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用于治療暈動病和嘔吐病的6-雜環(huán)-4-氨基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制作方法

文檔序號:832613閱讀:326來源:國知局
專利名稱:用于治療暈動病和嘔吐病的6-雜環(huán)-4-氨基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及一種治療嘔吐和暈動病的方法和適用于該方法的藥物配方。
Flaugh在U.S.P4,576,959(1986年出版)中公開了一族作為中樞5-羥色胺激動劑而描述的6-取代-4-二烷氨基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚。Leander在U.S.P4,745,126(1988)中公開一種用4-取代-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-6-羧酰胺衍生物治療人類焦慮癥的方法。
歐洲專利申請399,982公開了某些雜環(huán)取代的氨基1,2,3,4-四氫化萘。這些化合物是作為5-羥色胺激動劑、部分激動劑或拮抗物而公開的。
盡管上述技術在進步,但還有許多哺乳動物、包括人和動物,仍然在遭受嘔吐和暈動病之苦。因此,人類一直在要求更安全、更富選擇性的藥物用于治療這類疾病。因此本發(fā)明的目的是提供一種新型治療嘔吐和暈動病的方法。本發(fā)明另一個目的是提供新型的適用于所述方法的配方,以及用于該方法的新型化合物。
本發(fā)明提供一種治療哺乳動物嘔吐或暈動病的方法,該方法包括向需要這種治療的哺乳動物施用有效劑量的一種化合物,或其藥物可接受的鹽,該化合物為通式1
其中R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環(huán)丙甲基、芳基(C1-C4烷基)、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6;
R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基;
R3是氫、C1-C4烷基或保護氨基的基團;
n是1-4;
R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6獨立地為氫、C1-C4烷基、或C5-C8環(huán)烷基,但前提是當R5或R6中的一個是環(huán)烷基時,另一個是氫;
HET是四唑基環(huán)、取代的四唑基環(huán)或芳族5-或6-元雜環(huán),所述雜環(huán)具有1-3個雜原子,所述雜原子是相同的或不同的并且可選自硫、氧、和氮,但前提是該6-元雜環(huán)可以僅含有碳和氮而且進一步的前提是5-元環(huán)含有不多于一個的氧原子或一個的硫原子但不能同時含氧和硫兩種原子。
以前通式Ⅰ化合物沒有用來治療嘔吐或暈動病。因此,本發(fā)明的另外一個實施方案是適于治療嘔吐或暈動病的藥物配方,該配方包含通式1化合物,或其藥物可接受的鹽,同時配合以一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
某些通式1化合物,即其中HET是四唑基環(huán)或取代的四唑基環(huán)和R1、R2和R3如通式1中所限定的,是新的。因此,本發(fā)明的另外的一個實施方案是提供這種新化合物、其制備方法和使用該化合物的方法。
當用于本文時,術語“烷基”代表具有所述的碳原子數的直鏈或支鏈烷基。例如,“C1-C4”烷基是甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基和叔-丁基?!癈1-C8烷基”包括所列C1-C4烷基以及正-戊基、2-甲丁基、3-甲丁基、正-己基、4-甲基戊基、正-庚基、3-乙基戊基、2-甲己基、2,3-二甲基戊基、正-辛基、3-丙戊基、6-甲庚基及其類似基團。
術語“C3-C4鏈烯基”指烯屬不飽和的烷基,如-CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=CH2、-CH(CH3)CH=CH2及其類似物。
術語“芳基”意指芳族的具有6-10個碳原子的碳環(huán)結構。這種環(huán)結構的實例是苯基、萘基及其類似物。
術語“環(huán)烷基”意指環(huán)上具有所述碳原子數的脂族碳環(huán)結構。例如,術語“C3-C7環(huán)烷基”意指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
術語“芳基(C1-C4烷基)”意指與C1-C4烷基聯結的芳基結構。這種基團的例子是芐基、苯基乙基、α-甲基芐基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、4-苯基丁基及其類似物。同樣地,術語“芳基(C1-C3烷基)”意指與C1-C3烷基連結的芳族碳環(huán)結構。
C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)基團可被一個或兩個部分取代。典型的芳基和/或烷基取代基是C1-C3烷氧基、鹵代、羥基、C1-C3硫代烷基、硝基及其類似物。此外,芳基、芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)基團也可被C1-C3烷基或三氟甲基取代。
在上文中,術語“C1-C3烷基”意指任意的甲基、乙基、正-丙基和異丙基;術語“C1-C3烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、和異丙氧基中的任一基團;術語“鹵代”意指氟代、氯代、溴代和碘代;和術語“C1-C3硫代烷基”意指甲硫基、乙硫基、正-丙硫基和異丙硫基。
取代的C1-C8烷基的例子是甲氧基甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羥戊基、甲基硫代甲基及其類似物。
取代的芳基的例子是對-溴代苯基、間-碘代苯基、對-甲苯基、鄰-羥苯基、β-(4-羥基)萘基、對-(甲硫代)苯基、間-三氟甲基苯基、2-氯代-4-甲氧基苯基、α-(5-氯代)萘基及其類似物。
取代的芳基(C1-C4烷基)的例子是對-氯芐基、鄰-甲氧基芐基、間-(甲硫代基)-α-甲基芐基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、鄰-碘代芐基、對-甲基芐基及其類似物。
用于本文的術語“保護氨基的基團”,如同經常用于合成有機化學的一樣,指的是能防止氨基參與在該分子的某些其它功能團上進行的反應的基團,但當希望去除該基團時能將它從胺中去除。這樣的一些基團已由T.W.Greene(在第7章,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,New York,1981)和J.W.Barton(在第2章,Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie,el.,Plenum Press,New York,1973)所描述,這些文獻全文編入本文作參考。這種基團的例子包括芐基和取代的芐基,如3,4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基和三苯基甲基;通式-COOR的那些基團,其中R包括的基團如甲基、乙基、丙基、異丙基、2,2,2-三氯乙基、1-甲基-1-苯乙基、異丁基、叔-丁基、叔-戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、芐基、對-硝基芐基、鄰-硝基芐基、和2,4-二氯芐基;?;腿〈孽;缂柞;⒁阴;?、氯乙?;?、二氯乙酰基、三氯乙?;?、三氟乙酰基、苯甲酰基、和對-甲氧基苯甲酰基;以及其它的基團如甲基磺?;?甲苯磺?;?、對-溴代苯磺?;?、對-硝基苯基乙基、和對-甲苯磺酰基-氨基羰基。最好的保護氨基的基團是芐基(-CH2C6H5)、酰基[C(O)R]或SiR3,其中R是C1-C4烷基、鹵代甲基、或2-鹵代-取代的-(C2-C4烷氧基)。
術語“芳族5-或6-元雜環(huán)”代表含1-3個氮、氧和硫雜原子的環(huán)。5-元雜環(huán)可含碳和氮原子和最高為一個氧或一個硫但不能各種原子都含一個的環(huán)。5-元環(huán)不含氧或硫,一個氮原子可為氫、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基的基團所取代。6-元雜環(huán)可僅含碳和氮原子。5-或6-元環(huán)在環(huán)中可有一個或兩個碳原子獨立地為C1-C3烷基、鹵素、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫代基、NH2、CN或苯基所取代。雜環(huán)上相鄰碳原子可與-CH=CH-CH=CH-橋連結從而在雜環(huán)上形成苯并的稠環(huán)。
這些芳族5-或6-元雜環(huán)或是被取代或是未被取代的并且包括呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑、咪唑、和三唑。該雜環(huán)可通過雜環(huán)上的任意一個碳原子與苯連接,例如2-或3-呋喃。
術語“取代的四唑基環(huán)”表示一種四唑基環(huán)體系,在該環(huán)體系上的2-位氮原子可有C1-C3烷基或苯基取代基。
當用于本文時,下述術語代表所述的結構并包括所有的結構異構體
盡管本文所描述的所有化合物在治療嘔吐或暈動病的方法中是有效的,但這些化合物中的某些對此用途是優(yōu)選的。優(yōu)選的R1和R2均是C1-C4烷基、特別是正-丙基,R3是氫,而HET是下列異噁唑、噁唑、吡唑、吡啶、噻唑、呋喃、噻吩或噁二唑中的一個。本發(fā)明的其它優(yōu)選的方面在下文中予以指出。
本發(fā)明化合物,和用于本發(fā)明方法中的化合物,至少具有一個手性中心,因此對于每種化合物至少存在兩種主體異構體。在通式1化合物的4位上存在一個手性中心。假若取代基含一個手性中心,那么另外的立體異構體肯定存在。通式1的外消旋混合物和大體上純的主體異構體均應屬于本發(fā)明的范圍。所謂“大體上純”意指所需要的立體異構體對比其它可能的立體異構體其存在量至少約90%摩爾,較好的至少約95%摩爾而最好是至少98%摩爾。特別好的通式1立體異構體是那些4位上手性中心構型是R的立體異構體。
術語“R”和“S”用于本文如同一般用于有機化學中一樣表示一種手性中心的特殊構型。術語“R”代表“右”而且指的是當沿著朝向最低優(yōu)先基團的鍵的方向看時基團優(yōu)先(最高到次最低)呈順時針的手性中心構型。術語“S”或“左”指的是沿鍵向最低優(yōu)先基團方向看時基團優(yōu)先(最高到次最低)呈逆時針的手性中心構型?;鶊F優(yōu)先是基于其原子數(最高同位素為第一)。優(yōu)先的部分排列表和立體化學的討論包含在下列書中The Vocabulary of Organic Chemistry(Orchin,et al.,John Wiley 和Sons Inc.,Publishers,page 126),該文作為參考編入本文。
如上所述,本發(fā)明包含通式1化合物的藥物可接受的鹽。因為通式1化合物是胺類,所以它們是堿性的,因此能與任何的無機和有機酸起反應形成藥物可接受的鹽,使用的酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸和其它的酸,以及由無毒有機酸產生的鹽,這些酸如脂族單和二羧酸、氨基酸、被苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸。由此這些藥物可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸、順丁烯二酸、扁桃酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、馬尿酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯代苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、蘋果酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和甲基磺酸鹽(mesylate)。
用于本文公開的治療嘔吐和暈動病方法中的通式1優(yōu)選的化合物包括該化合物中R3為氫、R1和R2為正-丙基或甲基,HET是3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、5-噁唑基、3-異噻唑基、5-異噁唑基、2-咪唑基或4-咪唑基。這些化合物包括4位上的立體異構體,即4-R和4-S的外消旋混合物以及基本純的4位構型是R或S的各種立體異構體。具有4S立體化學的化合物是特別優(yōu)選的。
如方案Ⅰ所描繪的,用于本發(fā)明方法中的化合物,以及本發(fā)明化合物,其制備可通過將4-氨基-6-金屬-取代的四氫苯并[cd]吲哚(用結構2表示)和一種雜環(huán)化合物(用結構4表示)起反應而實現。在結構2中,M表示金屬部分如鋰、鎂、鋅、錫、汞、硼酸(-BO2H2)或其類似物,而Z是保護氨基的基團。當金屬部分是多價的時候,通常與其它部分如對鎂為鹵代(Grignard試劑)而對錫則為烷基(三烷基錫)相連。由結構4表示的雜環(huán)含一種離去基團“L”,如氯代、溴代、或三氟甲基-磺酰氧基(sulfonoxy)它可被金屬吲哚置換。如上所述雜環(huán)可被取代。另外,6-金屬-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚3可同樣與雜環(huán)4反應形成6-雜芳基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚5,然后使其氧化并將保護性基團Z更換或取代而形成通式1化合物。
方案1
金屬-吲哚2或金屬-吲哚3與雜環(huán)4的反應是在鈀或鎳催化劑如Pd[P(C6H5)3]4、PdCl2、Pd[Cl2、Pd[P(C6H5)3]2Cl2、Ni(acac)2、NiCl2[P(C6H5)3]2等存在下完成的,其中“acac”代表乙酰丙酮化物和“C6H5”代表苯基。有機金屬試劑2或3是由本技術領域內通用的方法制備的,例如鋰或鎂試劑的制備是通過使合適的6-氯代、6-溴代或6-碘代的四氫或六氫苯并吲哚與有機鋰試劑或鎂金屬于一種溶劑如乙醚或四氫呋喃中反應而實現的。別的有機金屬衍生物也可使用,如鋅、錫、汞或硼酸(-BO2H2)。鋅、錫和汞試劑可以通過鋰化的苯并吲哚與鋅、錫和汞衍生物如氯化鋅、氯代三烷基錫烷或氯化汞反應而制備。硼酸衍生物的制備是通過將鋰試劑與硼酸三甲酯起反應隨后使所得到的硼酸酯水解。乙酸汞可直接與六氫苯并吲哚接觸產生汞基化的衍生物。
苯并吲哚的1-氮最好用如三苯基甲基(三苯甲基)、芐基或對四氫苯并吲哚只用三異丙基甲硅烷基進行保護。這些保護基團在結構2和3中用Z表示。保護性基團在完成偶合反應之后可被除去形成1-氫苯并吲哚化合物。
制備通式1化合物的另外一種方法包括將由雜環(huán)化合物制備的有機金屬試劑與6-溴代或6-碘代-4-氨基苯并吲哚接觸。該反應是在催化劑如用于反應方案Ⅰ中的催化劑存在下完成的。該雜環(huán)的有機金屬衍生物中的金屬可以是鋰、鎂(Grignard試劑)、鋅、錫、汞或硼酸(-BO2H2),這些有機金屬化合物的制備可通過標準方法,如前面對苯并吲哚所述的方法。另外,該鋰基化的雜環(huán)可通過強堿如烷基鋰或二烷基氨化鋰處理雜環(huán)來制備。
除非另有指示,在下列制備過程中,Ra和Ra′可獨立地是氫、C1-C3烷基、鹵素、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基。Rb可以是氫、C1-C3烷基、苯基、或(C1-C3烷基)苯基。Rc可以是氫或C1-C3烷基。Rd可以是OH、O(C1-C3烷基)、O(苯基)、O(C1-C3烷基苯基)、鹵代、S(C1-C3烷基)、S(苯基)、S(C1-C3烷基苯基)、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、OCO(C1-C3烷基)、OCO(苯基)、OCO(C1-C3烷基苯基)及其類似物。
在另外的制備過程中,通式Ⅰ化合物中在其6位上具有5-元雜環(huán)的化合物的制備可通過將用結構8表示的類型化合物環(huán)化加成而實現,其中R1和R2如上述定義和B為保護氨基的基團或氫。
該加成采用+T=U-V-型的1,3-偶極,其中T、U和V選自下列表(a)-(i)。
T U V(a) CRa N CHRa(b) CRa N NRb(c) CRa N O(d) N N O(e) CRa CRa' NRb(f) CRa CRa' O(g) N CRa' CHRa(h) N CRa' NRb(i) N CRa' O在該表中,Ra和Ra′不是OH或NH2,N代表氮而O代表氧。該環(huán)化加成反應產生結構10的產物,其中R1和R2按上述定義而B是保護氨基的基團或氫。
結構8和10的1-氮可用標準保護基團,最好是(C2H5)2NC(O)-、三異丙基甲硅烷基或苯磺?;右员Wo。
另外,可使結構8的6-炔-取代的吲哚與+T-U=V-型的偶極反應,其中T、U和V選自下列表中的(j)和(k)T U V(j) CHRa N N(k) NRb N N在該表中,Ra不是OH或NH2和N是氮。該反應產生結構12的產物,
其中R1、R2、Ra和B如上定義。
下文方案2-19將描述用于本發(fā)明方法的某些化合物的另外一些制備方法。尤其是方案19公開了制備本發(fā)明新的四唑基或取代的四唑基化合物的方法,當用在這些反應方案中時,“Ar”表示苯并[cd]吲哚,它可以是1,3,4,5-四氫或1,2,2a,3,4,5-六氫,6位上具有所述的取代基,“Me”是甲基,“Et”是乙基,“NBS”代表正-溴代琥珀酰亞胺,Ra、Rb、Rc和Rd如上定義,“MsCl”表示甲基磺酰氯,“△”表示加熱,“φ”和“Ph”各代表苯基,“DMF”代表二甲基甲酰胺,“TMS”代表三甲基甲硅烷基,“[O]”代表氧化劑,Lawesson試劑是對-甲氧基苯基硫羰膦化硫二聚體,“Ac”表示乙?;?,“NCS”表示N-氯代琥珀酰亞胺,“DCC”代表二環(huán)己基碳化二亞胺,“DMS”代表二甲硫,“Im”代表1-咪唑基,和“[H]”代表一種還原劑。正如上文所述,苯并[cd]吲哚的1-氮通常用氨基保護基團保護。當Ar是四氫苯并[cd]吲哚時,該1-保護基團優(yōu)選地是三異丙基甲硅烷基,當Ar是六氫苯并[cd]吲哚時,該優(yōu)選的1-保護基團是三苯基甲基。在所提供的反應方案中,Ar最好是六氫苯并[cd]吲哚,而所得到的6-雜芳基-取代的六氫苯并[cd]吲哚被氧化成相應的四氫苯并[cd]吲哚產物。
方案2
*當1-氮用三異丙基甲硅烷基保護時,當Ar是四氫時可用直接溴化反應。
方案3
*當Rd是OH時,ArCORd基物最好通過事先與DCC或二咪唑基羰基接觸而活化。
方案4
*當Ar是四氫苯并[cd]吲哚時,1-氮用三異丙基甲硅烷基保護。
方案5
*當1-氮用三異丙基甲硅烷基保護時,當Ar是四氫時可使用直接溴化法。
*例如,DCC或Im2CO.
方案7
*當Rd是OH時,最好還使用一種偶合劑,例如DCC或Im3CO。
方案8
方案9
*當1-氮用三異丙基甲硅烷基保護時,當Ar是四氫時可使用直接溴化法。
方案10
方案11
*最好1-氮用三異丙基甲硅烷基保護。
方案12
方案13 *,例如,SOCl2或SCl2或S2Cl2或SO2Cl2
方案14
方案16
方案17
方案19
其中R是氫,C1-C3烷基或苯基。
方案20說明反應方案1所用原料的制備。
方案20
在方案20中,通式16的環(huán)氧化物是現有技術或者可從已知化合物使用普通試劑和技術制備。例如,Flaugh等人(J.Med.Chem.,31,1746(1988));Nichols等人(Org.Prep.and Proc.,Int.,9,277(1977)),和Leanna等人(Tet.Lett.,30,No.30,3935(1989)),指出了制備結構16化合物的各種具體方案的方法。有機化學領域內的一般人員將會認識到結構16有4種立體異構體
在本文中,結構16a和16b總起來稱為外-異構體;同樣地,結構16c和16d是內-異構體。上述Leanna等人公開了制備結構16的環(huán)氧化物的方法,該結構可按照需要基本上是外的或基本上是內的。優(yōu)選的原料是結構16的化合物,其中Z是苯甲?;蚗是氫;最好的原料基本上是其外-異構體混合物。
結構18的氨基醇是由結構16的環(huán)氧化物與通式R10NH2的胺反應生成的。這種胺很容易得到。環(huán)氧化物環(huán)的裂開基本上是區(qū)域選擇性地朝著5位上的氨基和4位上的羥基方向進行的。在各自從結構16a-d的立體異構體生成結構18a-d的主體異構體的意義上來看,該反應也是立體特異性的,
結構18氨基醇和所有隨后的中間體以及方案20的產物的立體選擇性合成都會受到使用通式R10NH2胺(其中R10至少含一個手性中心)基本純的對映異構體的影響。然后所得到的氨基醇非對映體可以通過本領域已知的各種方法,例如色譜法或結晶法而分離。合適的重結晶溶劑包括如乙醚、正-丁醇、和己烷與乙酸乙酯的混合物。
另一種完成立體特異性合成的方法描繪于方案20中,它包括將結構18所有的非對映體轉化成相應的結構20非對映體,隨后分離所述的結構20的非對映體;該替換方法將在下文討論。如果不希望立體選擇性合成,那么結構18氨基醇的立體異構體也不需要分離而且胺R10NH2無需光學活性。
對于特別好的結構18化合物,1-苯甲?;?4-羥基-5-(1-苯基乙基)氨基-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚有一個特別有效的立體有擇方法,它包括在溶劑正-丁醇中,將基本上是相應結構16的環(huán)氧化物的外-異構體混合物,或基本上是相應結構16的環(huán)氧化物的內-異構體混合物與基本上純的1-苯乙胺對映體反應,隨后“選擇性”地將該氨基醇的兩種異構體中的一種結晶。反應溫度從約50°-約150℃,最好約80°-約100℃。
反應完成后,正如例如薄層色譜或液相色譜所確定的,在約-20°-約40℃將所要求的氨基醇結晶;最好的結晶溫度約0°-約15℃。因而,該方法的有益貢獻在于立體異構體的反應和分離在一步步驟中有效地發(fā)生。通過適當選擇環(huán)氧化物異構體,外或內的,和1-苯乙胺的對映體,R或S的,人們能夠確定是何種結構18化合物的立體異構體由反應混合物中析出。
許多由氨基醇如通式18化合物生成氮丙啶如結構20化合物的方法是已知技術,兩個例子是使用偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦(O.Mitsunobu,Synthesis,January,1981,page1),和使用溴和三苯基膦(J.P.Freemer and P.J.Mondron.Synthesis,December,1974,page 894)。
代替上述方法的一種特別有效的方法包括用叔胺在惰性溶劑中處理結構18化合物,隨后加入甲基磺酰氯。下列結構20、20a-d的氮丙啶的立體異構體分別由結構18a-d的立體異構體產生,保留了取代基Z、R10或X任意手性中心的構型
合適的叔胺是通式(R11)3N的那些化合物,其中R11基團獨立地是C1-C4烷基。合適的溶劑是氯代烴,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷;芳族烴如苯、甲苯和二甲苯;以及醚類如四氫呋喃、乙醚和甲基叔-丁基醚。該反應進行的溫度約-35°-約45℃。在優(yōu)選的實施方案中,該氨基醇是在約-20°-約0℃下,于二氯甲烷中用三乙胺處理的,然后將反應混合物加熱至約15°-約35℃使反應完全。如果需要,產物,結構20的氮丙啶,在水處理后可從合適的溶劑,如乙腈或異丙醇中結晶。如果Z在基本上單一的立體構型中至少有一個手性中心和結構20的氮丙啶是作為一種立體異構體的混合物而制備的時候,所述立體異構體可以通過如色譜法和結晶法分離從而提供一種結構20的氮丙啶和其后產物的立體特異性合成。
可使氮丙啶環(huán)開環(huán)形成結構22的中間體仲胺,通常有許多使氮丙啶斷開的方法是已知的,然而,關鍵在于斷開氮丙啶以形成結構22的仲胺方法基本上是區(qū)域選擇性的;氮丙啶必須斷開以形成基本上4-氨基化合物而不是5-氨基化合物。Y.Sugi和S.Mitsui(Bull.Chem.Soc.Jap.,43,pp.1489-1496(1970))教導了一種這樣的方法,它是催化氫解法。合適的催化劑是常用的氫化和氫解催化劑,如貴金屬催化劑;優(yōu)選催化劑是鈀。合適的溶劑包括烴類如己烷和庚烷;芳族烴如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、和叔-丁苯;醇類如甲醇、乙醇和異丙醇;以及混合溶劑如混有所述醇的乙酸。適于制備結構22化合物,該化合物中Z是苯甲酰基,X是氫,和R10是1-苯乙基的優(yōu)選溶劑是一種四氫呋喃和磷酸或乙酸的混合物。氫氣來源是以約1個或更高大氣壓力供應的元素氫氣氛,或氫氣源是一種化合物,該化合物在催化轉移氫解反應中適合作為氫的供體,如甲酸、肼或環(huán)己烷。優(yōu)選的氫源是以約1-約10個大氣壓供應的氫氣氣氛。反應溫度約-20°-約80℃;當氮丙啶的Z是苯甲酰基、X是氫和R10是1-苯乙基時,其優(yōu)選氫解溫度約-20°-約0℃。
結構20的化合物轉化成結構22化合物,此時并沒有干擾在結構22中2a-和4-位上的手性中心立體化學構型或在任意取代基中所存在的手性中心的立體化學構型。
如果需要的話,結構22化合物可用慣用方法如結晶法分離。結構22的仲胺轉化成結構24的伯胺可通過許多為有機化學領域內已知的方法實現,或另外的一種方法是分離腫胺本身。
然而,優(yōu)選方法是使結構22的仲胺轉化成結構24伯胺而無需分離仲胺,但僅僅是繼續(xù)而不是中斷產生結構22化合物的氫解反應。因此優(yōu)選的溶劑和催化劑與制備結構22仲胺的一樣??赡芾硐氲氖菍⒔Y構22仲胺在不同的溫度或不同的壓力或不同的溫度和壓力下進行氫解,而不是將結構20的氮丙啶氫解。對于其中Z是苯甲?;是氫和R10是1-苯乙基的優(yōu)選的結構22的化合物的氫解作用其最佳溫度和壓力約50°-約60℃和約1-約20大氣壓。在這些條件下,結構22化合物氫解成為結構24化合物而不破壞4位上的手性中心立體化學構型。
可用慣用方法如結晶完成結構24化合物的分離。如果需要的話,結構24的化合物可進一步得到純化,例如通過再結晶。
當然,作為本技術領域的一般技術人員將會認識到方案20的各種變更都是合乎要求的或者就本發(fā)明某些實施方案而言是必須的。例如,人們不希望其中X是鹵代的化合物遭受方案19的催化氫解步驟,因為不希望的鹵素置換有可能會與所要求的碳-氮鍵氫解作用進行競爭。一個可替換的對策是延緩鹵化作用到氫解反應之后。另外一個可替換的對策是使用較溫和的還原方法以留下鹵素。第三個可替換的對策適用于鹵素作為離去基團時,它是在氫解步驟之前完成所要求的鹵素置換。
使用常用試劑和本技術領域已知的方法,可以由結構24化合物制備通式1化合物,不管結構24的化合物是以立體異構體混合物形式存在的還是以基本上純的對映體形式存在的。本發(fā)明化合物的一種優(yōu)選的中間體是6-溴代衍生物。優(yōu)選地Z是氨基保護基團如苯甲?;T?位上引入溴代取代基的優(yōu)選方法是在冰醋酸中與溴反應,用乙酸鈉緩沖。如果需要的話,可以使用如上文Greene和上文Barton所公開的方法將氨基保護基團加至4-氨基取代基上。如有必要,還可使用通用方法如Morrison和Boyd(Chapter22,Organic Chemistry,Third Edition)、Allyn和Bacon(Boston,1973)所公開的氨解適當的鹵化物的方法,將烷基加至4-氨基取代基上,以提供R1和R2如上文定義的結構26的化合物。如有必要,還可使用已知的方法從1-位上除去苯甲?;腿芜x地用其它氨基保護基團進行取代。最好由Z表示的苯甲?;诮饘倩襟E之前用結構28中的三苯基甲基置換以形成結構2。氨基保護基團和烷基既可在溴化前也可在溴化后任意加入。
用于制備通式化合物的4-氨基-6-溴代四氫苯并[cd]吲哚原料可以通過其它的方法如Flaugh在美國專利4,576,959公開的反應方案2所描繪的方法很容易地制備,該專利作為參考文獻全文引入本文。
使用如二氧化錳的氧化劑可將結構26的化合物氧化成四氫苯并[cd]吲哚28。其中X是鹵素的化合物28如上文所討論的被金屬取代后形成結構2化合物。
使用4,5-環(huán)氧化物的方案20過程,提供了制備通式1化合物的光學活性異構體的一個很方便的方法。這種異構體也可通過拆分外消旋混合物而得到分離。該拆分過程可以在一種拆分試劑的存在下,通過色譜法或重復結晶法完成的。特別有效的拆分試劑是d-和1-酒石酸、d-和1-二甲苯酰酒石酸等等。
在方案2-19中說明的制備方法能提供其中雜芳環(huán)可以被取代或未取代的化合物。下文提供的總反應規(guī)定了適于雜芳環(huán)上引入、互換和去除取代基的工藝。完成這些置換的其它一些方法引自于Comprehensive Organic Transformations(by Richard C.Larock,VCH Publishers,Inc.,New York(1989))中,該文獻作為參考文獻引入本文?!癏ET”表示在C-6位上與四氫苯并[cd]吲哚連結的雜芳族化合物。
1.鹵素取代基(X)HET-OH→HET-X POX3,PX3,SOX2,PPh3·X2,或P(OR)3·X2HET-NH2→HET-X 1.HONO;2.CuX,或KI,或HBF4,△2.O(C1-C3烷基),即.,OR]HET-X→HET-OR RO-,CuI,(DMF,或DMAc,或NMP),△HET-OH→HET-OR 堿,RX;或CH2N23.羥基取代基HET-NH2→HET-OH 1.HONO;2.H3O+,△HET-OMe→HET-OH 48%HBr,△;或BBr3
4.氰基取代基HET-NH2→HET-CN 1.HONO;2.CuCNHET-X→HET-CN CuCN,(DMF,或DMAc,或NMP),△;
或CN-,△5.S(C1-C3烷基);即.,[SR]HET-NH2→HET-SR 1.HONO;2.RSH,堿HET-X→HET-SR RS-,CuI,(DMF,或DMAc,或NMP),△6.氨基取代基HET-NO2→HET-NH2H2,催化劑(即.,Pt或Pd)7.氫取代基HET-X→HET-H H2,催化劑;或R3SnH,2,2′-偶氮雙(2-甲基)丙腈△HET-OH→HET-H 1.5-氯-1-苯基四唑2.H2,催化劑HET-NH2→HET-H 1.HONO,2.H3PO2HET-CH2Ph→HET-H H2,催化劑(即.,Pd)(當芐基與雜環(huán)上的氮相連時使用)HET-SR→HET-H 阮內Ni在制備某些通式1化合物,尤其是6-異噁唑唑-吲哚和6-吡唑-吲哚時,6-?;?取代的-四氫苯并[cd]吲哚是優(yōu)選的中間體,如其中R1、R2和Z按上文定義的方案21所描繪的,6-酰基取代的吲哚可通過一些使用結構30的6-碘代吲哚的路線來制備。
方案21
在方案21描繪的優(yōu)選制備方法中,在標準條件下使腈32與有機金屬試劑如Grignard試劑接觸以提供6-?;苌?4。對該反應來說Z最好是三異丙基甲硅烷基。另外,可以制備結構36的6-炔中間體然后使其水解得到酰基衍生物38,這個方法提供了與羰基相鄰的亞甲基。在該法中,盡管未被保護的1-氮是優(yōu)選的,即Z是氫,但Z可以是氨基保護基團如苯甲酰基??梢詫⒔Y構30的化合物與鈀催化劑Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]和錫炔化合物R12-C≡C-Sn(CH3)3接觸,其中R12是C1-C7烷基、取代的C1-C7烷基、芳基(C1-C3烷基)、取代的芳基(C1-C3烷基)或C3-C7環(huán)烷基。通常該反應是在如甲苯的溶劑中和在提高的溫度下例如約100℃進行的。典型的是根據化合物30同時采用約0.25當量的鈀化合物和過量的錫炔。然后使6-炔36在水中與H2SO4接觸產生酮38。如有必要可將相應的1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚用于類似于方案21的反應方案中,接著進行氧化步驟以提供結構38。在這種情況下,對于1-氮來說優(yōu)選的保護基團即Z是苯甲酰基或三苯甲基。
在方案22所描繪的另外一個制備方案中,可以用6-碘代衍生物30直接制備某些6-?;衔?。這一點可以按有關芳基鹵的文獻[A.Schoenberg和R.F.Heck,J.Org.Chem.,39,p.3327(1974);和A.Schoenberg,I.Bartoletti,以及R.F.Heck,J.Org.Chem.,39,p.3318(1974)]中所描述的在鈀催化劑Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]的存在下,通過將6-碘代化合物與三烷基錫烷基配合物和一氧化碳接觸來完成。盡管保護基團Z如二乙基氨基甲?;捎糜诒痉ㄖ?,但該方法當Z是氫,或保護基團能被除去時也能完成,從而形成結構40化合物,其中R1、R2和R12如上述定義。另外,相應的二氫吲哚可用于方案22的過程中,隨后進行氧化步驟以形成結構40。
方案22
本技術領域的一般技術人員都會認識到本文討論的任何反應方案、試劑和過程的各種變化可能是合乎要求的,或為本發(fā)明某些實施方案所必須。這些變化方案應屬于本發(fā)明的范圍之內。
下述實例用來進一步說明用于本發(fā)明方法化合物的制備。這些實例僅為了說明決不是為了對本發(fā)明的范圍進行限制。
除非另有限定,用于本例中的術語和略語具有一般含義,例如“C”表示攝氏溫度;“N”表示當量或當量濃度;“mmol”表示毫摩爾;“g”表示克;“mL”意指毫升;“M”表示摩爾;“min”表示分鐘;“hr”表示小時;“NMR”表示核磁共振;和“MS”表示質譜分析。
例1A.(±)-1-苯甲?;?6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備在N2氣氛下往(±)-1-苯甲?;?6-溴-4-(二-正-丙氨基)六氫苯并[cd]吲哚(5.5g,12.5mmol)的DMF(100ml)溶液中加入3.4g(37.5mmol)的CuCN和7.1g(37.5mmol)的CuI。然后于140℃下攪拌該反應混合物6小時。將該反應混合物倒入冰中,用水稀釋,加入CH2Cl2后再攪拌30分鐘。將混合物通過Celite(硅藻土)填塞板過濾,濾液用CH2Cl2萃取兩次,用飽和NaCl溶液將有機溶液洗滌兩遍,將該CH2Cl2溶液在MgSO4上干燥然后蒸發(fā)得到4g的固體。該粗產品用1∶19MeOH/CH2Cl2作洗脫液經硅膠色譜分離可得到3g(62%)的產品。mp=122-124℃。
B.(-)(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備往(-)(2aS,4R)-6-溴代化合物(30.0g;0.068mol)在500ml DMF中的溶液中加入CuCN(18.3g;0.2mol)和CuI(38.0g;0.2mol)。然后使反應混合物于140℃下攪拌6小時。將反應混合物倒入4L的水中。收集沉淀并用水洗若干遍,將該沉淀懸浮于稀NH4OH中并用乙酸乙酯制漿。將整個混合物通過硅藻土填塞板過濾。分離乙酸乙酯溶液并用鹽水溶液洗滌。使乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)并濃縮至干得到21.3g的(-)-6-腈。
C.例1B的(+)(2aR,4S)-6-腈基配對物的制備。
用與上述例1B相類似的方法,使(+)(2aR,4S)-6-溴代化合物(17.1g,0.039mol)與CuCN(10.75g;0.12mol)和CuI(22.8g;0.12mol)在300ml DMF中進行接觸而得到11.6g的(+)-6-氰基化合物。
例2(±)-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備往在N2氣氛中冷至-78℃的已攪拌過的4.8g(0.0124mol)(±)-1-苯甲?;?6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚在200ml THF中的溶液中加入16ml(0.025mol),1.6M正-丁基鋰1.6M在己烷中的溶液。將該反應混合物于-78℃下攪拌30分鐘,然后使之加熱到-20℃。往該反應混合物加入100ml的1N HCl。將混合物用乙酸乙酯萃取一遍。通過添加冷的5N NaOH使酸性溶液成為堿性。將堿性混合物用CH2Cl2萃取兩次。用飽和的NaCl溶液洗滌合并的有機溶液。將CH2Cl2溶液在MgSO4上干燥并蒸發(fā)得到4g的油狀體。該油狀體經硅膠的色譜用乙酸乙酯作洗脫液經靜置固體可得到3g(85%)的油狀體產物。
例3(+)(2aS,4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備室溫下往在400ml二氯甲烷中的(+)(2aS,4S)-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(12.8g,0.045mol)和三乙胺(4.5g,0.045mol)的溶液中滴加在100ml二氯甲烷中的三苯基甲基氯(三苯甲基氯)(12.6g,0.045mol)的溶液。將所得反應混合物于室溫下攪拌16小時。將該反應混合物用水和冷1NHCl萃取。將有機溶液用飽和的NaHCO3溶液洗滌再用飽和鹽水溶液洗滌。使有機層干燥(MgSO4)并于真空下濃縮至干得到一種剩余物。將該剩余物用溫的己烷制漿,冷卻并過濾除去不溶物。將濾液濃縮成一種油狀體。油狀體經色譜(硅膠,20%己烷中的乙酸乙酯)后可得到20.6g的(+)-三苯甲基腈。
例4(+)(2aS,4R)-6-乙?;?4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將在100ml THF中的2.4g(4.6mmol)(+)(2aS,4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚溶液用25ml在乙醚中的2.0M甲基溴化鎂處理。使所得反應混合物回流16小時。再將其冷卻,過量的Grignard試劑隨著飽和的NH4Cl溶液的加入而分解。將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將有機溶液蒸發(fā)成一種油狀體。將該油狀體溶解于25ml的5N HCl中并使溶液在室溫下攪拌30分鐘。通過加入過量的濃NH4OH溶液使酸性溶液成為堿性。將堿性混合物用乙酸乙酯萃取兩次。用飽和的NaCl溶液洗滌合并的有機溶液一次,再在MgSO4上干燥。蒸發(fā)該乙酸乙酯溶液后可得1.4g的油狀體。該油狀體用乙酸乙酯作洗脫液經硅膠的色譜得到1.2g(87%)的產物。用己烷重結晶可產生840mg的產物(+)酮。mp=121-122℃[α]D+67.40°(MeOH)。
例5(±)-6-乙?;?4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將在75ml苯中的0.5g(1.8mmol)(±)-6-氰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的溶液用5ml在乙醚中的2.0M甲基溴化鎂處理。將所得反應混合物回流2天。使之冷卻并使過量的Grignard試劑通過加入飽和NH4Cl溶液得到分解。分離苯層并用飽和NaCl溶液洗滌一次。蒸發(fā)有機溶液成一種油狀體。將該油狀體溶解于25ml的5N HCl中,然后在室溫下攪拌該溶液30分鐘。通過加入過量的濃NH4OH溶液使該酸性溶液變成堿性。將堿性混合物用CH2Cl2萃取兩次。用飽和NaCl溶液洗合并的有機溶液一次并在MgSO4上干燥。蒸發(fā)該CH2Cl2溶液可得到0.5g的油狀體。該油狀體用乙酸乙酯作洗脫液經硅膠色譜經靜置固體可得到0.4g(75%)的油狀產物,mp=76-77℃。
例6(+)(2aS,4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備將在50ml甲苯中的(+)(2aS,4R)-1-三苯基甲基-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(1.67g,3mmol)和3ml三(二甲氨基)甲烷的溶液回流5小時。將反應物在真空下濃縮,并將殘渣溶解于100ml的CH3OH中。往該CH3OH溶液中加2ml 85%的肼,將該反應混合物于室溫下攪拌16小時。往該反應混合物加入50ml的1N HCl再攪拌1小時。使該溶液于真空下濃縮以除去CH3OH然后用乙酸乙酯萃取該酸性溶液。分離該酸性溶液并通過加入過量的濃NH4OH使其變成堿性。用乙酸乙酯萃取該堿性混合物。再用鹽水溶液洗滌該乙酸乙酯溶液,將其干燥(MgSO4)后于真空下濃縮形成900mg的油狀體。將粗產品經硅膠色譜法分離(快速柱,乙酸乙酯)可產生700mg的吡唑化合物。將該油狀物溶于50ml的CH3OH中并向該溶液中加入2當量的0.1N HCl。將溶液經真空濃縮后用甲醇/乙醚使殘渣結晶。
產率-400mgmp=260dMS m/e 324(FD)[α]D=+19.84°(MeOH)。
C20H28N4·2HCl 的分析計算結果理論值C,60.45;H,7.61;N,14.10;
測試值C,60.21;H,7.60;N,14.26。
例7(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備在N2氣氛下往在90ml CH2Cl2中的(±)-6-乙?;?4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(2.3g,7.7mmol)和三乙胺(1.1ml,8mmol)溶液中滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯溶液。反應混合物于室溫下攪拌1小時。用水和1N HCl萃取CH2Cl2溶液。將有機溶液用飽和的NaHCO3溶液洗滌再用鹽水溶液洗滌。干燥(MgSO4)該CH2Cl2溶液并于真空下濃縮可得到3.3g的1-氨基甲酰二氫吲哚。
使該1-氨基甲酰二氫吲哚(3.3g,7.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在70ml甲苯中的溶液回流下攪拌16小時。將反應混合物于真空下濃縮至干。將殘渣溶于50ml的乙酸中并加入鹽酸羥胺(2.5g,36mmol)。使該反應混合物在室溫下攪拌16小時后再于真空下濃縮至干。將殘渣懸浮于水中并向混合物中加入過量的濃NH4OH。用CH2Cl2萃取該堿性混合物。將有機溶液用鹽水溶液洗滌,干燥(MgSO4)最后真空下濃縮,可得到3.1g的一種油狀體。該粗產物經色譜分離(快速柱,硅膠,20%己烷的乙酸乙酯)可產生2.0g(±)-1-氨基甲酰基-6-異噁唑基二氫吲哚。
使該氨基甲酸異噁唑酯溶于20ml的乙酸中并立刻加入1g的鋅粉。讓所得反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物通過硅藻土填塞板過濾,濾液于真空下濃縮至干。將殘渣懸浮于飽和的NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。將有機溶液用鹽水溶液洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮成一種油狀體。粗物質經色譜分離(快速柱,硅膠,乙酸乙酯)可得到500mg的異噁唑二氫吲哚。將產物溶解于50ml的CH3OH中并加入2當量的0.1N HCl。濃縮該溶液至干,殘渣用乙醇/乙醚結晶可得到85mg的5-異噁唑-6-取代的產物二鹽酸鹽。
mp=226℃ dMS m/e 325(FD)C20H27N3O·2HCl分析計算結果
理論值C,60.30;H,7.34;N,10.55;
測試值C,58.83;H,7.18;N,10.01。
例8(+)(2aS,4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備使(+)(2aS,4R)-1-三苯基甲基-6-乙?;?4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(3.33g,6mmol),5g鹽酸羥基胺,20ml吡啶和30ml乙醇的溶液回流16小時。將所得的反應混合物于真空下濃縮至干并將殘渣溶解于5N HCl中。將酸性混合物用乙酸乙酯萃取。用過量的NH4OH溶液使該酸性溶液變成堿性并用乙酸乙酯萃取。用鹽水溶液洗滌該乙酸乙酯溶液后將其干燥(MgSO4)并在真空下濃縮可得到1.5g的粗產物,經色譜分離(快速柱,硅膠,乙酸乙酯)可產生1.2g的肟。
mp=129-130℃。
在N2氣氛下往已冷卻至-5℃的這種肟(1.2g,3.8mmol)在100ml THF中的溶液中邊攪拌邊滴加7.5ml正-丁基鋰(在己烷中,1.6M)。邊連續(xù)冷卻邊攪拌該反應混合物1小時。立刻向該反應混合物中加入2ml(26mmol)的DMF,然后在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入50ml 1N的H2SO4中并使該酸性溶液在蒸汽浴上加熱1小時。使該酸性溶液冷卻,用乙酸乙酯萃取,然后用過量的5N NaOH使它變成堿性。將該堿性混合物用乙酸乙酯萃取。將該有機層用鹽水溶液洗滌,干燥(MgSO4)并在真空下濃縮得到1g的一種油狀體。該油狀體經色譜分離(快速柱,硅膠,乙酸乙酯)產生500mg油狀產物。使油狀物溶解于50ml的CH3OH中并加2當量的0.1N HCl。將該溶液于真空下濃縮至干,殘渣由乙醇/乙醚結晶。結晶產生300mg的6-(3-異噁唑基)產物二鹽酸鹽。
mp=215℃ dMS m/e 325(FD)[α]D+26.4°(MeOH)。
例9(±)-1-苯甲?;?6-[4-(2-氨基噻唑基)]-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備往(±)-6-乙?;?4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(205mg,0.7mmol)和三乙胺(81mg,0.8mmol)于20ml CH2Cl2中的溶液中加入苯甲酰氯(112mg,0.8mmol)在20ml CH2Cl2中的溶液。該反應混合物于室溫下攪拌2小時。依次用水、飽和NaHCO3溶液、鹽水溶液洗滌該反應混合物再干燥(MgSO4)。將有機層在真空下濃縮至干得到200mg的1-苯甲?;苌?。
將該N-苯甲?;衔?200mg,0.5mmol)在20ml乙酸中的溶液用HBr(氣體)飽和。往該溶液中滴加溴(0.2ml)在5ml乙酸中的溶液。將該反應在室溫下攪拌30分鐘然后于真空下濃縮至干。將殘渣溶解于30ml的乙醇中再加入500mg的硫脲,將混合物回流16小時。將反應物在真空下濃縮至干再使殘渣溶解于水。借助于濃NH4OH的加入使溶液成為堿性。將堿性混合物用CH2Cl2萃取,將有機溶液用鹽水溶液洗滌后,干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干得到200mg的一種油狀體。該油狀體經色譜分離(快速柱,硅膠,乙酸乙酯)后可產生140mg所述的6-氨基噻唑基化合物。MS m/e 460(FD)例10(+)(2aS,4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備。
往(+)(2aS,4R)-6-乙?;?4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(1.7g,5.7mmol)和三乙胺(0.8ml,6mmol)在90ml CH2Cl2中的溶液中滴加氯代甲酸2,2,2-三氯乙酯(1.3g,6mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時后用水和1N HCl萃取。將有機溶液用飽和的NaHCO3溶液洗滌、再用飽和鹽水溶液洗滌,在MgSO4上干燥然后于真空下濃縮至干得到2.5g的1-氨基甲酰二氫吲哚。
使1-氨基甲酰二氫吲哚(2.5g,5.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液在回流下攪拌16小時。16小時后真空濃縮該反應混合物至干。將所得到的殘渣溶解于50ml的乙酸中并加入1.5g(22mmol)的鹽酸羥基胺溶液。將所得到的反應混合物在室溫下攪拌16小時然后真空濃縮至干。使得到的殘渣懸浮于水中并向該混合物和過量的濃NH4OH溶液。將該堿性混合物用CH2Cl2萃取,將所得到的有機萃取物用飽和的鹽水溶液洗滌,在MgSO4上干燥然后真空濃縮得到2.1g的一種油狀體。該油狀體經色譜分離(快速柱,硅膠,EtOAc)產生1.9g的(+)(2aS,4R)-6-(5-異噁唑基)二氫吲哚。將異噁唑基二氫吲哚溶解于30ml的乙酸中并立刻加入1.5g鋅粉。將所得到的反應混合物在室溫下攪拌4小時,然后通過達硅藻土填塞板過濾。使如此獲得的濾液真空濃縮至干。將所得到的殘渣懸浮于飽和NaHCO3溶液中,用CH2Cl2萃取該混合物。將有機萃取物再用飽和鹽水溶液洗滌,MgSO4上干燥并真空濃縮成一種油狀體。該油狀體經色譜分離(快速柱,硅膠,EtOAc)得到400mg的異噁唑基二氫吲哚。將該化合物溶解于50ml的甲醇中并加入兩個當量的0.1N HCl。使得到的溶液真空濃縮至干,然后將得到的殘渣由乙醇/乙醚結晶產生170mg的標題化合物。
mp=235℃ dMS m/e 325(FD)[α]D+27.29°(MeOH)C20H27N3O·2HCl的分析計算結果理論值C,60.30;H,7.34;N,10.55;
測試值C,60.53;H,7.54;N,10.26。
例11(-)(2aR,4S)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚·2HCl的制備該標題化合物的制備基本上是按照上述例10所述的方法,它使用2.5g(8.3mmol)的(-)(2aR,4S)-6-乙?;?4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(它基本上是按例4所述方法制備的)和1.5g(22mmol)的鹽酸羥基胺鹽溶液。該反應提供了500mg的標題化合物。
m.p.235℃ dMS m/e 325(FD)[α]D-29.18°(MeOH)C20H27N3O·2HCl分析計算結果理論值C,60.30;H,7.34;N,10.55;
實驗值C,60.11;H,7.41;N,10.43。
例12(2aR,4S)-6-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備乙醇鈉溶液的制備是溶解49mg(2.1mmol)的鈉于35ml的乙醇中。往該乙醇鹽溶液中加入苯基羥基脒(1.73g,12.71mmol)和6-乙氧基羰基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(890mg,2.1mmol),將所得到的溶液加熱至回流再于該溫度下攪拌6.25小時然后于室溫下攪拌過夜。第二天早晨加入另外的乙醇鈉溶液(50mg的鈉溶于10ml乙醇),將反應混合物再次于回流下攪拌過夜。第二天早晨往反應混合物加水,然后用乙酸乙酯萃取所得到的溶液。將有機萃取液依次用水和飽和的鹽水溶液洗滌,在硫酸鈉上干燥再真空濃縮產生2.33g的棕色油。該油狀物用快速色譜(在氯仿中的2.5%異丙醇外加0.5%氫氧化銨)純化可得到260mg的淡黃色固體狀標題化合物。該產物用己烷重結晶可得到純化。
C25H30N4O的分析計算結果理論值C,74.59;H,7.51;N,13.92;
測試值C,74.59;H,7.52;N,13.90。
例13(-)(2aR,4S)-6-(2-呋喃基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備往盛有13ml干燥四氫呋喃的具有螺紋密封的管中加入1.2g(2.46mmol)的(+)(2aR,4S)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚、968mg(2.71mmol)的2-(三丁基甲錫烷基)呋喃和200mg的雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)。將所得到的混合物用氬脫氣15分鐘。脫氣后,將管用聚四氟乙烯帽封住并將其內含物加熱至100℃保持24小時。24小時后,使反應混合物冷卻,通過硅藻土填塞板過濾然后使得到的濾液真空濃縮產生一種粘性的桔黃色油狀體。該油狀體用60%乙酸乙酯/己烷外加0.5%氫氧化銨作為洗脫液經硅膠快速色譜分離,可得到61%產率的標題化合物的受保護的類似物。
將上述受保護的類似物(635mg,1.4mmol)溶解于10ml的干燥四氫呋喃中,將所得溶液冷卻至-78℃。一旦冷凍,則用注射器滴加1.5ml(2.39mmol)的1.7M正-丁基鋰的己烷溶液。滴加正-丁基鋰完成后,馬上將反應混合物加熱至室溫,使反應混合物用飽和NaHCO3溶液驟冷然后使其在乙酸乙酯和水之間分層。水層用乙酸乙酯萃取,而有機層合并后,用飽和鹽水溶液洗滌,在硫酸鈉上干燥,再在真空下濃縮產生粘性桔黃色油狀體。該油狀體經硅膠色譜分離(用20%乙酸乙酯/己烷外加0.5%氫氧化銨洗脫)可形成161mg的淡黃油狀體的標題化合物。
MS m/e 324(FD)[α]D-45.63°(MeOH)C21H28N2O的分析計算結果理論值C,77.74;H,8.70;N,8.63;
測試值C,78.74;H,8.82;N,8.27。
例14(+)(2aS,4R)-6-(2-呋喃基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備該標題化合物的制備基本上是按上述例13所規(guī)定的方法,它使用1.5g(3.07mmol)的(-)(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚,250mg雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.21g(3.38mmol)2-(三丁基甲錫烷基)-呋喃產生592mg的粘性棕色油狀標題化合物。
MS m/e 325.22(FD)[α]D+42.0°(MeOH)C21H28N2O的分析計算結果理論值C,77.74;H,8.70;N,8.63;
測試值C,77.59;H,8.10;N,8.83。
例15(+)(2aS,4R)-6-(3-呋喃基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備該標題化合物的制備基本上是按上述例13所述方法,它使用1.50g(3.07mmol)的(+)(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚,1.21g(3.38mmol)的3-(三丁基甲錫烷基)呋喃和250mg 的雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ),可得到711mg的淡黃色粘性油狀體的標題化合物。
MS m/e 324(FD)C21H28N2O的分析計算結果理論值C,77.24;H,8.70;N,8.53;
測試值C,77.49;H,8.68;N,8.45。
例16(+)(2aS,4R)-6-(2-噻吩基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備該標題化合物的制備基本上是按上述例13所述方法,它使用1.5g(3.1mmol)的(-)(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚,150mg的雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.27g(3.41mmol)的2-(三丁基甲錫烷基)噻吩產生719mg的淡棕色粘性油狀體的標題化合物。
MS m/e 341(FD)
C21H28N2S的分析計算結果理論值C,74.07;H,8.29;N,18.60;S,9.42;
測試值C,74.24;H,8.60;N,17.52;S,9.15。
例17(+)(2aS,4R)-6-(2-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備該標題化合物的制備基本上是按上述例13所述方法,它使用1.50g的(3.07mmol)(-)(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚,250mg雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.24g(3.38mmol)的2-(三丁基甲錫烷基)吡啶可產生無色泡沫狀474mg的標題化合物。該標題化合物的鹽酸鹽的制備是通過溶解該泡沫于乙醚中,然后用飽和鹽酸的甲醇溶液處理所得到的溶液。真空濃縮之后提供由這種鹽組成的黃色泡沫。
MS m/e 336.24(FD)C22H29N3·HCl的分析計算結果理論值C,71.04;H,8.13;N,11.30;
測試值C,70.60;H,8.46;N,10.58。
例18(+)(2aS,4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備該標題化合物的制備基本上是按上述例13所述方法,它使用1.50g(3.07mmol)的(-)(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚,250mg的雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)和1.24g(3.38mmol)的3-(三丁基甲錫烷基)吡啶,結果產生475mg的淡黃色油狀體的標題化合物,該標題化合物的二鹽酸鹽的制備是通過將所述油溶于乙醚中然后滴加飽和的鹽酸甲醇溶液,一旦加入鹽酸過量則真空濃縮混合物可形成淡黃色泡沫。
MS m/e 336.24(FD)C22H29N3·2HCl的分析計算結果理論值C,64.70;H,7.65;N,10.29;
測試值C,65.84;H,7.55;N,9.76。
例19(-)(2aS,4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備A.2-三丁基甲錫烷基噁唑將1.00g(14.5mmol)噁唑在25ml THF中的溶液于-78℃下用10.2ml(14.6mmol)丁基鋰的己烷溶液(1.43M)處理。攪拌30分鐘后,加入3.93ml(14.5mmol)的三丁基氯化錫,再使溶液加熱至室溫。連續(xù)攪拌1小時,在此之后真空蒸發(fā)掉大部分的溶劑。將所得到的殘渣吸收于50ml的己烷中,然后將所得到的沉淀通過濾槽(filtercel)過濾分離。蒸發(fā)掉濾液中的溶劑形成5.13g無色油狀體,經NMR鑒定為2-甲錫烷基衍生物外加少量四丁基甲錫烷(tetrabutylstannane)。
B.(-)(2aR,4S)-1-苯甲?;?6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚將5.0g(13.8mmol)由上述制備的粗2-三丁基甲錫烷基噁唑和6.8g(13.9mmol)的(+)(2aS,4S)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚在100ml甲苯中的溶液用0.7g(0.6mmol)四(三苯基膦)鈀處理然后在氮氣氛下回流20小時。反應混合物冷卻后用飽和鹽水溶液洗滌再于Na2SO4上干燥。真空濃縮形成一種粘性油,可使用甲苯到1∶1甲苯/EtOAc溶劑梯度程序的硅膠柱進行色譜分離。將來自硅膠柱洗脫的產物溶解于1M HCl中。該溶液用乙醚洗滌,用5M NaOH使其成為堿性,再用CH2Cl2萃取。萃取液在真空下濃縮可產生約4g棕色油。將該油狀體溶解于戊烷中時,有少量紅/棕色樹脂物分離留下一種清晰的黃色溶液。分離該樹脂物后蒸發(fā)戊烷而形成殘渣。該殘渣用少量的CH2Cl2溶解同時緩慢加入異辛烷后結晶。分四批獲得晶體(-)(2aR,4S)-1-苯甲酰基-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚,重量2.63g,m.p.103-104℃。
C.(-)(2aR,4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚將1.00g(2.33mmol)1-苯甲?;衔镌?5ml THF中的溶液,在加入3.0ml(4.29mmol)丁基鋰的己烷溶液(1.43M)后于-78℃下攪拌。使所得到的溶液加熱至0℃,然后倒入水中并用CH2Cl2萃取。CH2Cl2萃取液再依次用1M HCl萃取。用1M NaOH使所得到的含水萃取物成堿性,再用CH2Cl2萃取。于Na2SO4上干燥之后,真空濃縮該萃取物產生粘性油狀的標題化合物。m.p.103-104℃。
MS m/e 326[α]D=-60°(C=1,MeOH)。
C20H27N3O的分析計算結果理論值C,73.81;H,8.36;N,12.91;
測試值C,73.37;H,8.26;N,12.09。
例20(-)(2aR,4S)-6-(5-異噁唑基)-4-[二-(環(huán)丙甲基)氨基]-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備往(-)(2aR,4S)-6-乙酰基-4-[二-(環(huán)丙甲基)氨基]-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(2.5g,7.7mmol)和三乙胺(1.1ml,8mmol)在90ml CH2Cl2中的溶液中滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(1.7g,8mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。將反應混合物于室溫下攪拌1小時然后用水和1N HCl萃取。有機溶液先用飽和的NaHCO3溶液洗滌,而后用飽和的鹽水溶液洗滌,于MgSO4上干燥再真空濃縮至干可得到3.1g 1-氨基甲?;溥胚?。
將1-氨基甲?;溥胚?3.1g,6.2mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液回流下攪拌16小時。16小時后真空濃縮該反應混合物。將所得殘渣溶解于50ml的乙酸中并加入2.0g(29mmol)的鹽酸羥基胺。使所得到的反應混合物于室溫下攪拌16小時再真空濃縮至干。將所得到的殘渣懸浮于水中并加入過量的濃NH4OH溶液以使混合物堿化。用CH2Cl2萃取該堿性混合物并將所得有機萃取物用飽和鹽水溶液洗滌,在MgSO4上干燥然后真空濃縮得到2.1g的油狀體。該油狀體經色譜分離(快速柱,硅膠,EtOAc)產生1.7g受保護的(+)(2aR,4S)-6-(5-異噁唑基)二氫吲哚。
將受保護的異噁唑基二氫吲哚(1.7g,3.2mmol)溶解于30ml的乙酸中并立刻加入1.5g的鋅粉。在室溫下攪拌所得到的反應混合物4小時后用硅藻土填塞板過濾。如此獲得的濾液再真空濃縮至干。將所得到的殘渣懸浮于飽和NaHCO3溶液中再用CH2Cl2萃取。將有機萃取物用飽和鹽水溶液洗滌,于MgSO4上干燥并真空濃縮至油狀體。色譜分離(快速柱,硅膠,EtOAc)該油狀體可得660mg的標題化合物。
例21(-)(2aR,4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備A.(-)(2aR,4S)-6-溴代-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚向在氮氣氛下已冷至-78℃的經過攪拌的12.8g(29mmol)(+)(2aR,4S)-1-苯甲?;?6-溴-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚在200ml四氫呋喃中的溶液中加入20ml(32mmol)的1.6M丁基鋰己烷溶液。將該反應混合物于-78℃下攪拌30分鐘然后使其加熱至-20℃。往該反應混合物加50ml的1N鹽酸溶液。將混合物用乙醚萃取一次。通過加入冷的5N氫氧化鈉溶液使該酸性溶液成為堿性。堿性混合物用二氯甲烷萃取兩次。再用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機溶液。在硫酸鎂上干燥該二氯甲烷溶液再蒸發(fā)可獲得9.6g的(-)(2aR,4S)-6-溴代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚。
在室溫下往上述產物(9.6g,0.028mol)和三乙胺(3.03g,0.03mol)在100ml二氯甲烷中的溶液中滴加三苯甲基氯(7.8g,0.028mol)于100ml二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌該反應混合物16小時。用水和冷的1N鹽酸溶液萃取該反應混合物。該有機溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌再用飽和鹽水溶液洗滌。將有機溶液在硫酸鎂上干燥并真空濃縮至干得到殘渣。將殘渣用熱己烷制成漿料,冷卻并過濾除去不溶物。將濾液濃縮成油狀體。該油狀體經色譜分離(硅膠,20%在己烷中的乙酸乙酯溶液)可產生12.7g上述標題化合物。
B.(-)(2aR,4S)-6-甲酰基-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚向在氮氣氛下已冷至-78℃的在100ml四氫呋喃中的(-)(2aR,4S)-6-溴代-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚溶液中滴加在己烷中的1.6M正-丁基鋰溶液。在-78℃下攪拌該反應混合物1小時。往該反應混合物加二甲基甲酰胺(3ml)然后在室溫下攪拌該混合物30分鐘。將反應混合物用水驟冷再用乙酸乙酯萃取。將該乙酸乙酯溶液用飽和鹽水溶液洗滌,在硫酸鎂上干燥再濃縮至干產生5.6g油狀的的上述標題化合物。
C.(-)(2aR,4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚在氮氣氛下在回流溫度下攪拌在100ml甲醇中的(-)(2aR,4S)-6-甲酰基-1-三苯甲基-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(1.06g,2mmol)、甲苯磺酰甲基胩(390mg,2mmol)和碳酸鉀(304mg,2.2mmol)的反應混合物16小時。將反應混合物濃縮至干,往殘渣中加水。將該含水混合物用乙酸乙酯萃取。將該乙酸乙酯溶液用飽和鹽水溶液洗滌,于硫酸鎂上干燥并濃縮至干產生1g的油狀體。將該油狀體溶解于20ml的四氫呋喃和50ml 5N鹽酸溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯萃取兩遍再通過加入過量的濃氫氧化銨溶液使酸性溶液成堿性。該堿性溶液用乙酸乙酯萃取兩遍。將該乙酸乙酯溶液用飽和鹽水溶液洗滌,在硫酸鎂上干燥并濃縮至干產生0.5g的油狀體。將該油狀體用乙酸乙酯作洗脫液用硅膠色譜純化,可得0.3g標題化合物。
MS(FD)m/e/325例22(2aR,4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備A.3-吡啶基硼酸使在100ml乙醚中的4.0ml(6.56g,42mmol)3-溴吡啶和9ml(8mmol)硼酸三甲酯溶液冷至-70℃然后用在33ml(83.8mmol)戊烷中的叔丁基鋰的溶液(2.54M)緩慢處理。在使得到的該漿狀物加熱至室溫后在真空下蒸發(fā)溶劑。剩余的油狀物用50ml 1M的鹽酸溶液小心地進行處理。加入數毫升的二氯甲烷后攪拌該混合物至油狀物溶解。水層用新鮮的二氯甲烷洗滌。用5M氫氧化鈉溶液使該水溶液的pH提高到12再重復洗滌。用濃鹽酸溶液將水溶液的pH降至6.5,冷卻后,使該溶液過濾,用氯化鈉將其飽和,然后用2∶1的乙醚和異丙醇混合物萃取數遍。這些萃取物蒸發(fā)后產生無色固體。該物質通過用甲醇溶液,蒸發(fā)至稠糊狀物,加入幾毫升水,真空下進一步濃縮,再冷卻并收集結晶產物而進一步得到純化。重復該方法將該含水母液中的另外一份產物分離。
在0.1mm壓力下徹底干燥這種水合產物可產生重2.2g的細粉末。元素分析和質譜表明如此分離的產物主要是酐(三吡啶硼氧烷)。
B.(2aR,4S)-1-苯甲?;?6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚將在50ml甲苯中4.00g(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚和0.60g(0.525mmol)四(三苯基膦)鈀的溶液與10ml的2M碳酸氫鈉溶液相合并。將該混合物用1.1g(9.0mmol)上述3-吡啶基硼酸酐處理,再于氮氣105℃下劇烈攪拌24小時。然后向該半程反應中加入另外的1.0g 3-吡啶基硼酸酐并持續(xù)加熱24小時。將冷卻了的混合物通過過濾槽過濾。將有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌。蒸發(fā)掉甲苯后將殘余物在1M鹽酸溶液和二氯甲烷之間分層。水層用5M氫氧化鈉溶液堿化,將產物萃取到二氯甲烷中。在用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥后,蒸發(fā)掉二氯甲烷留下粘性油狀體。將該粗產物經硅膠柱色譜分離,此時使用在甲苯中的10%乙酸乙酯,后用在甲苯中的25%乙酸乙酯,最后用1∶1乙酸乙酯/甲苯作洗脫液,純化過的(2aR,4S)-1-苯甲?;?6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚是一種油狀體,重2.99g。
C.(2aR,4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚在-78℃下當加入7.7ml(11.3mmol)的在己烷中的1.47M丁基鋰溶液后攪拌在50ml四氫呋喃中2.75g(6.26mmol)上述1-苯甲?;衔锏娜芤?。使該溶液加熱至0℃,然后倒入水中并用二氯甲烷萃取,蒸發(fā)掉二氯甲烷后將殘余物在50g的florisil(硅酸鎂載體)上用乙酸乙酯作洗脫液進行色譜分離。由柱洗脫的產物是一種淡黃色油狀體,重2.0g,鑒定為標題產物。
例23(-)(2aR,4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備往在100ml四氫呋喃中的2.6g(3.6mmol)(-)(2aR,4S)-1-三苯基甲基-6-(1-肟基乙烷)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(基本上按在例8中制備的肟基質制備)的冷(-5℃)溶液中加入6.9ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液。將所得到的溶液在-5℃下攪拌1小時然后立刻加入2ml(26mmol)二甲基甲酰胺。將所得到的溶液加熱至室溫然后再攪拌1個小時。在室溫下攪拌1小時后,將該反應溶液倒入50ml的1N硫酸溶液中。使該酸性溶液在蒸汽浴上加熱1小時,冷至室溫然后用乙醚萃取以除去雜質。用過量的5N氫氧化鈉溶液使該酸性溶液變成堿性再用乙酸乙酯萃取。將萃取物用飽和鹽水溶液洗滌,在硫酸鎂上干燥后真空濃縮形成1g油狀體。用快速色譜(用乙酸乙酯作洗脫液)純化該油狀體,產生400mg油狀的標題化合物。
例24(+)(4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備在50-55KHz下超聲處理(+)(2aS,4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(180mg,0.5mmol)和1g MnO2在40ml CH2Cl2中的混合物2小時。將反應混合物在所述時間內加熱至回流。將該反應混合物通過硅藻土填塞板過濾并將濾液在真空下濃縮至干。殘渣經色譜分離(快速柱,硅膠,乙酸乙酯)可產生50mg油狀的異噁唑吲哚產物。
MS(FD)323例25(-)(4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備在50-55KHz下超聲處理(-)(2aR,4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(400mg,1.2mmol)和1g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物4小時。將反應混合物在所述時間內加熱至回流。4小時后,將反應混合物通過硅藻土填塞板過濾且將濾液真空濃縮至干。色譜分離所得到的殘渣(快速柱,硅膠,EtOAc)可產生55mg油狀的標題產生。MS m/e 323(FD) NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,6H);1.2-1.6(m,5H);2.2-3.6(m,8H);6.6(s,1H);6.9(s,1H);7.2(d,1H);7.4(d,1H);8.0(bs,1H);8.4(s,1H).
例26(-)(4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備在50-55KHz下超聲處理在100ml CH2Cl2中的(-)(2aR,4S)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(253mg,0.8mmol)和1g MnO2的混合物4小時。在所述時間內將反應混合物加熱至回流。4小時后,通過硅藻土填塞板過濾該反應混合物并使濾液真空濃縮至干。將所得到的殘渣色譜分離(快速柱,硅膠,EtOAc),產生130mg的標題產物。用己烷重結晶可得60mg純化的標題產物。用己烷重結晶可得60mg純化的標題產物。
mp126-127℃MS m/e 323(FD)C20H25N3O的分析計算結果理論值C,74.27;H,7.79;N,12.99;
測試值C,74.44;H,7.71;N,12.78。
例27(4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-環(huán)丙基甲基)氨基]-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備在50-55KHz超聲處理在100ml CH2Cl2中的(-)(2aR,4S)-6-(5-異噁唑基)-4-[(二-環(huán)丙基甲基)氨基]-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(660mg,1.9mmol)和3g MnO2的混合物4小時。在所述時間內使反應混合物加熱至回流。4小時后,將反應混合物通過硅藻土填塞板過濾且將濾液真空濃縮至干。所得到的殘渣經色譜分離(快速柱,硅膠,EtOAc)可形成300mg的標題產物,用己烷重結晶可得125mg純的標題產物。
mp146-147℃MS m/e 347(FD)[α]D=-43.58°(MeOH)C22H25N3O的分析計算結果理論值C,76.05;H,7.25;N,12.09;
測試值C,76.09;H,7.37;N,12.10。
例28(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二-(環(huán)丙基甲基)氨基]-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備回流在100ml甲苯中的(-)(4R)-6-乙?;?4-[二-(環(huán)丙基甲基)氨基]-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚(0.5g,1.6mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷的溶液16小時。16小時后,使反應溶液真空濃縮至干并將所得殘渣溶解于100ml的乙醇中。往該醇溶液中加入2ml 85%的肼溶液且將所得反應混合物在回流溫度下攪拌2小時。2小時后,再次將反應溶液真空濃縮至干。然后將所得殘渣溶解于50ml 1N鹽酸中,將該酸性溶液用EtOAc萃取。在用EtOAc萃取后將酸性溶液再通過加入過量的濃NH4OH溶液堿化,將該堿性混合物再用EtOAc萃取,將有機萃取物用飽和鹽水溶液洗滌,于MgSO4上干燥再真空濃縮至干可產生500mg油狀體。該油狀體通過色譜純化(硅膠,快速柱,EtOAc)可產生400mg油狀的標題化合物。
MS m/e 346(FD)NMR(300MHz,CDCl3)δ0.1(bs,4H);0.5(m,4H);0.95(m,2H);1.3(dd,1H);2.6-3.8(m,9H);6.4(s,1H);0.9(s,1H);7.2(d,1H);7.3(d,1H);7.6(s,1H);8.2(bs,1H)。
例29(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的制備將在100ml甲苯中的(-)(4R)-6-乙酰基-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚(0.4g,1.3mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷的溶液回流16小時。在這段時間后,將該反應溶液真空濃縮至干且將所得殘渣溶解于100ml的乙醇中。往該醇溶液中加入2ml 85%肼溶液且所得反應混合物在回流下攪拌2小時。2小時后,真空濃縮該反應溶液至干且將所得殘渣溶解于50ml 1N鹽酸中。將該酸性溶液用EtOAc萃取然后通過加入過量的濃NH4OH溶液使其堿化。將該堿性混合物再用EtOAc萃取。將有機萃取物用飽和鹽水溶液洗滌,于MgSO4上干燥再于真空下濃縮產生一種油狀體。將該油狀體用色譜(硅膠,快速柱,EtOAc)純化產生400mg油狀的標題化合物。
MS m/e 322(FD)NMR(300MHz CDCl3)δ0.9(t,6H);1.5(m,4H);2.4-2.6(m,4H);2.8(dd,1H);3.0(m,2H);3.1-3.3(m,2H);6.5(s,1H);6.9(s,1H);7.1(d,1H);7.3(bs,1H);7.7(d,1H);8.1(bs,1H)。
例30(-)(4R)-6-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備將氧化鎂(200mg)加到(-)(2aR,4S)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(40mg,0.10mmol)在15ml己烷中的溶液中。所得到的混合物在50-55KHz下超聲處理,同時維持該反應溶液的溫度在25-35℃之間達135分鐘。在該段時間之后,將反應混合物通過硅藻土填塞板過濾而且將回收的固體連續(xù)用己烷和CH2Cl2洗滌。將濾液與有機洗液合并且將所得的溶液依次用水和飽和鹽水溶液洗滌,在Na2SO4上干燥后再真空濃縮得到30mg的桔黃色薄膜,將該薄膜用快速色譜純化(2∶3乙醚∶己烷(NH4OH)]可得到70mg標題產物。將該產物用CH3Cl2/己烷溶劑體系重結晶純化后可得到50mg的淡綠色固體標題化合物。mp154-155℃
C25H28N4O·0.25H2O的分析計算結果理論值C,74.14;H,7.09;N,13.83;
測試值C,74.21;H,7.01;N,13.58。
例31(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備在有2.5g MnO2存在的情況下將在30ml CH2Cl2中的0.65g(2.0mmol)(-)(2aR,4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚的溶液超聲處理5小時。通過硅藻土過濾除去氧化劑。將過濾和去除溶劑后所得到的粗產物經15g硅膠用1∶9EtOAc/甲苯進行色譜分離,然后用異辛烷結晶可產生0.24g標題化合物。mp73-74℃C20H25N3O的分析計算結果理論值C,74.27;H,7.79;N,12.99;
測試值C,73.97;H,7.84;N,12.90。
NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,6H);1.49(六重峰,4H);260(t,4H);2.82(t,1H);3.00(m,1H);3.00(dd,1H);3.26(m,1H);3.78(m,1H);6.90(s,1H);7.28(s,1H);7.73(s,1H);7.22(d,1H);7.86(d,1H);7.97(s,1H)。
MS m/e 324(FD)[α]D=-60°(C=1,MeOH)
例32(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備在室溫下攪拌在50ml二氯甲烷中的(-)(2aR,4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚(300mg,0.9mmol)和0.5g MnO2的混合物16小時。通過硅藻土過濾除去氧化劑。將過濾和除去溶劑后獲得的粗產品使用乙酸乙酯作洗脫液通過快速色譜得到純化,可產生100mg的標題化合物。用己烷重結晶可得到60mg純標題化合物。
m.p.161-162℃MS(FD)323[α]D-64.0°(MeOH)C20H25N3O的分析計算結果理論值C,74.27;H,7.79;N,12.99;
測試值C,73.99;H,7.82;N,12.74。
例33(-)(4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備在0℃下用0.61g(1.70mmol)的苯亞硒酸酐處理在50ml THF中的1.0g(2.99mmol)的(2aR,4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚和1.0g(9mmol)吲哚的溶液。使所得溶液加熱至室溫。2小時后用水稀釋該反應溶液并用二氯甲烷萃取產物。蒸發(fā)掉二氯甲烷后將所得殘渣吸收于酒石酸水溶液中。將該酸性溶液用二氯甲烷洗滌,然后用5M氫氧化鈉溶液堿化。將產品萃取到二氯甲烷中。蒸發(fā)掉二氯甲烷后產物經25g硅膠色譜分離,此時使用10%乙酸乙酯的甲苯溶液隨后用1∶1乙酸乙酯/甲苯作洗脫液。用甲苯/己烷結晶由柱洗脫的物質可產生0.53g標題化合物。
m.p.185-186℃MS(FD)334[α]D-52.0°(MeOH)NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,6H),1.45(六重峰,4H),2.52(t,4H),2.45(dd,1H),3.03(m,3H),3.17(m,1H),6.94(s,1H),7.17(d,1H),7.27(d,1H),7.38(dd,1H),7.77(d,1H),8.01(s,1H),8.57(d,1H),8.74(s,1H)。
C22H27N3的分析計算結果理論值C,79.24;H,8.16;N,12.60;
測試值C,79.07;H,8.15;N,12.78。
例34(4R)-6-[2-(1,3,4-噁二唑基)]-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備往在250ml乙腈中的5.0g(13.1mmol)(4S)-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的溶液中加入3.5g(37mmol)的2-羥吡啶,16.9g(122mmol)的粉末碳酸鉀和0.30g(0.26mmol)的四(三苯基膦)鈀。將所得到的混合物在65℃的一氧化碳氣氛下加熱14小時。然后用2ml水合肼處理冷卻了的混合物并攪拌15小時。過濾之后,真空濃縮該混合物得到一種殘渣。將該殘渣用二氯甲烷溶解并用酒石酸水溶液萃取。將水層用1M氫氧化鈉溶液堿化并將產物萃取到二氯甲烷中。真空蒸發(fā)溶劑留下一種油性固體,在用1∶2的甲苯和己烷混合物徹底洗滌后,產生0.60g的(4R)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-6-羧酰肼。m.p.199-201℃將0.20g(0.64mmol)上述肼在10ml的三乙基原甲酸酯中的溶液于150℃氮氣中加熱15小時。真空蒸發(fā)掉大多數的過量原甲酸三乙酯。將所得殘渣溶解于酒石酸水溶液中并用二氯甲烷洗滌。用碳酸鈉堿化該水溶液后,將產物萃取到二氯甲烷中。將溶劑真空蒸發(fā)掉后剩下晶體產物,使用乙酸乙酯作洗脫液經3g硅膠的色譜分離。從柱洗脫的產物由甲苯/己烷結晶后可得到0.16g的標題化合物。
m.p.137-138.5℃MS(FD)324[α]D-93.0°(MeOH)NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(t,6H),1.40(六重峰,4H),2.52(qt,4H),2.74(dd,1H),2.88(dd,1H),3.00(dd,1H),3.11(m,1H),3.63(d,1H),7.07(s,1H),7.26(d,1H),7.60(d,1H),9.23(s,1H)。
C19H24N4O的分析結果理論值C,70.34;H,7.46;N,17.27;
測試值C,70.13;H,7.33;N,16.98。
例35(-)(4R)-6-(5-苯基-1,3,4,5-噁二唑-2-基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備將0.20g(0.64mmol)(4R)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚-6-羧酸肼在2.0ml原苯甲酸三甲酯中的溶液在135℃氮氣下加熱5小時。冷卻后,將該半固態(tài)混合物溶解于二氯甲烷中并將產物萃取到酒石酸水溶液中。將該水溶液用碳酸鈉堿化后將產物用二氯甲烷萃取,蒸發(fā)掉二氯甲烷后留下晶體產物,用乙酸乙酯作洗脫液,經3g硅膠的色譜分離。從硅膠柱洗脫的產物由甲苯重結晶后可得0.21g的標題化合物。
m.p.215-216℃MS(FD)400[α]D-23.0°(MeOH)NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,6H),1.41(六重峰,4H),2.55(t,4H),2.74(dd,1H),2.82(d,1H),3.11(m,2H),3.70(d,1H),7.09(s,1H),7.30(d,1H),7.62(m,3H),7.77(d,1H),8.08(m,2H)。
C25H28N4O的分析計算結果理論值C,74.97;H,7.05;N,13.99;
測試值C,74.70;H,7.15;N,13.89。
例36(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備
A.(2aS,4R)-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚將100g(0.21mol)(2aS,4R)-1-苯甲?;?6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚和1升1M乙醇氫氧化鉀的混合物在氮氣下回流5小時。用兩倍體積的水稀釋冷卻了的混合物,將產物萃取到二氯甲烷中。將萃取物在硫酸鈉上干燥后蒸發(fā)掉溶劑,留下78g淡棕色油狀體的脫苯甲酰的產物。
B.(4S)-6-碘代-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚在有100g MnO2存在的情況下,超聲(50-55KHz)處理在1升二氯甲烷中的78g(0.20mol)上述化合物的溶液達24小時。通過過濾槽過濾除去氧化劑。將過濾和去除溶劑后所獲粗產物經硅膠色譜分離,此時用3%乙酸乙酯的甲苯溶液作洗脫液。純化過的吲哚是粘性的,琥珀色油,重量為72g。
C.(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚當將在數毫升四氫呋喃中的20.0g(52.4mmol)的上述化合物加入時,將在500ml四氫呋喃中的11.0g(55mmol)氫化鉀(20%油中分散體)的懸浮液維持在0℃上。攪拌40分鐘后,用16.0ml(60.4mmol)三氟甲磺酸三異丙基甲硅烷酯處理冷溶液。持續(xù)攪拌2小時。將混合物倒入冷的碳酸氫鈉溶液中且將產物萃取到二氯甲烷中。將萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌然后在硫酸鈉上干燥。真空蒸發(fā)掉溶劑后留下棕色油狀體,先用己烷后用甲苯作洗脫液經硅膠色譜分離該油狀體。由色譜柱洗脫出來的甲硅烷基化產物分離后為淡棕色油狀體,重26.4g。
將所述油與25g(69mmol)的2-三丁基甲錫烷基噁唑一起溶解于500ml的乙腈中。所得溶液用1.0g的四(三苯基膦)鈀處理后在氮氣下回流24小時。將大多數的乙腈在真空下蒸發(fā)掉形成一種油狀體。將該油狀體吸收于200ml的乙醚中并用1%過氧化氫溶液洗滌。該有機層經過濾,用飽和氯化鈉溶液洗滌后在硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)掉溶劑后將剩余的油經硅膠色譜分離,先用甲苯后用乙酸乙酯作為洗脫液。將得到的偶合產物(24g)溶解在250ml的四氫呋喃中。往該溶液加5g硼酸。然后使該溶液冷至0℃再用75ml的1M四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液處理。1小時后用水稀釋該溶液并將產物萃取到二氯甲烷中。再蒸發(fā)掉二氯甲烷,加入乙醚再將產物萃取到酒石酸水溶液中(500ml中10g)。該水溶液用1M氫氧化鈉溶液堿化然后將產物萃取到二氯甲烷中。用飽和氯化鈉溶液洗滌并在硫酸鈉上干燥后,蒸發(fā)掉二氯甲烷,產物用硅膠色譜分離,此時先用甲苯后用5%乙酸乙酯的甲苯溶液作洗脫液。將色譜分離后的產物用異辛烷研制可產生6.30g的晶體標題產物。
m.p.77-79℃。
例37(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-環(huán)丙基甲基)氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚的制備(A)(2aR,4S)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(環(huán)丙基甲基)氨基]-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚將在200ml甲醇中的4.4g(8.0mmol)的(2aR,4S)-6-甲?;?1-三苯甲基-4-[二-(環(huán)丙基甲基)氨基]-1,2,2a,3,4,5-六氫苯并[cd]吲哚、1.56g(8.0mmol)的甲苯磺酰甲基胩和1.1g(8.0mmol)碳酸鉀的反應溶液加熱至回流溫度并在該溫度下攪拌16小時。16小時后,將反應溶液真空濃縮至干。將所得殘渣溶于水中,將得到的水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取物用飽和鹽水溶液洗滌后,于硫酸鎂上干燥再真空濃縮至干產生一種油狀體。將該油狀體溶解于150ml的2/1四氫呋喃/5N鹽酸溶液中。一旦所有的油狀物都溶解了,則在室溫下攪拌所獲得的溶液30分鐘然后用乙酸乙酯萃取兩次。萃取后,通過加入過量的氫氧化銨使該酸性溶液成堿性。將該堿性溶液用乙酸乙酯萃取兩次。合并這些乙酸乙酯萃取液,用飽和鹽水溶液洗滌,于硫酸鎂上干燥再濃縮至干產生2.0g油狀粗標題化合物。這些油經快速色譜純化后(用乙酸乙酯作洗脫液)可生成1.1g的油狀純標題化合物。
MS(FD)-349B.(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(環(huán)丙基甲基)氨基]-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚往1.1g(3.0mmol)在上述(A)中制得的化合物和1.05g吲哚在50ml的四氫呋喃中的冷(0℃)溶液中加入720mg(2.0mmol)苯亞硒酸酐。將所得溶液在室溫下攪拌3小時后倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。所得溶液用乙酸乙酯萃取。然后將所述乙酸乙酯萃取物用2M酒石酸萃取。該酒石酸萃取物通過加入過量的濃氫氧化銨而成為堿性再用乙酸乙酯萃取所得到的堿性溶液。將該萃取物用飽和鹽水溶液洗滌,在硫酸鎂上干燥然后真空濃縮至干,可產生1.0g的殘渣狀粗標題化合物。該殘渣經快速色譜(用乙酸乙酯作洗脫液)純化產生800mg的標題化合物。用乙酸乙酯/己烷重結晶這種物質可得到500mg純標題化合物。
m.p.135-136℃MS(FD)347C22H25N3O的分析計算結果理論值C,76.05;H,7.25;N,12.10;
測試值C,75.91;H,7.41;N,11.98。
旋光度[α]D(MeOH)=-64.36現已發(fā)現通式1化合物對腦中的5-HT受體具有選擇性親合力,而對其它受體的親合力相當低。由于它們能與5-HT受體選擇性地結合,所以通式1化合物在治療需要改變5-HT受體功能,尤其是5-HT1A和/或5HT1D時的病態(tài)是有效的,而且沒有與低選擇性化合物有關的付作用,這種改變有可能涉及重復(激動劑)或抑制(拮抗物)5-羥色胺的功能。這些病態(tài)包括焦慮、抑郁、過度胃酸分泌、暈動病、高血壓、嘔吐、惡心、性功能障礙、識別、老年癡呆、周期性偏頭痛、消化紊亂如食欲紊亂、酒精中毒和吸煙。上述狀態(tài)可用藥物有效量的通式1化合物或其藥物可接受鹽進行治療。
術語“藥物有效量”當用于本文時,表示能減輕特殊癥狀(例如暈動病或嘔吐)有害癥狀的本發(fā)明化合物的量。按本發(fā)明給藥的化合物的特定劑量當然受圍繞該情況的特定環(huán)境的限制,包括所施用的化合物、給藥途徑、治療的特殊病情以及類似的因素。該化合物可通過各種途徑給藥,包括口服、直腸、經皮的、皮下的、靜脈、肌肉或鼻內各種途徑。然而,典型的預防治療單個劑量在口服時將含有約0.01mg/Kg-約50mg/Kg的本發(fā)明活性化合物。優(yōu)選的口服劑量約0.01-約3.0mg/Kg,理想的為約0.01-約0.1mg/Kg。當口服本化合物時,服用本發(fā)明化合物必須每天一次以上,例如約8小時一次。按丸劑1V給藥時,劑量為約10μg/Kg-約300μg/Kg,優(yōu)選地為約20μg/Kg-約50μg/Kg。
進行下列實驗為的是證明通式1化合物與5-HT受體結合的能力。這種實驗證明利用通式1化合物可用于治療必須改變5-HT受體功能的病態(tài)(如嘔吐和暈動病)。
某些通式1化合物在中樞5-HT1A受體上的親合力是使用經過修飾的Taylor等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.,236,118-125(1986))所述的結合鑒定法確定的。結合鑒定法用膜是由雄性Sprague-Dawley鼠(150-250g)制成的。去頭殺死動物,(將腦迅速冷凍并解剖以獲得海馬狀突起(hippocampi)。由海馬狀突起制膜既可在當天,也可將該海馬狀突起冷凍(-70℃)儲藏至到制備的那天。使用Techmar Tissumizer(設定65,15秒)在40倍體積的冰冷Tris-HCl緩沖液中(50mM,22℃ pH 為7.4)攪勻該組織制備膜,再于39800×g下離心該勻漿10分鐘。將所得到的小球再次懸浮于相同的緩沖液中,然后重復離心和再懸浮過程三次以洗滌該膜。在第二次和第三次洗滌之間,將再次懸浮的膜已在37℃下培養(yǎng)10分鐘,從而便于去除內生配位體。將最終小球再懸浮于67mM Tris-HCl中,pH為7.4,濃度為2mg組織源濕重/200μl。將該勻漿冷凍儲藏(-70℃)至結合鑒定的那天。每支結合鑒定試管終體積均為800μl并且含有下列物質Tris-HCl(50mM)、優(yōu)降寧(10μM)、CaCl2(3mM)、[3H]8-OH-DPAT(1.0mM)、所述藥物的適當稀釋液和與2mg原組織濕重等當量的膜再懸浮體,最終pH為7.4。將鑒定試管均于37℃下培養(yǎng)10分鐘,且內容物通過GF/B濾器(用0.5%聚乙烯亞胺預處理過)快速過濾,接著用1ml冰冷緩沖液洗滌4次。被濾器截留的放射性活性由液相閃爍光譜測定法測定,而[3H]8-OH-DPAT與5-HT1A位點的特異結合按照10μM5-HT存在和不存在時結合的[3H]8-OH-DPAT之間的差異而確定。
各種通式1化合物在上述實驗系統中的評價結果列于下文的表1中。在表1中,第1欄提供了所評價的化合物實例序號,而第2欄提供了用來抑制50%(稱為IC50)[3H]8-OH-DPAT結合所必需的實驗化合物量(以毫微摩爾濃度表示)。
表15-HT1A受體的體外結合實例序號 5H1A的體外結合(IC50,nM)24 0.6126 0.1030 7.131 2.7732 0.5333 0.8734 0.7535 19.04某些通式1化合物在中樞5-HT1D結合位點上的親合性是用經過修改的Heuring和Peroutka(J.Neurosci.,7,894(1987))所述的結合鑒定法來測量的。獲取牛腦并解剖出有尾核再于-70℃下冷凍至至制備供結合鑒定用膜的時候。到那時使用Techmar Tissumizer(設定65為15秒)將組織在40倍體積的冰冷Tris-HCl緩沖液(50mM,pH7.4,22℃)中攪勻,勻漿在39,800×g下離心10分鐘。將所得到的小球再次懸浮于相同的緩沖液中,重復離心和再懸浮過程三次以洗滌該膜。在第2次和第3次之間洗滌將再懸浮的膜已于37℃下培養(yǎng)過10分鐘,以便于除去內生5-HT。用于結合鑒定法中時,將最后的小球再懸浮于Tris緩沖液中,至25mg原組織濕重/ml的濃度。每支結合鑒定試管最終體積為800μl,其內含如下Tris-HCl(50mM)、優(yōu)降寧(10μM)、抗壞血酸(5.7mM)、CaCl2(3mM)、8-OH-DPAT(掩蔽5-HT1A受體,100nM)、mesulergine(掩蔽5-HT1C受體,100nM)、[3H]5-HT(1.7-1.9nM)、所述藥物的適當稀釋液和與5mg原組織濕重等當量的膜再懸浮液,最終pH為7.4。將鑒定管均在37℃下培養(yǎng)10分鐘,且使內含物迅速通過GF/B濾器(用0.5%聚乙烯亞胺預處理)過濾,接著用1ml冰冷緩沖液洗4次。將被濾器截留的放射活性用液相閃爍光譜測定法測量,且[3H]5-HT與5-HT1D位點的特異結合按10μM 5-HT存在和不存在時所結合[3H]5-HT的差異確定。
各種通式1化合物在上述實驗體系中的評價結果列于下文的表2中。在表2中,第一欄為被評價化合物的實例序號,而第2欄為抑制50%[3H]5-HT的結合(以IC50表示)所必需的實驗化合物(用毫微摩爾濃度表示)的數量。
表25-HT1D受體體外結合活性實例No. 5-HT1D體外結合(IC50,nM)24 18.6026 46.3631 28032 74.4533 29.434 577
在另一實驗中對某些通式1化合物進行了評價以測量影響體內5-羥色胺利用率的能力。當測量作為對5-羥色胺利用率這種影響的一個測量對象,經測量5-羥色胺代謝產物5-羥基吲哚乙酸(5HIAA)的下降值。此量使用下列方案。
使雄性白化鼠或皮下或口服實驗化合物的水溶液。該溶液的pH按需要調節(jié)以溶解該化合物。沒有實驗化合物的溶液對照物也以同樣方式向對照動物給藥。1小時后將鼠斷頭。移出整個的腦并在分析前在干冰上冷凍儲存。整個腦中的5-羥基吲哚乙酸(5HIAA)濃度按Fuller和Perry所報導的(“Effects of Buspirone and its Metabolite,1-(2-Pyrimidinyl)Piperazine,on Brain Monoamines and Their Metabolites in Rats”,J.Pharmacol.Exp.Ther.,248,p50-56(1989))具有電化學檢測的液相色譜法來測量,上述文獻作為參考引入本文。該方法的結果列于表3中。
在表3中,第1欄是實驗化合物的實例序號,而第2欄則是口服和皮下投藥,能使5HIAA濃度與對照物相比在統計學上產生明顯下降(通常下降15-20%)所必須的最低有效劑量(mg/Kg)。
表3體內對5-羥色胺利用率的影響實例序號 最低有效劑量(mg/Kg)S.C. P.O.
31 1.0 1.033 0.3 >1034 0.1 1035 >1.0
用下列實驗體系也可直接評價某些通式1化合物對嘔吐和暈動病的活性。
貓測定獲取混合種的成年雌性貓并將其安置以便它們除在測定時間外能自由吃食和飲水。選擇適于這些研究的貓的依據是在5次在移動裝置上旋轉(0.28Hz,17rpm)30分鐘反應實驗中最少2次催吐發(fā)作,該移動裝置例如Crampton等人(Aviat,Space Environ.Med.,56,pp.462-465(1985))所述。一次催吐反應實驗間隔為至少兩周,以防止對該運動刺激習慣化。在實驗化合物評價前后要測量在用鹽水預處理之后對運動的基本反應(嘔吐發(fā)生)。運動實驗前30分鐘,試驗者接受注射體積為0.1mg/Kg的實驗化合物的生理鹽水或載體的皮下注射。
該實驗的結果記錄于下文表4中。
表4
鴿測定一組雄性白色Carneaux鴿,體重大約460-650g(85-90%自由吃食體重)也進行了實驗。除了在實驗時間內,動物均可自由飲水和牡蠣殼粒而且每天喂一次大約20g的谷物基飼料(Purina Pigeon Checkers)。居住房每天從早6點至下午6點照明。所有實驗都在照亮期進行。
在鴿子籠中首先喂鴿子20克的Purina Pigeon Checkers。5分鐘后,稱其體重并靜脈注射10mg/Kg的順鉑(順-鉑Ⅱ二胺二氯化物;Signma Chemieal Co.,ST.Louis,MO)然后放進耐熱有機玻璃觀察籠內,45分鐘后,通過肌肉(胸肌)注射所需數量的載體或實驗化合物。該實驗化合物借助于幾滴乳酸溶解于蒸餾水中。然后為了測量鴿子嘔吐數觀察動物4.5小時。實驗結果列于下文的表5中。
另外一組雄性白色Carneaux鴿子,體重大約460-650g(85-90%為自由吃食體重),使用二甲苯基胍(DTG)代替順鉑誘發(fā)嘔吐同樣地進行了實驗。除了在實驗時間內,動物可以自由飲水和吃牡蠣殼粒并每天一次喂大約20g的谷物基飼料(Purina Pigeon Checkers)。每天上午6點-下午6點鐘居住房照明。所有實驗均在照明期進行。
在飼養(yǎng)房內首先喂鴿子20克的Purina Pigeon Checkers。5分鐘后,稱重,注射各種劑量的實驗化合物再送回它們的飼養(yǎng)籠內。該實驗化合物借助幾滴乳酸溶解于蒸餾水中。所有的注射都在胸肌內體積為1ml/Kg。15分鐘后,施用5.6mg/KgDTG并將鴿子放入耐熱有機玻璃觀察室內1小時后,將鴿子由觀察室移出并送回飼養(yǎng)籠,檢查觀察籠子地面上排出的食物。本研究中的相關變量是在每種劑量下具有排食證據的鴿子的百分數。該研究的結果表示在下文的表6中。
表1到表6的數據表明通式1化合物能用于治療嘔吐和暈動病。術語“嘔吐”,當用于本發(fā)明的目的時,意指嘔吐(胃內含物實際排出)和干嘔(嘔吐動作但沒有東西排出)。因此,通式1化合物能用于抑制對刺激性運動(暈動病)或各種化學刺激物如溶瘤細胞試劑(例如順鉑)或其它心理活性劑(例如甲苯噻嗪、止痛劑、麻醉劑和多巴胺能劑)等等的嘔吐反應。
本發(fā)明方法包括以預防的形式治療嘔吐或暈動病(即使用通式1化合物,在癥狀實際出現或再次出現前防止這種哺乳動物易患的嘔吐或暈動病)。這種給藥預防方法尤其適于這樣的病情易患暈動病的和乘船、汽車或飛機旅行的病人(這通常會引起病人害暈動病)或病人正用各種化學刺激物(癌癥化學和放射療法、止痛劑和麻醉劑等等)進行治療,這些刺激物已知能引起嘔吐。
本發(fā)明的化合物,以及用于本發(fā)明方法的化合物優(yōu)選地是給藥前配制。因此,本發(fā)明另一個的實施方案是藥物配方,它包含通式1化合物,或其藥物可接受的鹽,同時混以一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或其賦形劑。
本藥物配方是用眾所周知的且容易獲得的成分通過已知方法制成的。在制造本發(fā)明的組合物時,活性成分通常是與賦形劑相混合,用賦形劑進行稀釋或包裹在作為載體的賦形劑中,該載體可以是膠囊、藥袋、紙或其它容器形式。當賦形劑作稀釋劑時,它可以是固體、半固體或液體物質,作為活性成分的媒介物、載體或介質。這樣一來,該組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或液體介質中)、含有例如高達10%(按重量計)活性化合物的軟膏、軟的和硬的明膠膠囊、栓劑、滅菌可注射溶液和無菌包裝粉劑。
合適賦形劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃耆膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。該配方另外還包括潤滑劑,如滑石、硬脂酸鎂和礦物油、潤滑劑、乳化和懸浮劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲和丙酯,甜味劑或芳香劑。本發(fā)明的組合物可以配制成通過使用本技術領域內眾所周知的方法向病人給藥之后能快速、持續(xù)或緩釋放活性成分的形式。
該組合物最好配制成單位劑量型,每一劑量含約0.5-約50mg,較通用的為1-約10mg活性成分。術語“單位劑量型”表示適于作人體和其它哺乳動物單元劑量的物理學上獨立的單位,每單位含有預定的經計算能產生所要求藥效的活性物質,同時配以合適的藥物賦形劑。
下列配方例子僅為說明并不想以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
配方1制備適用于治療暈動病的硬明膠膠囊使用下列成分數量(mg/膠囊)(-)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚 25淀粉,干的 425硬脂酸鎂 10總計 460mg將上述成分混合并以460mg的量裝入硬明膠膠囊中。
配方2制備片劑使用成分如下數量(mg/片)(±)-6-[5-(2-甲基四唑基)]-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,
5-四氫苯并[cd]吲哚 25纖維素,微晶 625膠體二氧化硅 10硬脂酸 5將這些成分混合并壓制成每片重665mg的片劑。
配方3制備適于治療嘔吐的干粉吸入器配方含下列成分重量%(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚 5乳糖 95將活性成分與乳糖混合,再將混合物加到干粉吸入器。
配方4制備適于治療嘔吐的片劑,每片含60mg的活性成分,如下(+)-6-(2-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉鹽 4.5mg
硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計 150mg使活性成分、淀粉和纖維素均通過美國篩20號目并徹底混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合并通過美國4目篩。將如此產生的顆粒在50-60℃下干燥再通過美國16目篩。將羧甲基淀粉鈉鹽、硬脂酸鎂和滑石預先通過30目美國篩,然后加到該顆粒中,混合后,在制片機上壓制成片,每片重150mg。
配方5適于治療暈動病的膠囊,每粒膠囊含20mg的藥劑,其制備如下(±)-6-(5-噁二唑基)-4-(二甲氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸鎂 1mg總計 190mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合,通過20目的US篩,裝入190mg的硬明膠膠囊中。
配方6各含225mg活性成分的栓劑,其制備如下(±)-6-(2-四唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚 225mg飽和脂肪酸甘油酯 至2000mg使活性成分通過60目的U.S篩,將其懸浮于使用必要的最低熱量預先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。將該混合物倒入額定2g容量的栓模型中再使之冷卻。
配方7適于治療嘔吐的懸浮液,每5ml劑量含50mg的藥劑,其制備如下(±)-6-(2-噻唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚 50mg黃原膠 4mg羧甲基纖維素鈉鹽(11%)微晶纖維素(89%) 50mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10mg調味香料 適量顏料 適量純水至 5ml將藥物、蔗糖和黃原膠混合,通過10目的US篩再與預先制成的微晶纖維素和羧甲基纖維鈉鹽的水溶液混合。將苯甲酸鈉、調味香料和顏料用一些水稀釋再邊攪拌邊加入。加入足夠量的水至所需體積。
配方8適于治療暈動病的膠囊,每粒含50mg的藥劑,其制備如下(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二甲氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚 50mg淀粉 507mg硬脂酸鎂 3mg總計 560mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合,通過20目的U.S篩,再裝入硬明膠膠囊中。
權利要求
1.一種制備適于治療嘔吐或暈動病藥物組合物的方法,該方法包括將通式1化合物
其中R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環(huán)丙甲基、芳基(C1-C4烷基)、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基;R3是氫、C1-C4烷基或氨基保護基團;n為1-4;R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6獨立地為氫、C1-C4烷基、或C5-C8環(huán)烷基,其前提是當R5或R6中的一個是環(huán)烷基時另一個是氫;HET是四唑基環(huán)、取代的四唑基環(huán)或芳族5-或6-元雜環(huán),所述環(huán)具有1個到三個雜原子,這些雜原子可以是相同的或不同的而且選自硫、氧和氮,其前提是該6-元雜環(huán)只能含碳和氮和進一步前提是該5-元環(huán)含不多于一個以上的氧或一個硫但不能同時氧和硫兩者都存在;或其藥物可接受的鹽與一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或其賦形劑混合。
2.按權利要求1的方法,其中該化合物中的R1和R2獨立地是C1-C3烷基。
3.按權利要求1或2的方法,其中該化合物中的R3是氫或是該化合物的藥物可接受的鹽。
4.按權利要求1、2或3任一項的方法,其中該化合物中的HET是異噁唑、吡唑或噁二唑。
5.按權利要求1的方法,其中化合物選自(+)(4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(±)-6-(3-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(4-吡唑基)-4-(二甲氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(4-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(±)-6-(2-吡啶基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(2-噻唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(5-噻唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(2-噁二唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二-環(huán)丙甲基)氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二-(環(huán)丙甲基)氨基]-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(環(huán)丙甲基)氨基]-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚;或其藥物可接受的鹽。
6.按權利要求5的方法,其中該化合物是(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚或其藥物可接受的鹽。
7.按權利要求5的方法,其中該化合物是(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-(二-正-丙氨基)-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚或其藥物可接受的鹽。
8.按權利要求5的方法,其中該化合物是(-)(4R)-6-(5-噁唑基)-4-[二-(環(huán)丙甲基)氨基]-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚或其藥物可接受的鹽。
9.一種制備通式(Ⅰ)
化合物或其藥物可接受的鹽的方法,其中R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環(huán)丙甲基、芳基(C1-C4烷基)、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基;R3是氫、C1-C4烷基或氨基保護基團;n為1-4;R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;R3和R6獨立地氫、C1-C4烷基、或C5-C8環(huán)烷基,其前提是當R5或R6中的一個是環(huán)烷基時另一個是氫;HET是四唑基環(huán)或取代的四唑基環(huán);該法包括a)將下列通式
的4-氨基-6-金屬取代四氫苯并[cd]吲哚,其中R1和R2如上述限定;Z是氨基保護基團和M是金屬部分,與下列通式HET-L的雜環(huán)化合物,其中HET如上定義,L是離去基團起反應,從而提供其中R3是氨基保護基團的通式Ⅰ化合物;b)將通式為
化合物,其中HET、R1和R2如上定義,R3是氨基保護基團脫去保護,從而提供其中R3是氫的通式Ⅰ化合物;c)將下列通式
的4-氨基-6-鹵素-取代的四氫苯并[cd]吲哚,其中R1、R2和R3如上定義和X是鹵素與通式為的有機金屬衍生物,其中HET如上定義和M是鋰、鎂、鋅、錫、汞或硼酸起反應;d)將通式為
的4-氨基-6-鹵素-取代的四氫苯并[cd]吲哚,其中R1、R2和R3如上定義且X是鹵代與通式H-HET的化合物,其中HET如上定義且H是氫,在有催化劑存在的情況下起反應;e)將通式為
的腈,其中R1、R2和R3如上定義,與一種疊氮化物起反應從而提供其中HET是四唑基環(huán)的化合物;f)將通式為
的化合物,其中R1、R2和R3如上限定,與一種疊氮化物起反應從而提供其中HET是四唑基環(huán)的化合物;g)將通式為
化合物,其中HET、R1、R2和R3如上定義,氧化從而提供通式Ⅰ化合物;或h)將通式為
的化合物,其中HET、R1、R2和R3如上定義,與藥物可接受的有機或無機酸反應,從而生成該化合物藥物可接受的酸加成鹽。
10.一種制備藥物組合物的方法,該方法包括將通式為
的化合物,其中R1是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基、環(huán)丙甲基、芳基(C1-C4烷基)、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氫、C1-C4烷基、環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基;R3是氫、C1-C4烷基或氨基保護基團;n為1-4;R4是氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6獨立地為氫、C1-C4烷基、或C5-C8環(huán)烷基,其前提是當R5或R6中的一個是環(huán)烷基時另一個是氫;HET是四唑基環(huán)或取代四唑基環(huán);或其藥物可接受的鹽與一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或其賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供一種使用某些6-雜環(huán)-4-氨基-1,3,4,5-四氫苯并[cd]吲哚及其合適的藥物配方治療嘔吐和暈動病的方法。用于所述方法的某些化合物是新的,因此還提供了這種化合物、制備該化合物的方法、使用該化合物的方法及其藥物配方。
文檔編號A61P25/28GK1094724SQ9311419
公開日1994年11月9日 申請日期1993年9月29日 優(yōu)先權日1992年9月30日
發(fā)明者R·N·布赫, M·E·弗勞, D·E·羅霍恩, 小·C·J·帕蓋特, J·M·肖斯 申請人:伊萊利利公司
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