烷基為取代基)的式Ⅱb化合物可由相應(yīng)的在式Ⅱ中有氨基甲?；?被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基進(jìn)行N-取代)的化合物(它可象上面所述的低級烷基氨基甲酰基那樣制得)制得，例如通過與POCl3或PCl5反應(yīng)得到相應(yīng)的亞氨?；?如-(C＝NH-低級烷基)-Cl)，后者再與氨或與合適的胺反應(yīng)后得到式Ⅱ取代脒(見Chem.Abstr.81，91186a(1974))。
通過將相應(yīng)的其中存在氨基殘基的式Ⅱb氨基化合物、其中存在N-單-低級烷氨基的化合物或其中芳氨基或芳基-低級烷氨基代替了氨基的化合物(它可通過將其中由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基含有羥基的式Ⅱb化合物與式Ⅶ化合物反應(yīng)制得，其中所說式Ⅱb化合物中的羥基已通過酯化，例如通過類似于以氫原子代替了A1和A2的式Ⅱb化合物的反應(yīng)與芳基磺酰鹵，如甲苯磺酰氯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為離核殘基如芳基磺酰氧基，且離核芳基磺酰氧基被芳基胺或芳基低級烷基胺進(jìn)行了親核取代)與異氰酸低級烷基酯、異氰酸芳基酯或異氰酸芳基-低級烷基酯或N-保護(hù)的異氰酸酯(如異氰酸芐基酯)反應(yīng)，可將所得到的式Ⅱ化合物中的存在于氨基和/或氨基低級烷基殘基(它們是由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基中的取代基)的氨基轉(zhuǎn)化為脲基、脲基-低級烷基或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被選自低級烷基、芳基或芳基-低級烷基的不超過一個(gè)的殘基取代的脲基或脲基-低級烷基，該反應(yīng)優(yōu)選在醚，如環(huán)狀醚(如四氫呋喃)中，優(yōu)選于-20℃至60℃，尤其是約室溫下進(jìn)行，根據(jù)需要保護(hù)不參與反應(yīng)的官能團(tuán)，并根據(jù)需要除去存在的保護(hù)基。
利用相應(yīng)的硫代異氰酸酯代替異氰酸酯，可使式Ⅱb化合物中作為由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基的取代基的氨基同樣地轉(zhuǎn)化為硫脲基或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被選自低級烷基、芳基或芳基低級烷基中不超過一個(gè)的殘基取代的硫脲基。
通過將相應(yīng)的式Ⅱb氨基化合物與碳酰氯或其類似物，如N，N′-羰基二偶氮化合物(如N，N′-羰基二咪唑)(見H.A.Staab，Angew.Chem 74，407-423(1962)反應(yīng)，并將所產(chǎn)生的氯代羰基-或偶氮基羰基氨基化合物與被選自低級烷基、芳基和芳基低級烷基的不超過2個(gè)殘基取代的氨反應(yīng)，或者反過來，通過將被選自低級烷基、芳基和芳基低級烷基的2個(gè)殘基取代的氨與碳酰氯或其類似物，如N，N′-羰基二偶氮化合物(如N，N′-羰基二咪唑)反應(yīng)，然后將其反應(yīng)產(chǎn)物與相應(yīng)的式Ⅱb氨基化合物反應(yīng)，可得到其中含有作為由A1和A2共同形成的取代低級亞烷基的取代基的脲基和/或脲基-低級烷基(它們均在末端氮原子上被選自低級烷基、芳基和芳基低級烷基的不超過2個(gè)殘基取代)的式Ⅱb化合物。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑，尤其是氯代烴(如二氯甲烷或氯仿)、醚(如乙醚、四氫呋喃或二噁烷)或酰胺(如二甲基甲酰胺)中，于-20℃至回流溫度，尤其是0-30℃的條件下進(jìn)行。如果代替式Ⅳ氨基化合物使用的是其中存在單一低級烷氨基、芳氨基和/或芳基-低級烷氨基的類似物，則也可得到相應(yīng)的式Ⅱ化合物，其中在脲基的兩個(gè)氮原子上具有不超過3個(gè)的選自低級烷基、芳基和/或芳基低級烷基的取代基。
在末端氮上有(作為由A1和A2構(gòu)成的取代的低級亞烷基的取代基)硫脲基-低級烷基(被選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基的2個(gè)基團(tuán)取代)的式Ⅱb化合物可類似地制備，例如使合適的式Ⅱb的氨基化合物與硫光氣或其類似物如N，N′-硫代羰基二偶氮化物如N，N′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)(參見H.A.Staab，Angew.Chem.74，407-423(1962))，然后使所得氯硫代羰基氨基或偶氮化物代硫代羰基氨基化合物與氨反應(yīng)，氨被選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基的2個(gè)基團(tuán)取代，或者反之，使式Ⅱb的相應(yīng)氨基化合物與氨與硫光氣或其類似物的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，其中氨被選自低級烷基、芳基和芳基-低級烷基的2個(gè)基團(tuán)所取代，硫光氣的類似物例如是N，N′-硫代羰基二偶氮化物如N，N′-硫代羰基二咪唑。
帶有羥基和/或羥基-低級烷基(作為由A1和A2構(gòu)成的取代低級亞烷基的取代基)的式Ⅱb化合物可被氧化得相應(yīng)的氧基化合物。在伯醇的情況下，該方法需用選擇性氧化劑例如在含水溶劑中的高鐵酸鉀(K2FeO4)和在有機(jī)溶劑中的MnO2，鉻酸叔丁酯，二鉻酸吡啶鎓或特別是在惰性溶劑如氯代烴如二氯甲烷或氯仿中的氯代鉻酸吡啶鎓。反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至回流溫度下進(jìn)行，例如接近0-40℃。在仲醇的情況下，氧化可用選擇性不強(qiáng)的氧化劑進(jìn)行，如鉻酸;二鉻酸酯/硫酸，二鉻酸酯/冰乙酸，硝酸，MnO2和SeO2。這樣得式Ⅱb化合物，其中由A1和A2一起構(gòu)成的取代低級亞烷基被氧取代。
在由A1和A2構(gòu)成的取代的低級亞烷基上帶有一個(gè)或多個(gè)選自以下取代基的式Ⅱb化合物可以相應(yīng)的式Ⅱb的氧基化合物制得亞氨基，低級烷基亞氨基，乙酰氨基，羥亞氨基，低級烷氧亞氨基，亞肼基，N-單或N，N-二-低級烷基亞肼基，N-乙酰亞肼基和低級烷基(被亞氨基，低級烷基亞氨基，乙酰亞氨基，羥亞氨基，低級烷氧亞氨基，亞肼基，N-單或N，N′-二低級烷基亞肼基和/或N-乙酰亞肼基取代，反應(yīng)可在氧基化合物分離之后進(jìn)行，也可以以它們的粗產(chǎn)品直接進(jìn)行，如如上所述在部分蒸發(fā)除去溶劑使羥基化合物氧化成氧基化合物之后。
氧基化合物可與選自下列的含氮堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞氨基衍生物氨，低級烷胺，羥胺，低級烷氧基胺，肼，N-一或N，N′-二低級烷基肼，及N-乙酰肼。反應(yīng)條件是常用于羰基化合物與含氮堿反應(yīng)的條件，例如用酸鹽形式的含氮堿，如氫鹵酸鹽如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽(優(yōu)選氫氯酸鹽)，硫酸鹽或硫酸氫鹽如堿金屬硫酸氫鹽如硫酸氫鈉，或磷酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽如堿金屬磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽如磷酸氫鈉;磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀或磷酸氫二鉀，或用以有機(jī)酸鹽形式、特別是以羧酸鹽形式的含氮堿，如在低級烷基中未取代或取代的低級鏈烷羧酸，優(yōu)選被鹵素如氟或碘取代，例如乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸，或磺酸如低級烷基磺酸，如甲磺酸，乙磺酸或乙二磺酸，或芳基磺酸如苯磺酸或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸;對于上述含氮堿與酸中之一的鹽來說，原地制備也是可能的，特別是從相應(yīng)的易揮發(fā)弱酸的鹽經(jīng)置換弱酸來制備，如低級鏈烷羧酸，如乙酸或特別是碳酸或碳酸氫鹽，它們可被強(qiáng)酸如硫酸或主要被上述氫鹵酸中之一置換;反應(yīng)在水中發(fā)生，在含水溶劑混合物中發(fā)生如水與一種或多種醇的混合物如甲醇、乙醇或異丙醇，二低級烷基亞砜如二甲基亞砜，或二-低級烷基-低級烷酰胺，如二甲基甲酰胺，有機(jī)溶劑如醇如甲醇或乙醇，二低級烷基亞砜如二甲亞砜、二低級烷基-低級烷酰胺如二甲基甲酰胺，或在足夠惰性的腈中如丙腈，這種有機(jī)溶劑的混合物，或在熔融態(tài)，優(yōu)選在醇溶液中如甲醇、乙醇或特別是異丙醇;優(yōu)選在-20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行，在熔化至220℃，特別是在溶劑存在下從0-50℃，尤其是接近室溫。
含有酰亞胺基和/或酰亞胺基-低級烷基(作為由A1和A2構(gòu)成的取代的低級亞烷基的取代基)的式Ⅱb化合物可在縮合劑存在下，用相應(yīng)亞胺基化合物與相應(yīng)含?；挠坞x酸反應(yīng)制得，縮合劑如碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺或其酸的衍生物如鹵代羧酸，如果合適在合適堿的存在下如已述的叔胺，優(yōu)選不含水。
式Ⅱb中由A1和A2構(gòu)成的低級亞烷基為低級烷硫亞胺取代基時(shí)的化合物可優(yōu)選在0℃至回流溫度，特別是0℃-30℃之間以合適的式Ⅱb的亞胺基原料與低級烷基亞磺酰鹵反應(yīng)制得，低級烷基亞磺酰鹵可制備例如從次磺酸與鹵化氫;或用氯解、溴解或碘解相應(yīng)的有機(jī)硫化合物的方法，也可以原地進(jìn)行制備，特別是以低級烷基亞磺酰鹵，如甲基亞磺酰氯，優(yōu)選用亞胺基的鹽或在堿金屬氫氧化物如NaoH或KOH存在下，優(yōu)選在有機(jī)溶劑中如烴如庚烷、醚如乙醚，二噁烷或THF中，或碳酰胺如二甲基甲酰胺。
優(yōu)選用水解由制得的式Ⅱb化合物得到式Ⅱ化合物，如在酸性或堿性介質(zhì)中。式Ⅱb化合物的水解優(yōu)選在0℃至該反應(yīng)混合物的回流溫度;特別是接近40℃至回流溫度之間，在水和乙醇或甲醇的混合物中，在羥基堿的醇水溶液如堿金屬氫氧化物的溶液如NaoH或KOH中進(jìn)行。特優(yōu)選是在無氧如在保護(hù)氣如氬氣或氮?dú)鈼l件下進(jìn)行。
其余原料是已知的，或市售的或可用已知方法制備的。
式Ⅱ的二羧酸酐優(yōu)選為式Ⅱc的內(nèi)酐
其中A1，A2，Ar1和Ar2如式Ⅰ所述。這些酐適合于式Ⅱ化合物的反應(yīng)，特別是制備式Ⅰ化合物的反應(yīng)，其中X為O，Y為氨基，取代氨基，取代低級烷氧基或未取代或取代的低級烷硫基，Z為羧基。反應(yīng)在0℃至回流溫度，優(yōu)選20-60℃，如接近50℃，在惰性溶劑中進(jìn)行，例如醚如二-低級烷基醚如乙醚，或環(huán)醚如二噁烷或THF。
式Ⅱc內(nèi)酐可優(yōu)選從式Ⅱ的游離二元羧酸與式X酸酐特別是乙酐反應(yīng)制得
其中R2和R3彼此獨(dú)立地為H或低級烷基，但不能同時(shí)為H。
式Ⅱ的二羧酸的環(huán)亞胺優(yōu)選為式Ⅱd
其中A1，A2，Ar1和Ar2如式Ⅰ限定。這些化合物特別適于制備式Ⅰ化合物，其中X為O，Y為氨基，Z為游離或酯化羧基(與水或與式Ⅳ化合物反應(yīng)，其中W2為適于制備酯化羧基Z的互補(bǔ)基團(tuán));或其中X為O，Y為取代的低級烷氧基或取代的低級烷硫基，Z為甲氨酰(與式Ⅲ化合物反應(yīng)，其中W1為取代低級烷氧基或取代低級烷硫基)。反應(yīng)宜在高溫如50℃至回流溫度，特別是在50-65℃之間進(jìn)行，如果式Ⅲ或Ⅳ化合物在反應(yīng)溫度為液體，則宜在有或沒有非質(zhì)子傳遞溶劑存在下進(jìn)行，如醚如乙醚，二噁烷或THF。如果用水水解，反應(yīng)宜在0-50℃，特別是接近室溫，在羥基堿如堿金屬氫氧化物如NaoH或KOH存在下，在含水溶劑如醚水溶液如水/二噁烷或水/THF中進(jìn)行。
式Ⅱd化合物可用已知方法制備，例如使其中R1和R2為低級烷基如甲基的式Ⅱb化合物與氨反應(yīng)。反應(yīng)類似于已知的用氨氨解鄰苯二甲酸二酯，大多數(shù)情況下僅在高溫進(jìn)行。優(yōu)選使用甲醚。特別優(yōu)選反應(yīng)在100-150℃，如約120℃，在溶劑特別是高沸點(diǎn)醇如二醇如乙二醇中進(jìn)行，用氨通過混合物，或低級烷基酯的反應(yīng)在高壓下在高壓釜中，在氨和溶劑如醇如低級烷醇如甲醇或乙醇存在下，或進(jìn)而在無溶劑下，在相同溫度下進(jìn)行。
在式Ⅲ化合物中，W1為取代或未取代氨基，取代的烷氧基或未取代或取代低級烷硫基，如相應(yīng)Y基所定義。
在式Ⅳ化合物中，適于制備酯化羧基或酰胺化羧基Z的互補(bǔ)基團(tuán)是從如上所定義的Z的相應(yīng)基團(tuán)，去除連接羰基得到的，如低級烷氧基或低級烷硫基，其中低級烷基是未取代或特別是一-或二-取代的，如被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷氨基、二-低級烷氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰、低級烷基磺酰、羧基、低級烷氧羰基、氰基、甲氨酰、N-低級烷基甲氨酰、N，N-二低級烷基甲氨酰和/或氰基取代或芳氧基、芳硫基、芳基-低級烷氧基或芳基-低級烷基硫，其中芳基如上所述;氨基;N-一-或N，N-二-低級烷氨基，其中低級烷基為未取代或取代的，如被羥基、低級烷氧、苯基-低級烷氧、低級烷酰氧、鹵素、氨基、低級烷氨、二-低級烷氨基、巰基、低級烷硫、低級烷亞磺酰、低級烷磺酰、羧基、低級烷氧羰基、甲氨酰、N-低級烷基甲氨酰、N，N-二低級烷基甲氨酰和/或氰基，或芳基或芳基低級烷基、特別地，芳基是未取代苯基或被上述基團(tuán)取代的苯基，如被羥氨基、低級烷氧氨基，其中低級烷基是未取代或取代的，如被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷酰氧、鹵素、氨基、低級烷氨基、二-低級烷氨基、巰基、低級烷硫、低級烷亞磺酰、低級烷磺酰、羧基、低級烷氧羰基、甲氨酰、N-低級烷基甲氨酰、N，N-二-低級烷基甲氨酰和/或氰基取代或低級亞烷基氨基或被-O-，-S-或-NR′-(如上所述)中斷的低級亞烷氨基，其中環(huán)碳原子被雜基取代。
如上所述，用作?；瘎┑氖舰虻聂人岬难苌锘蚱渚哂兄辽僖粋€(gè)游離羧基的衍生物也可以原地生成。如N，N′-二取代脒基酯可在合適堿如三乙胺存在下使式Ⅲ或式Ⅳ原料混合物與式Ⅱ或式Ⅱb的酸反應(yīng)原地生成，其中Z1或Z2之一為H，它在合適的N，N′-二取代碳化二亞胺如N，N′-環(huán)己基碳化二亞胺存在下用作?；瘎?。此外，用作?；瘎┑乃岬陌被セ蝓０孵ィ稍诖；氖舰蠡蚴舰粼洗嬖谙?，使酸和氨基原料的混合物在N，N′-二取代碳化二亞胺如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺果合適在合適堿如4-二甲氨基吡啶存在下。另外，用N，N，N′，N′-四烷基尿鎓化合物如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲尿鎓六氟磷酸酯反應(yīng)可進(jìn)行原位活化。最終，式Ⅱ羧酸的磷酸酐可在磺酸酐如4-甲苯磺酸酐存在下使烷基磷酸酰胺如六甲基磷酸三酰胺與鹽如四氟硼酸鹽如四氟硼酸鈉反應(yīng)原位制得，或優(yōu)選在N-羥基苯并三唑存在下，與六甲基磷酸三酰胺的另一衍生物如苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷 鎓六氟化物反應(yīng)。
這些反應(yīng)和制備方法敘述中提到的其余反應(yīng)可在已知反應(yīng)條件、在常用溫度，在有或沒有惰性溶劑或稀釋劑存在下，進(jìn)行，如在酰胺中如羧酰胺如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或無機(jī)酸酰胺如六甲基磷酸三酰胺，醚，如環(huán)醚如THF或二噁烷，或在無環(huán)醚中如乙醚或乙二醇二甲醚，鹵代烴如鹵代-低級烷烴如二氯甲烷或氯仿，酮如丙酮，腈如乙腈，酸酐如乙酐，酯如乙酸乙酯，雙烷烴锍化物如二甲亞砜，氮雜環(huán)如吡啶或這些溶劑的混合物，特別是在無水溶劑或溶劑混合物中，其中可選擇適于上述反應(yīng)的每一種情況的溶劑，如果有利，用所用化合物的鹽，特別是所用羧酸的金屬鹽如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，在有或沒有催化劑、縮合劑或中和劑，根據(jù)反應(yīng)和/或反應(yīng)物的特性，在大氣壓下或在密封容器中，在環(huán)境壓力或還在高壓下，如在密封管中在反應(yīng)條件下在反應(yīng)中形成的壓力下，和/或在惰性氣氛下，如在氬氣或氮?dú)夥障隆?yōu)選反應(yīng)條件是那些特地提到的;更優(yōu)選的反應(yīng)條件是那些與實(shí)施例中提到的相類似的。酰化劑本身如鹵代羧酸或羧酸酐也可起溶劑的作用。反應(yīng)過程用常用的分析法如薄層色譜法可有利地監(jiān)視。
所有已提到的原料(即初始物質(zhì)和中間產(chǎn)物)如果需要的話，可在那些在反應(yīng)中不參與反應(yīng)的官能基本上被保護(hù);存在的保護(hù)基可在合適時(shí)候除去。所得帶保護(hù)基的式Ⅰ化合物用脫保護(hù)基的方法可轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物;或者將它們進(jìn)行下述附加操作步驟。
原料中要避免反應(yīng)的官能基的保護(hù)基特別是羧基、氨基、羥基、巰基和磺基包括特別是那些通常用于合成肽化合物的保護(hù)基(常用保護(hù)基)，以及用于合成頭孢菌素和青霉素，核酸衍生物和糖的保護(hù)基。這些保護(hù)基可以已經(jīng)存在于前體中，其目的是保護(hù)所述官能基免受二級反應(yīng)如特別是?；?、醚化、酯化、氧化和溶劑分解。在某些情況下，保護(hù)基可進(jìn)一步造成選擇性如立體選擇性反應(yīng)歷程。保護(hù)基的特征就是它們易于用還原、光解或其它酶解如也在生理?xiàng)l件下除去，即不經(jīng)不希望的二級反應(yīng)如溶劑分解。保護(hù)基的特征還在于它們不出現(xiàn)在最終產(chǎn)品中。
用這類保護(hù)基保護(hù)官能基、保護(hù)基本身及它們的去除反應(yīng)例如在下述標(biāo)準(zhǔn)出版物中有述J.F.W.McOmie，"Protecting groups in Organic Chemistry"，Plenum Press，London und New York 1973，in Th.W.Greene，"Protecting groups in Organic Synthesis"，Wiley，New York 1981，in"The Peptides";Volume 3(E.Gross and J.Meienhofer，Ed.)，Academic Press，London and New York 1981，in"Methoden der organischen Chemie"[Methods in Organic Chemistry]，Houben Weyl，4th Edition，Volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，in H.-D.Jakubke and H.Jescheit，"Aminosaeuren，Peptide，Proteine"[Amino Acids，Peptides，Proteins]，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basle 1982，and in Jochen Lehmann，"Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate"[Carbohydrate Chemistry Monosaccharides and Derivatives]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974.
例如，羧基以酯基形式保護(hù)，其酯基在溫和條件下可選擇性除去。
以酯化形式保護(hù)的羧基主要被低級烷基酯化，優(yōu)選在低級烷基的1-位支化或在低級烷基的1-或2-位被合適取代基所取代。
被低級烷基酯化的保護(hù)的羧基例如為甲氧羰基或乙氧羰基。
被在1-位支化的低級烷基酯化的保護(hù)羧基例如為叔-低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基。
被在1-或2-位被合適取代基取代的低級烷基酯化的保護(hù)的羧基為例如帶1或2個(gè)芳基的芳甲氧羰基，其中芳基是未取代或一-或二-或三-取代的苯基(如被低級烷基如叔低級烷基如叔丁基;低級烷氧基如甲氧基，羥基，鹵素如氯和/或硝基取代)，如芐氧羰基，被上述取代基取代的芐氧羰基，如4-硝基芐氧羰基或4-甲氧芐氧羰基或二苯基甲氧羰基或被上述取代基取代的二苯基甲氧羰基如二(4-甲氧苯基)甲氧羰基，還有被低級烷基酯化的羧基，其中低級烷基在1-或2-位被合適的取代基取代，如1-低級烷氧羰基如甲氧基甲氧羰基，1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低級烷硫基-低級烷氧羰基，例如1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，芳酰基甲氧羰基，其中芳酰基是未取代的苯甲?；虮焕琨u素取代的苯甲?；绫讳迦〈?，例如苯甲酰甲氧羰基，2-鹵代低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，和2-(三取代甲硅烷基)-低級烷氧羰基，其中取代基在每一情況下互相獨(dú)立地是脂族、芳脂族、環(huán)脂族或芳族烴基，它是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、芳基、鹵素和/或硝基取代的，例如低級烷基、苯基-低級烷基、環(huán)烷基或苯基，其每一個(gè)是未取代或被上述取代基取代的，例如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基，如2-三低級烷基甲硅烷基乙氧羰基，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基，如三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
羧基也以有機(jī)甲硅烷氧基羰基的形式保護(hù)。有機(jī)甲硅烷氧羰基例如為三低級烷基甲硅烷氧羰基，例如三甲基甲硅烷氧羰基。甲硅烷氧羰基的硅原子可被二個(gè)低級烷基取代例如甲基，及被一個(gè)氨基或式Ⅰ的第二個(gè)分子的羧基取代。帶有這種保護(hù)基的化合物例如可用適宜的鹵硅烷，例如二甲基氯代硅烷，作為甲硅烷化試劑來制備。
羧基也以與羥基的內(nèi)酯形式被保護(hù)，其位置在分子中適宜的距離，例如在相對于羧基的γ-位，即以內(nèi)酯形式，優(yōu)選為γ-內(nèi)酯。
被保護(hù)的羧基優(yōu)選為叔-低級烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，芐氧羰基，4-硝基芐氧羰基，9-芴基甲氧羰基或二苯基甲氧羰基，或以內(nèi)酯形式保護(hù)的羧基，優(yōu)選為γ-內(nèi)酯。
保護(hù)的羧基可用傳統(tǒng)方法例如在上述有關(guān)保護(hù)基的標(biāo)準(zhǔn)出版物中所述的方法脫保護(hù)。
例如，被保護(hù)羧基如叔低級烷氧羰基，低級烷氧羰基(在2-位被三取代甲硅烷基或在1位被低級烷氧基或低級烷硫基，或取代或未取代的二苯基甲氧羰基取代)可用合適的酸如甲酸，鹽酸或三氟乙酸處理轉(zhuǎn)化成游離羧基，如果合適，加入親核化合物如酚或苯甲醚。取代或未取代的芐氧羰基可用例如水解的方法脫保護(hù)，即在金屬加氫催化劑如鈀催化劑的存在下用氫處理。另外，合適的芐 氧羰基如4-硝基芐氧羰基也可用還原法轉(zhuǎn)化成游離羧基，例如用連二亞硫酸堿金屬鹽如連二亞硫酸鈉，或用還原金屬如鋅，或用還原金屬鹽如鉻(Ⅱ)鹽如氯化鉻，常在氫供體存在下處理，優(yōu)選加入水，該氫供體與金屬一起可生成初生氫，如酸，主要是合適羧酸，如低級烷烴羧酸，它是未取代的或例如被羥基取代的如乙酸，甲酸，乙醇酸，二苯基乙醇酸，乳酸，扁桃酸，4-氯扁桃酸或酒石酸，或醇或硫醇。2-鹵代低級烷氧羰基(如果合適在2-溴代低級烷氧羰基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-碘代低級烷氧羰基之后)或芳?；籽豸驶部捎蒙鲜鲞€原金屬或金屬鹽處理轉(zhuǎn)化成游離羧基。芳?；籽豸驶部捎糜H核試劑優(yōu)選用成鹽試劑如苯硫酚鈉或碘化鈉處理被斷開。2-(三取代甲硅烷基)-低級烷基羰基如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基也可用提供氟離子的氫氟酸鹽處理轉(zhuǎn)化成游離羧基，如堿金屬氟化物如氟化鈉或氟化鉀，如果合適，在大環(huán)多醚(“冠醚”)存在下處理，或用有機(jī)季堿的氟化物如氟化四低級烷基銨或氟化三低級烷芳基-低級烷基銨，例如氟化四乙銨或氟化四丁銨，在非質(zhì)子傳遞極性溶劑，如二甲亞砜或N，N-二甲基乙酰胺存在下處理，以有機(jī)甲硅烷氧羰基形式保護(hù)的羧基如三低級烷基甲硅烷 氧羰基如三甲基甲硅烷 氧羰基可以常用方法經(jīng)溶劑分解脫保護(hù)，如用水、醇、或酸，或如上所述的氟化物處理。酯化的羧基也可被酯酶或合適肽酶酶解成游離羧基，如可用胰蛋白酶酶解酯化精氨酸或賴氨酸，如賴氨酸甲酯。以內(nèi)酯形式保護(hù)的羧基如γ-內(nèi)酯，也可在含氫氧化物堿，如堿土金屬氫氧化物或特別是堿金屬氫氧化物如NaoH，KOH或LiOH，特別是LiOH的存在下水解而呈游離態(tài)，所述保護(hù)的羥基同時(shí)脫保護(hù)。
保護(hù)的氨基是被氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，例如以這樣的形式酰氨基，芳甲基氨基，醚化的巰基氨基，2-?；?低級鏈-1-烯基氨基或甲硅烷氨基，或以疊氮基的形式。
酰氨基中的?；鐬楹欣缰炼?8個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸的?；貏e是低級烷羧酸的?；；俏慈〈虮焕琨u素或芳基取代的，或苯甲酸的酰基，是未取代或被例如鹵素、低級烷氧基或硝基取代，或優(yōu)選為碳酸一酯的酰基。這種?；鶅?yōu)選為低級烷酰基如甲?；?，乙?；?，丙?；蛐挛祯；?，鹵代-低級烷酰基如2-鹵代乙?；?，如2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙?；?，未取代或取代的苯甲酰如被鹵素，低級烷氧基或硝基取代，如苯甲酰、4-氯苯甲酰、4-甲氧苯甲?；?-硝基苯甲酰，低級烷氧羰基，優(yōu)選在低級烷基的1-位支化的或在1-或2-位以合適方式取代的低級烷氧羰基，如叔-低級烷氧羰基如叔丁氧羰基，有1，2或3個(gè)芳基的芳基甲氧羰基，芳基是未取代或被一或多取代的苯基，如被低級烷基，特別是叔-低級烷基如叔丁基，低級烷氧基如甲氧基，羥基，鹵素如氯，和/或硝基取代，例如芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、二苯基甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二(4-甲氧苯基)甲氧羰基，芳酰甲氧羰基，其中芳?；鶅?yōu)選是未取代或取代苯甲?；绫畸u素如溴取代，例如苯酰氧羰基，2-鹵代-低級烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基，2-溴代乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，2-(三取代甲硅烷基)-低級烷氧羰基，如2-三-低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基，或三-芳基甲硅烷基-低級烷氧羰基，例如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
芳基甲氨基中的芳基，特別是一-、二-或特別是三芳基甲氨基中的芳基，宜為未取代或取代苯基。其實(shí)例為芐氨基、二苯甲氨基或特別是三苯甲氨基。
醚化巰基氨基中的巰基主要以取代芳硫基或芳基-低級烷硫基形式存在，其中芳基例如為未取代或被取代的苯基，例如被低級烷基如甲基或叔丁基，低級烷氧基如甲氧基，鹵素如氯和/或硝基取代，如4-硝基苯硫基。
在用作氨基保護(hù)基團(tuán)的2-?；?低級鏈-1-烯基中的?；缡堑图壨轸人岬南鄳?yīng)?；慈〈蛉〈郊姿岬孽；?，如被低級烷基如甲基或叔丁基，低級烷氧基如甲氧基，鹵素如氯和/或硝基取代，特別是碳酸一酯如碳酸低級烷基酯的?；?，合適的保護(hù)基主要是1-低級烷酰-低級鏈-1-烯-2-基，如1-低級烷酰-丙-1-烯-2基，如1-乙酰丙-1-烯-2-基，或低級烷氧羰基-低級鏈-1-烯-2-基，如低級烷氧羰基丙-1-烯-2-基，如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
甲硅烷氨基例如是三-低級烷基甲硅烷氨基，例如三甲基甲硅烷基氨基或叔丁基甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷氨基中的硅原子也可僅被二個(gè)低級烷基例如甲基和式Ⅰ第二分子的氨基或羧基取代。帶有這類保護(hù)基的化合物例如可用相應(yīng)的氯硅烷如二甲基氯硅烷作甲硅烷化試劑來制備。
氨基也可轉(zhuǎn)化成質(zhì)子化形式來保護(hù)，合適的陰離子主要是強(qiáng)無機(jī)酸的陰離子，如硫酸、磷酸或氫鹵酸的陰離子如氯離子，溴離子或有機(jī)磺酸的陰離子如對甲苯磺酸的陰離子。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基是低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，芴基-低級烷氧羰基，2-低級烷酰-低級鏈-1-烯-2-基或低級烷氧羰基-低級鏈-1-烯-2-基，特別優(yōu)選的叔丁氧羰基或芐氧羰基。
其它優(yōu)選氨基保護(hù)基是二價(jià)氨基保護(hù)基，如一-或二取代的亞甲基如1-低級烷氧(如甲氧或乙氧)基-低級亞烷基(如亞乙基或1-亞正丁基)，如＝C(CH3)(OC2H5)，另外如＝C(CH3)2或＝CH-苯基，以及特別是雙?；玎彵蕉柞；?，它與被保護(hù)的氮原子一起形成1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(鄰苯二甲酰亞氨基)。
保護(hù)的氨基可以已知的多種方法根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)脫保護(hù)，優(yōu)選用溶劑分解或還原法。低級烷氧羰氨基如叔丁氧羰氨基在酸存在下在極性溶劑中用合適的還原劑處理被打斷，酸例如為無機(jī)酸如氫鹵酸如氯化氫或溴化氫(特別是溴化氫)，或硫酸或磷酸，優(yōu)選為氯化氫，溶劑為如水或羧酸如乙酸或醚優(yōu)選環(huán)醚如二噁烷，2-鹵代-低級烷氧羰氨基(如果需要的話，在2-溴-低級烷氧羰氨基轉(zhuǎn)化成2-碘-低級烷氧羰氨基之后)，芳酰甲氧羰氨基或4-硝基芐 氧羰氨基，還原劑為如在合適羧酸如乙酸水溶液存在下的鋅。芳酰甲氧羰氨基可用親核試劑優(yōu)選成鹽試劑處理被打斷，而且也可用連二硫酸的堿金屬鹽處理4-硝基芐氧羰氨基，例如用連二硫酸鈉。二苯甲氧羰氨基，叔-低級烷氧羰氨基或2-(三取代甲硅烷基)-低級烷氧羰氨基，如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰氨基(每一個(gè)為取代或未取代的)，可用合適的酸例如甲酸或三氟乙酸處理被打斷，例如在合適加氫催化劑存在下，在極性溶劑中用氫處理以氫解法打斷取代或未取代的芐氧羰氨基，催化劑如為鈀催化劑，溶劑如為二-低級烷基-低級烷酰胺，如二甲基甲酰胺，醚如環(huán)醚如二噁烷，或醇如甲醇，乙醇或丙醇，甲醇是特別優(yōu)選的，例如在有或沒有水存在下用酸處理取代或未取代的三芳基甲氨基或甲酰氨基，酸如為無機(jī)酸如氫氯酸，或有機(jī)酸如甲酸、乙酸或三氟乙酸，以甲硅烷氨基形式保護(hù)的氨基例如可用水解或醇解的方法脫保護(hù)。被2-鹵代乙酰如2-氯乙酰保護(hù)的氨基可在堿存在下用硫脲或用硫醇鹽如硫脲的堿金屬硫醇鹽處理，再經(jīng)溶劑分解如醇解或水解所得的取代產(chǎn)物來脫保護(hù)。被2-(三取代甲硅烷基)-低級烷氧羰基如2-三低級烷基甲硅烷基-低級烷氧羰基保護(hù)的氨基可用氟陰離子供體如氫氟酸的鹽處理轉(zhuǎn)化成游離氨基，其鹽為上述類似的保護(hù)羧基脫保護(hù)的那些。等同地，直接鍵在雜原子如氮原子上的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基可用氟離子除去。
鄰苯二甲?；缈捎盟想禄蛴盟崛鐭o機(jī)酸如氫氯酸或有機(jī)酸如乙酸在有或沒有有機(jī)溶劑如甲醇或四氫呋喃存在下除去。
以疊氮基形式保護(hù)的氨基例如用還原法轉(zhuǎn)化成游離氨基例如在加氫催化劑存在下用氫催化加氫如用氧化鉑、鈀或Raney鎳;例如用巰基化合物如二硫蘇糖醇或巰基乙醇還原，或也可在酸存在下優(yōu)選乙酸用鋅處理。催化加氫宜在約20-25℃，或者在冷卻或加熱下，在惰性溶劑如鹵代烴如二氯甲烷中，或者在水和水與有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行。
羥基可例如用酰基保護(hù)，例如低級烷?；缫阴；?，2-二氯乙酰基，它可是未取代或被鹵素如氯取代的，或者特別是被已經(jīng)在受保護(hù)氨基中提到的碳酸一酯的?；Ｗo(hù)。優(yōu)選的羥基保護(hù)基為如2，2，2-三氯乙氧羰基，4-硝基芐氧羰基，二苯基甲氧羰基或三苯基甲氧羰基。羥基還可被三低級烷基甲硅烷基保護(hù)，如三甲基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，易除去的醚化基如烷基如叔低級烷基如叔丁基，氧雜或硫雜脂族或環(huán)脂化合物，特別是2-氧雜-或2-硫雜-脂族或環(huán)脂化合物，烴基如1-低級烷氧-低級烷基或1-低級烷硫-低級烷基如甲氧甲基，1-甲氧乙基，1-乙氧乙基，甲硫甲基，1-甲硫乙基或1-乙硫乙基，或2-氧雜-或2-硫雜含5-7環(huán)原子的環(huán)烷基，如2-四氫呋喃基或2-四氫吡喃基，或相應(yīng)的硫雜類似物，以及被1-苯基-低級烷基如芐基，二苯基甲基或三苯甲基保護(hù)，對于待保護(hù)的苯基而言，可例如被鹵素如氯、低級烷氧基如甲氧和/或硝基保護(hù)。
在一個(gè)分子中的二個(gè)羥基，特別是相鄰的二個(gè)羥基或相鄰的羥基和氨基例如被雙價(jià)保護(hù)基保護(hù)，如優(yōu)選被如一個(gè)或二個(gè)低級烷基或氧雜取代的亞甲基，如未取代或被亞烷基如低級亞烷基如異亞丙基，環(huán)亞烷基如環(huán)亞己基，及被羰基或亞芐基保護(hù)。
在羧基鄰位的羥基可形成內(nèi)酯加以保護(hù)，特別是γ-內(nèi)酯。
優(yōu)選保護(hù)的羥基被三-低級烷基甲硅烷基或以內(nèi)酯形式加以保護(hù)，特別是用叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)。
巰基可特別地通過用未取代或取代的烷基S-烷基化、甲硅烷化、形成硫代乙縮醛、S-?；蛐纬刹粚ΨQ二硫化物基來保護(hù)。優(yōu)選的巰基保護(hù)基是例如未取代或在苯基上被甲氧基或硝基取代的芐基，如4-甲氧芐基，未取代或在苯基上被例如甲氧基取代的二苯基甲基，如二(4-甲氧苯基)甲基，三苯基甲基，吡啶基二苯甲基，三甲基甲硅烷基，芐硫基甲基，四氫吡喃基，酰氨基甲基，如乙酰氨基甲基，異丁酰乙酰氨基甲基或2-氯乙酰氨基甲基。苯甲酰基，芐氧羰基或烷氨羰基，特別是低級羰基如乙氨羰基，和低級烷硫基如S-乙硫基或S-叔丁硫基或S-磺基。
被合適?；图壨榛坠柰榛蛭慈〈蛉〈?-苯基-1-低級烷基保護(hù)的羥基或巰基可按類似保護(hù)的氨基的類似方式脫保護(hù)。被2，2-二氯乙?；Ｗo(hù)的羥基或巰基可例如經(jīng)堿性水解脫保護(hù)，被叔-低級烷基或被2-氧雜-或2-硫雜-脂族或環(huán)脂烴基保護(hù)的羥基或巰基可經(jīng)酸解脫保護(hù)，例如用無機(jī)酸或強(qiáng)羧酸如三氟乙酸處理。被吡啶二苯甲基保護(hù)的巰基可例如在PH2-6用汞(Ⅱ)鹽或用Zn/乙酸或電解還原法脫保護(hù)，乙酰氨基甲基和異丁酰氨基甲基例如可與汞(Ⅱ)鹽在PH2-6時(shí)反應(yīng)，2-氯乙酰氨基甲基例如用1-哌啶子基硫代甲酰胺，S-乙硫基，S-叔丁硫基，和S-磺基例如用苯硫酚，巰基乙酸，苯硫酚鈉或1，4-二硫代蘇糖醇硫解。二個(gè)羥基或相鄰的羥基或氨基(一起被雙價(jià)保護(hù)基優(yōu)選如被一-或二-取代的亞甲基，如被低級烷基如低級亞烷基如亞異丙基，環(huán)亞烷基如環(huán)亞己基或亞芐基保護(hù))可經(jīng)酸溶劑分解特別是在無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸存在下脫保護(hù)。三低級烷基甲硅烷基也被酸解去除，例如用無機(jī)酸，優(yōu)選氫氟酸或強(qiáng)羧酸。2-鹵代-低級烷氧羰基也用上述還原劑去除，如還原金屬如Zn，還原金屬鹽如鉻(Ⅱ)鹽，或被含硫化合物如連二亞硫酸鈉或優(yōu)選硫化鈉和二硫化碳。酯化羥基如低級烷酰氧基如乙酰氧基也可用酯酶脫保護(hù)，如?；被煤线m的肽酶脫保護(hù)。
磺基可例如被低級烷基如甲基或乙基，被苯基或以磺酰胺如咪唑化物保護(hù)。
以磺酸酯或磺酰胺形式保護(hù)的磺基可例如用酸性水解如在無機(jī)酸存在下，或優(yōu)選用堿性水解如用堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽如Na2CO3脫保護(hù)。
如果需要，用形成縮醛如用低級烷醇特別是用乙烷-1，2-二醇來保護(hù)氧基，保護(hù)基可在所需階段在酸存在下如乙酸或硫酸經(jīng)水解除去，如果需要，用形成硫縮醛如用低級烷硫醇如乙烷-1，2-二硫醇來保護(hù)硫代-低級烷基，保護(hù)基可在合適位置及時(shí)在酸如乙酸或硫酸存在下經(jīng)水解除去。
保護(hù)的官能基脫保護(hù)的溫度優(yōu)選-80-100℃，特優(yōu)選-20-50℃，如10-35℃，如室溫左右或在回流溫度。
如果存在多種保護(hù)的官能基，需要時(shí)，可選擇使得多于1種這樣的基團(tuán)可同時(shí)被除去，如酸解法，如用三氟乙酸，或用氫和加氫催化劑如鈀/炭催化劑。反過來，也可選擇基團(tuán)使得不是全部基團(tuán)同時(shí)除去，而是以希望的次序，得不同中間產(chǎn)物。
b)還原羧基官能基其中Y′如式Ⅰ化合物中Y的定義(不同之處是羥基可被羧基保護(hù)基取代)的式Ⅴ的單羧酸優(yōu)選為活化形式。反應(yīng)性衍生物特別是式Ⅱe表示的
其中Y″如式Ⅰ化合物中Y的定義，或?yàn)轸然Ｗo(hù)基，如果X為O，Z3為鹵素如氯或溴，其余基團(tuán)如上所述。這得到其中Z為羥甲基或甲?；氖舰窕衔?。
其它優(yōu)選反應(yīng)性衍生物是式Ⅱf的環(huán)酰亞胺
其中E是H或低級烷基，其余基團(tuán)如上所述。
還原反應(yīng)優(yōu)選在10℃至回流溫度下，用氫化配合物，特別是氫化鋁鋰或LiAlH〔OC(CH3)3〕3進(jìn)行，氫化配合物在醚中如乙醚或THF，吡啶或N-烷基嗎啉如N-甲基嗎啉中，或用硼氫化鈉進(jìn)行(如果需要在LiCl存在下)，在水、二甘醇、甲醇、乙醇或異丙醇或這些溶劑的混合物中。
制備式Ⅱe化合物例如可在10℃至回流溫度如室溫至80℃在無水條件下，如果需要在溶劑存在下使已從方法(a)得到的式Ⅰ化合物(其中Z為羧基，其余基團(tuán)同上，即式Ⅴ化合物)與無機(jī)酸鹵化物，如三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、亞硫酰氯或亞硫酰溴反應(yīng)，或與草酰二氯反應(yīng)。
與從式Ⅱb化合物制備式Ⅱd化合物相類似，式Ⅱf中E為低級烷基特別是甲基的化合物可用低級烷胺而不是氨進(jìn)行反應(yīng)制得，反應(yīng)條件與從式Ⅱb制式Ⅱd的條件相似。式中E為H的式Ⅱe化合物與式Ⅱd化合物等同，優(yōu)選也象那樣制備。
另外，式Ⅱf化合物也可用式Ⅱc的酸酐與氨或低級烷胺在高溫下反應(yīng)或在六甲基二硅氮烷和甲醇存在下在約室溫優(yōu)選在高沸點(diǎn)醇中如2-乙氧乙醇，在50-130℃如約100-120℃反應(yīng)。
X為O，Y′為羥基的二羧酸優(yōu)選為活性衍生物形式。反應(yīng)性衍生物特別地包括反應(yīng)性酐，如在方法(a)中已提到的式Ⅱc的內(nèi)酐，或在方法(a)中已提到的環(huán)亞酰胺，其中在每一情況下基團(tuán)同上，制備方法同上。
式Ⅱc的內(nèi)酐優(yōu)選用氫化配合物在上述式Ⅴ化合物還原的反應(yīng)條件下還原，特別是用在甲醇或乙醇中的硼氫化鈉，在室溫至回流溫度如約室溫至40℃。由此得到X為O，Y為羥基，Z為羥甲基，其余基團(tuán)同上的式Ⅰ化合物。
還原式Ⅱf的環(huán)酰亞胺優(yōu)選在式Ⅱc內(nèi)酐的同樣條件下進(jìn)行，特別用在甲醇或乙醇中的硼氫化鈉，在室溫至回流溫度，如約室溫至約40℃。由此得到X為O，Y為氨基或低級烷氨基，Z為羥甲基，其余基團(tuán)同上的式Ⅰ化合物。
如果需要，已提到的所有原料都可將官能基保護(hù)使其不參與上述反應(yīng)，存在的保護(hù)基在適當(dāng)位置及時(shí)地除去。得到的帶保護(hù)基的式Ⅰ化合物可經(jīng)脫除保護(hù)基轉(zhuǎn)化成游離式Ⅰ化合物，或(如果需要，在除去一些或全部保護(hù)基后)進(jìn)行下述附加操作步驟。上述化合物的保護(hù)，合適的保護(hù)基以及除去它們的方法在方法(a)中有述。
附加操作步驟
式Ⅰ化合物可以已知方式轉(zhuǎn)化成其它式Ⅰ化合物。
用式Ⅰ化合物分別進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化，或者選擇合適的組合即進(jìn)行二種與多種轉(zhuǎn)化是可能的。如果需要，式Ⅰ原料和其它原料中不參與所述反應(yīng)的官能基是保護(hù)態(tài)。保護(hù)基在合適位置及時(shí)除去。引入保護(hù)基，保護(hù)基本身和除去它們的方法在方法(a)中有述。
例如，式Ⅰ中-C(＝X)-基為-C(＝O)的化合物可與合適試劑反應(yīng)得到另一種式Ⅰ中-C(＝X)-為-C(＝S)的化合物。類似地，酯化或酰胺化的羧基Z可轉(zhuǎn)化成羰基中的氧被硫取代的基團(tuán)。-C(＝O)-轉(zhuǎn)化成-C(＝S)-的合適試劑為例如五硫化磷或優(yōu)選可代替五硫化磷的物質(zhì)如Lawesson試劑(＝2，4-雙(4-甲氧苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫雜苯膦)，反應(yīng)在如鹵代烴如二氯甲烷中，在30℃至回流溫度，特別在回流溫度下進(jìn)行。
式Ⅰ中A1和A2中之一為H的化合物可與合適試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式Ⅰ中A1和A2中沒有一個(gè)再為氫的其它化合物。
引入A1或A2＝未取代或取代的低級烷基的合適的處理法例如是用堿LDA處理，然后用未取代或取代的二-低級烷醚或未取代或取代的低級烷基鹵。合適的低級烷基如式Ⅰ化合物中相應(yīng)的A1和/或A2所定義。
式Ⅰ中Ar1和/或Ar2是可被鹵素優(yōu)選溴取代的芳基特別是苯基或萘基的化合物可例如用過渡金屬的氰化物鹽特別是CuCN;在50-150℃優(yōu)選60-140℃，在惰性極性溶劑如N，N-二低級烷基低級烷烴甲酰胺如二甲基甲酰胺中，有或沒有后續(xù)添加催化劑如過渡金屬鹵化物如Fe(Ⅲ)Cl的水溶液，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的衍生物，其中芳基Ar1和/或Ar2中的一個(gè)或全部鹵原子被氰基置換(參見Rosenmund et al.Ber.52 1794(1916);von Braun et al.，Ann.488，111(1931))。
在式Ⅰ化合物中，未取代或被芳基取代優(yōu)選未取代苯基或萘基取代的Ar1和/或Ar2可互相獨(dú)立地被引入一個(gè)或多個(gè)硝基而硝化，方法如用濃或100%HNO3，在0-100℃優(yōu)選10-40℃，在惰性溶劑如有機(jī)酸酐如乙酐中進(jìn)行。如果生成硝基的位置和數(shù)目不同的多種不同產(chǎn)物，可用常規(guī)方法如柱色譜分離。
Ar1和/或Ar2中的硝基取代基可在常規(guī)條件下加氫還原成氨基，如在大氣壓或至多5巴的高壓下，在惰性溶劑如環(huán)或非環(huán)醚中如THF中，在適于選擇性還原硝基的加氫催化劑如Raney鎳存在下加氫。
式Ⅰ中帶有醚化羥基如在Ar1和/或Ar2中或在Ar1和/或Ar2上作為取代基的低級烷氧基的化合物可用醚解離轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式Ⅰ的羥基取代的化合物。醚解離在已知條件下進(jìn)行，如在氫鹵酸如溴化氫或碘化氫存在下，在有或沒有溶劑如羧酸如低級烷烴羧酸如乙酸條件下，在20℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行，或優(yōu)選在溫和條件下用鹵代硼特別是三溴化硼在惰性溶劑如氯代烴如二氯甲烷或氯仿中在-80-0℃，特別是-50-20℃下進(jìn)行。
式Ⅰ中含有如在A1，A2，以及這二個(gè)基團(tuán)一起構(gòu)成的取代的低級亞烷基和/或羥甲基Z中存在的羥基的化合物可被氧化轉(zhuǎn)化成相應(yīng)羰基化合物，并與羥基胺或其鹽及其它氨基化合物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞氨基化合物，或者依次直接或在分離羰基化合物之后進(jìn)行轉(zhuǎn)化。其它取代基，試劑和優(yōu)選反應(yīng)條件可在從相應(yīng)式Ⅱb的含氧化合物制備式Ⅱb化合物的說明書中找到，式Ⅱb中在由A1和A2構(gòu)成的取代低級亞烷基中有亞氨基、低級烷基亞氨基、?；鶃啺被?、羥基亞氨基、低級烷氧亞氨基、腙、N-一-或N，N-二-低級烷腙和/或N-酰基腙作為取代基，但是現(xiàn)在要用的是式Ⅰ化合物而不是式Ⅱb的氧基化合物。
式Ⅰ中含有在A1和/或A2或由這二個(gè)基團(tuán)構(gòu)成的低級亞烷基和/或羥亞氨甲基Z中作為取代基的羥亞氨基的化合物可加氫得到相應(yīng)氨基化合物。氫化優(yōu)選在-20-60℃優(yōu)選0-40℃如約室溫，在極性有機(jī)或有機(jī)/水溶劑或溶劑混合物特別是醚如環(huán)醚如THF或二噁烷中或在醇如低級烷醇如甲醇或乙醇或其混合物如甲醇/THF混合物中，用選擇性加氫催化劑特別是載在固體載體材料如炭上的鈀進(jìn)行催化加氫。
含有一級羥基的式Ⅰ化合物中，如式Ⅰ中取代的低級烷基、取代的低級鏈烯基或取代的低級炔基A1和/或A2含有伯羥基如在羥乙基中，或式Ⅰ中有由A1和A2構(gòu)成的取代低級亞烷基并含有作為取代基的羥基-低級烷基如羥甲基、伯羥基的化合物可在-20-50℃特別在0℃至室溫，在中性或堿性介質(zhì)中如醇水溶液中，用鉻酸，二鉻酸鹽/硫酸，硝酸，MnO2或KMO4優(yōu)選KMO4氧化得到相應(yīng)的羧基或羧基-低級烷基。得到相應(yīng)的式Ⅰ羧基取代的化合物。
在式Ⅰ化合物中，其中取代的低級烷基A1和/或A2含有羧基，例如在羧甲基A1和/或A2中，或其具有通過A1和A2一起形成的取代的低級亞烷基并含有羧基或羧基低級烷基作為取代基，例如在那些從帶有伯羥基的式Ⅰ化合物通過剛介紹的方法制得的化合物中，羧基可通過與重氮甲烷反應(yīng)(得到甲氧羰基)或與低級鏈烷醇如甲醇或乙醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的低級烷氧羰基。與重氮甲烷的反應(yīng)是在例如水/甲醇之類的含水/醇溶液中或優(yōu)選在醚中、在重氮甲烷的醚溶液存在下(如重氮甲烷的乙醚溶液)、在-20℃-30℃(如0℃-室溫)的溫度下進(jìn)行的，與低級鏈烷醇的反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑如碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下、在所討論的低級鏈烷醇中(其中可進(jìn)一步加入惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、在0℃-回流溫度(優(yōu)選10-40℃)的溫度下進(jìn)行。這得到了式Ⅰ的相應(yīng)低級烷氧羰基化合物。
在通過A1和A2一起形成的取代的低級亞烷基中具有羥基和/或羥基低級烷基作為取代基和/或存在羥甲基Z的式Ⅰ化合物可氧化成相應(yīng)的氧基化合物。對伯醇來說，這要求用選擇性氧化劑，例如于水溶劑中的高鐵酸鉀(K2FeO4)和于有機(jī)溶劑中的二氧化錳以及于惰性有機(jī)溶劑如氯代烴(如二氯甲烷或氯仿)中的鉻酸叔丁酯、重鉻酸吡啶鎓或者特別是氯代鉻酸吡啶鎓。反應(yīng)優(yōu)選在-20℃-回流溫度(如約0-40℃)的溫度下進(jìn)行。對仲醇來說，也可用選擇性不高的氧化劑如鉻酸、重鉻酸鹽/硫酸、重鉻酸鹽/冰醋酸、硝酸、二氧化錳、二氧化硒或二甲亞砜，在存在草酰氯的條件下，在水、含水或有機(jī)溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷)或羧酰胺(如二甲基甲酰胺)中，優(yōu)選在-50℃-回流溫度(特別是-10-50℃)進(jìn)行氧化反應(yīng)。這種氧化反應(yīng)得到的式Ⅰ化合物中，由A1和A2一起形成的取代的低級亞烷基和/或取代的甲基Z被氧基取代。
在羥基例如通過與芳族磺酸或其活性衍生物例如相應(yīng)的芳族磺酰鹵如甲苯磺酰鹵(如甲苯磺酰氯)或鹵素例如氯或特別是溴(其制備是通過與鹵代無機(jī)酸如三氯化磷或三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、硫酰氯或硫酰溴反應(yīng)進(jìn)行的)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成離去基之后，其中Z是羥甲基的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化成其中Z是被一低級烷氨基、二低級烷氨基或低級烷硫基(其中低級烷基是上述未取代的或取代的)氰基、肼基、在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基取代的肼基、或胍基或在一個(gè)、兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基取代的胍基取代的甲基的相應(yīng)化合物;上述離去基的制備需要的話在惰性溶劑如醚(如四氫呋喃或二噁烷)或鹵代烴(如氯仿或二氯甲烷)中、在室溫-回流溫度下、在存在或不存在叔氮堿如吡啶、N-甲基嗎啉或三乙胺的條件下進(jìn)行。取決于要引入的取代基，進(jìn)行該反應(yīng)使用一-或二-低級烷胺;在堿例如羥基堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下使用帶有取代或未取代的低級烷基的低級烷基硫醇;使用氰化物鹽，例如堿金屬氰化物(如氰化鈉或氰化鉀);使用肼、胍或適當(dāng)取代的衍生物;在親核取代條件下，優(yōu)選在有機(jī)溶劑例如醇(如甲醇，乙醇或三氟乙醇)、酮(如丙酮)、腈(如乙腈)、酯(如乙酸乙酯)、醚(如乙醚，乙二醇二甲醚，四氫呋喃或二噁烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺)、雙烷锍化物(如二甲亞砜)、芳醇(如苯酚)或水，或這些溶劑的混合物存在下，也可以存在保護(hù)基。保護(hù)基可被去除。其中取代的甲基Z含有選自肼基和在端N原子上被低級烷基取代的肼基的取代基的式Ⅰ化合物也可以從式Ⅰ的相應(yīng)氧基化合物開始而制備，即使所述氧基化合物與選自肼和最多被低級烷基雙取代的肼的含氮堿(在以下氧基化合物與含氮堿的反應(yīng)中將進(jìn)一步說明)反應(yīng)，然后，在極性有機(jī)或有機(jī)/含水溶劑或溶劑混合物中，特別是醚例如環(huán)醚(如四氫呋喃或二噁烷)或醇例如低級鏈烷醇(如甲醇或乙醇)或這些溶劑的混合物(如甲醇/四氫呋喃混合物)中，在-20-60℃、優(yōu)選0-40℃(如約室溫)還原所得相應(yīng)的亞氨基化合物，優(yōu)選用選擇性氫化催化劑特別是在載于固體載體物質(zhì)如活性炭上的鈀存在下催化氫化。
在羥基按剛敘述的方法轉(zhuǎn)化成離去基例如轉(zhuǎn)化成甲苯磺酰氧基之后，其中Z是羥甲基的式Ⅰ化合物以合適的方式與低級烷基中未取代或取代的低級鏈烷醇反應(yīng)，得到其中Z是未取代的或被取代的低級烷氧基取代的甲基的式Ⅰ化合物。最好在惰性、非質(zhì)子惰性溶劑如其中溶解了低級鏈烷酸鹽的同樣溶劑，在室溫-回流溫度之間的溫度下，用未取代或取代的低級鏈烷醇的醇鹽(其中需要的話不參與反應(yīng)的保護(hù)基以被保護(hù)形式)、特別是緩慢加入醇鹽進(jìn)行反應(yīng)，以得到一個(gè)羥基轉(zhuǎn)化成離去基的所討論的式Ⅰ化合物，其中所述醇鹽是例如通過在醚如乙醚、二噁烷或四氫呋喃中用堿金屬如鈉反應(yīng)得到。
其中Z是氨基甲基或低級烷基氨甲基的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化成其中Z是脲基甲基或1-或3-一低級烷基脲基甲基的相應(yīng)化合物，方法是最好在醚如環(huán)醚(如四氫呋喃)中，在-20-60℃優(yōu)選溫度下、特別是約室溫下，使式Ⅰ相應(yīng)的氨基化合物與異氰酸低級烷基酯或N-保護(hù)的異氰酸酯(如異氰酸芐基酯)反應(yīng)，其中需要的話，不參與反應(yīng)的官能團(tuán)被保護(hù)，并除去保護(hù)基。也可以使式Ⅰ相應(yīng)的氨基化合物與光氣或其類似物例如N，N′-羰基重氮化物(如N，N′-羰基二咪唑)反應(yīng)(參見H.A.Staab，Angew.Chem.74，407-423(1962))，然后使所得氯羰基氨基或偶氮羰基氨基化合物與被低級烷基取代的氨反應(yīng)，或反過來使式Ⅰ相應(yīng)氨基化合物與被低級烷基取代的氨跟光氣或其類似物如N，N′-羰基重氮化物(如N，N′-羰基二咪唑)的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，得到3-低級烷基脲基甲基Z。最好在惰性溶劑、特別是氯代烴(如二氯甲烷或氯仿)、醚(如乙醚，四氫呋喃或二噁烷)或酰胺(如二甲基甲酰胺)中，在-20℃-回流溫度之間的溫度、特別是0-30℃下進(jìn)行該反應(yīng)。
式Ⅰ化合物，其中在由A1和A2一起形成的取代的低級亞烷基中具有一個(gè)或多個(gè)取代基，選自亞氨基、低級烷基亞氨基、?；鶃啺被?、羥基亞氨基、低級烷氧基亞氨基、亞肼基、N-一-或N，N-二低級烷基亞肼基和/或N-?；鶃嗠禄?和/或式Ⅰ化合物，其中Z是被亞氨基、低級烷基亞氨基、?；鶃啺被⒘u基亞氨基、低級烷氧基亞氨基、亞肼基、N-一-或N，N-二低級烷基亞肼基或N-?；鶃嗠禄〈募谆梢杂墒舰裣鄳?yīng)的氧基化合物在分離氧基化合物之后或最好例如在部分蒸除溶劑后直接將其以粗產(chǎn)物進(jìn)行處理而制備，其中例如按剛介紹過的方法將羥基化合物氧化成氧基化合物。
通過與選自氨、低級烷胺、羥胺、低級烷氧胺、肼、N-一-或N，N-二低級烷基肼和N-酰基肼的含氮堿反應(yīng)，氧基化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞氨基衍生物。反應(yīng)條件是羰基化合物與含氮堿反應(yīng)用的常規(guī)條件，所用的含氮堿例如呈酸如氫鹵酸(如氟化氫，氯化氫，溴化氫或碘化氫，特別優(yōu)選氯化氫)的鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽，如堿金屬硫酸氫鹽(如硫酸氫鈉)、磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽，如堿金屬磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽(如磷酸氫鈉，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀或磷酸氫二鉀)的形式，或呈有機(jī)酸、特別是羧酸，例如在低級烷基部分優(yōu)選被鹵素(如氟或碘)取代或未取代低級烷羧酸(如乙酸，氯乙酸，二氯乙酸或三氟-或三氯乙酸)的鹽形式，或呈磺酸如低級烷磺酸(如甲磺酸，乙磺酸或乙二磺酸或芳基磺酸，如苯-或萘磺酸或萘-1，5-二磺酸)的鹽形式;也可以用上述含氮堿之一與酸就地制備所成的鹽，特別是從易揮發(fā)性弱酸如低級烷羧酸(如乙酸或者特別是碳酸或碳酸氫)的相應(yīng)鹽，所述弱酸可用強(qiáng)酸如硫酸置換，也可主要用上述氫鹵酸之一置換弱酸;該反應(yīng)在以下介質(zhì)中進(jìn)行水(在存在或不存在表面活性劑的條件下)、含水溶劑混合物如水與一種或多種醇如甲醇、乙醇或異丙醇、二低級烷锍化物(如二甲亞砜)或二低級烷基低級鏈烷?；０?如二甲基甲酰胺)的混合物、有機(jī)溶劑如醇(如甲醇或乙醇)、二低級烷基亞砜(如二甲亞砜)、二低級烷基低級鏈烷?；０?如二甲基甲酰胺)、或在足夠惰性的腈(如乙腈)這類有機(jī)溶劑混合物，或熔體中無溶劑，該反應(yīng)最好在醇溶液(如甲醇，乙醇，特別是異丙醇)中進(jìn)行;反應(yīng)溫度最好為-20℃-反應(yīng)混合物(存在溶劑)的回流溫度(就熔體而言高達(dá)220℃)、尤其是在溶劑存在下為0-50℃、特別是約室溫。
其中Z是低級烷硫基亞氨基甲基的式Ⅰ化合物最好通過使式Ⅰ合物的亞氨基起始物與低級烷基亞磺酰鹵(例如由次磺酸與鹵化氫加以制備，或通過氯解、溴解或碘解合適的有機(jī)硫化合物制備，也可以就地進(jìn)行制備)、特別是甲基亞磺酰氯之類的低級烷基亞磺酰鹵反應(yīng)而制備;最好使用亞氨基化合物的鹽，或在堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下、在有機(jī)溶劑如烴(如己烷)、醚(如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)或羧酰胺(如二甲基甲酰胺)中、于優(yōu)選溫度0℃-回流溫度、特別是0-30℃進(jìn)行上述反應(yīng)。
在式Ⅰ化合物中，氨甲基Z可轉(zhuǎn)化成低級鏈烷?；奔谆鵝，或羥甲基Z可轉(zhuǎn)化成低級鏈烷酰氧甲基。這能有效地通過與溶于低級鏈烷酸酐或惰性溶劑如醚(如四氫呋喃或二噁烷)或N，N-二低級烷基低級烷甲酰胺(如二甲基甲酰胺)的活化的(需要的話就地活化)低級鏈烷酸(可與式Ⅱa的活化酸衍生物類似方法制備)如式X的低級鏈烷酸酐(如乙酸酐)或低級鏈烷酰鹵化物(如氯化物或溴化物)在0℃-回流溫度、特別是約室溫且在存在或不存在叔氮堿(如吡啶，N-甲基嗎啉或三乙胺)的條件下反應(yīng)進(jìn)行上述轉(zhuǎn)化。
其中X是氧、Y是氨基且Z是羥甲基的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化成其中Y和Z一起是借助于氧代替Y且亞甲基碳原子代替Z鍵合的1-氧雜亞甲基的式Ⅰ化合物。轉(zhuǎn)化最好通過高真空(如使用球管)蒸餾進(jìn)行，所用的壓力為0.001-0.5乇、優(yōu)選0.2-0.05乇;為進(jìn)行蒸餾所用的溫度應(yīng)足夠高，例如180-250℃。
其中X是O、Y是取代的氨基和Z是羥甲基的式Ⅰ化合物可以用其中Y和Z一起是借助于氧代替Y且亞甲基碳原子代替Z鍵合的1-氧雜亞甲基的式Ⅰ化合物，通過與以上定義的式Ⅲ化合物，其中W1是取代的氨基、特別是一-或二-低級烷氨基、肼基、苯基氨基或苯基低級烷氨基，進(jìn)行反應(yīng)而制取。該反應(yīng)最好在醇(如甲醇或乙醇)中、在存在或不存在抗氧劑(如抗壞血酸鈉)的條件下、在30-100℃(如50-80℃)且在溫度高于回流溫度時(shí)于密閉管子中進(jìn)行。
按該方法得到的且具有成鹽性的式Ⅰ游離化合物可按公知方式轉(zhuǎn)化成它們的鹽，例如通過用酸或其合適的衍生物處理轉(zhuǎn)化成有堿性的化合物;例如用堿或其合適的衍生物處理轉(zhuǎn)化成有酸性的化合物。
可將本發(fā)明得到的異構(gòu)體混合物以公知方式分離成單獨(dú)的異構(gòu)體，例如通過在多相溶劑混合物之間進(jìn)行分配、重結(jié)晶和/或色譜分離(如在硅膠上)，分離成非對映體，以及例如通過與旋光純的成鹽試劑成鹽并例如通過分級結(jié)晶或通過在旋光活性柱物質(zhì)上層析非對映體混合物分離成外消旋鹽。
上述反應(yīng)可在公知反應(yīng)條件下，在存在或常規(guī)存在溶劑或稀釋劑(最好這些溶劑或稀釋劑對所用的試劑為惰性且其中試劑可溶)的條件下，在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑的條件下，且取決于反應(yīng)和/或試劑的性質(zhì)，在低溫、中溫或高溫(例如約-80℃-約250℃，優(yōu)選約-20℃-約150℃，如室溫至回流溫度，就熔體而言高達(dá)220℃)，在大氣壓或在密閉容器中，需要的話在加壓條件下，例如在密閉管中反應(yīng)混合物在反應(yīng)條件下設(shè)定的壓力，和/或在惰性氣氛中，例如在氬或氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。優(yōu)選在每種情況下特別指出的反應(yīng)條件。
溶劑和稀釋劑的例子是水、醇如低級鏈烷醇(如甲醇，乙醇或丙醇)、二醇(如乙二醇)、三醇(如甘油)或芳基醇(如苯酚)、酰胺如羧酰胺(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU))或無機(jī)酸的酰胺(如六甲基磷酰三胺)，醚如環(huán)醚(如四氫呋喃或二噁烷)，或非環(huán)醚(如乙醚或乙二醇二甲醚)，鹵代烴如鹵代低級烷烴(如二氯甲烷或氯仿)，酮(如丙酮)，腈(如乙腈)，酸酐(如乙酸酐)，酯(如乙酸乙酯)，雙烷基锍化物(如二甲亞砜)，氮雜環(huán)(如吡啶)，烴如低級烷烴(如庚烷)或芳族化合物(如苯或甲苯)或這些溶劑的混合物，也可以使用在每種情況下適用于上述反應(yīng)的經(jīng)選擇的溶劑。
由于式Ⅰ化合物及其游離形式和鹽和/或?qū)τ丑w形式的前體之間關(guān)系密切，因此前述游離化合物和起始物以下最好也理解為(若合適)相應(yīng)的鹽或游離化合物和/或?qū)τ丑w，只要這類化合物具有一個(gè)或多個(gè)成鹽基，例如堿性基團(tuán)，如氨基或亞氨基，包括那些鍵合到不高于一個(gè)不飽和碳上的基團(tuán)(如在中心苯環(huán)碳原子上的基團(tuán)-NA1Ar1和/或-NA2Ar2，其中Ar1和A1和/或Ar2和A2不借助于飽和碳原子鍵合)，和/或酸基(如羧基或磺基(SO3H))和/或可互變基團(tuán)。就式Ⅰ起始物或化合物來說，如果單數(shù)和復(fù)數(shù)的取代基、化合物、對映體、鹽在前面和下面被提到，如有利的話可理解為“一個(gè)或多個(gè))，與(英文中)單復(fù)數(shù)的用法無關(guān)。需要的話，也可使用保護(hù)形式的起始物，最好在合適的點(diǎn)能及時(shí)除去保護(hù)基。保護(hù)基、其引入和脫除的方法尤其在以上方法(a)中做了說明。
化合物，包括它們的鹽在內(nèi)，也可以水合物的形式得到，或其晶體可包括例如用于結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明的方法最好使用那些能得到本文一開始優(yōu)選說明的化合物的原料。
本發(fā)明還涉及該方法的實(shí)施方案，其中從能按任何所需工藝步驟以中間體得到的化合物開始，進(jìn)行其余工藝步驟，或其中起始物在反應(yīng)條件下形成或以衍生物的形式(如其鹽)使用。
最好以本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員認(rèn)為有利的方式選擇已介紹過的所有反應(yīng)的順序和反應(yīng)條件。
本發(fā)明還涉及包括式Ⅰ化合物作為活性成分的藥物組合物。特別優(yōu)選經(jīng)腸組合物，特別是口服，和腸胃外給藥。組合物包括活性成分本身，或最好與藥用賦型劑一起使用。活性成分的劑量取決于要治的病癥、患者姓別、年齡、體重和個(gè)別情況以及給藥方式。
優(yōu)選適用于患有上述疾病、特別是與抑制蛋白激酶相關(guān)的病癥(如牛皮癬或腫瘤)的溫血?jiǎng)游铩⑻貏e是人給藥的藥物組合物，它包括一種式Ⅰ化合物，或(如果成鹽基團(tuán)存在的話)其鹽，以及至少一種藥用賦型劑，其中式Ⅰ化合物或其鹽的用量為抑制蛋白酶有效量。
藥物組合物含約5%-約95%的活性成分，以單劑量給出的劑量形式優(yōu)選含約20%-約90%活性成分，而不是以單劑量給出的劑量形式優(yōu)選含約5%-約20%活性成分。單位劑型如糖包衣片劑、片劑或膠囊含約0.05-約1.0g活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物以公知方式，如利用傳統(tǒng)的混合、造粒、包糖衣、溶解或凍干法制備。例如，用于口服的藥物組合物可通過以下方法制備使活性成分與一種或多種固體賦型劑混合，需要的話，將所得混合物造粒，以及需要的話，用或不用添加進(jìn)一步的助劑來處理混合物或制片或制包糖衣芯片。
具體地說，合適的賦型劑是填料如糖(如乳糖，蔗糖，山梨糖醇或甘露糖醇)、纖維素制劑和/或磷酸鈣(如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)、以及粘合劑如淀粉(如玉米淀粉，小麥淀粉，水稻淀粉或土豆淀粉)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或需要的話，崩解劑如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮或藻酸或其鹽(如藻酸鈉)。其它助劑主要是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇或其衍生物。
可以用合適的涂料提供包糖衣芯片，這些涂料可以是腸用涂料;含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖液;于合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的涂料液，或者為制備腸用涂料，尤其可使用合適的纖維素制劑(如鄰苯二甲酸乙?；w維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)的溶液。可以往片劑或包糖衣片劑用的涂料中加入例如
定或標(biāo)記不同活性成分劑量用的著色劑或顏料。
可口服給藥的其它藥物組合物是硬明膠膠囊和由明膠和增塑劑(如甘油或 山梨醇)制成的軟質(zhì)密封膠囊。硬明膠膠囊可含有活性成分并以膠囊形式，例如填料(如玉米淀粉)、粘合劑和/或潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)及加或不加穩(wěn)定劑的混合物形式。在軟明膠囊中，活性成分最好溶于或懸浮于合適的助劑，如脂肪油、Lauroglycol(1，2-丙二醇-月桂酸酯、Gattefossé S.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)、Gelucir(Gattefossé S.A.，Saint Priest，F(xiàn)rance)或芝麻仔油、液態(tài)石蠟或液態(tài)聚乙二醇如PEG300(Mr基本上為285-315)或PEG400(Mr基本上為380-420)，也可以加入穩(wěn)定劑或崩解劑，如RTween(聚氧乙烯山梨糖脂肪酸-酯，Atlas Chem.Ind.Inc.的商品名，USA)。
用于口服的其它劑型是例如糖漿，它是以常規(guī)方式制備的并含有例如以懸浮形式的活性成分，其濃度約5%-20%、優(yōu)選約10%或以能提供合適的單獨(dú)劑量(測定5或10ml時(shí))的類似濃度。此外，例如以粉末或液體形式的濃縮物也是合適的，與液體一起搖動后，濃縮物可制成乳狀(制品)。這樣的濃縮物也可以能提供單獨(dú)劑量量包裝。
可直腸給藥的合適的藥物組合物的例子是栓劑，這種栓劑是由活性成分與栓基的組合形式構(gòu)成的。合適的栓基的例子是天然或合成的三甘油酯、烷烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。
主要適用于腸胃外給藥的是水溶形式的活性成分的水溶液，例如呈水溶鹽形式或注射用水懸浮液，它包含增粘物質(zhì)(如羧甲基纖維素鈉，山梨醇和/或葡聚糖)且存在或不存在穩(wěn)定劑。在存在或不存在助劑的條件下，活性成分也可呈凍干物的形式，在腸胃外給藥之前通過加入合適的溶劑而溶解。
可用于例如腸胃外給藥的溶液也可用作浸劑液。
本發(fā)明還涉及治療上述疾病、特別是那些對抑制蛋白酶有不利影響的疾病的方法和/或步驟。本發(fā)明的化合物以預(yù)防或治療、最好是以能有效抑制上述疾病的量給要求這種治療的溫血?jiǎng)游?、特別是人服用，且這類化合物最好以藥物組合物形式。對于體重約70Kg的患者，本發(fā)明化合物給藥日劑量為1mg-5000mg，例如約0.1g-約5g，優(yōu)選約0.5g-約2g。
以下實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，其中所給的溫度為攝氏度。使用下列縮略語Calc＝計(jì)算值;ether＝乙醚;FAB-MS＝快原子轟擊質(zhì)譜;FD-MS＝場解吸質(zhì)譜;f＝實(shí)測值;sat＝飽和;mbar＝單位壓力(1mbar＝1百帕);1H-NMR＝質(zhì)子核磁共振;RT＝室溫;m.p.＝熔點(diǎn);THF＝四氫呋喃;乇＝單位壓力(1乇相當(dāng)于1mm汞柱);decomp＝分解。
溶劑/洗脫劑混合物的定量比指的是體積比(V/V)，除非另外注明。
實(shí)施例14，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺在高壓釜中，將290mg(0.7mmol)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯溶于2ml甲醇，并冷凝入20ml氨水。密閉高壓釜于120℃加熱18小時(shí)。冷卻高壓釜，于RT用氮排出過量的氨水，并將殘余物用乙酸乙酯洗滌。過濾黃色懸浮液，固體用乙酸乙酯徹底清洗。以此方式，得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體，m.p.192-194℃，F(xiàn)AB-MS383〔M++H〕。
起始物制備如下a)4，5-二(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯將2.4g(6mmol)4，5-二(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲酸二甲酯(實(shí)施例1b)和2.3ml(24mmol)4-氟苯胺的60ml冰醋酸溶液回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，深棕色殘余物溶于二氯甲烷，并將溶液依次用20ml 1N Hcl、50ml飽和NaHCO3溶液洗滌，再用20ml水洗滌兩遍，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1)在硅膠上層析，并蒸發(fā)產(chǎn)物級分和用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。這得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體，1H-NMR(CDCl3)∶8＝7.40(S，2H)，7.10-6.80(m，8H)，5.70(brs，2H)，3.83(S，6H)。
b)4，5-二(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲酸二甲酯在氬氣下，將7.1g(50mmol)雙亞乙基二甲酸二甲酯(Fluka，瑞士)的30ml甲苯溶液滴加到12.5g(50mmol)2，3-二(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯中(Aldrich，德國)，(95%)，然后回流19小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物在高真空(0.1mbar，124-127℃)下蒸餾。這得到黃色、高粘油狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)∶S＝0.18(S，18H)，3.09(S，4H)，3.78(S，6H)。
實(shí)施例24，5-二苯胺基鄰氨甲酰苯甲酸甲酯將350mg(1.06mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺在10ml甲醇中回流7天。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯/己烷(2∶1)在硅膠上層析產(chǎn)物。合并產(chǎn)物級分并用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶。這得到標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，m.p.176-178℃，F(xiàn)AB-MS∶362〔M++H〕。
起始物制備如下a)4，5-二基胺基鄰苯二甲酰亞胺將230mg(0.7mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的23ml乙二醇懸浮液于120℃加熱;通氨氣24小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。冷卻反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相依次用水洗三遍，再用飽和氯化鈉溶液洗一遍，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用二氯甲烷/甲醇(40∶1)在硅膠上層析。合并產(chǎn)物級分并進(jìn)行蒸發(fā)。這得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體，m.p.215-217℃，F(xiàn)AB-MS∶300〔M++H〕。
b)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯將5.6g(15mmol)4，5-二(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲酸二甲酯(實(shí)施例1b)和5.5ml(60mmol)苯胺溶液在60ml冰醋酸中回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，深棕色殘余物溶于二氯甲烷并將溶液依次用20ml 1N HCl、50ml飽和NaHCO3溶液洗滌，再用20ml水洗兩遍，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。這得到標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，m.p.178℃，F(xiàn)AB-MS∶377〔M++H〕。
實(shí)施例34，5-二苯胺基鄰氨甲酰苯甲酸鈉將998(3mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺(實(shí)施例2a)在20ml 0.1N氫氧化鈉溶液和30ml THF的混合物中于室溫?cái)嚢杷奶?。過濾反應(yīng)混合物，濾液用乙酸乙酯萃取。靜置后從水相中結(jié)晶出標(biāo)題化合物白色晶體，分解溫度為170℃，F(xiàn)AB-MS∶348〔M++H〕。
實(shí)施例44，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二-2-羥基乙酯和4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸甲酯2-羥乙酯將230mg(0.7mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯的23ml乙二醇懸浮液用氨氣飽和，于120℃加熱并攪拌24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，加入飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯相依次用水洗三遍，再用飽和氯化鈉溶液洗一遍，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用己烷/乙酸乙酯(梯度為2∶1-1∶10)在硅膠上層析，并合并和蒸發(fā)產(chǎn)物級分。這得到標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二-2-羥乙酯，m.p.162-163℃，F(xiàn)AB-MS∶437〔M++H〕4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸甲酯2-羥乙酯，m.p.170-171℃，F(xiàn)AB-MS∶407〔M++H〕。
實(shí)施例55，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸雙(2-羥乙酯)按實(shí)施例4的類似方法，將40mg(0.1mml)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸二甲酯溶于被氨氣飽和的4ml乙二醇的溶液于120℃加熱24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，加入飽和氯化鈉，并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯相依次用水洗三遍，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用二氯甲烷/甲醇(20∶1)在硅膠上層析，合并和蒸發(fā)產(chǎn)物級分。這得到標(biāo)題化合物，為淺黃色石蠟1H-NMR(CDCl3)7.45(m，4H)，7.3(t，6H)，7.1(S，2H)，4.3(t，4H)，3.8(m，8H);FAB-MS∶463〔M++H〕。
起始物制備如下a)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，4-二甲酸二甲酯將2.24g(6mmol)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲酸二甲酯(實(shí)施例1b)和5.1g(24mmol)N，N′-二苯基乙二胺(Sigma，瑞士)的溶液于24ml冰酸酸中回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，深棕色殘余物溶于二氯甲烷并將溶液依次用20ml 1N HCl、50ml飽和NaHCO3溶液洗滌，并用20ml水洗兩遍，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)在硅膠上層析，蒸發(fā)產(chǎn)物級分，并用乙醇重結(jié)晶殘余物。這得到標(biāo)題化合物，為橙色晶體，F(xiàn)AB-MS∶402〔M+〕，403〔M++H〕。
實(shí)施例64，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酰胺在攪拌下，將固體硼氫化鈉(0.3g，0.008mol)分成若干份加到4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺(實(shí)施例2a，0.30g，0.91mmol)的甲醇40ml溶液中，直至開始為黃色的反應(yīng)溶液變成無色且在薄層色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)中檢測不到起始物為止。然后，加入氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取形成的產(chǎn)物。在干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)乙酸乙酯萃取液之后，剩下無色的殘余物，再用甲醇/乙醚對其重結(jié)晶。兩次結(jié)晶步驟后，得到2-羥甲基-4，5-二苯胺基苯甲酰胺，為無色粗晶體，熔點(diǎn)為200℃分解。C20H19N3O2∶分子量333 f∶333(FD-MS)。
實(shí)施例74，5-雙(4-氟苯甲胺基)-2-羥甲基苯甲酰胺在攪拌下，將固體硼氫化鈉(0.6g，0.016mol)分成若干份加到4，5-雙(4-氟苯甲胺基)鄰苯二甲酰亞胺(0.25g，0.685mmol)的甲醇(40ml)溶液中，直至開始為黃色的反應(yīng)溶液變無色且在薄層色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)檢測不出起始物為止。然后，加入氯化鈉，并用乙酸乙酯萃取形成的產(chǎn)物。干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)乙酸乙酯萃取液，殘留的無色殘余物用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶兩遍。這得到2-羥甲基-4，5-二(4-氟苯胺基)苯甲酰胺，為無色晶體，m.p.81-82℃。
C20H17F2N3O2分子量369.37，分析值C65.03%;H4.64%;N11.38%;實(shí)測值C65.09%;H4.67%;N11.55%。
起始物制備如下a)4，5-雙(4-氟基胺基)鄰苯二甲酰亞胺按實(shí)施例2a的類似方法，將290mg(0.7mmol)4，5-雙(4-氟基胺基)鄰苯二甲酸二甲酯溶于22ml乙二醇的溶液于120℃加熱，在攪拌下，通氨氣18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相依次用水洗三遍，再用飽和氯化鈉溶液洗一遍，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。萃取得到的殘余物用己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅膠上層析，並合並和蒸發(fā)產(chǎn)物級分。這得到標(biāo)題化合物，為橙色晶體，m.p.＞220℃，F(xiàn)AB-MS366〔M++H〕。
b)4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯將2.4g(6mmol)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲酸二甲酯(實(shí)施例1b)和2.3ml(24mmol)4-氟基胺的60ml冰醋酸溶液回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，深棕色殘余物溶于二氯甲烷，并將溶液依次用20ml 1N HCl、50ml飽和NaHCl3溶液洗滌，再用20ml水洗兩遍，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用乙酸乙酯/己烷(2∶1)在硅膠上層析，并蒸發(fā)產(chǎn)物級分并用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。這得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體，1HNMR(CDCl3)S＝7.40(S，2H)，7.10-6.80(m，8H)，5.70(brs，2H)，3.83(S，6H)。
實(shí)施例84，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酸在攪拌下，將固體硼氫化鈉分若干份加到4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐(0.250g，0.75mmol)的甲醇(50ml)溶液中，直至開始已為高度黃色的反應(yīng)溶液實(shí)際上變?yōu)闊o色為止。然后加入氯化鈉溶液和水，用檸檬酸溶液使PH值為6，并將形成的產(chǎn)物用乙酸乙酯重復(fù)萃取而吸收。干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)乙酸乙酯后，殘留的無色物質(zhì)用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶。這得到長的薄棱晶狀的2-羥甲基-4，5-二苯胺基苯甲酸，m.p.158-169℃(分解)。
C20H18N2O3分子量計(jì)算組為334，實(shí)測值為334(FD-MS)。
起始物制備如下a)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐將4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸的乙酸酐溶液于60℃加熱30分鐘，形成高度黃色。蒸發(fā)后，剩下4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐黃色晶體，并將這些晶體用丙酮/乙醚重結(jié)晶，熔點(diǎn)196-197℃。C20H14N2O3分子量分析值330，實(shí)測值330(FD-MS)。
b)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸將4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)施例2b，3.05g)在除氧的甲醇(500ml)和1M氫氧化鈉的(100ml)混合物中回流2小時(shí)。然后，真空蒸發(fā)甲醇，反應(yīng)產(chǎn)物的堿溶液用鹽酸酸化。標(biāo)題化合物以結(jié)晶形式迅速沉淀出，用二氯甲烷重結(jié)晶后得到淺黃色所指出的棱晶，其熔點(diǎn)169℃(分解)。
C20H16N2O4分子量分析值348，實(shí)測值348(FD-MS)。
實(shí)施例95，6-二苯胺基-2-氧雜-2，3-二氫-1-茚酮在高真空(球管，0.1乇，浴溫210℃)蒸餾2-羥甲基-4，5-二苯胺基苯甲酰胺(實(shí)施例6)后，得到無色油狀餾出物，它在丙酮/乙醚中結(jié)晶。形成的標(biāo)題化合物為淺黃色(幾乎無色)晶體，m.p.189-190℃。
C20H16N2O2分子量分析值3.16，實(shí)測值316(FD-MS)。
實(shí)施例104，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酰甲胺在加了5g抗壞血酸鈉(抗氧劑)的密閉管中，將5，6-二苯胺基-2-氧雜-2，3-二氫-1-茚酮(實(shí)施例9，70mg)連同甲胺的乙醇溶液(33%，15ml)于60℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物(紫色溶液，于1∶1的乙酸乙酯/丙酮中)用乙酸乙酯通過硅膠過濾，在此過程中，得到深紫色物質(zhì)。蒸發(fā)無色洗脫液，得到的晶體用丙酮/乙醚重結(jié)晶。這得到4，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酰胺，為無色棱晶，m.p.167-169℃。
C21H21N3O2分子量分析值347，實(shí)測值347(FD-MS)。
實(shí)施例114，5-二苯胺基-2-羥甲基苯并酰肼將5，6-二苯胺基-2-氧雜-2，3-二氫-1-茚酮(實(shí)施例9，0.131g，0.041mol)連同甲醇(20ml)和肼水合物(0.4ml)一起于密閉管中于70℃加熱12小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯/乙醚結(jié)晶兩遍。2-羥甲基-4，5-二苯胺基苯并酰肼形成了無色棱晶(0.070g，49%理論值)，m.p.166-167℃。
C20H20N4O2分子量分析值348，實(shí)測值(FD-MS)。
實(shí)施例123-羥基-4，5-二苯胺基-2-氮雜-2，3-二氫-1-茚酮(4，5-二苯胺基-2-甲?；郊柞０返幕プ凅w)將固體氫化鋁鋰(共0.34g，8.9mmol)分若干份加到4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺(實(shí)施例2a，0.493g;1.49mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中，同時(shí)進(jìn)行攪拌。開始已成為高度黃色的溶液現(xiàn)在僅為淺黃色。之后，加水并得到使PH約為4，5的檸檬酸的量。混合物用Celite
(硅藻土基助濾劑，F(xiàn)luka，瑞士)過濾，用四氫呋喃和乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯萃取濾液。干燥和蒸發(fā)之后，殘留的無定形沫狀物 (Lacquer)在起始研制后用少量乙酸乙酯結(jié)晶。這得到4，5-二苯胺基-2-甲酰基苯甲酰胺淺黃色晶體，后者用甲醇/乙醚純化。m.p.約220℃(分解)。
C20H17N3O2分子量分析值331，實(shí)測值331(FD-MS)。
實(shí)施例134，5-二苯胺基-2-羥基亞胺基甲基苯甲酰胺按上述方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例142-乙酰氧甲基-4，5-二苯胺基苯甲酰胺迅速溶解76mg4，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酰胺(實(shí)施例6)的3ml乙酸酐和3ml吡啶的懸浮液。室溫保持3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在加有甲苯的真空中蒸發(fā)。無色殘余物由標(biāo)題化合物構(gòu)成。
C20H21N3O3分子量分析值375，實(shí)測值375(FD-MS)。
實(shí)施例154，5-二苯胺基鄰苯二甲酰苯胺將0.106g4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸酐(實(shí)施例8a)、20ml四氫呋喃和0.2g苯胺的混合物于50℃加熱90分鐘。然后將混合物在真空中蒸干。蒸發(fā)得到的殘余物溶于乙醚、濾除懸浮物、并經(jīng)過濾的溶液中加入戊烷。短時(shí)間后，沉淀出4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰苯胺淺黃色晶體。m.p.約120℃(分解)。
C26H21N3O4分子量分析值423，實(shí)測值423(FD-MS)。
實(shí)施例16(A)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥基-甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸二(2-羥乙酯)和(B)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸二-(2-羥乙酯)甲酯將230mg(0.7mmol)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸二甲酯的40ml乙二醇懸浮液于120℃加熱;緩慢通入氮?dú)饬?4小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行攪拌。冷卻反應(yīng)混合物，加入飽和氯化鈉溶液，并將混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相依次用水依次洗三遍，再用氯化鈉飽和水溶液洗一遍，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用二氯甲烷涂到硅膠上進(jìn)行層析。蒸發(fā)第一產(chǎn)物級分，殘余物用甲醇/乙醚重結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物(B)，為黃色晶體m.p.155℃，F(xiàn)AB-MS463〔M++H〕。合并第二產(chǎn)物級分并蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。這得到標(biāo)題化合物(A)，為黃色針狀物m.p.170-172℃，F(xiàn)AB-MS493〔M++H〕。
起始物制備如下a)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸二甲酯在氬氣下，將96mg(2.2mmol)氫化鈉(60%懸浮油中)加到377mg(1mmol)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)施例2b)的10ml無水DMF溶液中。于室溫滴加96μl(1.2mmol)表氯醇的2ml無水DMF溶液，并將反應(yīng)混合物于100℃加熱和攪拌12小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，黑色殘余物溶于二氯甲烷，并將溶液用水洗滌和干燥。蒸發(fā)得到的殘余物用乙酸乙酯/己烷(1∶2)在硅膠上層析，合并產(chǎn)物級分并蒸發(fā)。這得到標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末，m.p.68℃，F(xiàn)AB-MS433〔M++H〕。
實(shí)施例175，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺在高壓釜中，將200mg(0.4mmol)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸(2-羥乙)酯溶于2ml甲醇，然后冷凝入10ml氨。將密閉的高壓釜于120℃加熱24小時(shí)。冷卻高壓釜，于室溫用氮排出過量的氨，并將殘余物用乙酸乙酯洗滌。過濾黃色懸浮液并用乙酸乙酯徹底洗滌。這得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體，m.p.286℃，F(xiàn)AB-MS403〔M++H〕。
實(shí)施例18按照前述或下述類似方法和/或?qū)嵤├苽湟韵禄衔?a)4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰胺(b)4，5-雙(2-碘苯胺基)鄰苯二甲酰胺(c)4，5-雙(3-碘苯胺基)鄰苯二甲酰胺(按實(shí)施例1類似的方法由4，5-雙(3-碘苯胺基)鄰苯二甲酸甲酯的制備，后者是按照實(shí)施例1a)的類似方法由實(shí)施例1b的標(biāo)題化合物和3-碘苯胺(Fluka，瑞士)制備)，為用二氯甲烷結(jié)晶得到的淺黃色晶體，m.p.244-245℃，F(xiàn)AB-MS，599(M++H)。
(d)4，5-雙(4-碘苯胺基)鄰苯二甲酰胺(e)4，5-雙(2-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(f)4，5-雙(3-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(g)4，5-雙(4-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(h)4，5-雙(2-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(i)4，5-雙(3-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(j)4，5-雙(4-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(k)4，5-雙(2-吡啶氨基)鄰苯二甲酰胺(l)4，5-雙(3-吡啶氨基)鄰苯二甲酰胺(m)4，5-雙(4-吡啶氨基)鄰苯二甲酰胺(n)4，5-雙(2-嘧啶氨基)鄰苯二甲酰胺(o)4，5-雙(4-嘧啶氨基)鄰苯二甲酰胺(p)4，5-雙(5-嘧啶氨基)鄰苯二甲酰胺(q)4，5-雙(2-(1，3，5-三嗪基氨基)鄰苯二甲酰胺
(r)4，5-雙(2-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺(s)4，5-雙(3-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺(t)4，5-雙(五氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺(u)4，5-雙(4-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(v)4，5-雙(3-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(w)4，5-雙(2-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(x)4，5-雙(4-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(y)4，5-雙(3-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(z)4，5-雙(2-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺實(shí)施例19按照前述和下述類似方法和/或?qū)嵤├苽湟韵禄衔?a)4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(b)4，5-雙(3-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(c)4，5-雙(2-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(d)4，5-雙(4-羧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(e)4，5-雙(3-羧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(f)4，5-雙(2-羧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(g)4，5-雙(4-甲氧基羰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(h)4，5-雙(3-甲氧基羰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(i)4，5-雙(2-甲氧基羰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(j)4，5-雙(4-乙氧基羰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(k)4，5-雙(3-乙氧基羰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(l)4，5-雙(2-乙氧基羰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺(m)4，5-雙(2-氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯
(n)4，5-雙(2-碘苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(o)4，5-雙(3-碘苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(p)4，5-雙(4-碘苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(q)4，5-雙(2-甲氧基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(r)4，5-雙(3-甲氧基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(s)4，5-雙(4-甲氧基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(t)4，5-雙(2-氰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(u)4，5-雙(3-氰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(v)4，5-雙(4-氰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(w)4，5-雙(2-吡啶氨基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(x)4，5-雙(3-吡啶氨基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(y)4，5-雙(4-吡啶氨基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(z)4，5-雙(2-嘧啶氨基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯實(shí)施例20按前述或下述類似方法和/或?qū)嵤├苽湟韵禄衔?a)4，5-雙(4-嘧啶氨基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(b)4，5-雙(5-嘧啶氨基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(c)4，5-雙(2-(1，3，5-三嗪基)氨基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(d)4，5-雙(3-氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(e)4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(f)4，5-雙(五氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(g)4，5-雙(4-羥基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(h)4，5-雙(3-羥基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯
(i)4，5-雙(2-羥基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(j)4，5-雙(4-乙基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(k)4，5-雙(3-乙基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(l)4，5-雙(2-乙基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(m)4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(n)4，5-雙(3-甲基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(o)4，5-雙(2-甲基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(p)4，5-雙(4-羧基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(q)4，5-雙(3-羧基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(r)4，5-雙(2-羧基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(s)4，5-雙(4-甲氧羰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(t)4，5-雙(3-甲氧羰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(u)4，5-雙(2-甲氧羰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(v)4，5-雙(4-乙氧羰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(w)4，5-雙(3-乙氧羰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(x)4，5-雙(2-乙氧羰基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(y)4-(3-〔3-甲基脲基〕丙基)二苯胺基鄰苯二甲酰胺實(shí)施例21按前述或下述類似方法和實(shí)施例制備以下化合物(a)4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰胺(b)4-(3-氨乙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰胺(c)4-(3-氨基甲酰丙基)-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰胺(d)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥基亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺
(e)6-氨甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺(f)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺(g)4-(3-氨丙基)-4，5-二苯胺基鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(h)4-(3-〔3-甲基脲基〕丙基)-二苯胺基鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(i)4-(2-氨乙基)-4，5-二苯胺基鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(j)4-(3-氨基甲酰基丙基)-4，5-二苯胺基鄰氨甲酰苯甲酸(k)5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲酯-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺(l)6-氨甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺(m)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺(n)4-(3-氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺(o)4-(3-〔3-甲基脲基〕丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺(p)4-(2-氨乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺
(q)4-(3-氨基甲?；?-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺(r)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺(s)6-氨甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺(t)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺(u)4-(3-氨丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(v)4-(3-〔3-甲基脲基〕丙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(w)4-(2-氨乙基)-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(x)4-(3-氨基甲?；?-4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯(y)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺(z)6-氨甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺。
實(shí)施例22按照前述或下述類似方法和/或?qū)嵤├苽湟韵禄衔?a)5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺
(b)4，5-雙(N-烯丙基-N-苯基)氨基鄰苯二甲酰胺(按照實(shí)施例1類似方法由副產(chǎn)物4，5-雙(N-烯丙基苯胺基鄰苯二甲酸二甲酯制備);m.p.114-116℃，F(xiàn)AB-MS428(M++H)。
制備起始物4，5-雙(N-烯丙基氨基)鄰苯二甲酸二甲酯在氬氣和室溫下，用0.6g(15.4mmol)氨化鈉處理3.67g(10mmol)4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)施例2b)的15ml HMPT(六甲基磷三酰胺或DMPU溶液，并將混合物于60℃加熱30分鐘。將深紅色溶液冷卻到室溫，加真空5分鐘(1乇)。然后，滴加1.5ml(15.2mmol)1-溴-3-氯丙烷的2ml THF溶液，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，然后將有機(jī)相合并并用水徹底清洗，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用乙烷/乙酸乙酯(5∶1)在硅膠上層析。這得到標(biāo)題化合物4，5-雙(苯胺基)-N4，N5-丙烷二基鄰苯二甲酸二甲酯，為無色晶體，F(xiàn)AB-MS417〔M++H〕;和4，5-雙(N-烯丙基苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯，為無色油，F(xiàn)AB-MS457〔M++H〕。
實(shí)施例23按照前述或下述類似方法制備以下化合物3-羥基-4，5-雙(4-氟苯胺基-2-氮雜-2，3-二氫-1-茚酮(4，5-雙(4-氟苯胺基)-2-甲?；郊柞０返幕プ凅w)(按實(shí)施例12的類似方法由4，5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(實(shí)施例7a)制取)實(shí)施例24按照前述或下述類似方法制備以下化合物4，5-二苯胺基-2-氨基甲?；郊姿帷?br> 實(shí)施例254，5-雙(4-甲基苯胺基)-2-羥甲基苯甲酰胺于40℃攪拌下，將固體硼氫化鈉(0.3g，8mmol)分若干份加到4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺(0.35g，0.98mmol)的甲醇(40ml)溶液中，直至開始為黃色的反應(yīng)溶液變?yōu)闊o色且在薄層色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)中測不到起始物為止。然后，加氯化鈉溶液，形成的產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥和蒸發(fā)乙酸乙酯萃取液之后，剩下無色的殘余物，用丙酮/乙醚對該殘余物進(jìn)行結(jié)晶。兩次結(jié)晶步驟后，得到標(biāo)題化合物，為無色晶體，其熔點(diǎn)170-172℃(分解)C22H23N3O2分子量分析值361，實(shí)測值361(FD-MS)。
起始物制備如下a)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲酸二甲酯在氬氣下，往12.5g(50mmol)2，3-雙(三甲基甲硅烷氧基)-1，3-丁二烯(Aldrich，德國)中滴加7.1g(50mmol)雙亞乙基二甲酸二甲酯(Fluka，瑞士)的30ml甲苯溶液(95%)，之后回流混合物19小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物高真空蒸餾(0.1mbar，124-127℃)。這得到淺黃色高粘性油狀標(biāo)題化合物，′H-NMR(CDCl3)δ＝0.18(S，18H);3.09(S，4H);3.78(S，6H)。
b)4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯將50g(0.134mol)4，5-雙(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)己-1，4-二烯-1，2-二甲酸二甲酯和57.4g(0.54mol)對甲苯胺的540ml冰醋酸溶液回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑，深棕色殘余物溶于二氯甲烷，并將溶液依次用20mll NHcl，50ml飽和NaHCO3溶液洗滌，再用20ml水洗兩遍，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。這得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體，m.p.170℃，C24H24N2O4，分子量分析值404，實(shí)測值404(FD-MS)。
c)4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸將4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯(0.98g)在甲醇(150ml)和2M氫氧化鈉溶液(25ml)(除氧)的混合物中回流24小時(shí)。然后，真空蒸發(fā)甲醇，并將反應(yīng)產(chǎn)物的堿溶液用鹽酸酸化。分離出的二羧酸在四氫呋喃和乙酸乙酯中溶解并直接以粗產(chǎn)物形式處理。
d)4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸酐將上述粗的4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸的乙酐溶液于60℃加熱30分鐘，在此過程中顏色變?yōu)楦叨赛S色。蒸發(fā)后，剩下4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸酐晶體，后者用丙酮/乙醚重結(jié)晶，然后于221-223℃熔化。C22H18N2O3分子量分析值358，實(shí)測值358(FD-MS)。
e)4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰亞胺往4，5-雙(4-甲基苯胺)鄰苯二甲酸酐(0.74g)的2-乙氧基乙醇(40ml)溶液中在120℃通氨氣4小時(shí)。然后，蒸發(fā)混合物，通過在硅膠(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)上過濾，從極性樹脂狀物質(zhì)中分離出深色殘余物。得到的純化標(biāo)題化合物用乙醚/戊烷結(jié)晶得到黃橙色非常粗的晶體，其熔點(diǎn)223-235℃(分解)。C22H19N3O2分子量分析值357，實(shí)測值357(FD-MS)。
實(shí)施例263-羥基-2-甲基-4，5-二苯胺基-2-氮雜-2，3-二氫-1-茚酮(N-甲基-4，5-二苯胺基-2-甲?；郊柞０返膶τ丑w)在攪拌下，于40℃將固體硼氫化鈉(0.07g，1.8mmol)加到N-甲基-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺(0.07g，0.2mmol)的甲醇(10ml)溶液中，直至開始為黃色的反應(yīng)溶液變成無色且在薄層色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷1∶1)中檢測不到起始物為止。然后，將氯化鈉溶液加到所得產(chǎn)物中，并將所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)乙酸乙酯萃取液后，殘余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1，作洗滌劑)在硅膠上層析純化。在很弱的黃色譜帶后，標(biāo)題化合物作為主產(chǎn)物被洗脫。用二氯甲烷蒸發(fā)時(shí)，它形成淺黃色泡沫。C21H19N3O2，分子量分析值345，實(shí)施值345(FD-MS)。
起始物制備如下a)N-甲基-4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰亞胺將376mg(1mmol)4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸二甲酯(實(shí)施例2b)的33ml乙二醇溶液于120℃加熱，并在攪拌下，通甲胺18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相依次用水洗三遍，再用飽和氯化鈉溶液洗一遍，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)。蒸發(fā)得到的殘余物用己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅膠上層析，產(chǎn)物級分合并並蒸發(fā)。這得到標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，F(xiàn)AB-MS344〔M++H〕，m.p.195-6℃。
實(shí)施例274，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯將4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸甲酯(0.192g，0.49mmol)的乙腈(25ml)和四氫呋喃(25ml)溶液連同碳酸氫銨(0.080g，1mmol)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(0.130g，0.52mmol)一起于室溫靜置48小時(shí)。已蒸發(fā)的反應(yīng)混合物在硅膠上層析純化，分離出的主產(chǎn)物是一種Rf＝0.53(硅膠60薄層色譜，MerCK，Darmstadt，德國;乙酸乙酯洗脫)的物質(zhì)，即標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物用四氫呋喃/乙醚結(jié)晶形成粗棱晶，其分解溫度為175℃，同時(shí)顏色變成黃色(形成酰亞胺)。C23H23N3O3，分子量分析值38.9，實(shí)測值389(FD-MS)。
起始物制備如下a)4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸甲酯在加有4-二甲氨基吡啶(0.05g)的條件下，將4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酸酐(0.10g實(shí)施例25d)與甲醇(0.30ml)和吡啶(3ml)一起回流30分鐘。然后，蒸發(fā)溶液(實(shí)際上為無色)，殘余物溶于乙酸乙酯，并依次用檸檬酸溶液和濃氯化鈉溶液洗滌。干燥(Na2SO4)干燥和蒸發(fā)乙酸乙酯溶液后，變成淡黃色的殘余物用四氫呋喃/乙醚重結(jié)晶。得到晶體狀標(biāo)題化合物，m.p.167-169℃。C23H22N2O4，分子量分析值390，實(shí)測值391(M++1，F(xiàn)AB-MS)。
實(shí)施例28制備5000支膠囊，各含有0.25g活性成分，例如實(shí)施例1-27制備的化合物之一組成活性成分 1250g滑石 180g小麥淀粉 120g硬脂酸鎂 80g乳糖 20g方法將粉末狀物質(zhì)通過篩目尺寸0.6mm的篩子并混合。利用膠囊填充機(jī)往膠囊中裝入0.33g份的混合物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的化合物；若其中存在成鹽基團(tuán)，該化合物的鹽；和/或若其中存在互變基團(tuán)，該化合物的互變異構(gòu)體；
其中A1和A2分別獨(dú)立地為氫，未取代的或取代的低級烷基，未取代的或取代的低級烯基，未取代的或取代的低級炔基，雜環(huán)-低級烷基，酰基，低級烷磺酰基或芳磺?；蚱渲蠥r1和Ar2一起為未取代的或取代的低級亞烷基；Ar1和Ar2分別獨(dú)立地為芳基，雜環(huán)芳基或未取代的或取代的環(huán)烷基，X是O或S，Y是氨基，取代的氨基，取代的低級烷氧基或未取代的或取代的低級烷硫基；或若X是O和Z是取代的甲基，Y是羥基；Z是取代的甲基，羧基，酯化羧基或其中羰基的氧被硫替代的類似基團(tuán)，或酰胺化羧基或其中羰基的氧被硫替代的類似基團(tuán)；或Y和Z一起為1-氧雜亞甲基，通過Y位的氧和Z位的亞甲基碳原子鍵合。
2.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地代表氫，低級烷基，被至多2個(gè)基團(tuán)取代的取代低級烷基，取代基選自氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，C3-C8環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基，苯基氨基，低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，羥基，低級烷氧基，其中低級烷氧基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷酰氧基，巰基，低級烷硫基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，苯基-低級烷硫基，低級鏈烷酰硫基，羧基，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，氰基，氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲?；?，硫代氨基甲酰基，N-低級烷硫基氨基甲?；琋，N-二低級烷硫基氨基甲?；?，脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脲基，硫脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的硫脲基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，脒基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脒基，胍基，在一個(gè)，兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基，未鍵合于碳原子上的氧代(碳原子與攜帶A1或A2的氮鍵合)，硫代，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級鏈烷?；鶃啺被u基亞氨基，低級烷氧基亞氨基，亞肼基，N-一低級烷基亞肼基或N，N-二低級烷基亞肼基，N-低級鏈烷酰基亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基，低級烷硫基亞氨基，低級鏈烯基或低級炔基，它們每一個(gè)都可被取代低級烷基中所述的取代基之一所取代或是未取代的，雜環(huán)基-低級烷基，其中雜環(huán)基選自吡咯基、2，5-二氫吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基，如1，2，3-，1，2，4-或1，3，4-三唑基、四唑基，如1-或2-四唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、吲哚基、異氮雜茚基、苯并咪唑基、哌啶基、哌嗪-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、S，S-二氧代硫代嗎啉代、1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫喹啉基和1，2-二氫-或1，2，3，4-四氫異喹啉基，它們每一個(gè)都與末端低級烷基通過環(huán)上氮原子鍵合，而且它們每一個(gè)都可以是未取代的或是被低級烷基、低級鏈烷?；?、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代，低級烷基磺酰基，苯磺?；蚣妆交酋；?或其中A1和A2一起形成未取代的或被至多3個(gè)取代基所取代的低級亞烷基，取代基選自低級烷基，氨基，氨基-低級烷基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基或一低級烷基氨基-低級烷基或二低級烷基氨基-低級烷基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或是未取代的，環(huán)烷基氨基，環(huán)烷基氨基-低級烷基，苯基-低級烷基氨基，苯基-低級烷基氨基-低級烷基，苯基-氨基，苯基氨基-低級烷基，低級鏈烷?；被?，苯基-低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，低級鏈烷酰氨基-低級烷基，苯基-低級鏈烷酰氨基-低級烷基，苯基碳酰氨基-低級烷基，羥基，羥基-低級烷基，低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基，其中末端低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或是未取代的，苯基-低級烷氧基，苯基-低級烷-低級烷基，低級鏈烷酰氧基，低級鏈烷酰氧基-低級烷基，巰基，巰基-低級烷基，低級烷硫基或低級烷硫基低級烷基，其中末端低級烷基被羥基、低級烷氧基、苯基低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代的或是未取代的，苯基-低級烷硫基，苯基-低級烷硫基-低級烷基，低級鏈烷酰硫基，低級鏈烷酰硫基-低級烷基，羧基，羧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基-低級烷基，苯基-低級烷氧羰基-低級烷基，氰基，氰基-低級烷基，氨基甲?；?，氨基甲?；?低級烷基，N-低級烷基-氨基甲酰基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?低級烷基，N-羥基氨基甲?；琋-羥基氨基甲?；?低級烷基，N-苯基氨基甲酰基-低級烷基，硫代氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基-低級烷基，N-低級烷硫基氨基甲?；琋-低級烷硫基氨基甲?；?低級烷基，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；?，N，N-二低級烷硫基氨基甲?；琋，N-二低級烷硫基氨基甲?；?低級烷基，脲基，脲基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的脲基或脲基-低級烷基，硫脲基或硫脲基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的硫脲基或硫脲基-低級烷基，肼基或肼基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的肼基或肼基-低級烷基，脒基或脒基-低級烷基，或在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的脒基或脒基-低級烷基，胍基或胍基-低級烷基，或在一個(gè)，兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基所取代的胍基或胍基-低級烷基，氧代，氧代-低級烷基，硫代，硫代-低級烷基，亞氨基，亞氨基-低級烷基，低級烷基亞氨基，低級烷基亞氨基-低級烷基，低級鏈烷酰亞氨基，低級鏈烷酰亞氨基-低級烷基，羥基亞氨基，羥基亞氨基-低級烷基，低級烷氧基亞氨基，低級烷氧基亞氨基-低級烷基，亞肼基，亞肼基-低級烷基，N-一低級烷基-亞肼基或N，N-二低級烷基-亞肼基，N-低級烷基亞肼基-低級烷基或N，N-二低級烷基亞肼基-低級烷基，N-低級鏈烷酰亞肼基，低級烷氧羰基亞肼基，N-低級鏈烷酰亞肼基-低級烷基，低級烷氧羰基亞肼基-低級烷基，低級烷硫基亞氨基和低級烷硫基亞氨基-低級烷基;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為芳基，雜芳基，選自咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和三嗪基，它們每一個(gè)都可以是未取代的或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代，或未取代的或被低級烷氧基或羥基所取代的C3-C8環(huán)烷基;X是O或S，Y是氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基是未取代的或被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代或是C5-C7環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基，苯基氨基，低級鏈烷酰氨基，鹵代-低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的肼基，低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基或是未取代的，或被芳基或芳基-低級烷基所取代，或是羥基氨基，低級烷氧基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基所取代或是未取代的，低級亞烷基氨基或被-O-，-S-或-NR′-間隔開的低級亞烷基氨基，其中R′是低級烷基或低級鏈烷酰基，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代，或未取代的或被一取代或二取代的低級烷硫基，在低級烷硫基上的取代基為羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基，低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基，或進(jìn)一步地，如果X是氧且Z是取代的甲基，則Y是羥基;Z是取代的甲基，其中取代基選自氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，低級鏈烷酰氨基，羥基，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、氨基、低級烷基氨基和/或二低級烷基氨基一取代或二取代或是未取代的，低級鏈烷酰氧基，低級烷硫基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，氰基，脲基，1-或3-一低級烷基脲基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的肼基或胍基，在一個(gè)，兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的胍基;氧代，亞氨基，低級烷基亞氨基，羥基亞氨基，亞肼基，N-一低級烷基亞肼基或N，N-二低級烷基亞肼基和低級烷硫基亞氨基;羧基，低級烷氧羰基或低級烷硫基羰基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或是未取代的;芳氧羰基或芳基-低級烷氧羰基，氨基甲酰基，N-一低級烷基氨基甲酰基或N，N-二低級烷基氨基甲?；?，其中低級烷基被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基所取代或是未取代的，C5-C7環(huán)烷基氨基碳基，N-苯基-低級烷基氨基甲?；交被柞；?，肼基羰基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基所取代的肼基羰基，低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代或是未取代的，被芳基或被芳基-低級烷基所取代;羥氨基羰基，低級烷氧基氨基羰基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲酰基、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代或是未取代的，低級亞烷基氨基羰基或被-O-，-S-或-NR′-間隔開的低級亞烷基氨基羰基，其中R′是低級烷基或低級鏈烷?；?，或上述基團(tuán)的相應(yīng)的硫代類似物，其中鍵合羰基可被硫代羰基所替代;或其中Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，氧鍵合于Y的位置，亞甲基的碳代替Z;在上述基團(tuán)中，芳基最好是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基，取代基選自低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連)，C5-C7環(huán)烷基，苯基-低級烷基或苯基;被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基所取代的低級烷基;羥基;低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯氧基，鹵代-低級鏈烯氧基或低級炔氧基;低級亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連);低級鏈烷酰氧基，苯基-低級鏈烷酰氧基或苯基碳酰氧基;巰基;低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，苯硫基，低級烷基亞磺?；交?低級烷基亞磺?；絹喕酋；图壨榛酋；?，苯基-低級烷基磺酰基或苯磺?；?鹵素，硝基，氨基，低級烷基氨基，C5-C7環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;二低級烷基氨基，N-低級烷基-N-苯基氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷基氨基，低級亞烷基氨基;低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基或苯基碳酰氨基;低級鏈烷?；交?低級鏈烷?；虮交减?羧基;低級烷氧羰基;氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲酰基，N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲?；?氰基，在磷原子上被兩個(gè)基團(tuán)所取代的磷酰氧基，這兩個(gè)基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自羥基、低級烷氧基和苯基-低級烷氧基，如芐氧基，或在磷原子上被亞苯基-1，2-二氧基所取代的磷酰氧基，磺基(SO3H);低級烷氧磺酰基;氨磺酰，N-低級烷基氨磺酰，N，N-二低級烷基氨磺酰和N-苯基氨磺酰;取代基中的苯基在每種情況下都可以是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;如果存在成鹽基團(tuán)則為其鹽，如果存在可互變的基團(tuán)則為其互變異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地為氫，氨基-低級烷基，氨基甲?；?低級烷基，(3-低級烷基脲基)-低級烷基或低級鏈烯基，或其中A1和A2一起形成1，2-亞乙基，它是未取代的或被選自氨基-低級烷基、羥基-低級烷基和羥基亞氨基低級烷基的取代基所取代;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的苯基或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳贿x自低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團(tuán)所取代的苯基，或是2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基或1，3，5-三嗪-2-基;X是氧;Y是氨基，低級烷基氨基，苯基氨基，羥基-低級烷氧基或肼基，或進(jìn)一步地，如果Z是羥甲基，低級鏈烷酰氧基甲基，甲?；蛄u基亞氨基甲基，則Y是羥基;Z是羥甲基，低級鏈烷酰氧基甲基，羧基低級烷氧羰基，羥基-低級烷氧羰基，氨基甲?；柞；蛄u基亞氨基甲基;或其中Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其中氧鍵合于Y的位置，亞甲基的碳代替Z，如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽，和/或如果存在互變基團(tuán)則為它們的一種或多種互變異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1式Ⅰ的化合物，其中A1和A2在每種情況下均為氫原子;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的苯基或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳贿x自低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團(tuán)所取代的苯基，或是五氟苯基;X是氧;Y是氨基;Z是氨基甲?；?如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽。
5.權(quán)利要求1式Ⅰ的化合物，其中A1和A2一起為未取代的1，2-亞乙基或被選自羥基-低級烷基、氨基-低級烷基和羥基亞氨基-低級烷基的基團(tuán)所取代的1，2-亞乙基，Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的或在鄰位、間位或?qū)ξ簧媳贿x自低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、羧基、低級烷氧羰基和氰基的基團(tuán)所取代的苯基，或是五氟苯基;X是氧;Y是氨基或羥基-低級烷氧基;Z是羧基，低級烷氧羰基，羥基-低級烷氧羰基或氨基甲?；?或如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽。
6.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地為氫或被至多2個(gè)基團(tuán)所取代的低級烷基，取代基選自氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的;C5-C7環(huán)烷基，氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基或苯基碳酰氨基;羥基，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；Ⅳ然?、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷酰氧基，巰基，低級烷硫基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；⒌图壨榛酋；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，苯基低級烷硫基，低級鏈烷酰硫基，羧基，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，氰基，氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲?；虼被柞；琋-低級烷硫基氨基甲?；琋，N-二低級烷硫基氨基甲?；?，脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脲基，硫脲基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的硫脲基，肼基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的肼基，脒基，在一個(gè)或兩個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的脒基，胍基，在一個(gè)，兩個(gè)或所有三個(gè)氮原子上被低級烷基、芳基或芳基-低級烷基取代的胍基，未鍵合于碳原子上的氧代(碳原子與攜帶A1或A2的氮鍵合)，硫代，亞氨基，低級烷基亞氨基，低級鏈烷?；鶃啺被?，亞肼基，N-一低級烷基亞肼基或N，N-二低級烷基亞肼基，N-低級鏈烷?；鶃嗠禄偷图壨榱蚧鶃啺被?Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為芳基或雜芳基;X是O;Y是氨基，低級烷基氨基，苯基氨基，肼基或羥基-低級烷氧基，或者，如果Z是取代的甲基，則Y是羥基;Z是取代的甲基，羧基或酯化的羧基或其中Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其中氧鍵合了Y的位置，亞甲基的碳代替Z，在上述定義中，芳基是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)取代基所取代的苯基，取代基選自低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，低級亞烷基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連)，C5-C7環(huán)烷基，苯基-低級烷基或苯基;被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺?；?、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基所取代的低級烷基;羥基;低級烷氧基，鹵代-低級烷氧基，苯基-低級烷氧基，苯氧基，低級鏈烯氧基，鹵代-低級鏈烯氧基或低級炔氧基;低級亞烷基二氧基(與兩個(gè)相鄰的C原子相連);低級鏈烷酰氧基;苯基-低級鏈烷酰氧基或苯基碳酰氧基;巰基;低級烷硫基，苯基-低級烷硫基，苯硫基低級烷基亞磺?；交?低級烷基亞磺?；?，苯亞磺?；?，如低級烷基磺?；?，苯基-低級烷基磺?；虮交酋；?，鹵素、硝基，氨基，低級烷基氨基，C5-C7環(huán)烷基氨基，苯基-低級烷基氨基或苯基氨基;二低級烷基氨基，N-低級烷基-N-苯基氨基，N-低級烷基-N-苯基-低級烷基氨基，低級亞烷基氨基，低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基或苯基碳酰氨基，低級鏈烷?；?，苯基-低級鏈烷?；虮交减?羧基;低級烷氧羰基;氨基甲?；?，N-低級烷基氨基甲酰基，N，N-二低級烷基氨基甲?；?，N-羥基氨基甲?；騈-苯基氨基甲酰基;氰基，在磷原子上被兩個(gè)基團(tuán)所取代的磷酰氧基，這兩個(gè)基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自羥基、低級烷氧基和苯基-低級烷氧基，如芐氧基，或在磷原子上被亞苯基-1，2-二氧基所取代的磷酰氧基，磺基;低級烷氧磺?；?氨磺酰，N-低級烷基氨磺酰，N，N-二低級烷基氨磺酰和N-苯基氨磺酰;取代基中的苯基在每種情況下都可以是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素和/或三氟甲基所取代;雜芳基是具有至多3個(gè)環(huán)上氮原子的5元環(huán)或6元環(huán)，其通過環(huán)上碳原子連接，該環(huán)可以是未取代的或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代;如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽，和/或如果存在可互變的基團(tuán)則為它們的互變異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中A1和A2彼此獨(dú)立地為氫或被至多2個(gè)基團(tuán)所取代的低級烷基，取代基選自氨基，一低級烷基氨基或二低級烷基氨基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；?或氰基一取代或二取代或是未取代的，苯基-低級烷基氨基，苯基氨基，低級鏈烷酰氨基，苯基-低級鏈烷酰氨基，苯基碳酰氨基，羥基，低級烷氧基，其中低級烷基可被羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、鹵素、氨基、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、羧基、低級烷氧羰基、氰基、氨基甲?；?、N-低級烷基氨基甲?；，N-二低級烷基氨基甲酰基和/或氰基一取代或二取代或是未取代的，苯基-低級烷氧基，低級鏈烷酰氧基、羧基，低級烷氧羰基，苯基-低級烷氧羰基，氨基甲?；琋-低級烷基氨基甲?；?，N，N-二低級烷基氨基甲酰基，脲基，1-或3-一低級烷基脲基或1，3-或3，3-二低級烷基脲基，未鍵合于碳原子上的氧代(碳原子與攜帶A1或A2的氮鍵合)，亞氨基和羥基亞氨基;Ar1和Ar2彼此獨(dú)立地為未取代的或被1或2個(gè)取代基所取代的苯基，取代基選自低級烷基、三氟甲基、羥基、低級烷氧基、鹵素、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲?；颓杌蚴沁x自2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基和1，3，5-三嗪-2-基的雜芳基，它們每一個(gè)是未取代的或被低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基和/或三氟甲基所取代;X是O;Y是氨基，低級烷基氨基，苯基氨基，肼基或羥基低級烷氧基，或進(jìn)一步地，如果Z是羥甲基，低級烷酰氧甲基，甲?；蛄u亞氨基甲基，則Y是羥基;Z是羥甲基，低級烷酰氧甲基，甲?；?，羧基，低級烷氧羰基，羥基低級烷氧羰基或羥亞氨基甲基;或其中Y和Z一起形成式-O-CH2-的二價(jià)基團(tuán)，其中氧鍵合于Y的位置，亞甲基的碳代替Z;如果存在成鹽基團(tuán)則為它們的鹽，和/或如果存在可互變的基團(tuán)則為它們的互變異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，選自4，5-雙-(4-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，雙(2-羥乙基)-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二羧酸酯，4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰胺，4，5-二(2-碘代苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-碘代苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-碘代苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-甲氧基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-氰基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(五氟苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-羥基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-羥苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-羥苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-乙基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(3-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，4，5-雙(2-甲基苯胺基)鄰苯二甲酰胺，5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，6-氨基甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，6-氨基-甲基-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫亞萘基-2，3-二甲酰胺，6-氨基甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，6-氨基甲基-5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺，5，8-雙(4-氟苯基)-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二羧酰胺，5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酸甲酰胺或5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥亞氨基甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二甲酰胺;或其鹽(若存在成鹽基團(tuán))。
9.權(quán)利要求4的4，5-雙(4-氟代苯胺基)鄰苯二甲酰胺。
10.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基鄰氨甲酰苯甲酸甲酯。
11.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰胺或其藥物上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基鄰苯二甲酸二-2-羥乙酯。
13.權(quán)利要求6的4，5-雙(苯胺基)鄰苯二甲酸甲酯2-羥乙酯。
14.權(quán)利要求5的雙(2-羥乙基)-5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二羧酸酯或其藥物上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酰胺。
16.權(quán)利要求6的4，5-雙(4-氟代苯胺基)-2-羥甲基苯甲酰胺。
17.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酸或其藥物上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求6的5，6-二苯胺基-2-氧雜-2，3-二氫-1-茚酮。
19.權(quán)利要求6的N-甲基-4，5-二苯胺基-2-羥甲基苯甲酰胺。
20.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基-2-羥甲基苯并酰肼。
21.權(quán)利要求6的3-羥基-4，5-二苯胺基-2-氮雜-2，3-二氫-1-茚酮。
22.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基-2-羥亞氨基甲基苯甲酰胺。
23.權(quán)利要求6的2-乙酰氧甲基-4，5-二苯胺基苯甲酰胺。
24.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰苯胺。
25.權(quán)利要求6的式Ⅰ化合物，選自4，5-二苯胺基-3-氨基甲?；?2-羧酸和3-羥基-4，5-雙(4-氟代苯胺基)-2-氮雜-2，3-二氫-1-茚酮，若存在成鹽基團(tuán)，及其鹽、
26.權(quán)利要求6的4，5-二苯胺基鄰苯二甲酰苯胺。
27.權(quán)利要求4的5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二羧酸二-2-羥乙酯。
28.權(quán)利要求4的5，8-二苯基-5，8-二氮雜-5，6，7，8-四氫亞萘基-2，3-二羧酸2-羥乙酯甲酯。
29.權(quán)利要求4的5，8-二苯基-5，8-二氮雜-6-羥甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2，3-二羧酰胺。
30.權(quán)利要求4或6的4，5-雙(3-碘代苯胺基)鄰苯二甲二酰胺。
31.權(quán)利要求1的4，5-雙(N-烯丙基-N-苯基)氨基鄰苯二甲酰胺。
32.權(quán)利要求6的4，5-雙(4-甲基苯氨基)-2-羥甲基苯甲酰胺。
33.權(quán)利要求6的3-羥基-2-甲基-4，5-二苯胺基-2-氮雜-2，3-二氫-1-茚酮。
34.權(quán)利要求6的4，5-雙(4-甲基苯胺基)鄰氨甲酰苯甲酸甲酯。
35.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1、4或6的式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的藥物上可接受的鹽，和藥物上可接受的賦形劑。
36.適合于患有對蛋白激酶抑制作用相關(guān)的疾病的代表性溫血?jiǎng)游锓玫乃幬锝M合物，含有有效量的權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的藥物上可接受的鹽，和至少一種藥物上可接受的賦形劑。
37.權(quán)利要求1、4或6的任一式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的藥物上可接受的鹽制備藥物組合物的應(yīng)用。
38.權(quán)利要求1-34的任一式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的鹽在制備用于治療與蛋白酪氨酸激酶抑制相關(guān)的疾病的藥物組合物上的應(yīng)用。
39.權(quán)利要求1、4或6的任一式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的鹽在制備用于治療與EGF受體激酶活性抑制相關(guān)的疾病的藥物組合物上的應(yīng)用。
40.權(quán)利要求1、4或6的任一式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的藥物上可接受的鹽在制備用于治療與蛋白酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制相關(guān)的疾病的藥物組合物上的應(yīng)用。
41.權(quán)利要求1、4或6的任一式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的鹽在抑制EGF-受體相關(guān)的蛋白酪氨酸激酶上的應(yīng)用。
42.治療患有與蛋白激酶抑制相關(guān)的疾病的代表性溫血?jiǎng)游锏姆椒?，包括向需要治療的溫血?jiǎng)游锸┯柚委熡行Я康臋?quán)利要求1的式Ⅰ化合物或帶有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的該化合物的藥物上可接受的鹽。
43.制備權(quán)利要求1式Ⅰ化合物的方法，包括a)為了制備其中X為O、Y為氨基、取代氨基、取代低級烷氧基或未取代或取代低級烷硫基、Z為羧基、酯化羧基或酰胺化羧基且其余基團(tuán)的定義同式Ⅰ化合物定義的式Ⅰ化合物或其鹽，將式Ⅱ二元羧酸的反應(yīng)性酸衍生物
其中A1、A2、Ar1和Ar2的定義同前，與式Ⅲ化合物W1-H(Ⅲ)反應(yīng)，其中W1是未取代或取代的氨基，取代的低級烷氧基或未取代或取代的低級烷硫基;從而引入殘基Y，和/或與水或式Ⅴ化合物反應(yīng)，其中W2是適用于制備酯化羧基或酰胺化羧基Z的互補(bǔ)殘基;從而制備殘基Z，這里不參與反應(yīng)的式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ起始物中的官能團(tuán)根據(jù)需要以保護(hù)態(tài)形式存在，并除去在下面提到的附加操作步驟之一之前和/或之后存在的保護(hù)基，或b)為了制備其中Z為羥甲基或甲酰基且其中其余基團(tuán)的定義同式Ⅰ化合物或其鹽和/或其互變異構(gòu)體，還原式Ⅴ羧酸
其中Y′為羥基或式Ⅰ化合物定義中的一個(gè)Y，條件是Y′為羥基時(shí)X為氧，且其中其余殘基定義同式Ⅰ化合物定義，或該羧酸的反應(yīng)性衍生物，這里不參與反應(yīng)的式Ⅴ起始物中的官能基根據(jù)需要以保護(hù)態(tài)形式存在，并除去在所提到的附加操作步驟之一之前和/或之后存在的保護(hù)基，且如果附加操作步驟需要的話，轉(zhuǎn)化所獲得的式Ⅰ化合物為不同的式Ⅰ化合物，和/或所獲得的鹽為游離化合物或不同鹽，和/或轉(zhuǎn)化游離式Ⅰ化合物為鹽，和/或?qū)⑺@得的式Ⅰ化合物的異構(gòu)混合物分離為單個(gè)異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物，其中A
文檔編號A61K31/4409GK1094030SQ9312060
公開日1994年10月26日 申請日期1993年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月27日
發(fā)明者W·孔普, U·特林克斯, P·特拉克斯勒 申請人:希巴-蓋吉股份公司