專利名稱：藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于制備已改善味道的藥用組合物的甲氰咪胍顆粒。
甲氰咪胍是組胺H2-拮抗劑，見英國專利說明書1397436。甲氰咪胍已被證明可用于十二指腸和胃的周期性和小孔潰瘍以及反流性食管炎，并且可用于控制高危病人的上胃腸道出血。
公知甲氰咪胍具有很濃的苦味，這對于所用的劑型是膠囊或片劑時一般不是什么問題。膠囊劑或片劑可以吞咽，然后在到達胃內時崩解。但在需服用大量活性成分或需與相對大體積的第二個活性成分如抗酸劑或藻酸鹽共服時，這些劑型就不適用了。而且許多人在吞咽固體劑型時有困難。
服用相對大量的活性成分的常規(guī)途徑是利用懸浮液或可咀嚼的片劑，即咀嚼時在口內崩解的片劑。
人們將重視主要需要的這類劑型，即它們一定是適口的，因為不適口的制劑會增加病人忽視服藥的危險。這種與配制方式的非順應性又會延遲或妨礙病人在治療條件下的身體狀況的恢復。
對這樣的組合物有個進一步的要求，即當該制劑一旦到達胃內，各顆粒就應該迅速并完全地釋放活性成分以確保所有的活性成分基本上被吸收;這就是說該制劑應該是生物可利用的(bioavailable)。
至于甲氰咪胍，由于它的苦味，這樣的劑型的供給就是個值得考慮的問題。
EP-A-257823描述了穩(wěn)定的甲氰咪胍水性懸浮液，其中至少90%的甲氰咪胍為多晶型物B。據披露，用多晶型物B克服了發(fā)生在粘度比較低的多晶型物A懸浮液的多晶型互變問題。該問題往往會形成塊狀且不均勻的懸浮液。
EP-A-322048描述了含有甲氰咪胍和多羥基化合物的酯的藥用顆粒組合物，所述酯具體來講是選自以下的甘油酯a)羥值大于120的甘油酯，(b)羥值大于60且甘油三酯的含量小于30%(重量)的甘油酯，和(c)羥值大于5且熔點低于40℃的甘油酯。
據披露，該含甲氰咪胍的顆?？捎糜谥苽淇删捉赖钠瑒?br> 現已發(fā)現，包衣的甲氰咪胍顆粒改善了味道。它們可以多種藥用形式存在，例如可咀嚼的片劑，可臨時配制的粉劑，或者是噴粉劑，即可以在食用前被噴撒到例如食物上的粉劑。
本發(fā)明的第一個目的是提供含有甲氰咪胍顆粒的藥用組合物，所述甲氰咪胍顆粒用至少相當于甲氰咪胍重量的20%、宜為25-200%的部分氫化的植物油或其化學的等效物包衣。
部分氫化的植物油的含量為甲氰咪胍重量的50-150%更適宜，以75-125%、特別是100%為好。
甲氰咪胍可以任何形式例如多晶形物A、B、C或Z或者其混合物的形式存在，以多晶形物A為佳。
部分氫化的植物油衍生自天然產物且一般包含C14-20脂肪酸的甘油酯，尤其是軟脂酸和硬脂酸的甘油酯;所述的混合物以碘值小于10且熔點高于40℃為宜，以碘值小于5且熔點在45-75℃范圍內為佳。
適宜的部分氫化的植物油的例子有部分氫化的棉子油、豆油、玉米油、花生油、棕櫚油、葵花子油或它們的混合物。市售油的例子有VanDenBurghFoodsCompany(美國)所銷售的油，包括Stearine07(部分氫化的棉子油)、Stearine17(部分氫化的豆油)、Stearine27(部分氫化的棕櫚油)和K.L.X.(部分氫化的棉子油/豆油的混合物)。
部分氫化的植物油的化學等效物包括具與上述天然衍生物相同的性質而經合成制得的C14-20脂肪酸的甘油酯。
本發(fā)明的包衣顆?？砂聪率龇椒ㄖ频脤⒉糠謿浠闹参镉图又良浊柽潆抑?。將混合物溫熱至該植物油剛剛熔化，然后短時混合直至混合物剛好成顆粒;或者，可以按常規(guī)技術在噴霧干燥器中制粒。顆粒最好用熱熔流化床包衣法來制備，例如J.PharmaceuticalResearch，第17卷，11期，1990，1119中所述的方法。
本發(fā)明的第二個目的是提供含有如上定義的包衣甲氰咪胍和助懸劑的可臨時配制的粉劑組合物。該可臨時配制的粉劑可與水混合以臨時制備甲氰咪胍的水性懸浮液。
現已發(fā)現該水性懸浮液具有一個優(yōu)點，即甲氰咪胍多晶型物A可用在本發(fā)明的包衣顆粒中而不會產生多晶型互變問題。
助懸劑的例子有合成生物聚合膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉以及羧甲基纖維素鈉/微晶纖維素的混合物，特別是羧甲基纖維素鈉/微晶纖維素的混合物。優(yōu)選的助懸劑是搖溶性助懸劑如生物合成聚合膠、角叉菜膠及羧甲基纖維素鈉/微晶纖維素的混合物以及它們的混合物。特別優(yōu)選的助懸劑是AvicelRC591、AvicelRC581和AvicelCL611。Avicel是FMC公司的商標，RC591、RC581和CL611是微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。助懸劑的用量應根據所用具體的助懸劑以及可用作助懸劑或對該組合物的粘度具顯著影響的其它成分的存在與否來變動。但助懸劑的含量一般在包衣甲氰咪胍顆粒的1-50%(重量/重量)的范圍內。若助懸劑是合成生物聚合膠，其含量通常為包衣甲氰咪胍顆粒的1-20%(重量/重量)，而若使用Avicel，其含量通常在5-50%(重量/重量)的范圍內，以10-25%(重量/重量)為宜。若使用角叉菜膠或羥丙基甲基纖維素，其含量通常為包衣甲氰咪胍顆粒的5-50%(重量/重量)。助懸劑宜為用量在上述范圍之內的生物合成聚合膠和羥丙基甲基纖維素或Avicel的混合物。
可臨時配制的粉劑組合物也宜含有表面活性劑。表面活性劑可以改善包衣甲氰咪胍顆?？蓾裥浴１砻婊钚詣┑睦佑星抖喂簿畚锶鏿oloxamer188以及脫水山梨醇和山梨醇的部分酯及其聚氧乙烯衍生物如吐溫和司盤系列的表面活性劑。
特別優(yōu)選的表面活性劑是吐溫80。已發(fā)現吐溫80在水性懸浮液中時可使包衣甲氰咪胍顆粒的降解減至最小。
表面活性劑的含量一般在包衣甲氰咪胍顆粒的0.1-10%(重量/重量)的范圍內，以1-8%為宜，以2-6%為佳。
可臨時配制的粉劑組合物可含有能改善其味道的成分，如增甜劑，苦味掩蓋劑如氯化鈉以及掩蓋味道的食用香料如contramarum，增香劑如谷氨酸單鈉和矯味劑。
增甜劑的例子有散裝增甜劑(bulksweeteners)如蔗糖、氫化葡萄糖糖漿、糖醇山梨醇和木糖醇，以及甜味劑如環(huán)己基氨基磺酸鈉、糖精鈉、天冬酰苯丙氨酸甲酯和甘草酸銨。
散裝增甜劑的含量通常約為包衣甲氰咪胍顆粒的50-1000%，該量在一定程度上取決于是否有可對該組合物起增稠作用的其它成分存在。例如當山梨醇被用作唯一的散裝增甜劑且無增稠劑存在時，山梨醇的干重通常在包衣甲氰咪胍顆粒的200-800%(重量/重量)的范圍內。
當氫化葡萄糖漿(固體含量約為74%)被用作唯一的散裝增甜劑時，其用量通常在包衣甲氰咪胍顆粒的400-1000%(重量/重量)的范圍內。應該知道，可以使用散裝增甜劑的混合物，如山梨醇和氫化葡萄糖漿的混合物或蔗糖和山梨醇的混合物。
其它可使用的賦形劑包括濕潤劑如丙二醇和甘油以及著色劑如二氧化鈦。
濕潤劑的總含量通常在包衣甲氰咪胍顆粒的0-150%(重量/重量)的范圍內。因此，例如丙二醇和甘油各自的含量可以均達60%(重量/重量)。
可臨時配制的粉劑組合物可含有防腐劑以防微生物污染。防腐劑的例子有對羥基苯甲酸烷基酯類，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸丁酯。
可臨時配制的粉劑組合物可通過將成分一起混合成干粉混合物來制備，所述干粉混合物可被裝入適當的容器如玻璃瓶或塑料瓶中。該瓶應足夠大，以便可以加入適量水而又留有足夠的液面上空間，這樣可以有效地震搖內容物以幫助制液。若需要，開始時可將包衣甲氰咪胍顆粒在足夠的水或甘油存在下與表面活性劑混合，直至使表面活性劑均勻地吸附在甲氰咪胍顆粒上;水或甘油的存在有助于混合。該混合物在干燥后可與其余成分混合。
本發(fā)明的第三個目的是提供含有如上定義的包衣甲氰咪胍顆粒的可咀嚼的片劑。
所述片劑通常含有至少75mg的甲氰咪胍。該片劑中甲氰咪胍的含量通常最多不超過800mg。它最好含100-200mg甲氰咪胍。
片劑也可以含有固體稀釋劑如糖和糖醇，例如乳糖、木糖醇、山梨醇和甘露醇。可以加入需要的附加增甜劑如甘草酸銨、環(huán)己基氨基磺酸鈉、糖精鈉以及食用香料和味道掩蓋劑如氯化鈉和Contramarum和壓片淀粉，這使片劑可具有適口的特性。
該片劑也可以含有其它的標準壓片賦形劑如崩解劑，例如交聯聚合的崩解劑;具體的例子是交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素。
本發(fā)明組合物可以含抗酸劑?？顾釀┦撬帉W上可接受的足能中和胃酸的堿性物質，抗酸劑的例子有氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鈉或碳酸氫鈉和共干凝膠(co-driedgels)如氫氧化鋁-碳酸鎂共干凝膠。適宜的抗酸劑也包括在美國專利5169640和歐洲專利294933中公開的那些?？顾釀┑暮孔詈檬菃挝粍┝恐泻?0-30毫克當量。
本發(fā)明組合物可以含有藻酸鹽，包括藻酸。
藻酸鹽的作用在于形成一堆漂浮在胃內容物上的膠漿，因而可以防止胃-食管反流(GORD)或緩解其癥狀。通常加入碳酸鹽例如碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。碳酸鹽與酸性胃液反應生成二氧化碳，它可使藻酸鹽粘結物松散，降低其密度，因而使其更易于漂浮在胃內容物上。
為避免使懸浮液的粘度增高太多，使用低粘度級的藻酸鹽。適于用在本發(fā)明組合物中的低粘度級的藻酸鹽，其1%水溶液在20℃時的粘度一般為4-10mPa.s。藻酸鹽是由甘露糖醛酸和guluronicacid單體單元構成的聚合物。甘露糖醛酸與guluronicacid的比率決定藻酸鹽的形成粘結物的性質，一般說來guluronicacid與甘露糖醛酸的比率高(例如70%guluronciacid)的藻酸鹽形成最結實的粘結物。guluronicaicd含量如此高的藻酸鹽被優(yōu)先選用在本發(fā)明組合物中，ProltanalLFR5/60就是一個這樣的藻酸鹽。
若有必要，本發(fā)明組合物還可以含有治療劑，例如適宜咀嚼片劑含有如上定義的包衣甲氰咪胍顆粒、制酸劑、藻酸鹽和二甲基硅油。
包衣甲氰咪胍顆粒的優(yōu)選粒度取決于其用途。對于噴粉劑和可臨時配制的粉劑來說，包衣顆粒的表觀粒徑一般小于250μm，最好是小于180μm。對于可咀嚼的片劑而言，顆粒最好能通過1mm篩但被阻滯于0.2mm篩。
本發(fā)明用以下實施例舉例說明。
實施例1
甲氰咪胍一部分氫化的棉子油顆粒。
含甲氰咪胍(50%)和部分氫化的棉子油(Stearine07)(50%)(重量/重量)的顆粒，通過將熔化的包衣材料噴至甲氰咪胍顆粒的流化床中來制備。
實施例2甲氰咪胍一部分氫化的豆油顆粒。
用與實施例1類似的方法，制得含甲氰咪胍(50%)和部分氫化的豆油(stearine17)(50%)(重量/重量)的顆粒。
實施例3甲氰咪胍可臨時配制的粉劑。
%(重量/重量)g/100ml成分干粉混合物配制后包衣甲氰咪胍顆粒(實施例1)19.568.0合成生物聚合膠0.980.4羥丙基甲基纖維素7.823.2吐溫800.980.4天冬酰苯丙氨酸甲酯0.980.4膠體二氧化硅1.220.5山梨醇61.1225.0碳酸鈉3.671.5
食用香料3.671.5總計100.0040.9將包衣甲氰咪胍顆粒與其余的成分混合，形成可臨時配制的干粉混合物，將其裝入玻璃或塑料瓶中，每瓶裝入81g干粉混合物。瓶子要足夠大以便可以將適量水加至該容器內使終體積為200ml，而在瓶中又留有足夠的液面上空間以有效地震搖內容物來幫助配制。配制時，每5ml懸浮液含200mg甲氰咪胍。
實施例4100mg甲氰咪胍可咀嚼片劑成分mg/片包衣甲氰咪胍顆粒(實施例1)200.0直接壓片級山梨醇790.0直接壓片級乳糖結晶500.0經噴霧干燥500.0A型CroscarmelloseSodium60.0糖精鈉(干細粉)2.0天冬酰苯丙氨酸甲酯2.0食用香料16.0硬脂酸鎂45.0總計2115.0
將包衣甲氰脒胍顆粒與其余的成分混合并將得到的混合物壓制成片。
實施例5200mg甲氰脒胍可咀嚼片劑成分mg/片包衣甲氰咪胍顆粒(實施例1)400.0直接壓片級山梨醇790.0直接壓片級乳糖結晶450.0經噴霧干燥450.0A型CroscarmelloseSodium60.0糖精鈉(干細粉)10.0天冬酰苯丙氨酸甲酯1.0食用香料17.5硬脂酸鎂45.0總計2223.5將包衣甲氰咪胍顆粒與其余的成分混合并將得到的混合物壓制成片。
實施例6200mg甲氰咪胍/藻酸鹽可咀嚼片劑成分mg/片包衣甲氰咪胍顆粒(實施例2)400藻酸500碳酸氫鈉170山梨醇680預膠凝淀粉30A型CroscarmelloseSodium60乳糖330天冬酰苯丙氨酸甲酯5糖精鈉5硬脂酸鎂35食用香料50總計2265將包衣甲氰咪胍顆粒與其余的成分混合并將得到的混合物壓制成片。
實施例7200mg甲氰咪胍/藻酸鹽/抗酸劑/二甲基硅油可咀嚼片劑成分mg/片包衣甲氰咪胍顆粒(實施例1)400氫氧化鋁干凝膠225氫氧化鎂175
藻酸300二甲基硅油30山梨醇(直接壓片級)900乳糖(直接壓片級)300預膠凝淀粉30A型CroscarmelloseSodium60天冬酰苯丙氨酸甲酯5糖精鈉5食用香料40硬脂酸鎂30總計2500將包衣甲氰咪胍顆粒與其余的成分混合并將得到的混合物壓制成片。
權利要求
1.含有甲氰咪胍顆粒的藥用組合物，所述甲氰咪胍顆粒用至少相當于甲氰咪胍重量的20%的部分氫化的植物油或其化學等效物包衣。
2.按照權利要求1的組合物，其中，部分氫化的植物油的含量為甲氰咪胍重量的50-150%，以75-125%為佳。
3.按照權利要求1或2的組合物，其中，油是部分氫化的棉子油或部分氫化的豆油或其混合物。
4.含有如權利要求1至3中任一權項定義的包衣甲氰咪胍顆粒和助懸劑的藥用可臨時配制的粉劑組合物。
5.按照權利要求4的組合物，它還含有表面活性劑。
6.按照權利要求5的組合物，其中，表面活性劑是吐溫80。
7.含有如權利要求1至3中任一權項定義的包衣甲氰咪胍顆粒的可咀嚼片劑。
8.按照權利要求1至7中任一權項的藥用組合物，它還含有抗酸劑。
9.按照權利要求1至8中任一權項的藥用組合物，它還含有藻酸鹽。
10.按照權利要求1至9中任一權項的藥用組合物，它還含有二甲基硅油。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有用部分氫化的植物油包衣的甲氰咪胍顆粒的藥用組合物。
文檔編號A61K9/00GK1095923SQ9312053
公開日1994年12月7日 申請日期1993年11月26日 優(yōu)先權日1992年11月27日
發(fā)明者S·肖漢, G·弗蘭斯, J·比勒 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司