專(zhuān)利名稱(chēng)：制備苯并酯和苯并酸的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備取代的甾族苯并酯和取代的甾族苯并酸的改進(jìn)方法。這些化合物敘述于美國(guó)專(zhuān)利4，954，446;4，937，237;4，970，205和4，882，319中，并可用于或制備用來(lái)抑制甾族化合物5-α-還原酶。
制備取代的甾族苯并酯(benzo esters)和取代的甾族苯并酸(benzo acids)的方法以前已有描述。特別是美國(guó)專(zhuān)利4，954，446介紹了使用三氟甲磺酸酐將甾族A環(huán)酚轉(zhuǎn)化成甾族三氟甲基磺酸酯中間體(＞95%的收率)，接著金屬催化羰基化成苯甲酸酯(73%的收率)，然后水解成相應(yīng)的苯甲酸(90%的收率)。
此外，在美國(guó)專(zhuān)利4，937，237和4，882，319中，公開(kāi)了使所述的甾族三氟甲基磺酸酯中間體在各種偶合劑存在下進(jìn)行金屬催化的偶合反應(yīng)(如果需要，接著進(jìn)行任意的水解反應(yīng))以生成相應(yīng)的甾族苯并酯和相應(yīng)的甾族苯并酸。
除了低的總收率外，這些公開(kāi)方法的主要缺點(diǎn)是三氟甲磺酸酐是一種昂貴的試劑，所以明顯增加了工業(yè)方法的成本。因此，在本領(lǐng)域中需要一種安全的、經(jīng)濟(jì)的和可靠的方法將甾族苯酚轉(zhuǎn)化成甾族苯并酯和甾族苯并酸。
本發(fā)明涉及一種將苯酚轉(zhuǎn)化成苯并酯和苯并酸的改進(jìn)方法。
本發(fā)明涉及一種將甾族苯酚轉(zhuǎn)化成甾族苯并酯和甾族苯并酸的改進(jìn)方法。
本發(fā)明特別涉及一種制備17β-(N-叔丁基羧基酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-羧酸及其水合物的改進(jìn)方法。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供可用于本發(fā)明方法的新中間體。
本發(fā)明提供了一種制備苯并酸或苯并酯的方法，該方法包括在適合的溶劑中苯酚與氟代磺酸酐和一種堿，優(yōu)選的是叔胺堿，例如三乙胺、吡啶或三丁胺反應(yīng)生成苯并氟磺酸酯化合物，然后，在適合的偶合劑存在下，使該苯并氟代磺酸酯化合物進(jìn)行金屬催化的偶合反應(yīng)，如果需要，接著進(jìn)行水解反應(yīng)。
本發(fā)明特別地提供了一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的方法，
R1是(i)H和CONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或R3和R4與和它們相連的氮結(jié)合在一起代表一個(gè)含有一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán);或可化學(xué)轉(zhuǎn)化成(i)部分的基團(tuán)，R2是酸或酯;該方法包括在溶劑中式(Ⅱ)化合物
(其中R1和虛線如上所述)與氟代磺酸酐和堿反應(yīng)，形成式(Ⅲ)化合物
其中R1和虛線如上所述，然后在適合的偶合劑存在下使式(Ⅲ)化合物進(jìn)行金屬催化的偶合反應(yīng)，如果需要，接著進(jìn)行水解反應(yīng)生成式(Ⅰ)化合物，然后任意地制成其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅲ化合物的反應(yīng)優(yōu)選的是，在-78℃至20℃的溫度下，特別優(yōu)選的是在-10℃至10℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化成式Ⅰ化合物的反應(yīng)優(yōu)選的是在25℃至100℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選的溫度范圍是50至90℃。
上文中和本說(shuō)明書(shū)其它所有部分和權(quán)利要求書(shū)中所用的甾族化合物核碳原子的編號(hào)和環(huán)的字母標(biāo)志如下所示
式Ⅰ化合物包括R1或可用已知化學(xué)反應(yīng)(例如Van Nostrand Reinhold Company(1972)出版的J.Fried和J.Edwards的Organic Reactions in steroid Chemistry.所述)化學(xué)轉(zhuǎn)化成R1的那些基團(tuán)，只要R1不包括任何這樣的基團(tuán)，即該基團(tuán)對(duì)本發(fā)明方法不起作用。將所述基團(tuán)轉(zhuǎn)化成R1的反應(yīng)是用本文介紹的或要求的合成路線中的產(chǎn)物來(lái)進(jìn)行的，或者適當(dāng)?shù)鼗騼?yōu)選地用這些合成路線中的某些中間體來(lái)進(jìn)行。例如，羧酸取代基可通過(guò)將其轉(zhuǎn)化成酰基鹵，接著與胺反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成羧基酰胺。羧酸酯取代基可轉(zhuǎn)化成酸，并進(jìn)行如上所述的處理。腈可在酸的催化作用下通過(guò)與烷基化劑，例如乙酸叔丁酯或叔丁醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成羧酰胺。
除非另有說(shuō)明，本文所用的C1-n烷基是指具有1至n個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈。
在使用本發(fā)明方法來(lái)制備式(Ⅰ)的優(yōu)選甾族苯并酸和優(yōu)選甾族苯并酯的過(guò)程中，合成了下式(Ⅳ)的新中間體;
其中R1是(i)H和CONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或R3和R4及和它們相連的氮原子結(jié)合在一起代表一個(gè)含有一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán);或可化學(xué)轉(zhuǎn)化成(i)部分的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“金屬催化的偶合反應(yīng)”是指制備的氟磺化化合物在合適的有機(jī)溶劑中與堿、膦、或C1-6al KOH、金屬催化劑和偶合劑進(jìn)行的反應(yīng)，其中所述的有機(jī)溶劑，優(yōu)選的是二甲基亞砜-C1-6OH溶液(當(dāng)需要酯時(shí))或甲苯，二甲基甲酰胺或THF(當(dāng)需要酸時(shí));所述的堿，優(yōu)選的是叔胺堿，例如三乙胺、吡啶或三丁胺;所述的膦是例如二(二苯基膦基)烷烴，優(yōu)選的是1，3二(二苯基膦基)丙烷或三-鄰-甲苯基膦;所述的金屬催化劑，優(yōu)選的是鈀催化劑，例如乙酸鈀(Ⅱ)、氯化鈀(Ⅱ)和二(三苯基膦)乙酸鈀Ⅱ。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“偶合劑”是指可與芳基反應(yīng)生成酸或酯的化合物。當(dāng)將偶合劑加入到本文所述的金屬催化的偶合反應(yīng)中，產(chǎn)生本文所述的優(yōu)選的酸和酯基時(shí)，該優(yōu)選的偶合劑是一氧化碳(產(chǎn)生-COOH)、乙酸乙基三丁基甲錫烷酯(產(chǎn)生CH2COOH)、亞磷二甲酯(產(chǎn)生-(P(O)(OH)2)和次磷酸晶體(產(chǎn)生-PH(O)OH)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“苯酚”是指羥基化的六元芳環(huán)、它可以是未取代的或被非反應(yīng)性的取代基所取代，所說(shuō)的芳環(huán)也可以是多環(huán)分子，例如萘基或甾族分子的一部分，所說(shuō)的分子可以是未取代的或被非反應(yīng)性的取代基所取代。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“酸”是指可作為質(zhì)子給予體的任何基團(tuán)，其包括(但不只限于這幾種)-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、-SO3H和-(CH2)1-3-COOH。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“酯”是指由上述酸構(gòu)成的基團(tuán)，其中可給予的一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子被烷基取代基所取代。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“甾族苯并”是指具有芳族A環(huán)的甾族化合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑”是指有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫化碳、四氫呋喃(THF)、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、二甲基亞砜、甲醇或二甲基甲酰胺。
用于制備式Ⅱ化合物的優(yōu)選的堿是三乙胺。用于制備式Ⅱ化合物的優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。用于所述的金屬催化的偶合反應(yīng)的優(yōu)選催化劑是乙酸鈀(Ⅱ)。用于描述式(Ⅰ)中的R2的優(yōu)選酸包括-COOH、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、-SO3H、和-(CH2)-COOH，其中特別優(yōu)選的酸是-COOH。
本發(fā)明可用于將苯酚轉(zhuǎn)化成苯并酯和苯并酸。
本發(fā)明優(yōu)選的方面是將甾族苯酚轉(zhuǎn)化成甾族苯并酯和甾族苯并酸。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽是用對(duì)本發(fā)明適合的、本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員所公知的方法制備。
因此，本發(fā)明的優(yōu)選方法特別適用于制備結(jié)構(gòu)式ⅢA的化合物
和用一個(gè)步驟或兩個(gè)步驟將其轉(zhuǎn)化成下列結(jié)構(gòu)式(ⅠA)的化合物
或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
下列實(shí)施例說(shuō)明了使用氟磺酸酐由苯酚制備苯并酯和苯并酸。這些實(shí)施例并不旨在限定如上所述或如下所要求的本發(fā)明的范圍。
Ⅰ.合成實(shí)施例二甲基甲酰胺、草酰氯、叔丁胺、三乙胺、二甲基亞砜、1，3二(二苯基膦基)丙烷、乙酸鈀、三正丁胺、甲酸、二(三苯基膦)乙酸鈀、氯化鋅、三-鄰-甲苯基膦、氟化鈉、苯酚、1，3-二甲基苯酚、雌酮、三甲基甲硅烷基氰化物、碘化鋅、磷酰氯、10%碳上的鈀、乙酸叔丁酯和3-羥基吡啶都可從Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)得到。
一氧化碳可從Matheson Gas Products(E.Rntherford，NJ)得到。
17β-氰基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基甲磺酸酯是由Barton等人，在J.Chem.Soc.(C)，1968，2283中所述的方法制備。氟磺酸酐是由S.Kongpricha等人，在Inorg.Syn.1968，XI，151中所述的方法制備。乙酸乙基三丁基甲錫烷酯是由A.Zapata等人，在Syn.Comm.1984，14，27中所述的方法制備實(shí)施例117β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸A.3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲酸，17α/β異構(gòu)體將17β-氰基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基甲磺酸酯(10.0g，1摩爾當(dāng)量)，氫氧化鈉(34g，30.5摩爾當(dāng)量)和乙二醇(200mL)的混合物加熱至150℃5小時(shí)，將該熱反應(yīng)溶液冷卻至110℃;并用水(200mL)稀釋?zhuān)脻恹}酸調(diào)節(jié)溶液的PH值至2.0，將得到的漿液冷卻至0℃，并攪拌1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾離析產(chǎn)物，用水(600mL)充分洗滌，在100℃下真空干燥，得到3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲酸，17α/β異構(gòu)體的混合物(8.5g，77/23∶17α/β異構(gòu)體)，收率為99%，熔點(diǎn)250-270℃。
B.3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺將草酰氯(384ml，4.0摩爾當(dāng)量)慢慢加入到劇烈攪拌過(guò)的DMF(348ml，4.1摩爾當(dāng)量)和二氯甲烷(4800ml)的溶液中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在5-15℃之間。當(dāng)將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘時(shí)生成了白色絮凝懸浮液，將3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-甲酸，17α/β異構(gòu)體(329g，1摩爾當(dāng)量，77/23∶17α/β異構(gòu)體)加入到反應(yīng)中，并攪拌2小時(shí)，將該反應(yīng)溶液加入到劇烈攪拌過(guò)的叔丁胺(1200ml，10.4摩爾當(dāng)量)和二氯甲烷(1600ml)的混合物中慢慢驟冷，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在5-15℃之間，將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，將水(3.0L)加入到反應(yīng)混合物中，并攪拌1小時(shí)，將產(chǎn)物空吸過(guò)濾，用水(14.0L)洗滌濾餅，在真空爐(65℃，室內(nèi)真空)中干燥產(chǎn)物至恒重，得到3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(233g)的白色固體，產(chǎn)率為60%，熔點(diǎn)304-305℃。
C.3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺將充分?jǐn)嚢柽^(guò)的含3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(231g，1摩爾當(dāng)量)，二氯甲烷(2300ml)和三乙胺(132g，2摩爾當(dāng)量)的溶液冷卻至0-10℃。得到的漿液用氟磺酸酐(154g，1.3摩爾當(dāng)量)處理，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于10℃，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，在劇烈攪拌下加入水(1.0L)，分離出有機(jī)相，并在大氣壓下蒸餾至最終體積為約986ml，加入水(1283mL)，繼續(xù)蒸餾直到二氯甲烷完全除去，即當(dāng)顯示頭溫降至低于35℃時(shí)。將二甲基亞砜(4.26L)加入到殘留物中，然后將混合物加熱至100℃，在4小時(shí)內(nèi)，將攪拌過(guò)的混合物冷卻至室溫，在此期間產(chǎn)物結(jié)晶出。反應(yīng)混合物在15-20℃下攪拌1.0小時(shí)，然后通過(guò)過(guò)濾離析。用水(1.0L)洗滌固體產(chǎn)物，并充分空氣干燥，磨碎該物質(zhì)，并在4L水中再成漿30分鐘，過(guò)濾離析出的產(chǎn)物，在80℃下真空干燥，得到3-氟磺酰基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(237.3g)，產(chǎn)率為83%，熔點(diǎn)138-141℃。
D.17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸甲酯將二甲基亞砜(1350mL)、甲醇(75mL，5.4摩爾當(dāng)量)、3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(150g，1摩爾當(dāng)量)、三乙胺(76.3g，2.2摩爾當(dāng)量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(1.41g，0.01摩爾當(dāng)量)裝入一容器中，攪拌該混合物直到得到溶液，加入乙酸鈀(0.768g，0.01摩爾當(dāng)量)，將該燒瓶用一氧化碳充氣和抽空三次，用7psi一氧化碳將該容器加壓，并迅速攪拌反應(yīng)溶液，將反應(yīng)溶液加熱至75℃，在約1.5小時(shí)內(nèi)完成一氧化碳的放出，將反應(yīng)溶液冷卻至15℃并攪拌2小時(shí)?？瘴^(guò)濾離析出固體產(chǎn)物，將母液用來(lái)沖洗反應(yīng)器內(nèi)部。用水(1.5L)充分洗滌固體產(chǎn)物，在95℃下真空干燥，得到純的17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸甲酯(116.4g)，產(chǎn)率為85%，熔點(diǎn)為155-157℃。
E.17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(酐和水合物)將含甲醇(80ml)、水(80ml)、17β-(N-叔丁基羧基酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸甲酯(15.9g，1摩爾當(dāng)量)和氫氧化鈉(4.80g，3摩爾當(dāng)量)的混合物加熱以回流8-12小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾該熱的反應(yīng)溶液，用60℃的水(80ml)洗滌濾墊，用水(80ml)稀釋濾液，通過(guò)蒸餾至頭溫為100℃而除去甲醇。將混合物冷卻至60℃，并加入到1.5N鹽酸(160mL)中在劇烈攪拌下驟冷，將得到的白色懸浮液攪拌15分鐘。將漿液冷卻至0-5℃并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾離析出產(chǎn)物，用去離子水洗滌，在100℃下真空干燥，得到純的17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(15.1g)，產(chǎn)率為99%，熔點(diǎn)為235-238℃。
無(wú)水17β-N-叔丁基甲酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸是通過(guò)從乙腈中蒸餾，濃縮和冷卻從而從粗物料中共沸除去水而制得，過(guò)濾離析出固體并干燥，產(chǎn)率為71%。另外，水合形式的17β-N-叔丁基羧基酰胺-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸是通過(guò)從含水異丙醇中重結(jié)晶而得到，產(chǎn)率為70-80%。
17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸是這樣一種化合物，該化合物目前正在進(jìn)行治療良性前列腺肥大的臨床試驗(yàn)。為了確定該化合物最佳的和可重復(fù)的生物可用性分布情況，將該化合物的無(wú)水形式和水合形式分離開(kāi)是有必要的。
實(shí)施例217β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(無(wú)水的和水合的)將5種不同體積的二甲基甲酰胺、3-氟磺酰基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(1摩爾當(dāng)量，由實(shí)施例1C中所述的方法制備)、三正丁胺(4.5摩爾當(dāng)量)、甲酸(2摩爾當(dāng)量)和二(三苯基膦)乙酸鈀(0.02摩爾當(dāng)量)裝入一容器中，將該燒瓶抽空并用一氧化碳充氣三次，用7psi一氧化碳將容器加壓，并迅速攪拌反應(yīng)溶液。加熱該反應(yīng)溶液至75℃直到完成一氧化碳的放出。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用水洗滌有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機(jī)相，得到粗的17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸。如實(shí)施例1E中所述，制備無(wú)水的和水合的17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸，收率為70-80%。
實(shí)施例3乙基-17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-乙酸將氯化鋅(1.91g，1.4摩爾當(dāng)量)稱(chēng)量放入裝有攪棒和橡膠蓋的200mL燒瓶中，真空下將混合物加熱至150℃1小時(shí)，將燒瓶冷卻至25℃，并用氬破壞真空。將3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(4.38g，1摩爾當(dāng)量，由實(shí)施例1C中所述的方法制備)，乙酸乙基三叔丁基甲錫烷酯(5.28g，1.4摩爾當(dāng)量)和二甲基甲酰胺(20.0mL)加入到該燒瓶中，將燒瓶抽空并用氬沖洗三次，加入三-鄰-甲苯基膦(0.091g，0.03摩爾當(dāng)量)和乙酸鈀(0.045g，0.02摩爾當(dāng)量)，將反應(yīng)容器抽空并用氬沖洗三次。混合物在80℃下加熱1.0小時(shí)，加入甲苯(100mL)和水(100mL)，將混合物攪拌5分鐘，用硅藻土過(guò)濾混合物并倒入分液漏斗，分離出水層并丟棄，再用水(100mL)洗滌有機(jī)相，用飽和氟化鈉(2×50mL)洗滌有機(jī)相，每次洗滌后用硅藻土過(guò)濾，用水(2×50mL)洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，然后真空下濃縮，離析出稠油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例4苯甲酸甲酯A.氟磺酸苯酯將苯酚(1摩爾當(dāng)量)和三乙胺(2.5摩爾當(dāng)量)在二氯甲烷中的溶液冷卻至-5℃，在溫度保持在-5和0℃之間的情況下用氟磺酸酐處理，攪拌1小時(shí)后，用水(100mL)驟冷反應(yīng)溶液。分離出有機(jī)相并用水(100mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空濃縮該溶液，得到氟磺酸苯酯的粗無(wú)色油。
B.苯甲酸甲酯在23℃并攪拌下，并在溫和地通入一氧化碳物流的情況下，將氟磺酸苯酯(1.0g，1摩爾當(dāng)量)溶于二甲基亞砜(10mL)中，并立刻加入甲醇(5.0mL，2.2摩爾當(dāng)量)和三乙胺(1.15g，2摩爾當(dāng)量)，將乙酸鈀(0.064g，0.05摩爾當(dāng)量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.116g，0.05摩爾當(dāng)量)混合，同時(shí)加入到迅速攪拌的混合物中，在15分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫度升高至70℃，反應(yīng)溶液的顏色由淺黃色變至紅/黑色，1.0小時(shí)后將反應(yīng)溶液冷卻至23℃。將反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中，然后混合物用二氯甲烷(50mL)萃取，二氯甲烷層用水(50mL)萃取三次，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾。真空下除去溶劑，通過(guò)球管-球管(bulb to bulb)蒸餾純化粗產(chǎn)物，得到苯甲酸甲酯(0.62g)的無(wú)色油。
實(shí)施例5苯甲酸將5種不同體積的二甲基甲酰胺、氟磺酸苯酯(1摩爾當(dāng)量，由實(shí)施例4A所述的方法制備)、三正丁胺(4.5摩爾當(dāng)量)、甲酸(2摩爾當(dāng)量)和二(三苯基膦)-乙酸鈀(0.02摩爾當(dāng)量)裝入一容器中，將該燒瓶抽空并用一氧化碳充氣三次，用7psi一氧化碳將容器加壓，并迅速攪拌反應(yīng)溶液。將反應(yīng)溶液加熱至75℃直到完成一氧化碳的放出。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)層，用水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機(jī)相，得到粗苯甲酸，該苯甲酸用硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯)提純。
實(shí)施例63，5-二甲基苯甲酸甲酯A.氟磺酸1，3-二甲基苯酯將1，3-二甲基苯酚(1摩爾當(dāng)量)和三乙胺(2.5摩爾當(dāng)量)在二氯甲烷中的溶液冷卻至-5℃，在溫度保持在-5和0℃之間的情況下用氟磺酸酐(1.3摩爾當(dāng)量)處理，攪拌1小時(shí)后用水(100mL)驟冷反應(yīng)溶液，分離有機(jī)相并用水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空濃縮該溶液，得到氟磺酸1，3-二甲基苯酯的粗無(wú)色油。
B.3，5-二甲基苯甲酸甲酯將氟磺酸1，3-二甲基苯酯(1.16g，摩爾當(dāng)量)與二甲基亞砜(10mL)、三乙胺(1.15g，2摩爾當(dāng)量)和甲醇(5.0mL，2.2摩爾當(dāng)量)混合，將該混合物抽空并用一氧化碳沖洗三次，混合物保持在一氧化碳的輕度正壓下，同時(shí)加入乙酸鈀(0.064g，0.05摩爾當(dāng)量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.116g，0.05摩爾當(dāng)量)。將混合物抽空并用一氧化碳沖洗，在輕度的正一氧化碳?jí)毫ο聦⒒旌衔锛訜嶂?5℃2小時(shí)，將混合物倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并二氯甲烷層并用水(2×100mL)萃取，二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾，真空下除去溶劑，得到0.750g的3，5-二甲基苯甲酸甲酯的無(wú)色油。
實(shí)施例717β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸(無(wú)水的和水合的)A.3-氟磺?；?雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮將雌酮(10.0g，1摩爾當(dāng)量)和三乙胺(9.3g，2.5摩爾當(dāng)量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷卻至-5℃，并在溫度保持在-5至0℃之間的情況下用氟磺酸酐(4.9g，1.3摩爾當(dāng)量)處理，攪拌1小時(shí)后用水(100mL)驟冷反應(yīng)溶液，分離有機(jī)相，用水(100mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮該溶液，得到粗固體，該固體是用脫色碳從甲醇中重結(jié)晶，得到3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17-酮(9.6g)，產(chǎn)率74%，熔點(diǎn)99-102℃。
B.17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯將含3-氟磺?；?雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(2.0g，1摩爾當(dāng)量)、三甲基甲硅烷基氰化物(1.4g，2.5摩爾當(dāng)量)、碘化鋅(0.1g，0.05摩爾當(dāng)量)和二氯甲烷(20mL)的混合物加熱至45℃，并攪拌45分鐘，用水(25mL)驟冷該反應(yīng)溶液，分離有機(jī)相，用水(25mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機(jī)相，得到粗固體，將該固體從甲醇重結(jié)晶，得到17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(1.9g)，產(chǎn)率76%，熔點(diǎn)104-108℃。
C.17-氰基-1，3，5(10)，16-四烯-3-基氟磺酸酯將含17α-氰基-17β-三甲基甲硅烷氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(2.0g，1摩爾當(dāng)量)、磷酰氯(2.2g，2.5摩爾當(dāng)量)和吡啶(8mL)的混合物加熱回流17小時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并加入到濃鹽酸(25mL)和碎冰(20mL)的混合物中驟冷，分離水相并用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有機(jī)相，用水(2×25mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空下濃縮有機(jī)相，得到一種粗油，將該粗油研制并從甲醇重結(jié)晶，得到17-氰基-1，3，5(10)，16-四烯-3-基氟磺酸酯(1.0g)，產(chǎn)率50%，熔點(diǎn)110-112℃。
D.17β-氰基-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯將17-氰基-1，3，5(10)，16-三烯-3-基氟磺酸酯(0.5g，1摩爾當(dāng)量)、10%碳上鈀(35mg)，冰醋酸(2mL)和乙酸乙酯(25mL)的混合物在室溫和1大氣壓的氫氣氛中攪拌6小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑，濾液在真空下濃縮，得到一種油，該油用乙醇研制，并從乙醇中重結(jié)晶，得到17β-氰基-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(0.45g)，產(chǎn)率90%，熔點(diǎn)126-129℃。
E.3-氟磺酰基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺將17β-氰基-1，3，5(10)-三烯-3-基氟磺酸酯(5g，1摩爾當(dāng)量)和乙酸叔丁酯(40mL)的充分?jǐn)嚢璧娜芤杭訜嶂?0℃，加入濃硫酸(1.0mL，1.3摩爾當(dāng)量)，然后在40-55℃下攪拌溶液6.5小時(shí)，冷卻溶液至室溫，然后加入水(30mL)中驟冷，加入更多的水(40mL)，用二氯甲烷(200mL)萃取混合物，用3N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)混合物至PH7，分離有機(jī)相，并真空濃縮，得到一種粗固體，該固體從DMSO(90mL)/水(45mL)中重結(jié)晶，然后干燥，得到3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺(5.23g)，產(chǎn)率85%，熔點(diǎn)148-150℃。
用實(shí)施例1D和1E所述的方法處理3-氟磺?；?1，3，5(10)-三烯-17β-N-叔丁基甲酰胺，制得17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸，無(wú)水的和水合的此種化合物。
實(shí)施例8煙酸甲酯A.吡啶-3-氟磺酸酯將3-羥基吡啶(1摩爾當(dāng)量)和三乙胺(2.5摩爾當(dāng)量)在二氯甲烷中的溶液冷卻至-5℃，并在溫度保持在-5和0℃之間的情況下用氟磺酸酐(1.3摩爾當(dāng)量)處理，攪拌1小時(shí)后，用水(100mL)驟冷反應(yīng)溶液，分離有機(jī)相，用水(100mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，溶液在真空下濃縮，得到吡啶-3-氟磺酸酯的粗無(wú)色油。
B.煙酸甲酯在23℃并攪拌下，并在慢慢地通入一氧化碳物流的情況下，將吡啶-3-氟磺酸酯(1摩爾當(dāng)量)溶于二甲基亞砜(10mL)中，同時(shí)加入甲醇(5.0mL)和三乙胺(2摩爾當(dāng)量)。將乙酸鈀(0.05摩爾當(dāng)量)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(0.05摩爾當(dāng)量)混合，并同時(shí)加入到迅速攪拌過(guò)的上述混合物中，在15分鐘內(nèi)將反應(yīng)溫度升高至70℃，1.0小時(shí)后將反應(yīng)溶液冷卻至23℃。將反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL)萃取混合物，用水(50mL)萃取二氯甲烷層三次，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，真空下除去溶液，用硅膠色譜法提純粗產(chǎn)物，得到煙酸甲酯晶體。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽，水合物和溶劑化物的方法
其中R1是(i)H和CONR3和R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基；或R3和R4與和其相連的氮結(jié)合在一起代表一個(gè)含有一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán)；或可化學(xué)轉(zhuǎn)化成(i)部分的基團(tuán)R2是酸或酯；該方法包括在溶劑中式(Ⅱ)化合物與氟磺酸酐和堿反應(yīng)，
其中R1如上所述，生成式Ⅲ化合物，
其中R1如式(Ⅱ)中所述，然后在適合的偶合劑存在下，使所述的式(Ⅲ)化合物進(jìn)行金屬催化的偶合反應(yīng)，如果需要，接著任意地進(jìn)行水解反應(yīng)，生成式Ⅰ化合物，然后，如果需要，任意地制成藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的堿是三乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所說(shuō)的金屬催化劑是鈀催化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的式Ⅰ化合物通過(guò)從含水有機(jī)溶劑中重結(jié)晶而分離，從而形成水合產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中制備的化合物是一水合物形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中制備的化合物是17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸-水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2是-SO3H、-P(O)(OH)2、-PH(O)OH、或-(CH2)1-3COOH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2是-COOH。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中制備的化合物是
或其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
10.一種制備甾族苯并酯或甾族苯并酸的方法，該方法包括在溶劑中甾族苯酚與氟磺酸酐和堿反應(yīng)，生成相應(yīng)的苯并氟磺酸酯甾族化合物，然后在合適的偶合劑存在下，使所述的苯并氟磺酸酯甾族化合物發(fā)生金屬催化的偶合反應(yīng)，如果需要，接著任意地進(jìn)行水解反應(yīng)。
11.一種制備苯并酯或苯并酸的方法，該方法包括在溶劑中苯酚與氟磺酸酐和堿反應(yīng)，生成相應(yīng)的苯并氟磺酸酯化合物，然后在合適的偶合劑存在下，使所述的苯并氟磺酸酯化合物進(jìn)行金屬催化的偶合反應(yīng)，如果需要，接著任意地進(jìn)行水解反應(yīng)。
12.一種結(jié)構(gòu)如下的化合物
其中R1是(i)H和CONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基;或R3和R4與和其相連的氮結(jié)合在一起代表一個(gè)含有一個(gè)選自氧和氮的其它雜原子的5-6元飽和環(huán);或可化學(xué)轉(zhuǎn)化成(i)部分的基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1是-CN，-COOH，CON(H)叔丁基。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中式Ⅰ的化合物是17β-(N-叔丁基甲酰胺)-雌-1，3，5(10)-三烯-3-甲酸。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種制備苯并酯和苯并酸的改進(jìn)方法，本發(fā)明還涉及用于所說(shuō)的方法的新中間體。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1077200SQ9310117
公開(kāi)日1993年10月13日 申請(qǐng)日期1993年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月6日
發(fā)明者N·H·貝恩, M·馬圭爾 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司