一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種固相法合成泛影酸的工藝，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。它解決了傳統(tǒng)合成工藝中的純化過程復(fù)雜、雜質(zhì)殘留難以去除等問題。該合成步驟包括：在堿的作用下，將3,5-二氨基苯甲酸鍵合到羥甲基樹脂上；氯化碘與鍵合底物經(jīng)碘化反應(yīng)得到三碘化物；再與醋酐經(jīng)?；磻?yīng)制得泛影酸鍵合樹脂；最后經(jīng)三氟乙酸作用脫除后制得泛影酸，羥甲基樹脂回收重復(fù)利用。
【專利說明】一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝方法，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]泛影酸(Diatrizoic acid)，化學(xué)名為3，5_ 二乙酰胺基_2，4，6_三碘苯甲酸，為X 線診斷用陽性造影劑，現(xiàn)收錄于《中國藥典》。一般配制為泛影葡胺、泛影酸鈉或復(fù)方泛影葡胺注射液后應(yīng)用。適用于心血管，主動脈，各種靜脈，排泄性或逆行泌尿系造影等，也用于腦或全身性計算機(jī)處理X線體層攝影(CT)增強(qiáng)掃描。作為常用診斷用注射劑原料藥，其產(chǎn)品雜質(zhì)含量直接影響到產(chǎn)品能否應(yīng)用。
[0003]泛影酸的傳統(tǒng)合成方法收錄于《全國原料藥工藝匯編》中，該工藝以苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、還原、碘化、乙酰化后制得粗品，再經(jīng)成鹽、精制后得成品。
[0004]其中還原反應(yīng)有多種選擇，可以采用鐵粉還原。也可以采用鈀炭或雷尼鎳還原。 文獻(xiàn)《一種造影劑泛影酸關(guān)鍵中間體碘化物的合成》和《催化加氫合成3，5- 二氨基苯甲酸》 均有報道。
[0005]上述傳統(tǒng)的泛影酸合成工藝中，存在著反應(yīng)后的純化、精制過程復(fù)雜，同時殘留雜質(zhì)不易去除的問題，這些問題嚴(yán)重影響到成品的品質(zhì)，限制了其應(yīng)用。
[0006]為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，探求一種簡便、易純化、雜質(zhì)含量少的合成工藝， 成為泛影酸合成的迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是克服目前泛`影酸生產(chǎn)工藝復(fù)雜，后續(xù)純化步驟繁瑣，雜質(zhì)難以去除的弊端，提供一種分離簡便、雜質(zhì)含量少的注射級產(chǎn)品合成工藝。
[0008]本發(fā)明涉及一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，所述合成方法包括以下步驟:
(1)樹脂鍵合:以3，5-二氨基苯甲酸為原料，在氫氧化鈉作用下，攪拌加熱，通過酯化反應(yīng)使之鍵合到羥甲基樹脂上；
(2)碘化反應(yīng):將鍵合產(chǎn)物分散于DMF中，加入縛酸劑三乙胺，滴加氯化碘，在碘化鉀的催化下，生成三碘化產(chǎn)物；
(3)?；磻?yīng):將碘化產(chǎn)物分散于二氯甲烷中，加入縛酸劑三乙胺，滴加醋酐，攪拌反應(yīng)，制得?；a(chǎn)物；
(4)樹脂分離:將?；a(chǎn)物分散于三氟乙酸水溶液中，加熱反應(yīng)完成后，過濾水洗，再將濾餅溶于乙醇，過濾后取濾液濃縮結(jié)晶即得泛影酸成品，羥甲基樹脂回收再利用。
[0009]進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，其具體方案如下:
(1)樹脂鍵合:以3，5-二氨基苯甲酸為原料，在氫氧化鈉作用下，攪拌加熱，通過酯化反應(yīng)使之鍵合到羥甲基樹脂上；
(2)碘化反應(yīng):將鍵合產(chǎn)物分散于DMF中，加入縛酸劑三乙胺，滴加氯化碘，在碘化鉀的催化下，生成三碘化產(chǎn)物；(3)酰化反應(yīng):將碘化產(chǎn)物分散于二氯甲烷中，加入縛酸劑三乙胺，滴加醋酐，攪拌反應(yīng)，制得酰化產(chǎn)物；
(4)樹脂分離:將?；a(chǎn)物分散于三氟乙酸水溶液中，加熱反應(yīng)完成后，過濾水洗，再將濾餅溶于乙醇，過濾后取濾液濃縮結(jié)晶即得泛影酸成品。羥甲基樹脂回收再利用。
[0010]再進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，其合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，其特征在于，該合成方法包括以下步驟:(1)樹脂鍵合:以3，5-二氨基苯甲酸為原料，在氫氧化鈉作用下，攪拌加熱，通過酯化反應(yīng)使之鍵合到羥甲基樹脂上；(2)碘化反應(yīng):將鍵合產(chǎn)物分散于DMF中，加入縛酸劑三乙胺，滴加氯化碘，在碘化鉀的催化下，生成三碘化產(chǎn)物；(3)?；磻?yīng):將碘化產(chǎn)物分散于二氯甲烷中，加入縛酸劑三乙胺，滴加醋酐，攪拌反應(yīng)，制得酰化產(chǎn)物；(4)樹脂分離:將?；a(chǎn)物分散于三氟乙酸水溶液中，加熱反應(yīng)完成后，過濾水洗，再將濾餅溶于乙醇，過濾后取濾液濃縮結(jié)晶即得泛影酸成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，其特征在于:步驟(1)中 3，5-二氨基苯甲酸、氫氧化鈉和羥甲基樹脂摩爾投料比為1:2.5~2.8:3.5~4，溶劑甲苯的用量為3，5-二氨基苯甲酸的5倍量，反應(yīng)溫度為100°C~105°C，反應(yīng)時間為4~6小時， 反應(yīng)完成后，過濾，再經(jīng)水洗，0.lmol/L檸檬酸洗，水洗后干燥即得鍵合產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述固相合成法合成泛影酸的工藝，其特征在于:所使用羥甲基樹脂為市售羥甲基聚苯乙烯樹脂，顆粒目數(shù)為100~200目，基團(tuán)負(fù)載量為3.0~5.0 mmol/ g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，其特征在于:步驟(2)中，鍵合產(chǎn)物、氯化碘、碘化鉀和三乙胺的摩爾投料比為1:3.0~3.2:0.05~0.1:4.0~5.0，溶劑DMF (N，N- 二甲基甲酰胺)用量為鍵合產(chǎn)物的5倍量，反應(yīng)溫度為0°C~10°C，氯化碘在 30min內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)時間為I~2小時，反應(yīng)完成后，過濾，再經(jīng)水洗，0.lmol/L氯化銨洗，水洗后干燥即得碘化產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，其特征在于:步驟(3)中，三碘化物、醋酐和三乙胺的摩爾投料比為1:1.0~1.2:1.0~1.5，溶劑二氯甲烷用量為鍵合產(chǎn)物的5倍量，反應(yīng)溫度為0°C~10°C，醋酐在30min內(nèi)滴加完畢，反應(yīng)時間為4~6小時，反應(yīng)完成后，過濾，再經(jīng)水洗，0.lmol/L氯化銨洗，水洗后干燥即得?；a(chǎn)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述固相負(fù)載法合成泛影酸的工藝，其特征在于:步驟(4)中，三氟乙酸水溶液的濃度為lmol/L，用量為酰化產(chǎn)物的5倍量，反應(yīng)溫度為55°C~60°C，反應(yīng)時間為2~3小時，反應(yīng)完成后，過濾，水洗，再將濾餅溶于乙醇，過濾后取濾液濃縮結(jié)晶即得泛影酸成品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述工藝制備得到的泛影酸在造影劑上的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C231/12GK103497120SQ201310490441
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月19日
【發(fā)明者】帥放文, 王向峰, 章家偉 申請人:湖南湘易康制藥有限公司