專利名稱：6-(取代的)亞甲基青霉烷酸類；6-(取代的)羥甲基青霉烷酸類及其衍生物的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新穎的6-(取代的)亞甲基青霉烷酸類、新穎的6-(取代的)羥甲基青霉烷酸類、其酯類和醫(yī)藥上適用的鹽類、含有它們的醫(yī)藥組合物、其制備方法以及用它們作為青霉素酶抑制劑和其中間體。
在抗菌劑中，最為人所熟知和使用最廣泛的一類是稱為青霉素抗菌素的這類物質(zhì)。這些化合物的特征是，它們都有一個(gè)由2-氮雜環(huán)丁酮(青霉素)環(huán)所構(gòu)成的核，稠合到四氫噻唑環(huán)或者二氫-1，3-噻嗪環(huán)上。當(dāng)該核含四氫噻唑環(huán)時(shí)，這些化合物通常被叫作青霉素，而當(dāng)該核中含有二氫噻嗪環(huán)時(shí)，所形成的化合物則叫作先鋒霉素族抗菌素。在臨床實(shí)踐中，普通采用的青霉素類中，比較典型的有芐青霉素(青霉素G)、苯氧甲基青霉素(青霉素V)、氨芐青霉素和羧芐青霉素;普通先鋒霉素族抗菌素中，以先鋒霉素Ⅰ、先鋒霉素Ⅳ和頭孢唑啉為代表。
然而，作為有價(jià)值的化學(xué)醫(yī)療劑，青霉素抗菌素雖然使用得廣、又廣為接受，但是它們有一個(gè)主要缺點(diǎn)，即在青霉素類中有些青霉素對(duì)某些微生物不起作用。據(jù)認(rèn)為，某種特定微生物對(duì)于某種特定青霉素抗菌素在很多情況下產(chǎn)生抗藥性，其原因是該微生物產(chǎn)生一種青霉素酶的結(jié)果，它破壞青霉素類和先鋒霉類族抗菌素之青霉素環(huán)，生成無(wú)抗菌活性的產(chǎn)物。但是，某些物質(zhì)對(duì)于青霉素酶具有抑制能力，而且當(dāng)把青酶素霉抑制劑與青霉素或者先鋒霉素族抗菌素結(jié)合使用時(shí)，可以提高或者增加青霉素或者先鋒霉素族抗菌素抗某些微生物的作用。據(jù)認(rèn)為，當(dāng)青霉素酶抑制物質(zhì)與青霉素抗菌素結(jié)合使用時(shí)，抗菌活性提高，比單個(gè)成份抗菌活性之和大得多。
因此，本發(fā)明提供了一些新化合物，這些化合物是6-(取代的)亞甲基青霉烷酸類、其1-氧化物、1，1-二氧化物及其在體內(nèi)容易水解的酯類。這些新的青霉烷酸及其在體內(nèi)容易水解的酯類，是細(xì)菌青霉素酶的有效抑制劑。而且，還提出了使用這些新穎的酸、其鹽和某些容易水解的該酸的酯類，提高青霉素抗菌素有效性的方法。
另外，還提供了具有羧基保護(hù)性基團(tuán)的、6-(取代的)亞甲基青霉烷酸類、其1-氧化物類和1，1-二氧化物類的衍生物，所說(shuō)的化合物可以用作化學(xué)中間產(chǎn)物。
不僅如此，本發(fā)明還提供了6-(取代的)羥甲基青霉烷酸類、其1-氧化物類、1，1-二氧化物類及其鹽類和酯類，這些物質(zhì)既可以作為化學(xué)中間產(chǎn)物，又可以作為青霉素酶抑制劑使用。
歐洲專利申請(qǐng)No50，805公開(kāi)了具有以下結(jié)構(gòu)式的可以作為青霉素酶抑制劑使用的化合物
-(Ⅲ)其中，n為0、1或者2，R1是CN或者某些羰基部分;R2是氫、低級(jí)烷基或鹵素，R3是氫或者容易水解的基團(tuán)。同文中還公開(kāi)了6-氧青霉烷酸酯類、相應(yīng)的亞砜類和砜類，以及通過(guò)使之與分子式為R1R2C＝P(C6H5)3的正膦的化合物(PhosPhoran)反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物的方法。
特別是在英國(guó)專利申請(qǐng)GB2，053，220A中公開(kāi)了某些6-亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸類和上述結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的酯類，其中n為2，R1和R2各自單獨(dú)代表氫、任意選擇取代的烷基、芳基、任意選擇取代的環(huán)烷基、芳烷基或者任意選擇取代的氨基，或者由R1和R2與和與之連接的碳原子共同構(gòu)成3至7元碳環(huán)或者雜環(huán)。
美國(guó)專利No4，287，181中公開(kāi)了某些6-取代的青霉烷酸1，1-二氧化物類及其酯類，其中6-取代基是
除了別的以外，R3是氫或者鏈烷?；?，R4是氫(C1-C4)烷基、苯基、芐基或吡啶基，這些物質(zhì)均可用作青霉素酶抑制劑。
本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式為
的新6-(取代的)亞甲基青霉烷酸酯類，其中，n為0、1或2，R1是Ra或者Rb，而Ra是由四氫吡喃基、烯丙基、芐基、4-硝基芐基、二苯甲基、2，2，2-三氯乙基、叔-丁基和苯甲酰甲基中選擇出來(lái)的羧基保護(hù)性基團(tuán)的殘基，Rd是氫或者由3-〔2-苯并(C)呋喃酮基〕、4-丁烯內(nèi)酯基、r-丁內(nèi)酯-4-基、
中選擇出來(lái)的在體內(nèi)容易水解的酯基的殘基;R4和R5都是氫或者甲基，R6是(C1-C5)烷基，R14是
其中X2是已知先鋒霉素族抗菌素青霉素抗菌素的3-取代基，R15分別是已知青霉素的6-取代基或者先鋒霉素族抗菌素青霉素抗菌素的7-取代基。特別優(yōu)選的R14是上述的青霉素殘基，其中R15是2-苯乙酰胺基、2-苯氧乙酰胺基、D-2-氮基-2-苯乙酰胺基、D-2-氨基-2-(4-羥苯基)乙酰胺基、2-羰基-2-苯基乙酰胺基、2-羧基-2-(2-噻吩基)-乙酰胺基、2-羧基-2-(3-噻吩基)-乙酰胺基、D-2-(4-乙基-2，3-二氧
嗪碳酰氨基)-2-苯基乙酰胺基、D-2-(4-乙基-2，3-二氧
嗪碳酰氨基)-2-(4-羥苯基)乙酰胺基或者2，2-二甲基-4-苯基-5-咪唑啉酮-1-基;
R2和R3中，一個(gè)是氫，另一個(gè)是Cl、CH2OH、乙烯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷磺?；?、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、R7C6H4，R7C6H4S，-CH(R4)NR16R17，
，
m是2或者3，P是0或者1，t是0、1或者2，X1是S、O或者NR11，R7是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙氧基、羥基、羧基(C2-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷基羰基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、NR8R9、CONR8R9、NHCOR10、NO2、Cl、Br、CF3或者SR8;R8和R9二者都是氫、(C1-C4)烷基、苯基或者芐基;R10是(C1-C4)烷基、CF3或者苯基;R11是氫、CH3、C2H5或者CH3CO;R16和R17二者都是氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)羥烷基，或者R16和R17和與之連接的氮原子一起組成5至7元雜環(huán)基團(tuán)，最適用的這些雜環(huán)基團(tuán)是吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或者4-甲基哌嗪基;
或者所說(shuō)化合物為醫(yī)藥上適用的酸的加成鹽，其中R2或者R3是含有堿性氮原子的基團(tuán);
或者所說(shuō)化合物的醫(yī)藥上適用的陽(yáng)離子鹽，其中R1是氫，或者R2或者R3含有羧基。
上述的化合物中，R1是Ra的化合物在制備R1是Rb的化合物時(shí)作為中間體使用。R1是Rb的化合物是本發(fā)明的活性青霉素酶抑制劑。
本發(fā)明還提供了6-(R12R13-取代的)羥甲基青霉烷酸類、1-氧化物類、1，1-二氧化物類及其酯類，其結(jié)構(gòu)式為
-(Ⅱ)
其中，n和R1與上面定義(Ⅰ)式化合物時(shí)說(shuō)明的相同，X3是H或者Br，R12和R13中一個(gè)是氫，另一個(gè)是乙烯基，(C1-C4)烷磺?；⑦秽?、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、R7C6H4，CH(R4)NR16R17，
，
如果R12或者R13是
，而且P為0，則R7不是H或者CH3;R18是H、(C2-C5)鏈烷酰基、(C2-C5)烷氧基碳?；⑦拎夯减；?、苯甲酰基、CF3CO或者CON-R8R9;而且m、p、t、R7R8、R9、R11、R16、R17和x1與前面定義過(guò)的相同;
或者其醫(yī)藥上適用酸的加成鹽或者羧酸酯鹽。
(Ⅱ)式所示的化合物，全部于制備相應(yīng)的(Ⅰ)式的6-(取代的)亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸酯類化合物時(shí)用作化學(xué)中間體。而且，(Ⅱ)式所示的化合物、(其中R1是氫或者上面規(guī)定的在體內(nèi)容易水解的酯基的殘基)，由于其青霉素酶抑制活性而可以使用，尤其是與青霉素抗菌素結(jié)合使用時(shí)效果更好。
(Ⅰ)式所示的化合物中，最先選用的化合物是其中n等于0或者2，R2和R3中有一個(gè)是氫，另一個(gè)是呋喃基、噻吩基、CH2OH、苯基、甲磺酰基、N-甲基吡咯基、
的那些化合物。
(Ⅱ)式化合物里，最先選用的化合物是由以下取代基限定的物質(zhì)，即n等于零或者2，R12和R13中有一個(gè)是氫，另一個(gè)是乙烯基、2-呋喃基、2-噻吩基、N-甲基吡咯-2-基、N-乙酰基吡咯-2-基、3-羥基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、
以及R18是H或者CH3CO。
具體選用的羧基保護(hù)性基團(tuán)Ra，是烯丙基、苯甲基、叔-丁基和2，2，2-三氯乙基，特別優(yōu)選烯丙基，因?yàn)槭褂孟┍鶃?lái)制備和除去都容易。
在上面規(guī)定的那些在體內(nèi)容易水解的酯基的殘基中，即Rb中，具體選用的是
最先選用的殘基Rb，其中的R4和R5都是氫，R6與前面定義過(guò)的相同。
本發(fā)明除提供了(Ⅰ)式和(Ⅱ)式所表示的化合物之制造方法外，還提供了醫(yī)治哺乳動(dòng)物(包括人體)體內(nèi)細(xì)菌感染的方法，這包括，當(dāng)哺乳動(dòng)物需要這種醫(yī)療時(shí)，下藥抗菌生效量的(Ⅰ)式化合物，此化合物中R1是上述定義的Rb。
此外，本發(fā)明還提出了醫(yī)治哺乳動(dòng)物(包括人)細(xì)菌感染用的醫(yī)藥組合物，其中含有抗菌生效量的(Ⅰ)式化合物(R1是Rb)。
用(Ⅰ)式和(Ⅱ)所表示的化合物(其中，R1是上面定義的Rb)可以用作青霉素酶的抑制劑。按照這個(gè)機(jī)理，這些化合物能提高青霉素抗菌素(青霉素類和先鋒霉素族抗菌素類)的抗菌活性，尤其是提高對(duì)于通過(guò)產(chǎn)生酶(青霉素酶)而出現(xiàn)對(duì)青霉素抗菌素有抗藥性或者部分抗藥性的那些微生物的抗菌活性，否則所產(chǎn)生的酶(青霉素酶)就會(huì)破壞或者部分破壞青霉素抗菌素。用這種方式增加了青霉素抗菌素的各種活性。
本發(fā)明進(jìn)一步提出了醫(yī)治哺乳動(dòng)物(包括人體)細(xì)菌感染的方法，此方法包括給需要這種治療的哺乳動(dòng)物下藥抗菌生效量的某種青霉素或者先鋒霉素(具體地說(shuō)是下面所列舉的)和青霉素酶抑制量的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物。
所提出的這些化合物雖然一般能提高青霉素抗菌素的活性，但是發(fā)現(xiàn)這些化合物與臨床實(shí)用中確定采用的某種青霉素或者先鋒霉素結(jié)合起來(lái)下藥比較理想，可以結(jié)合使用的青霉素或者先鋒霉素有羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、apalcillin、azlocillin、azthreonam、氨芐青霉素碳酯、羧芐青霉素、羧茚芐青霉素、羧芐苯青霉素、氯頭孢菌素、氨羥芐頭孢菌素、頭孢羅蘭、羥芐四唑頭孢菌素、頭孢羥唑鈉甲酯、頭孢
羅、頭孢三嗪、頭孢唑啉、Cefbuperazone、cefonicid、cefmenoxime、Cefodi-zime、Cefoperazone、Ceforanide、Cefotaxime、Cefotiam、頭孢甲氧霉素、Cefpiramide、Cefpirome、Cefsulodin、Ceftazidime、Ceftizoxime、Ceftraxone、Cefuroxime、頭孢菌素Ⅶ、先鋒霉素Ⅳ、先鋒霉素Ⅲ、先鋒霉素Ⅱ、先鋒霉素Ⅰ、頭孢菌素Ⅷ、頭孢菌素Ⅵ、環(huán)青霉素、依比青霉素、furazlocillin、海他青霉素、lenampi-cillin、左旋丙基青霉素(levopropylcillin)、甲亞胺青霉素、磺唑氨芐青霉素、青霉素G、青霉素V、青霉素B、嗶
青霉素、吡啶氨芐青霉素、匹氨青霉素、Sarmoxicillin、Sarpicillin、磺氨芐青霉素、酞氨芐青霉素和羧噻吩青霉素，以及其醫(yī)藥上適用的鹽類。這些青霉素類的名稱一般為美國(guó)采用的名稱usAN。
與本發(fā)明的青霉素酶抑制劑結(jié)合使用的物質(zhì)也包括7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基〕-3-(5，6-二氫-4-pyrindenium)甲基-3-頭孢素(Cephem)-4-羧酸酯(HR-810)，7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基〕-3-(N-甲基吡咯烷鎓)甲基-3-頭孢素-4-羧酸酯(BMY-28，142)和7-〔D-(2-〔4-羧基-5-咪唑羧氨基〕)-2-苯基乙酰氨基〕-3-〔4-(2-磺乙基(Sulfonatoethyl))-吡啶鎓〕-3-頭孢素-4-羧酸。
本發(fā)明的化合物雖然可以與青霉素抗菌素分開(kāi)下藥，但是以復(fù)合劑型的藥物為宜。這種醫(yī)藥組合物，無(wú)論是口服還是非腸道用，按重量計(jì)其中所含的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式青霉素酶抑制劑與青霉素抗菌素之比均為1∶3至3∶1，其在單劑中或者在更經(jīng)常采用的多劑中的總量，足夠醫(yī)治哺乳動(dòng)物的細(xì)菌感染。
本發(fā)明的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R2、R3、R12或者R13基團(tuán)里有一個(gè)是含有堿性氮原子的)能夠形成酸的加成鹽。與醫(yī)藥上適用的酸生成的這些鹽也包括在本發(fā)明中。這種酸有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖二酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、對(duì)-氯苯磺酸和2-萘磺酸類。
R′是氫的本發(fā)明之(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物，生成陽(yáng)離子鹽類而且與醫(yī)藥適用之陽(yáng)離子的這種鹽類也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類陽(yáng)離子例如有鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鋅，以及由二乙醇胺、膽堿、乙二胺、乙醇胺，N-甲基葡糖胺和普魯卡因等胺類所形成的取代銨鹽。
本發(fā)明是關(guān)于由以下結(jié)構(gòu)式所表示的青霉烷酸的衍生物類
在青霉烷酸的衍生物類中，帶有破碎線(
)的連接到雙環(huán)核上的取代基表示該取代基處于此核的平面之下。這種取代基被稱為α-構(gòu)型取代基。反之，連接到此雙環(huán)核上并且?guī)в写謱?shí)線(
)的取代基，表明此取代基處于該核的平面上方。后一種構(gòu)型叫作β-構(gòu)型。正如在本文中所使用的那樣，由細(xì)實(shí)線(-)連接到雙環(huán)核上的取代基表明，該取代基或者是α-構(gòu)型，或者是β-構(gòu)型。
制備本發(fā)明化合物的方法，例如是下列的一個(gè)或者幾個(gè)一般方法。
方法A
方法B
方法C
上面方法A中使用的分子式為R2R3CHP(C6H5)3Cl
的所需維悌希鹽(WittigSalts)，是已知的化合物，或者是用容易從市場(chǎng)上買到的產(chǎn)物母體采用普通合成方法加以制備的化合物，例如用下面說(shuō)明的方法來(lái)制備。
維悌希鹽的制備
由通式R3CH3OH表示的伯醇轉(zhuǎn)變成相應(yīng)氯甲基化合物的典型方法是，在惰性溶劑(例如氯仿或者二氯甲烷)存在下，在室溫或者接近室溫下，使該醇與等摩爾量的亞硫酰二氯反應(yīng)，例如通過(guò)中和反應(yīng)混合物和萃取的方法分離出反應(yīng)產(chǎn)物。
然后，例如與等摩爾量三苯膦反應(yīng)，使該氯甲基化合物(R3-CH2Cl)轉(zhuǎn)化成所需的維悌希鹽。典型的條件是，這一步在提高的升溫度下，最好在迴流溫度下，于例如甲苯這類溶劑中進(jìn)行。所需的產(chǎn)物生成沉淀，然后過(guò)濾加以收集。
6-α-羥基青霉烷酸是一種已知的化合物，例如見(jiàn)Hauser等，Helv.chim.Acta，50，1327頁(yè)(1967)。將這個(gè)酸轉(zhuǎn)變成(Ⅳ)式所示的某種羧基得到保護(hù)的衍生物。識(shí)別羧基保護(hù)性基團(tuán)并不重要，對(duì)該羧基保護(hù)性基團(tuán)的要求僅僅為(Ⅰ)在生成6-氧青霉烷酸酯(Ⅴ)所采用的氧化條件下以及隨后6-氧青霉烷酸酯與維悌希試劑反應(yīng)生成6-(取代的)亞甲基青霉烷酸酯(Ⅵ-，其中R1＝Ra)時(shí)的氧化條件下，它必須是穩(wěn)定的。(Ⅱ)在使青霉素和該6-(取代的)亞甲基兩者都基本不作用的條件下，必須能將它從(Ⅵ，R1＝Ra)式所式的化合物中，有選擇性的除去;(Ⅲ)對(duì)于氧化該化合物(Ⅵ，R1＝Ra)以生成(Ⅶ)式所示的砜類的條件下，它必須是穩(wěn)定的。滿足上述要求的這種羧酸保護(hù)性基團(tuán)中，比較典型的有四氫吡喃基、芐基、二苯甲基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基、叔-丁基和苯甲酰甲基。詳見(jiàn)美國(guó)專利No3632850和3197466;英國(guó)專利No1041985;Woodwara等J.A.C.S.88，852(1966);Chauvette，Organic Chem.36，1259(1971;和《先鋒霉素族抗菌素和青霉素，化學(xué)和生物學(xué)》H.E.Flynn，科學(xué)院出版有限公司，1972。優(yōu)先選用的這種基團(tuán)是烯丙基、苯甲基和2，2，2-三氯乙基，最先選用的是烯丙基，因?yàn)橄┍菀字苽浜瓦x擇性除去。
將羧基受到保護(hù)的6-α-羥基青霉烷酸酯(Ⅳ)氧化成相應(yīng)的6-氧青霉烷酸酯(Ⅹ)的典型實(shí)驗(yàn)條件是在惰性溶劑(例如氯仿或者二氯甲烷)存在下，使用大約等摩爾量的三氟乙酸酐和過(guò)量一摩爾的二甲基亞砜。優(yōu)先選用的反應(yīng)溫度為大約-80°至-70℃。例如使用加入三乙胺等叔胺的方法中和此反應(yīng)混合物，然后將它分配于水和與水不相溶混的溶劑中借以分離此混合物，蒸發(fā)有機(jī)溶劑層。
接著使(Ⅴ)式所表示的6-氧青霉烷酸酯與R2R3
(C6H5)3式所表示的維悌希試劑反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)最好在某個(gè)反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，可以使用的反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑例如有戊烷、己烷、苯、甲苯或者二甲苯等烷烴，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷或者氯苯等鹵代烷烴，四氫呋喃、二噁烷、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或者叔丁基甲基醚等醚。雖然這個(gè)反應(yīng)可以在從大約-100°至+50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，但是以-78°至25℃的溫度范圍為佳。
利用已知的方法分離所需的(Ⅵ，R1＝Ra)式產(chǎn)物，例如加入氯化銨水溶液使該反應(yīng)終止，使用某種與水不相溶混的溶劑萃取，然后蒸發(fā)此溶劑。必要時(shí)，利用該技術(shù)領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)方法，如用硅膠柱色層法提純所生成的產(chǎn)物。
然后，可以使(Ⅵ，R1＝Ra)式所示的酯(其中Ra是上面所定義的羧基保護(hù)性基團(tuán))轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的由(Ⅵ，R1＝Rb)表示的酸或者酯(其中Rb是氫或者在體內(nèi)容易水解的形成酯的殘基)。在典型情況下，從(Ⅵ，R1＝Ra)式所示的中間化合物中除去這個(gè)羧基保護(hù)性基團(tuán)，以制成相應(yīng)的羧酸。為除去此羧酸保護(hù)性基團(tuán)所選用的特定方法，因該酯殘基Ra的特性而異，但是適用的方法將很容易為該技術(shù)領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員所找到。
正如上面提到過(guò)的那樣，最先選用的羧基保護(hù)性基團(tuán)Ra是烯丙基。雖然利用弱酸或者堿水解法可以除去這個(gè)基團(tuán)而得到滿意的結(jié)果，但除去烯丙基時(shí)最先選用的方法是使用可溶性鈀(O)的絡(luò)合物，即四(三苯膦)鈀(O)，作為催化劑，這個(gè)方法曾經(jīng)由Jeffrvey和McCOmbie報(bào)導(dǎo)在《J.Org.Chem.》47，587-590(1982)上。典型的操作方法是在氮?dú)庵?，使溶解在二氯乙烷、氯仿或者乙酸乙酯等惰性溶劑中的烯丙酯，與催化劑量的四(三苯膦)鈀(O)(按摩爾百分?jǐn)?shù)計(jì)，其量例如為烯丙酯的1-5%)以及大約等重量的三苯膦加以結(jié)合。在其中加入與初始烯丙酯摩爾數(shù)相等量的2-乙基己酸的鈉鹽或者鉀鹽，在室溫下攪拌得到的這個(gè)混合物，直至所需的鹽，例如(Ⅵ)式所示的鹽(其中R1是鈉或者鉀)沉淀完全。一般情況下在2至20小時(shí)左右時(shí)間內(nèi)該反應(yīng)基本完全。然后，例如采用過(guò)濾法收集生成的鹽。
如果希望得到本發(fā)明的亞砜類或者砜類化合物，例如(Ⅰ)式所示的化合物(其中n＝1或者2)，則使用該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)已知氧化亞砜類成砜的各種氧化劑來(lái)氧化(Ⅵ)式所示的含硫化合物。但是，最常用的試劑是金屬的高錳酸鹽(例如堿金屬的高錳酸鹽類和堿土金屬的高錳酸鹽類和有機(jī)過(guò)氧酸，例如有機(jī)過(guò)氧羧酸類)。常用的試劑是高錳酸鈉、高錳酸鉀、3-氯過(guò)苯甲酸和過(guò)乙酸。
最先選用的氧化劑組包括有機(jī)過(guò)氧酸類，優(yōu)先選用的有機(jī)過(guò)氧酸是3-氯過(guò)苯甲酸。
當(dāng)所需的氧化產(chǎn)物是(Ⅰ)式所示的亞砜時(shí)，其中n為1，使用大約等摩爾量的初始硫化物(n為零)和氧化劑;當(dāng)所需的產(chǎn)品是砜時(shí)，例如(Ⅰ)式所示的砜類，其中n為2，則使該硫化物與二或者三摩爾氧化劑反應(yīng)?；蛘?，當(dāng)然可以使用該亞砜類化合物作為制備相應(yīng)砜化合物的原料，在這種情況下至少使用大約等摩爾數(shù)的氧化劑。
例如，當(dāng)用過(guò)氧羧酸之類有機(jī)過(guò)氧酸，把(Ⅵ，R1＝Ra)式所示的某化合物(其中Ra與前面所定義的相同)氧化成相應(yīng)的(Ⅶ)式所示之化合物時(shí)，通常通過(guò)在某個(gè)惰性有機(jī)溶劑中，用大約2至4摩爾量的氧化劑處理(Ⅵ，R1＝Ra)式所示的化合物，以進(jìn)行此反應(yīng)，典型的溶劑是氯代烴(例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷)和醚類(例如乙醚、四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷)。此反應(yīng)通常在大約-20°至大約50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好在大約25℃下進(jìn)行。在大約25℃下，通常采用的反應(yīng)時(shí)間為大約2至大約16小時(shí)。通常利用真空蒸發(fā)除去該溶劑分離產(chǎn)物。該產(chǎn)物可以用該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)公知的傳統(tǒng)方法加以提純。
在上面提到的氧化操作中，最好采用其中的羧基由上面提過(guò)的羧基保護(hù)性基團(tuán)Ra給予保護(hù)的物質(zhì)來(lái)作為原料。對(duì)于從其產(chǎn)物亞砜或者砜中除去此羧基保護(hù)性基團(tuán)來(lái)說(shuō)，是按照除去特定保護(hù)性基團(tuán)所用的普通方法，例如在上面對(duì)于化合物(Ⅵ，R1＝Ra)所描述的方法進(jìn)行操作的。
本發(fā)明的化合物，例如(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式所表示的化合物(其中R1是在體內(nèi)容易水解的生成酯的殘基)可以采用傳統(tǒng)的酯化方法直接由其中R1是氫的相應(yīng)的化合物直接制備。所選用的這種特定方法取決于形成酯的殘基的具體結(jié)構(gòu)，而且適用的方法很容易由該技術(shù)領(lǐng)域中專業(yè)人員選擇出來(lái)。當(dāng)R1是由3-苯并呋喃酮基、4-丁烯內(nèi)酯基、r-丁酸內(nèi)酯-4-基以及由結(jié)構(gòu)式為
(其中R4、R5和R6與前面規(guī)定的相同)所表示的基團(tuán)中來(lái)選擇時(shí)，這些化合物可以用分子式為RbQ的“鹵化物”將本發(fā)明的適當(dāng)化合物1(其中R1是H)加以烷烴化的方法制備，分子式為RbQ的“鹵化物”是3-苯并呋喃酮鹵化物、4-丁烯內(nèi)酯鹵化物、r-丁酸內(nèi)酯-4-氯化物或者具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
其中Q是“鹵”，R4、R5和R6與前面定義的相同?！胞u化物”和“鹵”等詞指的是氯、溴和碘的衍生物。使此反應(yīng)進(jìn)行的典型方法是將例如(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式所代表的化合物(其中R1是氫)鹽溶解在適當(dāng)?shù)臉O性有機(jī)溶劑中，例如溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入大約1摩爾的適當(dāng)“鹵化物”(R Q)。當(dāng)此反應(yīng)基本進(jìn)行完全之后，用標(biāo)準(zhǔn)方法分離產(chǎn)物。分離方法非常簡(jiǎn)單，常常只需用過(guò)量的水稀釋，然后將產(chǎn)物萃取至與水不相溶混的某種有機(jī)溶劑中，繼而蒸發(fā)有機(jī)溶劑來(lái)回收產(chǎn)物。通常使用的鹽原料是鈉、鉀等堿金屬的鹽和三乙胺、N-乙基哌啶、N，N-二甲基苯胺及N-甲基嗎啉鹽等叔胺鹽以及四甲基銨鹽和四丁基銨鹽等季胺鹽。在從大約0至100℃溫度范圍內(nèi)、通常在大約25℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完全所需的時(shí)間因各種因素而異，如反應(yīng)物的濃度和各種試劑的反應(yīng)活性。在研究的鹵化合物中，碘化物反應(yīng)比溴化物快，溴化物又比氯化物快。在使用氯化合物時(shí)，加入不高于1摩爾的堿金屬碘化物事實(shí)上往往是有利的，這有加速反應(yīng)的效果。在充分考慮上述因素的條件下，通常采用的反應(yīng)時(shí)間為大約1至大約24小時(shí)。
當(dāng)采用上面略述的方法B制備本發(fā)明的(Ⅱ)式化合物(在該化合物中n為2，X3和R18均是氫)或者(Ⅷ)式的化合物時(shí)，通過(guò)與等摩爾數(shù)低分子量的格利雅試劑(例如甲基溴化鎂、乙基氯化鎂或者正丁基碘化鎂)在某個(gè)醚溶劑(最好為四氫呋喃或者乙醚)中，于-80°至25℃溫度下(典型地溫度為-78℃)反應(yīng)，使所需要的6-α-溴代-1，1-二氧青霉烷酸酯原料(Ⅸ)轉(zhuǎn)化為格利雅試劑。攪拌幾分鐘之后，加入分子式為R12R13C＝O的等摩爾數(shù)的適當(dāng)醛，并且連續(xù)攪拌至該反應(yīng)基本完全，在同樣溫度下通常需要大約10分鐘至大約4小時(shí)。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離出所需要的具有(Ⅱ)式結(jié)構(gòu)的酯，其中n等于2。例如，用氯化銨水溶液使該反應(yīng)停止，并且用與水不相溶混的溶劑萃取產(chǎn)物。例如用硅膠色層法進(jìn)一步提純產(chǎn)物(Ⅱ)。然后，可以使(Ⅱ)式的仲醇(其中n＝2，X3＝H)脫水，以制成相當(dāng)于(Ⅷ)式的6-(取代的)亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸酯化合物。雖然為了成功地進(jìn)行此脫水操作，可以采用該技術(shù)領(lǐng)域中已知的各種方法使仲醇脫水生成烯烴，但是優(yōu)先選用的方法是使用至少等摩爾數(shù)的乙酸酐和吡啶，使該醇轉(zhuǎn)化成乙酸酯，然后在室溫下攪拌大約1至10小時(shí)，使之大部分生成烯烴。一般情況下，用水使該反應(yīng)停止，然后用萃取法分離出所需的產(chǎn)物(Ⅱ，n＝2)，必要時(shí)加以提純。
按照上述的方法制得的(Ⅱ)式或者(ⅡⅢ)式的產(chǎn)物是一些酯，其中R1是上面記載的羧基保護(hù)性基團(tuán)Ra，或者是上面記載的那種在體內(nèi)容易水解的酯基的殘基Rb。用上述方法將其中R′是Ra的酯類，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸類(Rb是氫)，當(dāng)然，在必要的情況下，也利用于上面記載的方法，將(Ⅱ)式或者(Ⅷ)式的羧酸，轉(zhuǎn)變成其中R1是在體內(nèi)容易水解的酯基殘基之相應(yīng)的化合物。
初始的6-α-溴代-1，1-二氧青霉烷酸酯(Ⅸ)的典型制法是用碳酸氫鈉和亞硫酸氫鈉處理6，6-二溴代-1，1-二氧青霉烷酸，然后進(jìn)行酸化。所生成的6-α-溴代-1，1-二氧青霉烷酸接著被轉(zhuǎn)化為(Ⅸ)式的某個(gè)酯。
在上面略述過(guò)的方法C中使用的(Ⅹ)式表示的初始酯類，是已知的化合物，例如參見(jiàn)美國(guó)專利4，234，579。這個(gè)方法的典型操作過(guò)程如下，將在甲苯、二甲苯、戊烷、四氫呋喃、乙醚或者其混合物等惰性溶劑中的原料酯(Ⅹ)，在低溫下，與等摩爾數(shù)的烷基鋰試劑接觸，使之生成青霉素鋰中間產(chǎn)物，可以使用的烷基鋰試劑包括正丁基鋰、叔丁基鋰或者甲基鋰等等。立即使青霉素鋰與等摩爾量醛，R12R13CO(其中，R12和R13與上面定義的相同)進(jìn)行反應(yīng)，并且在-100至-50℃下(最好在-78℃下)攪拌大約1至4小時(shí)。然后使此反應(yīng)停止，并且例如用使之分配于水和溶劑中的方法分離(Ⅺ)式所表示的溴化醇中間產(chǎn)物，然后使用硅膠載體或者硅酸鎂載體(硅酸鎂)柱色層法提純萃取液。
或者使(Ⅹ)式表示的上述原料二溴代酯，與等摩爾數(shù)低分子量的格利雅試劑反應(yīng)，以制備(Ⅺ)式表示的溴代醇，反應(yīng)在上面方法B中的試劑和條件下進(jìn)行。
溴化醇(Ⅺ)可以加以酰化制成相應(yīng)的化合物(Ⅻ)，其中R18是上面記載過(guò)的除氫之外的基團(tuán)。通常在室溫或者低于室溫下及存在應(yīng)惰性有機(jī)溶劑(優(yōu)先選用二氯甲烷、四氫呋喃或者乙酸乙酯)的條件下，通過(guò)使等摩爾數(shù)酰氯、酰溴或者相應(yīng)的酸酐與(Ⅺ)式的中間產(chǎn)物溴代醇和叔胺(例如吡啶、N-甲基嗎啉等)反應(yīng)，進(jìn)行?；?。然后利用萃取和蒸發(fā)溶劑等公知分離方法，分離出所需的二酯(Ⅻ)，必要時(shí)例如用柱色層法加以提純。
然后，可以使溴代醇酯中間產(chǎn)物(Ⅺ)或者溴代二酯(Ⅻ)在氫解條件下氫解，以除去溴原子。使用任一已知還原劑和還原條件完成此氫解反應(yīng)，例如在貴金屬催化劑存在下使溴代醇脫溴加氫，或者使之被某些有機(jī)錫氫化物還原。
優(yōu)選的有機(jī)錫氫化物還原劑是二烷基錫二氫化物、三烷基錫氫化物(在所說(shuō)的每個(gè)烷基中含有1至6個(gè)碳原子)和三芳基錫氫化物(其中所說(shuō)的芳基是苯基或者被硝基、烷基或者具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基)。特別優(yōu)選的是三苯基錫氫化物和三-正丁基錫氫化物。從經(jīng)濟(jì)和效率上來(lái)看，最好選用三正丁基錫氫化物。
使用所說(shuō)錫氫化物的反應(yīng)，通常要存在惰性溶劑中進(jìn)行，適于有機(jī)錫氫化物還原劑使用的溶劑是，基本上溶解(Ⅺ)或者(Ⅻ)式原料化合物，但其本身又不與該氫化物還原劑反應(yīng)的溶劑。這類溶劑包括苯、二甲苯、甲苯、氯苯和萘等芳烴，和乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷等醚類。最好選用苯和甲苯，因?yàn)樗鼈儽阋?、效率高?br> 使用有機(jī)錫氫化物還原劑進(jìn)行氫解時(shí)，理論上需要用等摩爾數(shù)的溴代醇(Ⅺ)或者溴代二酯(Ⅻ)和氫化物。但是在實(shí)際上，為了保證反應(yīng)完全，常常使用過(guò)量氫化物，例如過(guò)量5-50%摩爾的氫化物。
使用有機(jī)錫氫化物氫解，在上面公開(kāi)的優(yōu)選條件下(不使用催化劑)進(jìn)行得基本完全。但是，通過(guò)提供游離基，例如利用紫外線、催化劑量的偶氮二異丁腈或者例如過(guò)氧化苯甲酰這類過(guò)氧化物，使該反應(yīng)加快。優(yōu)先選用催化劑量的偶氮二異丁腈，為此反應(yīng)提供游離基。
典型的氫解操作方法如下。將(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的化合物溶解在惰性溶劑中，使此溶液保持在一惰性氣氛下，例如氮或者氬氣氛之下，并且加入適量有機(jī)錫氫化物和任意的自由游離基源，例如偶氮二異丁腈，然后在大約0℃直至溶劑沸點(diǎn)之間優(yōu)選出的溫度范圍內(nèi)的某溫度下攪拌。通常，在幾分鐘至大約幾小時(shí)之內(nèi)該反應(yīng)便達(dá)到完全，如在苯沸點(diǎn)溫度下5分鐘至0℃下大約20小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完全。然后用該技術(shù)領(lǐng)域中熟練的人員已知的方法分離出(Ⅱ，X3＝H)式的產(chǎn)物。例如，用蒸發(fā)溶劑和對(duì)殘余物作硅膠色層法分離。
按照上面記載的有機(jī)錫氫化物脫溴法制成的(Ⅱ，X3＝H)式化合物類中，據(jù)發(fā)現(xiàn)主要是6-β型同分異構(gòu)體，即6-R12R18C(OR18)取代基屬于β-構(gòu)型。
在貴金屬催化劑存在下，用氫氣進(jìn)行氫解步驟時(shí)，實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變的慣用方法是在氫氣氛下或者在氫氣與氮或者氬等惰性稀釋氣體混合氣體氣氛下，貴金屬氫解催化劑存在下攪拌或者振蕩(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的化合物溶液。適宜該氫解反應(yīng)的溶劑是，基本上溶解(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的原料化合物，但是本身卻不發(fā)生氫解或者氫化作用的溶劑。這種溶劑包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷等醚類，乙酸乙酯、乙酸丁酯等低分子量酯類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等叔胺類，水及其混合物。此外，經(jīng)常希望緩沖此反應(yīng)混合物，以便于在PH從大約4至9、最好在大約6至8的條件下進(jìn)行操作。經(jīng)常使用硼酸鹽、碳酸氫鹽和磷酸鹽緩沖液。在含有(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式化合物、溶劑、催化劑和氫的密閉反應(yīng)容器中進(jìn)行此反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中，一般要同時(shí)將氫氣通入此反應(yīng)介質(zhì)之中。反應(yīng)容器內(nèi)部的壓力可以在大約1至100Kg/cm2范圍內(nèi)變化。當(dāng)反應(yīng)容器內(nèi)部的氣氛基本上是純氫氣時(shí)，優(yōu)選的壓力范圍為大約2至5Kg/cm2。一般在大約0°至60℃范圍內(nèi)的某溫度下進(jìn)行氫解反應(yīng)，優(yōu)選的氫解溫度為大約25°至大約50℃。采用優(yōu)選的溫度和壓力，氫解反應(yīng)在幾小時(shí)之內(nèi)發(fā)生，例如大約2至大約20小時(shí)。在此氫解反應(yīng)中使用的優(yōu)選貴金屬催化劑，是該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)實(shí)現(xiàn)這類轉(zhuǎn)換用的已知類型的試劑，例如鎳、鈀、鉑和銠。最好的催化劑是鈀·此催化劑的存在量，當(dāng)按照(Ⅺ)式化合物重量計(jì)算時(shí)，通常為大約0.01至大約25%，優(yōu)選的存在量為大約0.1至10%。最好將此催化劑懸浮在某惰性載體上，最好把催化劑鈀懸浮在例如碳等惰性載體上。
當(dāng)氫解反應(yīng)基本完全之后，利用一般的方法分離出所需的(Ⅱ，X3＝H)式產(chǎn)物，例如用過(guò)濾法除去催化劑，蒸去溶劑，并且在必要時(shí)例如利用重結(jié)晶等公知的方法或者用色層法提純產(chǎn)物。
當(dāng)(Ⅺ)式或者(Ⅻ)式的原料化合物為芐酯(R1＝Ra＝苯甲基)時(shí)，上述的催化氫解操作也可能引起苯甲基的解離此產(chǎn)物具有(Ⅱ)式結(jié)構(gòu)，其中X3和R1均為氫。
6-(取代的)羥甲基青霉烷酸或者(Ⅻ)式或者(Ⅱ，X3＝H)(其中n為零)式的酯，可以用將硫化物轉(zhuǎn)化成亞砜類或者砜類的任何已知方法加以氧化，例如借助于上面記載過(guò)的3-氯代過(guò)苯甲酸進(jìn)行氧化，以便制成(Ⅻ)式或者(Ⅱ)，X3＝H)式的相應(yīng)亞砜類或者砜類，在此二式中n分別為1和2。但是，制取(Ⅺ)、(Ⅻ)或者(Ⅱ)式砜類的優(yōu)選方法是使用適當(dāng)?shù)?，6-二溴代-1，1-二氧青霉烷酸酯(Ⅹ)(其中n為2)作為上面記載的方法C中的原料。
分子式R12R13CO表示的原料醛類(其中R12和R13與上面定義的相同)，既可以從市場(chǎng)上買到，又可以用該技術(shù)領(lǐng)域中已知的下列方法由可以買到的原料簡(jiǎn)單制取例如1、采用重鉻酸鉀、鉻酸-吡啶等氧化劑，氧化上面提供的作為維悌希試劑母體的相應(yīng)伯醇類，在貴金屬、二氧化錳存在下進(jìn)行催化氧化。
2、使相應(yīng)的甲基取代的芳香烴與例如二氧化硒反應(yīng)。
3、在低溫和醚類溶劑存在的條件下，用金屬氫化物還原相應(yīng)的(C1-C4)烷氧基羰基化合物。適宜的金屬氫化物有，氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)。
4、適當(dāng)?shù)姆枷銦N母體與正丁基鋰和二甲基甲酰胺反應(yīng)。
正如上面所指出的那樣，(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R′是H)及其鹽與青霉素抗菌素結(jié)合使用，在體外抗菌試驗(yàn)中表現(xiàn)出協(xié)同活性。這樣的活性通過(guò)測(cè)量對(duì)于各種微生物的最低抑制濃度(M-ICS)(微克/毫升)而得到了證明。所遵循的操作步驟是由國(guó)際合作研究所推薦的關(guān)于抗菌靈敏度試驗(yàn)的〔Ericcson和S-herris，Acta.PathologicaetMi-crobiologiaScandinav，補(bǔ)篇217，B部分64-68頁(yè)(19717)〕，使用腦心浸液(BHI)瓊脂培養(yǎng)基和細(xì)菌接種液復(fù)制設(shè)備。將生長(zhǎng)過(guò)夜的試管稀釋100倍后用作標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌接種液(將在大約0.002毫升中具有的20，000-10，000個(gè)細(xì)胞放在瓊脂表面上，20毫升BHI瓊脂/皿)。使用12個(gè)二倍稀釋的試驗(yàn)化合物，試驗(yàn)藥物的初始濃度為200微克/毫升。37℃下18小時(shí)之后觀察培養(yǎng)基，此時(shí)單個(gè)菌落忽略不計(jì)。用肉眼判斷出能夠產(chǎn)生完全抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的試驗(yàn)化合物或者化合物組合物的最低濃度，定義為所試驗(yàn)生物的敏感度。
(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式的那些化合物(其中R1是H)及其鹽，與已知的青霉素抗菌素結(jié)合使用時(shí)，用于工業(yè)抗菌(例如水處理用)、礦泥控制、涂料保護(hù)和木材防腐，以及更典型地是作為消毒劑使用。在這樣的應(yīng)用中，使用這些化合物時(shí)，將此活性成份與無(wú)毒載體混合常常是適宜的，所使用的無(wú)毒載體例如有植物油、礦物油或者潤(rùn)膚霜。同樣，也可以將它們?nèi)芙饣蛘叻稚⒃诶缢㈡溚榇?、甘醇類或者其混合物等液體稀釋劑或者溶劑中。在大多數(shù)情況下，按照總成分重量計(jì)算時(shí)這種活性成份的適用濃度，為從大約0.1%至大約10%。
正如上面指出的那樣，作為微生物青霉素酶的有效抑制劑，(Ⅰ)式和(Ⅱ)式的化合物(其中R1是Rb)具有十分重要的價(jià)值。由于這個(gè)原因，這些化合物增加了青霉素抗菌素(青霉素類和先鋒霉素族抗菌素)對(duì)于很多微生物，特別是對(duì)于產(chǎn)生青霉素酶的微生物的抗菌作用。所說(shuō)的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物所具有的增加青霉素抗菌素作用效果的能力，可以參照實(shí)驗(yàn)加以評(píng)定，實(shí)驗(yàn)時(shí)測(cè)定該抗菌素本身的MIC值，然后測(cè)定(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R1是氫)本身的MIC值。接著將這兩組MIC值，與使用給定的抗菌素和(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R′是氫)組成的組合物時(shí)測(cè)得的MIC值進(jìn)行比較。當(dāng)此組合物的抗菌效果與從其中單個(gè)化合物的效果所能預(yù)期到的值相比高得多時(shí)，就認(rèn)為構(gòu)成了活性增加。組合物的MIC值是用Barry和Sabath在《臨床微生物手冊(cè)》(“ManualofclinicalMicrobiology”，Lenette、Spaulding和Truant編，第二版，1974，美國(guó)微生物學(xué)會(huì))中記載的方法測(cè)定的。
(Ⅰ)式和(Ⅱ)式化合物(其中R1是氫或者是在體內(nèi)容易水解的酯基的殘基)增加了青霉素抗菌素在體內(nèi)的抗菌效果。這就是說(shuō)，這些化合物降低了使小鼠免于因接種某些致死劑量的青霉素酶產(chǎn)生的細(xì)菌而死所需的抗菌素量。測(cè)定這種活性時(shí)，使小鼠產(chǎn)生急性實(shí)驗(yàn)感染，具體方法是在其腹腔內(nèi)接種上懸浮在5%豬胃粘蛋白中的試驗(yàn)生物標(biāo)準(zhǔn)化培養(yǎng)物。在使感染強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)化的條件下，使試驗(yàn)小鼠接受致死劑量的生物(致死劑量是一致殺死100%受感染而未進(jìn)行醫(yī)治處理的對(duì)照小鼠所需的最低量生物接種物給數(shù)組受感染鼠口服或者腹腔內(nèi)下藥各種劑量水平的試驗(yàn)化合物與抗生素的組合物。試驗(yàn)終止后，用給定劑量藥物處理的小鼠中幸存下的數(shù)目來(lái)評(píng)定該混合物的活性。此活性用在給定劑量下幸存動(dòng)物的百分?jǐn)?shù)表示，或者按PD50(使50%的動(dòng)物免受感染的劑量)來(lái)計(jì)算。
所說(shuō)的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物具有提高青霉素抗菌素抗青霉素酶產(chǎn)生的細(xì)菌的能力，這種作用使得所說(shuō)的化合物在醫(yī)治哺乳動(dòng)物，特別是人體細(xì)菌感染時(shí)可以與青霉素抗菌素一起下藥。在醫(yī)治細(xì)菌感染時(shí)，可以將(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物與青霉素抗菌素一起混合，或者當(dāng)Rb是CH(R4)OCOR14(其中R4和R14定義如上)時(shí)，使青霉素抗菌素化學(xué)連接到(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式的化合物上，從而使此兩個(gè)藥物同時(shí)下藥?；蛘咴谟们嗝顾乜咕蒯t(yī)療期間，使(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物作為單獨(dú)藥物下藥。在有些情況下，在使用青霉素抗菌素治療之前，給病體預(yù)先下藥(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式的化合物也是一種較好的方法。
當(dāng)使用(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R1是Rb，Rb定義如上)來(lái)提高青霉素抗菌素療效的時(shí)候，最好把所說(shuō)的化合物與青霉素抗菌素的混合物，或者單獨(dú)把其中Rb是CH(R4)OCOR14的那些本發(fā)明化合物，與標(biāo)準(zhǔn)藥用載體或者稀釋劑來(lái)以制劑形式下藥。含有醫(yī)藥上適用的載體、青霉素抗菌素和(或者)所說(shuō)的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物的醫(yī)藥組合物，按重量計(jì)算，通常含有大約5～80%的醫(yī)藥上適用的載體。
在與所說(shuō)的(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物另一青霉素抗菌素結(jié)合使用時(shí)，所說(shuō)的化合物既可以口服，也可以非腸道下藥，即肌肉注射、皮下注射或者腹膜腔注射。雖然醫(yī)師開(kāi)方時(shí)會(huì)最終決定在病人身上使用的劑量。但是(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物(其中R1是Rb)和青霉素抗菌素的日劑量比，一般大約在1∶3至3∶1(重量比)的范圍內(nèi)。另外，在(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物與青霉素抗菌素結(jié)合使用時(shí)，每種成分的日口服劑量，一般大約為10至大約200毫克/公斤體重，而且每種成分的日非腸道下藥劑量通常為大約10至大約40毫克/公斤體重。這些日劑量通常被分成幾次使用。在某些情況下，開(kāi)方的醫(yī)生會(huì)決定需要使用的超出上述劑量限制的藥量。
正如該技術(shù)領(lǐng)域中熟練的專業(yè)人員將會(huì)確定的那樣，某些青霉素化合物口服或者非腸道下藥都有效，而另外一些青霉素化合物僅僅在非腸道下藥時(shí)才有效。如果(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物要與僅在非腸道下藥時(shí)才有效的青霉素抗菌素同時(shí)使用(即共同混合)，則需要使用適于非腸道下藥的制劑。如果(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式化合物，要與口服或者非腸道下藥條件下有效的青霉素抗菌素同時(shí)使用(即共同混合)，則可以制成既適于口服又適合非腸道下藥的組合物。此外，可以在口服(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式活性化合物制劑的同時(shí)，非腸道下藥青霉素抗菌素;也可以在非腸道下藥(Ⅰ)式或者(Ⅱ)式所說(shuō)化合物制劑的同時(shí)，口服青霉素抗菌素。
本發(fā)明將由下列實(shí)施例給予詳細(xì)說(shuō)明。但是，應(yīng)當(dāng)知道本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例中的特定細(xì)節(jié)。質(zhì)子核磁共振譜和C13核磁共振譜是在60、90、250或者300MHz條件下對(duì)氘氯仿(CDCl3)、氧化氘(D2O)、全氘丙酮(CD3COCD3)或者全氘二甲基亞砜(DMSO-d6)溶液測(cè)量得到的，而且峰位置是在使用四甲基硅烷作標(biāo)準(zhǔn)時(shí)在低場(chǎng)方向移動(dòng)的PPm(百萬(wàn)分之一)數(shù)表示的。使用以下的縮略語(yǔ)S-單峰，d-雙峰，dd-二重雙峰，t-三重峰，q-四重峰，m-多重峰，b-寬。
實(shí)施例16-α-羥基青霉烷酸酯類A烯丙酯用34毫升(0.39摩爾)烯丙基溴化物、54毫升(0.39摩爾)三乙胺和2克碳酸氫鈉處理85克6-α羥基青霉烷酸＊(0.39摩爾)溶于300毫升二甲基甲酰胺制成的溶液，在室溫下攪拌此混合物15小時(shí)。用水中止反應(yīng)后，用乙醚萃取，用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌收集在一起的醚層，用硫酸鎂干燥并且于真空中濃縮，制成43克粗成品。用硅膠載體柱色層法提純，用9∶1的氯仿-乙酸乙酯洗脫，制成22.75克(23%)的稀丙酯。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.42(S，3H)，1.60(S，3H)，4.45(S，1H)，4.5-5.0(m，3H)，5.2-6.2(m，4H)。
＊采用Hauser等人的方法制備的，Helv.Chim.A-Acta，50，1327頁(yè)(1967)。
B三甲基乙酰氧甲基酯將由9克(0.041摩爾)6-α-羥基青霉烷酸、40毫升二甲基甲酰胺、7.4毫升(0.041摩爾)二異丙基乙基胺、6毫升(0.041摩爾)新戊酸氯甲酯和6.15克(0.041摩爾)碘化鈉組成的混合物于室溫下攪拌15小時(shí)。加入水，用乙醚萃取此混合物，干燥此提取物并且濃縮，產(chǎn)生9克粗酯產(chǎn)物，然后用硅膠柱色層法提純，用氯仿-乙酸乙酯(9∶1)洗脫。收集的產(chǎn)品達(dá)4.384克(32%)。
C苯甲酯在由20克(0.092摩爾)6-α-羥基青霉烷酸、12.9毫升(0.092摩爾)三乙胺、1.105克(0.013摩爾)碳酸氫鈉和200毫升二甲基甲酰胺(DMF)組成的混合物中加入12.0毫升(0.101摩爾)苯甲基溴。在室溫下將此混合物攪拌20小時(shí)，使之分配于乙醚層與水層之中，用6當(dāng)量鹽酸調(diào)節(jié)水相PH值至2.0。將兩相分開(kāi)后，用乙醚萃取水相兩次，用碳酸氫鈉水溶液、水洗滌合并的乙醚層，干燥后使溶劑蒸發(fā)除去。用熱氯仿-己烷使殘余物結(jié)晶，產(chǎn)品重9.1克，為無(wú)色結(jié)晶，熔點(diǎn)為165-167℃。
D(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基酯將15克(0.078摩爾)(5-甲基-2-氧-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基溴、18.7克(0.078摩爾)6-α-羥基青霉烷酸鈉溶解在225毫升四氫呋喃中，在室溫下攪拌此混合物四小時(shí)，將其倒入冰中，按照上述的方法處理以制成所需的酯。
實(shí)施例26-氧青霉烷酸酯類A6-氧青霉烷酸烯丙酯將由2.84毫升(0.04摩爾)二甲基亞砜、3.67毫升(0.026摩爾)三氟乙酸酐和50毫升二氯甲烷組成的混合物于-78℃下攪拌10分鐘。在-78℃下，加入由5.14克(0.02摩爾)6-α-羥基青霉烷酸烯丙酯溶解于10毫升二氯乙烷中制成的溶液，將此混合物攪拌40分鐘。在此溫度下，加入三乙胺(7.24毫升，0.052摩爾)，并且慢慢將此混合物加熱至室溫，用水中止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取之后，用水(3X)洗滌合并的有機(jī)層，干燥并且于真空下蒸發(fā)此溶劑，得到產(chǎn)品5.1克(100%)，是呈黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.60(S，6H)，4.75(m，2H)，4.82(S，1H)，5.1-6.3(m，3H)，5.82(S，1H)。
B三甲基乙酰氧甲基酯將由0.36毫升(5.06毫摩爾)二甲基亞砜、0.47毫升(3.29毫摩爾)三氟乙酸酐、839毫克(2.53毫摩爾)6-α-羥基青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯和5毫升二氯甲烷組成的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，加入0.92毫升(6.58毫摩爾)三乙胺。按上面“A”中記載的方法處理此產(chǎn)物，制成788毫克(95%)的所需酮。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.3(S，9H)，1.65(S，6H)，4.85(S，1H)，5.8(m，3H)。
實(shí)施例36(E)-(2-吡啶基)亞甲基青霉烷酸烯丙酯將由2.64克(6.8毫摩爾)2-吡啶甲基三苯鏻氯化物和0.265克(6.8毫摩爾)氨基化鈉溶解在6毫升無(wú)水四氫呋喃(THF)中得到的混合物，于室溫下攪拌30分鐘。將得到的棕色懸浮液冷卻到-78℃，一次加入在4毫升無(wú)水THF中溶解有1.8克(7.0毫摩爾)6-氧青霉烷酸烯丙酯得到的溶液，在-78℃下攪拌此混合物3分鐘。加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，用水(3X)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，于真空中濃縮至產(chǎn)出3.3克紅色油狀物。在硅膠柱上用色層法提純此油狀物，產(chǎn)出1.35克(60.7%)呈黃色油狀的所需產(chǎn)物。1H核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.50(S，3H)，1.58(S，3H)，4.57(S，1H)，4.65(d，2H)，5.15-6.15(m，3H)，6.17(d，1H，J＝1Hz)，6.87(d，1H，J＝1Hz)，7.2-7.4(m，2H)，7.60(td，1H)，8.62(dd);13C-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)26.04，32.99，62.77，65.75，70.01，70.54，119.10，123.24，124.02，125.86，131.06，136.34，144.66，149.94，152.13，167.54，168.73。
實(shí)施例4采用實(shí)施例3的操作方法，在用適當(dāng)?shù)木S悌希試劑〔其分子式為(C6H5)3

CH2R3Cl

代替2-吡啶甲基三苯鏻氯化物的條件下制成下列化合物







實(shí)施例56(E)-(2-吡啶基)亞甲基青霉燒酸鈉將含有0.120克(0.38毫摩爾)6-(E)-(2-吡啶基)亞甲基青霉燒酸烯丙酯、20毫克四(三苯膦)鈀(0)和20毫克三苯膦的混合物溶解在3毫升乙酸乙酯中，并且在氮?dú)夥障孪蚱渲屑尤肴苡?.76毫升(0.38毫摩爾)0.5摩爾的2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液。在室溫下將此混合物攪拌二小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌并且于真空中干燥，得到57毫克(48%)標(biāo)題化合物，呈黃色固體。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.55(S，6H)，4.33(S，1H)，6.17(d，1H，J＝0.5HZ)，7.03(d，1H，J＝0.5HZ)，7.17-8.07(m，3H)，8.57(m，1H);紅外光譜(KBr)3433，1756，1605Cm-1。
實(shí)施例6使用從實(shí)施例4提供的烯丙酯類中挑選出的適當(dāng)原料物質(zhì)，按照實(shí)施例5的操作方法同樣制成下面的鈉鹽

R3異構(gòu)體產(chǎn)率% 物理性質(zhì)Cl (E) 95 黃色固體;1H-核磁共振(D2O)ppm(δ)1.50(s，3H)，1.58(s，3H)，4.3(s，1H)，5.83(d，1H)，7.1(d，1H);紅外光譜(KBr)cm-11573，1607，1688，1775，3460。
Cl(Z)89紅外光譜(KBr)cm-11580，1609，1679，1753，3491。
CH3S (E) 80 白色固體1H-核磁共振(D2O)ppm(δ)1.48(s，3H)，1.56(s，3H)，2.50(s，3H)，4.20(s，1H)，5.88(s，1H)，7.2(s，1H);紅外光譜(KBr)cm-11396，1606，1749，2926，2963，3552。
C6H5(Z) 60 淺黃色粉末C6H5(E) 80 白色粉末;1H-核磁共振(D2O/DMSO)ppm(δ)1.5(s，6H)，4.25(s，1H)，6.1(d，1H)，7.0(d，1H)，7.4(s，5H);紅外光譜(KBr)cm-11626，1642，1655，1742，3434。
實(shí)施例6A6-苯基硫代亞甲基青霉烷酸將由93毫克(0.26毫摩爾)6-苯基硫代亞甲基青霉烷酸烯丙酯(異構(gòu)體混合物)、10毫克四(三苯膦)鈀(0)和10毫克三苯基膦組成的混合物，溶解在1毫升乙酸乙酯中，在室溫下，加入溶有0.52毫升0.5M的2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液，在氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)。當(dāng)鹽類很少沉淀的時(shí)候，用水終止反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取。酸化水相至PH為3.5，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。在真空中濃縮干燥萃取物，得到6.3毫克(75%)游離酸異構(gòu)體混合物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.5(S，2.1H)，1.55(S，0.9H)，1.6(S，2.1H)，1.65(S，0.9H)，4.4(S，0.7H)，4.5(S，0.3H)，5.38(d，0.7H)，5.7(S，0.3H)，6.7(S，0.3H)，7.1(d，0.7H)，7.5(m，5H)。
實(shí)施例71.1-二氧-6-(E)-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷酸烯丙酯向在15毫升二氯甲烷中溶解有1.30g(4.09毫摩爾)6(E)-(2-吡啶基)亞甲基青霉烷酸烯丙酯的溶液中，加入1.70克(8.2毫摩爾)純度達(dá)80-85%的純間氯過(guò)苯甲酸，在氮?dú)夥障潞褪覝貢r(shí)，攪拌此混合物3小時(shí)。用飽和硫代硫酸鈉溶液和水終止反應(yīng)后，用二氯甲烷萃取此混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)有機(jī)層PH為7.5，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并且于真空中蒸去溶劑，得到1.4克(98%黃色油狀產(chǎn)物。采用硅膠柱色層法提純此油狀產(chǎn)物，用7∶3的己烷-乙酸乙酯洗脫，得到0.78克(55%)的呈無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題中的砜。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.48(S，3H)，1.63(S，3H)，4.45(S，1H)，4.73(d，2H)，5.1-6.2(m，3H)，5.77(d，1H，J＝0.5Hz)，7.27(d，1H，J＝0.5Hz)，7.1-8.1(m，3H)，8.6(m，1H);13C-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)18.53，20、43，63、18，64.25，66.63，72.04，119.91，124.64，126.03，130.68，132.83，136.77，150.31，166.86，168.11。紅外光譜(KBr)Cm-11323，1586，1759，1783，3437。
實(shí)施例81.1-二氧-6(E)-(2-羥基亞乙基)青霉烷酸烯丙酯于-78℃下，向在4毫升無(wú)水四氫呋喃中溶解有0.190克(0.61毫摩爾)的1.1-二氧-6(E)-甲酰亞甲基青霉烷酸烯丙酯的溶液中加入0.61毫升(0.61毫摩爾)1M二異丁基鋁氫化物的己烷溶液。在-78℃下，攪拌此混合物10分鐘，用甲醇終止反應(yīng)，在室溫下攪拌20分鐘然后過(guò)濾。在真空中濃縮濾液，得到0.258克粗產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物用水稀釋，然后用氯仿萃取，干燥(用MgSO4)此有機(jī)相。蒸發(fā)除去氯仿，制成了160毫克物質(zhì)，用硅膠柱色層法對(duì)其進(jìn)一步提純，用4∶1的氯仿-乙酸乙酯洗脫，制出113毫克標(biāo)題中的化合物，產(chǎn)率為60%。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.40(S，3H)，1.60(S，3H)，2.60(bs，1H)，4.3(m，2H)，4.4(S，1H)，4.7(d，2H)，5.1-6.0(m，3H)，5.25(d，1H)，6.38(m，1H)。




實(shí)施例9A6(E)-〔(1-氧喹啉-2-基)亞甲基〕-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯在5毫升二氯甲烷中溶解124毫克(0.313毫摩爾)6(E)-〔(喹啉-2-基)亞甲基〕-1-氧青霉烷酸烯丙酯(制備相應(yīng)的砜時(shí)作為付產(chǎn)物得到的，見(jiàn)前面的實(shí)施例，帶星號(hào)的)，加入195毫克(0.904毫摩爾)80%的間氯代過(guò)苯甲酸。在室溫下，攪拌此混合物48小時(shí)，用水終止反應(yīng)后，用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌此萃取物，然后用水洗，干燥并且于真空中濃縮得到黃色油狀物。利用硅膠柱色層法提純此油狀物，制出45毫克(35%)呈黃色固體的標(biāo)題N-氧化物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.45(S，3H)，1.6(S，3H)，4.45(S，1H)，4.7(m，2H)，5.0-6.0(m，3H)，5.85(d，1H)，7.3-8.0(m，7H)。
實(shí)施例101.1-二氧-6(E)-2(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷酸鈉將由0.14克(0.4毫摩爾)1.1-二氧-6(E)-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷酸烯丙酯、20毫克四(三苯基膦)鈀(0)和20毫克三苯基膦構(gòu)成的混合物溶解在2毫升乙酸酯中，在氮?dú)夥障录尤肴苡?.8毫升(0.4毫摩爾)0.5M的2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液。室溫下將此混合物攪拌5分鐘。過(guò)濾生成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，干燥制成0.13克(95%)呈黃色固體狀鈉鹽。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.50(S，3H)，1.60(S，3H)，4.23(S，1H)，5.90(d，1H，J＝1Hz)，7.1-8.0(m，4H)，8.57(m，1H)。紅外光譜(KBr)Cm-11590，1621，1770，3454。
實(shí)施例111，1-二氧-6(E)-(1-氧-2-吡啶基)-亞甲基青霉烷酸烯丙酯將在5毫升二氯甲烷中溶解有100毫克(0.286毫摩爾)1，1-二氧-6(E)-(2-吡啶基)-亞甲基青霉烷酸烯丙酯的溶液，用120毫克(0.59毫摩爾)間氯代過(guò)苯甲酸處理，在室溫下攪拌三天。用飽和硫代硫酸鈉溶液終止反應(yīng)，并且用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液中和此有機(jī)層，用水洗滌，干燥并且濃縮生成82毫克黃色油狀物。使用硅膠柱色層法及乙酸乙酯洗脫液提純此黃色油狀物，制成了22毫克(21%)的標(biāo)題化合物及14毫克(13%)付產(chǎn)物-1，1-二氧-6(E)-(1-氧-2-吡啶基)亞甲基青霉烷酸-2，3-環(huán)氧丙酯。
1，1-二氧-6(E)-(1-氧-2-吡啶基)亞甲基青霉烷酸烯丙酯1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.5(S，3H)，1.6(S，3H)，4.45(d，1H)，4.7(d，2H)，5.1-6.0(m，3H)，5.8(S，1H)，7.1-8.4(m，5H)。





實(shí)施例136(E)-(甲基硫代)-亞甲基青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯將2.4毫摩爾(甲基硫代甲基)三苯基鏻氯化物、2.4毫摩爾氨基化鈉在5毫升無(wú)水四氫呋喃(THF)中的混合物于室溫下攪拌20分鐘。在-78℃下向得到的黃色溶液中加入788毫克(2.4毫摩爾)6-氧青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯在10毫升無(wú)水THF中的溶液。在-78℃下攪拌此混合物一分鐘，將其傾入飽和氯化銨溶液中，并且用乙酸乙酯加以萃取。用Na2SO4干燥此有機(jī)層，在真空中蒸去溶劑，制出774毫克粗產(chǎn)物，用硅膠柱色層法提純，氯仿洗脫，制出220毫克(24.5%)純產(chǎn)品。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.25(S，9H)，1.50(S，3H)，1.65(S，3H)，2.45(S，3H)，4.45(S，1H)，6.85(m，3H)，7.0(d，1H)。
實(shí)施例146-(E)甲基磺酰亞甲基青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯-1-氧化物(A)及相應(yīng)的1.1-二氧化物(B)向在5毫升二氯甲烷中溶解有215毫克(0.58毫摩爾)6(E)-(甲基硫代甲基)亞甲基青霉烷酸三甲基乙酰氧甲酯的溶液中，加入375毫克(1.74毫摩爾，3當(dāng)量)80%的間氯代過(guò)苯甲酸。在室溫下攪拌此混合物4小時(shí)，用水、飽和硫代硫酸鈉溶液、碳酸氫鉤溶液終止反應(yīng)，用氯仿萃取。用水洗滌有機(jī)相三次，用MgSO4干燥，并且在真空中濃縮，制成200毫克產(chǎn)品混合物。用硅膠色層法提純此粗產(chǎn)品混合物，用氯仿-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，制出25毫克1-氧化物(A)和45毫克1.1-二氧化物產(chǎn)物(B)。
(A)1H-核磁共振(CDCl3PPm(δ)1.21(S，9H)，1.3(S，3H)，1.7(S，3H)，3.1(S，3H)，4.7(S，1H)，5.8(ABq，2H)，5.85(d，1H)，7.1(d，1H);紅外光譜(CHCl3)Cm-11333，1759，1807，2927，2960。
(B)1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.2(S，9H)，1.45(S，3H)，1.6(S，3H)，3.15(S，3H)，4.5(S，1H)，5.6(d，1H)，5.8(ABq，2H)，7.2(d，1H);紅外光譜(CHCl3)Cm-11324，1758，1800，2929，2956。
實(shí)施例156-α-(N-甲基吡咯-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯將520毫克(1.48毫摩爾)6-α-溴代-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶解在10毫升無(wú)水四氫呋喃(THF)中，冷卻到-78℃加入甲基鎂化溴(0.52毫升，2.85M在THF中溶液，在-78℃下將此混合物攪拌5分鐘。加入N-甲基吡咯-2-甲醛(CarbOXaldehyde)(162毫克，0.16毫升)，并且繼續(xù)在-78℃下攪拌20分鐘。將此混合物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙酸乙酯萃取，干燥(用MgSO4)此有機(jī)層。在真空中蒸發(fā)溶劑，制成466毫克粗產(chǎn)物，用硅膠枉色層法提純，并且用氯仿-乙酸乙酯(9∶1)洗脫，制出180毫克(32%)純的標(biāo)題產(chǎn)品化合物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.4(S，3H)，1.62(S，3H)，3.68(S，3H)，4.0-4.4(m，1H)，4.42(S，1H)，4.5-4.8(m，3H)，5.0-6.0(m，4H)，6.0-6.7(m，3H)。
實(shí)施例166(E)-(N-甲基吡咯-2-基)亞甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯將6-α-(N-甲基吡咯-2-基)羥甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯(180毫克，0.47毫摩爾)溶解在3毫升四氫呋喃中，然后加入0.15毫升乙酸酐和0.2毫升吡啶。在室溫下攪拌1小時(shí)。用水終止此反應(yīng)，并且用乙酸乙酯萃取。干燥此有機(jī)層，并且在真空中蒸發(fā)除去溶劑，制出162毫克仍然含有原料物質(zhì)的產(chǎn)物。將此粗產(chǎn)物溶解在3毫升二氯甲烷中，并且加入0.15毫升乙酰氯和0.2毫升吡啶。在室溫下攪拌2小時(shí)，并且按照上述方法處理，制出140毫克粗產(chǎn)品，用硅膠柱色層法加以提純，制出72毫克(42%)的純產(chǎn)品。用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到無(wú)色針狀物質(zhì)。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.45(S，3H)，1.65(S，3H)，3.7(S，3H)，4.4(S，3H)，4.6-4.9(m，2H)，5.1-6.4(m，4H)，6.6-7.0(m，2H)，7.5(dd，1H)。
實(shí)施例176(E)-(N-甲基吡咯-2-基)亞甲基-1.1-二氧青霉烷酸鈉將含有46毫克6(E)-(N-甲基吡咯-2-基)亞甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯、5毫克四(三苯基膦)鈀(0)、4毫克三苯基膦和1毫升二氯甲烷的溶液，在氮?dú)夥障聰嚢?分鐘。用1毫升乙酸乙酯稀釋，然后加入溶有0.25毫升2-乙基乙酸鈉的乙酸乙酯溶液。室溫下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾，用乙酸乙酯和乙醚洗滌沉淀，制成30毫克黃色固體。
1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.50(S，3H)，1.60(S，3H)，3.65(S，3H)，4.10(S，1H)，5.4(S，1H)，6.1-6.5(m，1H)，7.0(S，b，2H)，7.2-7.4(m，1H);紅外光譜(KBr)Cm-11568，1616，1660，1745，3465。
實(shí)施例18用分子式為R13CHO的適當(dāng)醛，按照實(shí)施例15的操作方法制備相當(dāng)于下述結(jié)構(gòu)式的化合物

硅膠R13產(chǎn)率% 洗脫液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

30 A 6-α-異構(gòu)體. 1.4(s,0.39H),1.5(s,2.61H),1.62(s,0.39H),1.7(s,2.61H),3.0(bs,1H),4.0-4.4(m,1H),4.45(s,1H),4.5-4.9(m,2H),5.1-6.1(m,4H),6.3-6.6(m,2H),7.45(m,1H).

6 A 6-α-、8R和6-α-、8S-異構(gòu)體的混合物

38 A 1.4(s,3H),1.60(s,3H),2.50 and 2.60(s,3H),4.1-4.4(m,1H),4.4 and 4.5(s,1H),4.6-5.0(m,3H),5.1-6.0(m,4H),6.0-7.2(m,4H).
實(shí)施例18(續(xù))R13產(chǎn)率% 洗脫液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)C6H578 A 1.4(s,3H),1.6(s,3H),3.28(bs,1H),3.8-4.2(m,1H),4.35(s,1H),4.45-4.8(m,3H),5.0-6.1(m,4H),7.3(s,5H).

33 B 1.3(s,3H),1.55(s,3H),4.04(bs,1H),4.35(s,1H),4.5-4.85(m,3H),5.1-6.1(m,4H),7.1-7.4(m,1H),7.6-8.0(m,1H),8.2-8.7(m,2H).

35 B 1.3(s,3H),1.55(s,3H),4.0(m,1H),4.35(s,1H),4.4-6.8(m,3H),5.1-6.2(m,4H),7.2-7.5(m,2H),8.2-8.6(m,2H).

50 B 1.25(s,0.75H),1.35(s,2.25H),1.55(s,3H),3.3(bs,1H),4.05(dd,1H),4.3(s,1H),4.3-4.8(m,3H),5.0-6.2(m,4H),6.8-7.4(m,3H).
實(shí)施例18(續(xù))硅膠R13產(chǎn)率% 洗脫液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ):
CH2=CH 21 1.4(s,3H),1.6(s,3H),3.0(bs,1H),3.7-4.0(m,1H),4.4-4.8(m,4H),5.0～6.3(m,6H).

25 D 1.36(s,1.5H),1.40(s,1.5H),1.60(s,1.5H),1.65(s,1.5H),3.7(s,3H),4.0-4.5(m,2H),4.4(s,1H),4.5-4.8(m,2H),5.0-6.0(m,4H),6.7(s,1H),6.85(s,1H).

52 D 6-α ,8S異構(gòu)體:1.4(s,3H),1.6(s,3H),4.38(dd,1H),4.43(s,1H),4.67-4.75(m,2H),4.76(d,1H),5.3-5.5(m,2H),5.63(d,1H),5.85-6.05(m,1H),7.4(d,1H),7.8(d,1H).
6-α,8R異構(gòu)體1.36(s,3H),1.60(s,3H),4.22(d,1H),4.4(s,1H),4.65(m,2H),4.88(s,1H),5.25-5.5(m,2H),5.55(d,1H),5.8-6.0(m,1H),7.35(d,1H),7.75(d,1H).
實(shí)施例18(續(xù))硅膠R13產(chǎn)率% 洗脫液*1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

42 E 6-α,8S異構(gòu)體:-1.44(s,3H),1.62(s,3H),3.68(bs,1H),4.31(dd,1H),4.5(s,1H),4.74(d,2H),4.86(d,1H),5.4(m,3H),5.9(m,1H),7.5(m,3H),8.02(s,1H),8.14(m,2H),紅外光譜:3482,1802cm-1.

57粗品 A(弱極性弱極性 6-α、8S9低極性異構(gòu)體)異構(gòu)體:1.41(s,3H),8強(qiáng)極性F(強(qiáng)極性1.6(s,3H),4.45(s,1H),異構(gòu)體)4.4-4.8(m,4H),5.2-5.6(m,3H),5.7-6.3(m,1H),7.35(t,1H),8.85(d,2H).
強(qiáng)極性6-α、,8R異構(gòu)體:1.45(s,3H),1.6(s,3H),4.4(s,1H),4.45(dd,1H),4.7-4.9(m,2H),4.95(d,1H),5.2-5.6(m,3H),5.7-6.3(m,1H),7.35(t,1H),8.85(d,1H).
實(shí)施例18(續(xù))硅膠R13產(chǎn)率% 洗脫液*H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

25%,第一份 D 第一份 :1.4(s,3H),(一種異構(gòu)體)1.6(s,3H),4.2-4.4(m,12%,第二份2H),4.5-5.0(m,3H),5.1-(二種異構(gòu)體之6.1(m,6H),7.6(d,1H),混合物8.87(d,1H),9.23(s,1H),

56 D 1.4(s,3H),1.57(s,3H),[異構(gòu)體的混4.25(m,1H),4.37(s,合物(70:30)0.7H),4.42(s,0.3H),4.75(m,2H),4.8(d,0.3H),4.85(d,0.7H),5.25-5.5(m,3H),5.9(m,1H),8.52(m,2H),8.84(m,1H).

22 D 1.4(s,1H),1.46(s,2H),1:21.6(s,1H),1.63(s,2H),之異構(gòu)體4.12(m,1H),4.22(m,的混合物1H),4.41 and 4.46(s,1H),4.6-4.8(m,2H),4.95(d,1H),5.2-5.5(m,3H),5.9(m,1H),6.95 and 7.05(s,1H),7.28 and 7.36(s,1H).
實(shí)施例18(續(xù))R13產(chǎn)率% 洗脫液*H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

35 G 1.38-1.40(d,3H),1.56-1.57(d,3H),4.20-4.40三種異構(gòu)體(m,2H),4.59-4.72(m,2H),4.86-4.88(d,0.5H),5.04-5.06(d,0.5H),5.26-5.42(m,2H),5.50-5.62(m,1H),5.82-6.00(m,1H),7.50-7.86(m,1H),7.90-8.08(m,1H),9.02-9.10(m,1H),紅外光譜1800cm-1.
＊＊所用的原料醛是1-二乙氧基甲基咪唑-2-甲基(Carboxalde-nyde)A＊-氯仿-乙酸乙酯(9∶1)B-乙酸乙酯-氯仿(7∶3)C-氯仿-乙酸乙酯(19∶1)D-氯仿-甲醇(19∶1)E-氯仿F-氯仿-乙酸乙酯(1∶1)G-乙酸乙酯實(shí)施例196-(呋喃-2-基)亞甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯，(E)異構(gòu)體和(Z)異構(gòu)體向在5毫升二氯甲烷中溶解有310毫克(0.84毫摩爾)6-α-(呋喃-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯的溶液中，加入0.14毫升(1毫摩爾)三乙胺和0.1毫升(0.924毫摩爾)三氟甲基磺酰氯，在氮?dú)夥蘸褪覝叵聰嚢?小時(shí)。用水終止反應(yīng)，二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，在真空中蒸發(fā)除去溶劑后制出330毫克粗產(chǎn)物。對(duì)此產(chǎn)物用硅膠柱色層法提純，用氯仿洗脫后，得到130毫克產(chǎn)物。經(jīng)高壓液相色譜分析，此產(chǎn)品是(E)異構(gòu)體與(Z)異構(gòu)體的混合物，其比為4∶1。
1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.47(S，3H)，1.61(S，3H)，4.47(S，1H)，4.75(d，2H)，5.1-6.2(m，4H)，5.52(dd，1H)，6.8(m，1H)，7.15(d，1H)，7.6(d，1H)。
實(shí)施例206(E)-(N-乙酰吡咯-2-基)亞甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯A、6-(N-乙酰吡咯-2-基)乙酰氧甲基-1.1-二氧青霉烷酸烯丙酯將210毫克(0.51毫摩爾)6-(N-乙?；量?2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶解于3毫升四氫呋喃中，然后加入0.16毫升乙酸酐和0.2毫升吡啶，在室溫下拌24小時(shí)。用水終止反應(yīng)，二氯甲烷萃取，萃取液加以干燥和濃縮，制出171毫克(75%)黃色晶體。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.4(S，3H)，1.6(S，3H)，2.15(S，3H)，2.55(S，3H)，4.15-4.3(dd，1H)，4.4(S，1H)，4.6-4.8(m，3H)，5.1-6.0(m，3H)，6.1-6.6(m，2H)，6.6-7.4(m，2H)。
B、將170毫克(0.38毫摩爾)“A”中得到的N，O-二乙酸酯溶解在二氯甲烷中，然后加入47毫克(0.38毫摩爾)1.5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯(DBN)。在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水，然后用二氯甲烷萃取。將此萃取液加以干燥和濃縮，制成158毫克油狀粗產(chǎn)物。用硅膠柱色層法加以提純，使用有2%乙酸乙酯的氯仿溶液洗脫，制出108毫克呈淡黃色的油狀產(chǎn)物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.5(S，3H)，1.6(S，3H)，2.55(S，3H)，4.4(S，1H)，4.65(d，2H)，5.0-6.0(m，4H)，6.3(t，1H)，6.8(dd，1H)，7.2(m，1H)，8.2(d，1H)。
實(shí)施例216(E)-苯基亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯以及其相應(yīng)的(Z)-異構(gòu)體A、按照實(shí)施例20中A的方法，使用1.98毫摩爾6-苯基羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯、4.2毫摩爾乙酰氯和0.4毫升吡啶，制出0.7克(84%)呈淡黃色樹(shù)膠狀的6-苯基乙酰氧甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯。
1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.3和1.4(S，3H)，1.62(S，3H)，2.08和2.2(S，3H)，4.2(dd，1H)，4.4(S，1H)，4.5(d，1H)，4.65(d，2H)，6.25(m，1H)，7.3(m，5H)。
B、在溶有A部中產(chǎn)品(0.7克，1.66毫摩爾)的二氯甲烷溶液中，加入0.25毫升(1.67毫摩爾)1.5-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一烯-〔5〕(DBU)，然后在室溫下將此混合物攪拌10分鐘。加入水和二氯甲烷，分離此有機(jī)層并且用0.1當(dāng)量鹽酸、鹽水和水加以洗滌。有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑，制成660毫克粗產(chǎn)物。用100克硅膠作載體進(jìn)行色層提純，氯仿洗脫，制成了68毫克(11%)的(Z)-異構(gòu)體。
1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.45(S，3H)，1.60(S，3H)，4.45(S，1H)，4.68(d，2H)，5.37(d，1H)，5.1-6.05(m，3H)，7.35(d，1H)，7.45(S，1H)。從洗脫液中，制出100毫克(16.7%)呈無(wú)色油狀的標(biāo)題(E)-異構(gòu)體化合物，放置后變?yōu)榫w。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.45(S，3H)，1.58(S，3H)，4.45(S，1H)，4.75(d，2H)，5.45(d，1H)，5.2-6.2(m，3H)，7.36(d，1H)，7.45(S，5H)。
實(shí)施例22利用從實(shí)施例18中提供的物質(zhì)中選出合適的羥基化合物，按照實(shí)施例19采用的操作方法制備如下化合物

R3產(chǎn)率% 硅膠洗脫液1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

22(E) 乙醚 (E)-異構(gòu)體:1.5(s,3H),19(Z)1.7(s,3H),4.5(s,1H),4.7(d,2H),5.5(d,1H),5.1-6.2(m,3H),7.3-7.5(m,2H),7.7-8.0(m,1H),8.53-8.83(m,2H).
(Z)-異構(gòu)體:1.48(s,3H),1.6(s,3H),4.5(s,1H),4.7(d,2H),5.25(s,1H),5.1-6.2(m,3H),6.88(s,1H),7.2-7.5(m,1H),8.43-9.0(m,3H).

36 乙酸乙酯- 混合異構(gòu)體: 1.45(s,已烷3H),1.62(s,3H),4.5(1:1)(s,1H),4.7(d,2H),5.2-6.2(m,4H),6.75(s,0.3H),7.2-7.5(m,1.7H),7.6-7.85(m,1H),8.5-8.83(m,2H).
實(shí)施例22(續(xù))

<p>實(shí)施例23以實(shí)施例19-22中提供的6-R3-亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯作為原料，按照實(shí)施例17的方法制備下列鈉鹽。使用2-乙基己酸鉀的條件下，可制得相應(yīng)的鉀鹽。




實(shí)施例246(E)苯亞甲基青霉烷酸-1，1-二氧化物在溶解有0.1克(0.28毫摩爾)6(E)-苯亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯、20毫克三苯膦和20毫克四(三苯膦)鈀(0)的3毫升乙酸乙酯溶液中，加入濃度為0.5摩爾、體積為0.57毫升的2-乙基己酸鈉，將此混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰箱中放置65小時(shí)后，無(wú)沉淀，用乙酸乙酯和水稀釋，稀鹽酸調(diào)節(jié)分離出水層的PH為1.8，用新鮮的乙酸乙酯萃取，將萃取液進(jìn)行干燥(N2SO4)，在真空下蒸去溶劑，得到62毫克(69%)產(chǎn)品，呈黃色結(jié)晶(從丙酮中)。H1-核磁共振(CD3COCD3)PPM(δ)1.55(S，3H)，1.65(S，3H)，4.43(S，1H)，5.93(d，1H)，7.3-7.9(m，6H)，8.7(bS，1H);紅外光譜(溴化鉀)cm-11327，1685，1737，1772，2929，2961，3108，3477。
實(shí)施例256(E)-(1-甲基咪唑-2-基)-亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀A、6-(1-甲基咪唑-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙脂將6-(1-甲基咪唑-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸酯(472毫克，1.23毫摩爾)，用實(shí)施例20A的方法進(jìn)行乙酰化，得到392毫克(75%)乙酸基化合物，該化合物為二個(gè)同分異構(gòu)體的混合物。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.4(S，1.5H)，1.5(S，1.5)，1.6(S，1.5H)，1.7(S，1H)，2.2(S，3H)，3.7(S，1.5H)，3.75(S，1.5H)，4.0-6.0(m，8H)，6.3-6.5(m，1H)，6.8(m，1H)，7.0(m，1H)。
B、6(E)-(1-甲基咪唑-2-基)亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯用實(shí)施例20B的方法，將上述A中得到的產(chǎn)品(392毫克、0.920毫摩爾)、5毫升二氯甲烷和0.115毫升1，5-二氮雜二環(huán)(4，3，0)-壬-5-烯(DBN)轉(zhuǎn)變?yōu)樵摌?biāo)題的脂其產(chǎn)率為53%。1H-核磁共振(CDCL3)PPM(δ)1.5(S，3H)，1.6(S，3H)，3.7(S，3H)，4.35(S，1H)，4.7(m，2H)，5.0-6.1(m，3H)，5.7(d，1H)，6.9(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，1H)。
C、用實(shí)施例17的方法，將B中得到的烯丙酯(163毫克，0.45毫摩爾)轉(zhuǎn)變?yōu)樵摌?biāo)題的鉀鹽，其中用2-乙基己酸鉀代替相應(yīng)的鈉鹽，得到的此種產(chǎn)品達(dá)143毫克(87%的產(chǎn)率)，為單一的(E)同分異構(gòu)體。1H-核磁共振(二甲基亞礬)PPm(δ)1.38(S，3H)，1.45(S，3H)，3.8(S，4H)，5.68(S，1H)，7.15(S，1H)，7.35(m，2H);13C-核磁共振(二甲基亞砜)PPm(δ)18.5，20.2，32.5，64.4，66.2，70.55，115.2，124.6，129.9，130.6，141.2，167.9，169.0。紅外光譜(溴化鉀)Cm-11614，1762，3428。
實(shí)施例26重復(fù)實(shí)施例10的步驟，將50毫克(0.12毫摩爾)6-(3-烯丙氧-2-吡啶基)亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯與溶解在1.5毫升乙酸乙脂中的5.2毫克三苯膦，5.2毫克四(三苯膦)鈀(0)和0.24毫摩爾2-乙基己酸鉀(起始物丙烯酸酯2摩爾)混合，攪拌此混合物18小時(shí)，用移液管移走乙酸乙酯用乙酸乙酯(每份1毫升)將殘余物進(jìn)行洗滌兩次，得到一黑色的固體產(chǎn)物，重43毫克，此黑色固體產(chǎn)物為6-(E)-(3-羥基-2-吡啶基)亞甲基1，1-二氧青霉烷酸的二鉀鹽。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.56(S，3H)，1.62(S，3H)，4.27(S，1H)，6.00(d，1H)，7.29(m，2H)，7.80(d，1H)，8.04(d，1H)。
實(shí)施例276(E)-(2-嘧啶基)亞甲基青霉烷酸烯丙酯A、2-羥甲基嘧啶將用7.44克(323毫摩爾)金屬鈉和300毫升無(wú)水乙醇制備的漿狀乙氧鈉冷卻到室溫，加入18克(163毫摩爾)鹽酸羥基乙脒、8.06毫升(81毫摩爾)3-二甲基氨丙烯醛，將此混合物加熱回流，緩慢蒸餾出二甲胺，與此同時(shí)定期加入乙醇以維持溶劑體積。回流9小時(shí)后，再將此混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，減壓蒸發(fā)，將殘余物注入硅膠柱，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)進(jìn)行洗脫，得到4.1克產(chǎn)品(產(chǎn)率為46%)B、氯化2-嘧啶甲基三苯鏻用80毫升二氯甲烷溶解4.096克(37.2毫摩爾)2-羥甲基嘧啶，再一滴一滴加入亞硫酰(二)氯8.6毫升(3.72毫摩爾)(放熱)。將此混合物攪拌15分鐘，用飽和的碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取。干燥此萃取液，蒸去溶劑得到2-氯甲基嘧啶3.67克。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)4.82(S，2H)，7.3(t，1H)，8.9(d，2H)。
將溶解在30毫升甲苯中的2-氯甲基嘧啶3.565克(27.7毫摩爾)和三苯膦7.269克(27.7毫摩爾)的混合物回流加熱18小時(shí)，過(guò)濾、干燥所得到的沉淀物，產(chǎn)品重9.06克(65%，兩步)C、將上述B中的維悌希試劑2.187克(5.6毫摩爾)、氨基(化)鈉218.4毫克(5.32毫摩爾)和無(wú)水四氫呋喃(THF)30毫升進(jìn)行混合，在室溫下攪拌1.5小時(shí)，在-78℃下一次加入溶解在10毫升無(wú)水THF(四氫呋喃)中的1.44克(5.65毫摩爾)6-氧青霉烷酸烯丙酯溶液，將混合物攪拌5分鐘后，將其倒入飽和氯化銨溶液中，用氯仿萃取。有機(jī)相用飽和氯化銨洗滌、鹽水洗，干燥(MgSO4)，在真空下蒸去溶劑，用硅膠作載體，用柱色譜法進(jìn)行純化得到的油狀物，用9∶1的氯仿/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，純產(chǎn)品重560毫克。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.5(S，3H)，1.6(S，3H)，4.6(S，1H)，4.7(m，2H)，5.1-6.3(m，3H)，6.2(d，1H)，7.0(d，1H)，7.0-7.35(m，1H)，8.8(d，2H)。
實(shí)施例281，1-二氧代-6(E)-(2-嘧啶基-)亞甲基青霉烷酸烯丙酯和鉀鹽A、用10毫升二氯甲烷溶解6(E)-(2-嘧啶基)-亞甲基青霉烷酸烯丙酯(560毫克、1.69毫摩爾)和3-氯過(guò)苯甲酸730毫克(3.38毫摩爾)，在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。用水終止反應(yīng)，二氯甲烷萃取，硫代硫酸鈉洗滌萃取物，碳酸氫鈉中和，鹽水洗滌，在真空下進(jìn)行干燥和濃縮，得到粗的油狀物460毫克。用硅膠柱色譜法純化此油狀物，用9∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脫，得到180毫克需要的烯丙酯，呈淡黃色固體。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.45(S，3H)，1.65(S，3H)，4.5(S，1H)，4.75(m，2H)，5.2-6.3(m，3H)，5.75(S，1H)，7.1-7.5(m，2H)，8.9(d，2H)。
B、用實(shí)施例10的方法，使上述烯丙酯與三苯膦、四(三苯膦，鈀(0)和2-乙己酸鉀進(jìn)行反應(yīng)，得到需要的鉀鹽，產(chǎn)率為89%，呈淺紅色固體。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.6(S，3H)，1.68(S，3H)，4.4(S，1H)，6.1(S，1H)，7.48(S，1H)，7.54(t，1H)，8.88(d，2H);13C-核磁共振(D2O)PPm(δ)20.9，22.7，68.8，68.9，74.6，124.5，132.5，139.9，160.9，163.2，172.5，175.5。紅外光譜(溴化鉀)cm-11560，1615，1771，3439。
實(shí)施例29將50毫克二異丙基碳化二亞胺、0.5毫升2，2，2-三氯乙醇加入到溶解有1.0克6-α-羥基青霉烷酸的25毫升二氯甲烷中，攪拌過(guò)夜，在真空中蒸發(fā)除去溶劑，以硅膠為載體，用柱色譜法純化粗產(chǎn)品，得到6-α-羥基青霉烷酸-2，2，2-三氯乙酯。
B、將0.5克對(duì)-甲苯磺酸和0.4克二氫吡喃加入到溶解有的1.0克6-α-羥基青霉烷酸的50毫升二噁烷中，加熱比混合物到50℃，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，蒸去溶劑，用硅膠作載體，色譜法純化，得到6-α-羥基青霉烷酸-2-四氫吡喃酯。
實(shí)施例306-氧青霉烷酸芐酯將2.12毫升(0.015摩爾)三氟乙酸酐溶解于5毫升二氯甲烷中得到的溶液，在-60℃下滴加到溶解有2毫升，1.8毫升(0.025摩爾)二甲亞砜的2mlα二氯甲烷溶液中。在-60℃下將此混合物攪拌20分鐘，加入350毫克(1.14毫摩爾)、在5毫升二氯甲烷中的6-α-羥基青霉烷酸芐酯，繼續(xù)在-60℃下攪拌60分鐘。加入(0.50毫升)三乙胺，移走冷浴，將其加熱到0℃倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。干燥該有機(jī)層，在真空中濃縮為一小體積，用苯稀釋，冰水洗滌三次。干燥苯層，真空中蒸去溶劑得到230毫克(67%)黃色結(jié)晶產(chǎn)品，在CDCL3中，質(zhì)子-核磁共振譜分析表明該產(chǎn)品很純。
實(shí)施例316-(2-吡啶基)羥甲基青霉烷酸芐酯A、6-溴-6(2-吡啶基)羥甲基青霉烷酸芐酯溶解在200毫升新蒸餾甲苯中的9.0克(0.02摩爾)6，6-二溴青霉烷酸芐酯溶液冷卻到-78℃，滴加濃度為2.2摩爾、溶解在戊烷中的特-丁基鋰9毫升。把此混合物攪拌30分鐘加入2.14克(0.02摩爾)2-吡啶-甲醛，再繼攪拌40分鐘。滴入溶解在甲苯中的醋酸來(lái)終止此反應(yīng)。攪拌1小時(shí)，移去冷浴加熱到-10℃，用200毫升甲苯稀釋、用水洗滌(5次)、干燥(Na2SO4)。把此甲苯溶液注入硅酸鎂(1公斤)載體柱，用2∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脫。把含產(chǎn)品的洗脫液合并，在真空中蒸發(fā)得到4.2克棕色漿狀產(chǎn)品，供下一步用。
B、把A中的棕色漿狀產(chǎn)物(4.2克)溶解在50毫升苯中，加入三丁基氯化錫2.65克，回流加熱2小時(shí)，再加入三丁基氯化錫←(1.65克)，繼續(xù)回流加熱過(guò)夜，真空中蒸去溶劑，用己烷洗滌此殘余物，將其注入有500克硅膠的柱內(nèi)，用2∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脫，得到該標(biāo)題的化合物425毫克。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.35(S，3H)，1.7(S，3H)，4.0(dd，1H)，4.5(S，1H)，5.1(S，3H)，5.2(d，1H)，5.4(d，1H)，7.0-7.8(m，3H)，8.5(m，1H)。
實(shí)施例326-(2-吡啶基)羥甲基青霉烷酸1，1-二氧化物A、6-(2-吡啶基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸芐酯將0.20克-間-氯過(guò)苯甲酸，加到溶解有0.40克6-(2-吡啶基)-羥甲基青霉烷酸芐酯的5mL二氯甲烷溶液中，在室溫下，攪拌此混合物1小時(shí)。薄層色譜分析表明該混合物含有亞砜再加0.2克間-氯過(guò)苯甲酸，攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷稀釋，隨后再依次用飽和硫代磺酸鈉溶液、水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)層在真空中濃縮。將殘留物用乙酸乙酯浸取，用碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸去溶劑，得到330毫克所要的、棕色油狀芐酯，用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，用11∶9的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到60毫克黃色油狀產(chǎn)品。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.25(S，3H)，1.52(S，3H)，4.1(dd，1H)，4.5(S，1H)，4.72(d，1H)，5.5(d，2H)，5.8(d，1H)，7.1-8.0(m，3H)，8.5(m，1H)。
B、在三個(gè)大氣壓的氫氣氛中，使在10毫升四氫呋喃和4毫升水中的118毫克10%pd/C催化劑的懸浮液進(jìn)行予氫化20分鐘，將在上面A中得到的、溶解于4毫升同樣的四氫呋喃/水混合物中的芐酯130毫克加到此懸浮物中，在50磅/英寸2(3.5公斤/厘米2)的壓力下，氫化30分鐘。再加入129毫克10%的Pd/C催化劑，并且在50磅/寸2壓力下，繼續(xù)氫化2小時(shí)。過(guò)濾除去其催化劑，在真空中蒸去溶劑，殘余物分配在水和乙酸乙酯中將水層冷凍干燥得到需要的酸85毫克。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.3(S，3H)，1.5(S，3H)，4.4(S，1H)，5.0-5.35(m，2H)，5.9(d，1H);紅外光譜(溴化鉀)Cm-11620，1731，3407。
C、采用上述步驟，但需用A中的量達(dá)175毫克的間-氯過(guò)苯P酸(等克分子量)，分離得到的產(chǎn)品是相應(yīng)的α-和β-亞的混合物。
實(shí)施例33將下面的材料按以下規(guī)定的重量比進(jìn)行混合，以得到組成均勻的粉末(a)(6-α，8R)-6-(噻唑-2-基)-乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀1.0(b)α-氨基芐青霉素3水合物1.0(c)乳糖0.5(d)聚乙二醇，平均分子量為40003.0將混合物(1375毫克)填充到尺寸合適的、硬的明膠膠囊中以得到每個(gè)活性成份為250毫克的膠。如要制造活性成份較多或較少的膠囊，只要適當(dāng)調(diào)節(jié)膠囊的尺寸和填充物的重量就可以了。為了制造活性成份的相對(duì)重量比不是1的膠囊，只要調(diào)整活性成份的相對(duì)重量就行了。例如，分別按0.75、1.5、0.5、3.0的重量比來(lái)混合活性物質(zhì)，填充料重量為1700毫克/膠囊，得到的膠囊中(a)活性物質(zhì)成份為225毫克，(b)活性物質(zhì)成份為450毫克。
用同樣的辦法，由其他慣用的β-內(nèi)酰胺抗菌素來(lái)制備其它口服用青霉素酶抑制劑。
另一種辦法是，用2份重量的〔6-(D-2-氨基-2-苯乙酰胺基)〕青霉烷酸羥甲基6-(2-吡啶基)亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸鹽酸化物來(lái)代替上述配方中的活性成份(a)和(b)。
實(shí)施例34可注射的制劑將等份等重的Cefoperazone鈉和1，1-二氧-6(E)-(2-吡嗪基)亞甲基青霉烷酸鉀與20份重的水混合，用醫(yī)藥工藝中的標(biāo)準(zhǔn)方法，將此溶液進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，裝入管形瓶?jī)?nèi)，其管形瓶蓋以松的橡皮塞，置于托盤(pán)冷凍干燥，裝入的體積應(yīng)該使每一冷凍干燥管形瓶中(此時(shí)在真空下進(jìn)行密封)每種活性成份的含量為500毫克。在注射前，通過(guò)橡皮塞向瓶?jī)?nèi)注入10毫升注射用無(wú)菌水，搖動(dòng)使之溶解，使用時(shí)用皮下注射針經(jīng)由橡皮塞從中吸出1-10毫升供注射用。
實(shí)施例356-(2-噻唑基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯用實(shí)施例20A的方法，將0.5克(1.29毫摩爾)6-(2-噻唑基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯(實(shí)施例18制備的)，用溶解在5毫升四氫呋喃中的0.396克(3.88毫摩爾)乙(酸)酐和0.307克(3.88毫摩爾)吡啶來(lái)進(jìn)行乙?；谑覝叵聰嚢?小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌一直到中性(pH6.0-6.5)，干燥有機(jī)相(Na2SO4)，將溶劑蒸發(fā)后得到0.688克所需的乙酸酯。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.52(S，3H)，1.70(S，3H)，2.35(S，3H)，4.4-4.6(m，2H)，4.6-5.0(m，3H)，5.2-6.4(m，3H)，6.65(d，1H)，7.4(d，1H)，7.8(d，1H)。
實(shí)施例366-(2-噻唑基)-亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯和它水解為鉀鹽將上述的乙酸基酯(0.688克，1.29毫摩爾)與0.16克(1.29毫摩爾)1，5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕-壬-5-烯(DBN)和5毫升二氯甲烷混合，在室溫下攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，水洗滌(2×50毫升)，干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑得到一油狀物。用硅膠作載體，進(jìn)行色譜分離，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫以得到0.189克產(chǎn)物(39%)，呈淺黃色油狀物。1H-核磁共振(CDCL3)-PPm(δ)1.53(S，3H)，1.65(S，3H)，4.33(S，1H)，4.55(d，2H)，5.0-5.4(m，2H)，5.45(S，1H)，5.4-6.0(m，1H)，7.1(m，1H)，7.75(m，1H)，7.65(d，1H)。
B、水解實(shí)施例25C制得的烯丙酯，則可得到6-(2-噻唑基)亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀，一步產(chǎn)率為84.7%，產(chǎn)品為黃色固體。1H-核磁共振250MHZ(DMSO-D6)PPm(δ)1.40(S，3H)，1.45(S，3H)，3.80(S，1H)，5.83(S，1H)，7.66(S，1H)，8.04(m，2H)。
實(shí)施例376-〔D-(2-〔1-甲基-2甲氧羰基乙烯基氨基〕-2-苯基乙酰胺基)〕青霉烷酸四丁基銨在300毫升氯仿中，加入39.3克6-〔D-(2-氨基-2-苯乙酰胺基)〕青霉烷酸三水合物，加50毫升水，用40%的氫氧化四丁基銨調(diào)節(jié)pH為8.5。將兩層分離出來(lái)，其水層加入硫酸鈉使之飽和，用新鮮的氯仿進(jìn)行萃取。將萃取物與初始的底層進(jìn)行混合，蒸去溶劑得到產(chǎn)品約250毫升。
在250毫升產(chǎn)物中加入150毫升乙酰乙酸甲酯和30克無(wú)水硫酸鎂。回流加熱混合物3小時(shí)，讓其澄清，潷去熱的有機(jī)層，為了得到該標(biāo)題結(jié)晶化合物，使澄清氯仿溶液冷卻，產(chǎn)率為52%。熔點(diǎn)182-184℃(分解)。1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)0.8-2.0(m，4H)，1.88(S，3H)，3.1-3.6(m，8H)，3.6(S，3H)，4.17(S，1H)，4.58(S，1H)，5.05(d，1H)，5.38-5.6(m，2H)，6.78(d，1H)，7.35(S，5H)，9.4(d，1H)。
實(shí)施例386-〔D-(2-〔1-甲基-2-甲氧羰基乙烯基氨基〕-2〔4-羥基-苯基〕乙酰胺基)〕青霉烷酸四丁銨在300毫升的二氯代甲烷中，加入4.19克6-(2-氨基-2-〔4-羥苯基〕乙酰胺基)青霉烷酸三水合物和50毫升水，用40%的氫氧化四丁銨水溶液，把pH調(diào)到8.5。這時(shí)為三層，去除的最上層，加入硫酸鈉使之飽和，用二氯代甲烷萃取，將中間層、最下層與該萃取液混合，真空蒸發(fā)此混合物得到油狀物，當(dāng)用丙酮研制時(shí)該油狀物結(jié)晶。它重為44.6克，是6-(2-氨基-2-〔4-羥苯基〕乙酰胺基)-青霉烷酸四丁銨。
把此鹽加到150毫升乙酰乙酸甲酯中，此懸浮物加熱到約65℃，直到出現(xiàn)清漆的溶液為止(8分鐘)。讓其冷卻，用過(guò)濾法回收此固體，用乙酰乙酸甲酯進(jìn)行洗滌，然后再用二乙醚洗滌，得到49.25克6-(2-〔1-甲基-2-甲氧羰基乙烯基氨基〕-2-〔4-羥苯基〕乙酰胺基)青霉烷酸四丁銨晶體。
實(shí)施例39(6-α，8S)-6-嘧啶-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀在溶解有300毫克(0.79毫摩爾)首先洗脫的同分異構(gòu)物6-α-(嘧啶-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯(實(shí)施例18得到的)的4ml乙酸乙酯溶液中，加入30毫克四(三苯膦鈀(0)和30毫克三苯膦，在氮?dú)夥障聰嚢璐嘶旌衔锸怪軇┗?5-10分鐘)，加入溶于乙酸乙酯中的1.57毫升(0.79毫摩爾)2-乙基己酸鉀。在室溫下攪拌20分鐘后，過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥，得到53毫克黃色固體。濾液用乙醚處理以進(jìn)行第二次沉淀，又可得到固體152毫克，總的產(chǎn)率為69%。1H-核磁共振，250MHz，(DMSO-d6)PPm(δ)1.33(S，3H)，1.44(S，3H)，3.77(S，1H)，3.95(d或d，J＝2，J＝6，1H)，4.89(d，J＝2，1H)，5.1(d，J＝6，1H)，6.33(S，1H)，7.48(t，t＝4，1H)，8.84(d，J＝4，2H)。
B、(6-α，8R)-6-嘧啶-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀用上述方法，把300毫克(0.79毫摩爾)第二次洗脫的同分異構(gòu)物6-α-(嘧啶-2-基)羥甲基-1，1二氧青霉烷酸烯丙酯(實(shí)施例18中得到的)溶液轉(zhuǎn)變?yōu)樗拟淃}，得到236毫克產(chǎn)物(79%)。1H-核磁共振，250MHz(二甲基亞砜-d6)PPm(δ)1.30(S，3H)，1.42(S，3H)，3.65(S，1H)，4.60(dd，J＝2，J＝8，1H)，4.75(d，J＝2.1H)，5.15(d，J＝8，1H)，7.47(t，J＝4，1H)，8.85(d，J＝4，2H)。
實(shí)施例40A、(6-α，8S)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基-甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯在4毫升二氯甲烷中溶解785毫克(2.1毫摩爾)首先洗脫的同分異構(gòu)物6-α-(嘧啶-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯得到的溶液中(實(shí)施例18中得到的)，再加入0.45毫升(5.6毫摩爾)吡啶和0.53毫升(5.6毫摩爾)乙酸酐，此混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。用30毫升二氯甲烷稀釋，用水萃取(7×60毫升)，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空下蒸發(fā)，得到813毫克(92%)本題目所述的化合物。1H-核磁共振(CDCI3)PPm(δ)1.4(S，3H)，1.6(S，3H)，2.2(S，3H)，4.45(S，3H)，4.45(dd，1H)，4.75(m，2H)，4.95(d，1H)，5.2-5.6(m，2H)，5.7-6.3(m，1H)，6.45(d，1H)，7.35(t，1H)，8.85(d，1H)。
B、(6-α，8R)-6-嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯用上述方法把第二次洗脫的同分異構(gòu)物6-α-(嘧啶-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯(在實(shí)施例18中得到的)進(jìn)行乙酰化，得到了題目所述的化合物，產(chǎn)率為88%。1H-核磁共振(CDCI3)PPm(δ)1.4(S，3H)，1.6(S，3H)，4.45(S，1H)，4.50(dd，J＝1，J＝8，1H)，4.75(m，2H)，4.8(d，J＝1，1H)，5.25-5.6(m，2H)，5.7-6.3(m，1H)，6.4(d，J＝8，1H)，7.35(t，J＝6，1H)，8.8(d，J＝6，1H)。
實(shí)施例41A、(6-α，8S)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀用實(shí)施例54的步驟，使溶解在4毫升乙酸乙酯中的789毫克(1.86毫摩爾)(6-α，8S)-6-嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶液反應(yīng)，得到342毫克(43%)所需的鉀鹽，用中壓液相色譜法純化，9∶1的水/乙腈洗脫，得到105毫克產(chǎn)品(經(jīng)高壓液相色譜分析，純度為85%)。
B、(6-α，8R)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀用同樣的步驟，使666毫克(1.57毫摩爾)(6-α，8R)-6-(嘧啶-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶液發(fā)生反應(yīng)，得到339毫克(51%)的粗產(chǎn)品，經(jīng)中壓液相色譜法純化，9∶1的水/乙腈洗脫，得到162毫克純的同分異構(gòu)物。1H-核磁共振，250MHz，(DMSO-d6)PPm(δ)1.34(S，3H)，1.44(S，3H)，2.17(S，3H)，3.65(S，1H)，4.15(dd，J＝2，J＝8，1H)，4.97(d，J＝2，1H)，6.27(d，J＝8，1H)，7.50(t，J＝5，1H)，8.85(d，J＝5，2H)。
實(shí)施例42用實(shí)施例20或55的方法，用在實(shí)施例18制備的合適的起始反應(yīng)物，即6-R13CHOH(取代的)-1，1-二氧青霉烷酸酯，來(lái)制備下面的乙酸酯

C6,C8R13立體化學(xué)產(chǎn)率%1H-核磁共振(CDCL3)ppm(δ):

6-α,8S 100 1.43,(s,3H),1.63(s,和3H),2.25(s,3H),4.516-alpha,8R(m,2H),4.79(m,2H),的混合物5.43(m,2H),5.98(m,1H),6.65(d,1H),7.5(m,3H),7.98(s,1H),8.20(m,2H).

69 1.4(s,1.8H),1.43(s,6-α,8S和1.2H),1.56(s,1.2H),6-α,8R1.62(s,1.8H),2.2(s,的60:40混合物1.2H),2.3(s,1.8H),4.35(m,1H),4.4(s,0.6H),4.43(s,0.4H),4.78(d,0.6H),4.8(d,0.4H),5.3-5.5(m,2H),5.8-6.05(m,1H),6.3(m,1H),7.45(d,1H),8.82(d,1H),9.25(m,1H).
C6,C8R13立體化學(xué)產(chǎn)率%1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ):

66 1.4(s,1.8H),1.5(s,6α,8S和1.2H),1.6(s,1.8H),6α,8R1.65(s,1.2H),2.2(s,1.2H),2.26(s,1.8H),混合物4.23(dd,0.4H),4.35(60:40)(dd,0.6H),4.4(s,0.6H),4.45(s,0.4H),4.68(m,2H),4.74(d,0.6H),5.0(d,0.4H),5.35(m,2H),5.9(m,1H),6.45(m,1H),8.6(m,2H),8.75(m,1H).
實(shí)施例43用實(shí)施例54的方法，把實(shí)施例25A和57中制備的8-乙酸基-3-羰基氧烯丙酯轉(zhuǎn)化為下面結(jié)構(gòu)式的鉀鹽。

C6,C8R13立體化學(xué)產(chǎn)率%1H-核磁共振(D20)PPm(δ):

65:35 57, 被純化的: 1.45(s,3H),6-α,8S(粗)(crude)1.58(s,3H),1.25(s,6-α,8R21,1.05H),1.32(s,1.95H),(色譜分4.25(s,0.65H),4.28離純化的(s,0.35H),4.37(dd,混合同分0.65H),4.45(dd,0.35H),異構(gòu)體)5.15(d,0.65H),5.2(d,0.35H),6.25(d,0.65H),6.35(d,0.35H),7.73(m,1H),8.85(m,1H),9.15(m,1H).

6:1 64 1.44(s,3H),1.5(s,6-α,8S3H),1.62(s,3H),2.26-α,8R(s,0.4H),2.24(s,2.6H),3.8(s,3H),4.27(s,1H),4.4(dd,1H),4.96(d,1H),6.45(d,0.15H),6.5(d,0.85H),7.07(s,0.15H),7.1(d,0.85H),7.16(s,0.15H),7.2(d,0.85H).
紅外光譜(溴化鉀):3409,1786,1740,1650Cm-1
C6,C8R13立體化學(xué)產(chǎn)率%1H-核磁共振(DMS0-d6)PPm(δ):

30:70 84, 1.3(s,2.1H),1.34(s,6α,8S(粗)0.9H),1.42(s,3H),2.1343,6α,8R(色譜分(s,0.9H),2.2(s,2.1H),離后)3.66(s,0.7H),3.7(s,0.3H),4.1(dd,0.3H),4.95(d,0.7H),5.07(d,0.3H),6.24(d,0.3H),6.36(d,0.7H),8.7(s,2H),8.8(s,0.7H),8.83(s,0.3H).
紅外光譜(溴化鉀):3468,1781,1746,1623Cm-1＊采用C18(C18是硅酸單十八烷基酯)柱。
實(shí)施例44用實(shí)施例20B的方法，把下面和上面提供的8-乙酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的6-亞甲基化合物，并且用實(shí)施54的方法去掉烯丙基以得到結(jié)構(gòu)式如下的鉀鹽，其中R1是鉀。




實(shí)施例456-(咪唑-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀在氮?dú)夥罩?，?41毫克(0.38毫摩爾)6-(咪唑-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯〔在實(shí)施例18中得到的混合同分異構(gòu)物〕、12毫克四(三苯膦)鈀(0)、12毫克三苯膦、0.76毫升(0.38毫摩爾)2-乙基己酸鉀和2毫升乙酸乙酯所組成的混合物攪拌1小時(shí)，用過(guò)濾法回收沉淀產(chǎn)物，呈黃色固體，重143毫克(100%)，高壓液相色譜分析表明，它含二種同分異構(gòu)體。紅外光譜(溴化鉀)3382，1780，1728和1615厘米-1。
實(shí)施例466-(2-噻唑基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸芐酯在-78℃下，將溶解于250毫升無(wú)水四氫呋喃中的17.79克(44毫摩爾)6-α-溴代-1，1-二氧青霉烷酸芐酯溶液與等摩爾量的甲基溴化鎂反應(yīng)，攪拌1分鐘后，加入等摩爾量的噻唑基-2-甲醛(Carboxaldehyde)，繼續(xù)攪拌10分鐘。加入等摩爾量的醋酸，攪拌5分鐘后，將此混合物倒入500毫升水中，用乙酸乙酯萃取，萃取物用水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空下蒸去溶劑，得到16.93克粗產(chǎn)品(89%)，薄層色譜法表明有兩個(gè)色譜斑，此粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜純化，用96∶4的氯仿/乙酸乙酯洗脫，得到4.72克較強(qiáng)極性的同分異構(gòu)物，2.98克極性較弱的同分異構(gòu)物，和0.5克混合的同分異構(gòu)物，(總產(chǎn)率為43%)。
極性較強(qiáng)的同分異構(gòu)物1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.25(S，3H)，1.55(S，3H)，4.3(dd，1H)，4.45(S，1H)，4.65(bS，1H)，4.9(d，1H)，5.2(m，2H)，5.55(d，1H)，7.35(m，6H)，7.75(d，1H)。
極性較弱的同分異構(gòu)物1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.2(S，3H)，1.5(S，3H)，4.35(m，2H)，4.75(d，1H)，5.1(m，2H)，5.55(d，1H)，7.2(m，6H)，7.6(d，1H)。
B、6-(2-噻唑基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸二苯甲基酯用20毫摩爾的6-α-溴-1，1-二氧青霉烷酸二苯甲基酯，重復(fù)上面的步驟，用硅膠色譜純化，用9∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脫，得到極性較弱的同分異構(gòu)物為2.464克，極性較強(qiáng)的同分異構(gòu)物為3.029克。
極性較強(qiáng)的同分異構(gòu)物1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.06(S，3H)，1.52(S，3H)，4.1-4.3(m，1H)，4.42(S，1H)，4.76(d，1H)，5.45(d，1H)，6.82(S，1H)，7.05-7.3(m，11H)，7.56(d，1H)。
極性較弱的同分異構(gòu)物1H-核磁共振(CDCL3)PPm(δ)1.2(S，3H)，1.65(S，3H)，4.35(dd，1H)，4.55(S，1H)，4.83(d，1H)，5.65(dd，1H)，6.95(S，1H)，7.2-7.4(m，11H)，7.75(d，1H)。
實(shí)施例47采用實(shí)施例20A的方法，用上面制得合適的化學(xué)式為R18Cl?；然蛳鄳?yīng)的酸酐，和合適的以6-R13CHOH(取代的)-1，1-二氧青霉烷酸酯制得了下面的化合物。




實(shí)施例48(6-α，8R)-6-(噻唑-2-基)丙酸基甲基-1，1-二氧基霉烷酸在溶解在20毫升、9∶7(體積/體積)四氫呋喃和水混合物中的1.89克10%的鈀-碳催化劑混合物中，通以氫并使之飽和，再加入溶于13毫升四氫呋喃和7毫升水中的(6-α，8R)-6-(噻唑-2-基)丙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸芐酯溶液689毫克(1.4毫摩爾)，在3巴的壓力下，將該混合物氫化20分鐘，過(guò)濾以除去催化劑，濾液用乙酸乙酯萃取(3×200毫升)，干燥萃取液(MgSO4)，在真空下蒸去溶劑，得到330毫克黃色固體。
B、(6-α，8R)-6-(噻唑-2-基)苯甲酸甲基-1，1-二氧青霉烷酸采用上面的步驟，用相應(yīng)的芐酯得到了該題目的化合物，其產(chǎn)率為57%。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.38(S，3H)，1.55(S，3H)，4.25(S，1H)，4.44(dd，1H)，5.05(d，1H)，6.68(d，1H)，7.4(t，7H)，7.55(t，1H)，7.58(d，1H)，7.7(d，1H)，7.95(d，1H)，紅外光譜(溴化鉀)3473，1782，1729，1622cm-1。
實(shí)施例49(6-α，8S)-6-(噻唑-2-基)乙氧基羰基羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸在5毫升二氯甲烷中溶解有557毫克(0.954毫摩爾)(6-α，8S)-6-(噻唑-2-基)乙氧基羰基羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸二苯甲基酯的溶液中，加入0.62毫升(5.72毫摩爾)茴香醚，將其冷卻到-5℃，在15分鐘以上，緩慢加入382毫克(2.86毫摩爾)無(wú)水氯化鋁和2毫升硝基甲烷的混合物。反應(yīng)混合物用50毫升乙酸乙酯稀釋，加水調(diào)節(jié)pH到7.5。分離水層，酸化到pH為3，用乙酸乙酯萃取。蒸去溶劑得到一玻璃狀的殘余物，將其溶于乙醚中，過(guò)濾，加入己烷到濾液中以進(jìn)行沉淀，過(guò)濾回收固體后，進(jìn)行干燥，得到211毫克產(chǎn)品(53%)。1H-核磁共振，300MHZ，(CDCl3)PPm(δ)1.40(t，3H)，1.53(S，3H)，1.67(S，3H)，4.28-4.42(m，3H)，4.50(S，1H)，4.92(S，1H)，6.58(d，1H)，7.53(d，1H)，7.93(d，1H)，紅外光譜(溴化鉀)3443，1797，1754cm-1。
B、按照上面的步驟，用實(shí)施例62制備的、起始物二苯甲基酯的(6-α，8R)同分異構(gòu)體，制備相應(yīng)的6-(噻唑-2-基)乙氧基羰基羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸的(6-α，8R)同分異構(gòu)體。1H-核磁共振，300MHZ，(CDCl3)PPm(δ)1.34(t，3H)，1.53(S，3H)，1.65(S，3H)，4.2-4.4(m，3H)，4.44(S，1H)，5.04(S，1H)，6.67(d，1H)，7.53(d，1H)，7.90(d，1H)，紅外光譜(溴化鉀)3418，1803，1750cm-1。
實(shí)施例50用實(shí)施例62制備的適宜的烯丙酯作起始材料，采用實(shí)施例60的方法制得了下面的鉀鹽。


實(shí)施例51A、6-溴-6-(2-噻唑基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯將溶于100毫升無(wú)水四氫呋喃中的8.84克(20毫摩爾)6，6-二溴-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯溶液冷卻到-78℃，加入7.02毫升(20毫摩爾)甲基溴化鎂，攪拌5分鐘。在-78℃下，加入溶于10毫升同一溶劑中的2.69克(20毫摩爾)噻唑-2-甲醛(Carboxaldehyde)，攪拌20分鐘，加入(1.2毫升)醋酸，倒入水中，用乙酸乙酯和氯仿萃取，將有機(jī)層合并、干燥(Na2SO4)，在真空下蒸去溶劑得玻璃態(tài)粗產(chǎn)品8.5克。以硅膠為載體用色譜法純化，用89∶11的氯仿/乙酸乙酯洗脫，得到6.2克(72%)純的、單一同分異構(gòu)物產(chǎn)品。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.4(S，3H)，1.6(S，3H)，4.0(bS，1H)，4.42(S，1H)，4.6(d，2H)，5.3(S，1H)，5.55(S，1H)，5.1-6.3(m，3H)，7.35(d，1H)，7.75(d，1H)。
B、6-溴-6-(2-噻唑基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸芐酯采用上面的步驟，用6，6-二溴-1，1-二氧青霉烷酸芐酯代替烯丙酯大量地制得該數(shù)題所述的化合物，產(chǎn)品為油狀泡沫體。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.32(S，3H)，1.60(S，3H)，4.5(S，2H)，5.2-5.8(m，4H)，7.3(d，1H)，7.4(S，5H)，7.8(d，1H)。
C、用A的步驟同樣來(lái)制備下面的化合物

1H-核磁共振RaR13產(chǎn)率% (CDCl3)ppm(δ)芐基

100 1.25(s,3H),1.54(s,3H),黃色泡4.5(s,1H),5.02(s,2H),沫狀5.43(s,1H),5.68(s,1H),7.32(m,7H),8.00(m,2H).
芐基

88 1.4(2s,3H),1.6(s,3H),黃色固4.0(s,1H),4.9(2,1H),體5.18(m,2H),5.5-5.8(m,2H),7.5(s,5H),8.0 and8.5(2s,1H).
烯丙基

100 1.25(s,3H),1.52(s,3H),4.45(s,0.75H),4.52(s,0.25H),5.1-5.4(m,4H),7.3(s,5H),8.6(m,2H),9.0(m,1H).
芐基

38 1.38(s,3H),1.60(s,3H),4.38-4.73(m,3H),5.0-6.0(m,5H),7.10(s,1H),8.51(s,1H).
實(shí)施例52A、用前面實(shí)施例的化合物，采用實(shí)施例57或62的方法進(jìn)行?；?，同樣得到了下面的化合物。

A.Ra是烯丙基，R18是CH3CO時(shí)R13%Yield1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)2-噻唑基491.4(s,3H),1.6(s,3H),無(wú)色晶體2.25(s,3H),4.45(s,1H),4.65(m,2H),5.4(s,1H),5.2-6.3(m,3H),6.7(s,1H),7.4(d,1H),7.8(d,1H)13C-核磁共振(CDCl3)ppm(δ):
18.4,19.8,20.4,60.7,63.1,64.4,66.5,66.9,73.3,120.3,120.4,130.6,143.6,163.7,165.5 166.2,168.6.

59 1.40(s,3H),1.60(s,(+21%3H),2.25(s,3H),4.48-的同分異構(gòu)體4.70(m,3H),5.2-6.2(m,產(chǎn)物5H),6.92(s,1H),8.83(s,1H).
B、Ra是芐基，R18是CH3CO時(shí)R13產(chǎn)率%1H核磁共振(CDCl3)ppm(δ):
2-噻唑基1001.25(s,3H),1.55(s,3H),透明的4.50(s,0.9H),4.55(s,9:1同分異構(gòu)體0.1H),5.2(m,2H),5.40混合物(s,0.9H),5.57(s,0.1H),6.42(s,0.1H),6.60(s,0.9H),7.3(m,6H),7.75(d,1H).

100 1.3(s,3H),1.52(s,3H),橙黃色2.25(s,3H),4.54(s,1H),泡沫體5.02(s,2H),5.52(s,1H),6.8(s,1H),7.3(m,7H),7.9(m,2H).

19 1.25(s,3H),1.5(s,3H),2.19(s,3H),3.95(s,3H),4.4(s,1H),5.15(s,2H),5.45(s,1H),6.3(s,1H),7.35(s,5H),7.73(s,1H).

90 1.25(s,2.25H),1.35(s,3:10.75H),1.4(s,2.25H),的同分異構(gòu)1.42(s,0.75H),2.2(s,體混合物2.25H),2.3(s,0.75H),4.45(s,0.75H),4.55(s,0.25H),5.1-5.3(m,2H),5.3(s,0.75H),5.6(s,0.25H),6.25(s,0.25H),6.4(s,0.75H),7.3(m,5H),8.67(m,2H),9.67(s,1H).
C、也可以用另一種辦法來(lái)進(jìn)行?；＜从脤?shí)施例66的辦法，在產(chǎn)品分離前，把反應(yīng)混合物按以下一般方法進(jìn)行?；?制備上述結(jié)構(gòu)式的化合物在溫度為-78℃，溶有1.0當(dāng)量的6.6-二溴青霉烷酸、酯的四氫呋喃溶液中，加入溶解在同一溶劑中的、1.3當(dāng)量的甲基溴化鎂，攪拌5-10分鐘。在-78--68℃下，加入溶解在同一溶劑中的、1.3當(dāng)量合適的醛(R13CHO)30-60分鐘，加入1.3當(dāng)量的乙酰氯，在-78℃下繼續(xù)攪拌10分鐘，倒入冰水中分離產(chǎn)品，用乙酸乙酯萃取，干燥，在真空下蒸去溶劑。
R18是CH3CO時(shí)1H-核磁共振RaR13產(chǎn)率% (CDCl3)PPm(δ)芐基 C6H5100 淺黃色泡沫體烯丙基

77 1.35(s,3H),1.56(s,3H),2.22(s,3H),4.42黃色油狀(s,1H),4.60-4.74(m,物2H),5.24-5.42(m,3H),5.79-5.96(m,1H),6.52(s,1H),7.32-7.34(d,1H),8.70-8.74(d,1H).
紅外光譜1810,1760厘米-1.
1H-核磁共振RaR13產(chǎn)率% (CDCl3)ppm(δ)烯丙基

59 1.42(s,3H),1.62(s,3H),2.28(s,3H),2.48黃色油(s,3H),4.5(s,1H),狀4.6-4.8(m,2H),5.28-5.47(m,2H),5.82-6.0(m,1H),6.3(s,1H),6.97(s,1H).
紅外光譜:1810,1760,1730厘米-1.
芐基

59 1.6(s,3H),1.8(s,3H),2.2(s,3H),2.3(s,6H),4.4(s,1H),5.2(d,2H),5.3(s,1H),6.4(s,1H),7.3(s,5H).
芐基

22 1.22(s,3H),1.5(s,3H),2.18(s,3H),2.42(s,3H),4.5(s,1H),5.16-5.36(m,3H),6.18(s,1H),6.48(s,1H),7.4(s,5H).
1H-核磁共振RaR13產(chǎn)率% (CDCl3)ppm(δ):
芐基

44 1.26(s,3H),1.5(s,黃色3H),2.2(s,3H),2.4泡沫體(s,3H),4.4(s,1H),5.16(d,2H),5.3(s,1H),6.6(s,1H),6.8(s,1H),7.3(s,5H).
烯丙基

36 1.40(s,3H),1.60(s,泡沫體3H),2.27(s,3H),2.65(s,3H),4.20-4.8(m,3H),5.1-6.2(m,4H),6.41(s,1H).
紅外光譜:1815,1760厘米-1.
實(shí)施例53A、6-β-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸芐酯在850毫升苯中溶解有74.6克(134毫摩爾)6-溴-6(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸芐酯的溶液中，加入43.99克(151.2毫摩爾)三-正丁基氫化錫。將此混合物回流加熱5.5小時(shí)，放置過(guò)夜。在真空下蒸去溶劑，把殘余物浸在己烷中，用乙腈萃取(2×250毫升)。蒸發(fā)乙腈層，用乙醚制成漿狀的殘余物，過(guò)濾，濾餅用醚洗滌，得到33.28克無(wú)色晶體。將濾液蒸發(fā)干燥還可得到2.8克產(chǎn)品，把該殘余物取出浸于苯中，加入10克-正丁基氫化錫，回流1小時(shí)，并且按第一份產(chǎn)物的方法處理，總產(chǎn)率為56.3%。
上述第一份產(chǎn)品，用硅膠作載體，用色譜法純化，用9∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脫，濃縮合并的洗脫液，用4∶1的乙醚/乙酸乙酯制成漿狀產(chǎn)物。過(guò)濾，用乙醚洗滌，得到22.6克白色固體。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.25(S，3H)，1.53(S，3H)，2.1(S，3H)，4.58(S，1H)，4.80(d，1H)，5.2(dd，1H)，5.22(q，2H)，6.75(d，1H)，7.35(S，5H)，7.4(d，1H)，7.8(d，1H)。13C-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)17.7，19.9，20.5，54.5，63.06，63.6，63.8，64.5，68.1，121.8，128.8，128.9，134.3，142.6，164.6，166.5，169.2，170.5。
B、用類似的辦法，將實(shí)施例67得到的化合物脫溴制得了下面的化合物

1H-核磁共振RaR13產(chǎn)率% (CDCl3)ppm(δ)芐基

39 1.3(s,3H),1.55(s,3H),2.19(s,3H),4.5(s,1H),4.79(d,1H),5.2(m,3H),6.79(d,1H),7.32(m,7H),7.9(m,2H).
芐基

72 1.29(s,3H),1.55(s,3H),2.10(s,3H),4.03(s,3H),4.5(s,1H),4.78(d,1H),4.87(dd,1H),5.25(q,2H),6.53(d,1H),7.38(s,5H),7.89(s,1H).
芐基

46 1.3(s,3H),1.55(s,3H),4.45(s,1H),4.6-5.1(m,黃色2H),5.2(m,2H),6.6(dd,固體1H),7.35(s,5H),8.6(m,2H),8.83(m,1H).
1H-核磁共振RaR13產(chǎn)率% (CDCl3)ppm(δ)烯丙基

70 1.44(s,3H),1.62(s,3H),油狀物2.10(s,3H),4.51(s,1H),4.60-4.80(m,2H),4.89-4.91(d,1H),5.26-5.42(m,3H),5.86-5.99(m,1H),6.88-6.92(d,1H),8.82(s,1H).
紅外光譜:1795,1750.
烯丙基

51(強(qiáng)極強(qiáng)極性同性同分異分異構(gòu)物:5.84-6.00(m,構(gòu)物)1H),6.28-6.42(m,2H),+6.62-6.77(d,1H),7.38-11(弱極7.48(d,1H),8.64-8.70性同分異(d,1H).白色晶體構(gòu)物紅外光譜:(溴化鉀):1807,1760厘米-1.
烯丙基

31 1.46(s,3H),1.64(s,3H),黃色2.14(s,3H),2.48(s,3H),油狀4.5(s,1H),4.6-4.9(m,3H),5.2-5.26(dd,1H),5.3-5.6(m,2H),5.86-6.1(m,1H),6.7(d,1H),7.0(s,1H).
紅外光譜: 1810,1760厘米-1.
1H-核磁共振RaR13產(chǎn)率% (CDCl3)ppm(δ)芐基

43 1.3(s,3H),1.58(s,3H),溶點(diǎn)2.12(s,3H),2.36(d,6H),194.5-195.5℃.4.5(s,1H),4.75(d,1H),5.2-5.4(dd,3H),6.6(d,1H),7.4(s

5H).
芐基

16 1.28(s,3H),1.55(s,3H),無(wú)色固2.1(s,3H),2.4(s,3H),體,單4.5(s,1H),4.8(dd,1H),一異構(gòu)5.25(q,1H),6.15(s,1H),體6.5(d,1H),7.4(s,5H).
芐基

43 1.3(s,3H),1.58(s,3H),2.14(s,3H),2.48(s,3H),4.52(s,1H),4.8(d,1H),5.16-5.36(AB quartet anddd,3H),6.7(d,1H),7.0(s,1H),7.4(s,5H).
烯丙基

44 1.37-1.40(d,3H),1.58-3:1的1.60(d,3H),2.12-2.14(d,混合同分3H),2.58(s,3H),4.48(s,異構(gòu)體1H),4.58-4.88(m,4H),5.24-5.46(m,2H),5.82-6.00(m,1H),6.64-6.67(d,0.75H),7.05-7.08(d,0.25H).
紅外光譜: 1810,1765cm-1.



B、在本實(shí)施例A中得到的6-β-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉氨酸的水漿，用溶于水中的等摩爾的碳酸氫鉀進(jìn)行處理將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鉀鹽，用十八烷基硅酸酯作載體，中壓液相色譜進(jìn)行純化，用9∶1的水/乙腈洗脫便能得到相應(yīng)的鉀鹽，其產(chǎn)率為60%。1H-核磁共振(二甲基亞礬-d6)PPm(δ)1.37(S，3H)，1.48(S，3H)，2.07(S，3H)，3.80(S，1H)，4.92(dd，1H)，5.12(d，1H)，6.55(d，1H)，7.89(m，2H)。紅外光譜(溴化鉀)3454，1788，1630cm-1。
實(shí)施例556-(苯并噻唑-2-基)亞甲基-1，1-二氧青霉烷酸，E和Z同分異構(gòu)體的混合物。
在溶于5毫升水中的400毫克(0.91毫摩爾)6-(苯并噻唑-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸溶液中，加入溶于2毫升水中的0.15克(1.82毫摩爾)碳酸氫鈉溶液，攪拌此混合物2小時(shí)，冷凍干燥，取出此種親液的鹽放在8毫升水中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到3.5。用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)有機(jī)層，在真空中蒸去溶劑。核磁共振分析表明，此種產(chǎn)物是(E)和(Z)同分異構(gòu)體的混合物，它們的比為60∶40。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.55(S，1.2H)，1.6(S，1.8H)，1.65(S，1.2H)，1.67(S，1.8H)，4.55(S，0.6H)，4.58(S，0.4H)，5.38(S，0.4H)，5.74(S，0.6H)，7.44(S，0.4H)，7.48(S，0.6H)，7.5(m，4H)，7.89(d，1H)，8.07(d，0.4H)，8.15(d，0.6H)。
B、對(duì)上面得到的、宜適的以6-R13-CH(OAC)-取代的1，1-二氧青霉烷酸進(jìn)行相似的處理，制得結(jié)構(gòu)式為下面的混合物，它是(E)和(Z)同分異構(gòu)體的混合物

R13產(chǎn)率%1H-核磁共振(D2O)ppm(δ):

1.54(s,3H),1.62(s,3H),60:404.04(s,3H),4.35(s,1H),(E)和(Z)同分5.7(s,0.6H),5.95(s,(鈉鹽)異構(gòu)體的混0.4H),7.26(s,0.6H),7.55合物(s,0.4H),8.09(s,2H).
實(shí)施例56A、6-溴-6-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀用實(shí)施例60的方法，將96毫克(0.2毫摩爾)6-溴-6-(噻唑-2-基)乙酸基甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯(實(shí)施例67中提供的)反應(yīng)10分鐘，并且按所述的方法處理，得到46毫克產(chǎn)品(48%)，為黃色固體。1H-核磁共振(D2O)PPm(δ)1.45(S，3H)，1.6(S，3H)，4.4(S，1H)，5.55(S，1H)，6.85(S，1H)，7.72(d，1H)，7.86(d，1H)。
B、6-溴-6-(噻唑-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸鉀同樣地，用上述方法將220毫克6-溴-6-(噻唑-2-基)羥甲基-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯(實(shí)施例66提供的)反應(yīng)20分鐘，得到該標(biāo)題所稱的鹽，產(chǎn)品為淺黃色固體，產(chǎn)率為52%。1H-核磁共振(二甲基亞砜-d6)PPm(σ)1.35(S，3H)，1.47(S，3H)，3.75(S，04H)，3.83(S，0.6H)，5.3(d，0.4H)，5.32(d，0.6H)，5.45(S，0.6H)，5.5(S，0.4H)，7.6-8.0(m，2H)。紅外光譜(溴化鉀)3442，1794，1633Cm-1。
實(shí)施例57(6-β，8S)-6-(噻唑-2-基)-羥甲基青霉烷酸鉀A、6-溴-6-(噻唑-2-基)羥甲基青霉烷酸烯丙酯在氮?dú)夥障?，向溫度冷卻至-78℃的150毫升無(wú)水四氫呋喃中溶解有9.971克(24.99毫摩爾)6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的溶液中，加入溶解在四氫呋喃中的8.77毫升2.85摩爾濃度(24.99毫摩爾)甲基鎂化溴，攪拌15分鐘，加入在5毫升四氫呋喃中溶解有2.824克(24.99毫摩爾)噻唑-2-甲醛溶液(Carboxaldehyde)，在-78℃下再次攪拌此混合物20分鐘，加入1.43毫升(24.99毫摩爾)冰醋酸終止反應(yīng)，攪拌10分鐘，加熱到室溫，倒入水中，用2×250毫升乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌(2×250毫升)、干燥(MgSO4)，在真空下蒸去溶劑，得到10.36克澄色油狀物，用硅膠作載體，色譜法純化，9∶1的氯仿/乙酸乙酯洗脫，得到4.54克黃色固體(同分異構(gòu)體的混合物)和0.443克黃色泡沫產(chǎn)品(僅有強(qiáng)極性同分異構(gòu)物)，(總產(chǎn)率46%)，對(duì)黃色泡沫體作核磁共振分析，H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.56(S，3H)，1.76(S，3H)，4.60(S，1H)，4.7(m，2H)，4.9-6.4(m，6H)，7.45(m，1H)，7.8(m，1H)。
B、6-β-(噻唑-2-基)羥甲基青霉烷酸烯丙酯把上述A中極性較強(qiáng)的同分異構(gòu)物200毫克(0.462毫摩爾)溶解在1毫升苯中，加入溶于苯中的0.183毫升(0.693毫摩爾1.5當(dāng)量)三正丁基氫化錫，將此混合物回流加熱3小時(shí)，在室溫下放置過(guò)夜，真空下蒸去溶劑，殘余物溶在乙腈中，己烷洗滌，蒸發(fā)濃縮到一小體積，在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離，氯仿洗脫，得到73毫克所要的產(chǎn)品(45%)。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.65(S，3H)，1.87(S，3H)，3.8-4.4(m，1H)，4.05-4.3(dd，1H)，4.65(S，1H)，4.78(m，2H)，5.3-5.6(m，2H)，5.6-6.3(m，3H)，7.45(m，1H)，7.85(m，1H)。
C、用實(shí)施例60的方法，把B中得到的73毫克(0.206毫摩爾)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成鉀鹽，得到58毫克(80%)該標(biāo)題所稱的化合物，為黃色固體。1H-核磁共振，300MHz，(D2O)PPm(δ)1.36(S，3H)，1.55(S，3H)，4.13(dd，1H)，4.18(S，1H)，5.32(d，1H)，5.41(d，1H)，7.56(d，1H)，7.60(d，1H)。
實(shí)施例58A、同樣，采用實(shí)施例72A的方法，用合適的醛R13CHO代替噻唑-2-甲醛(Carboxaldehyde)得到了相應(yīng)于下述結(jié)構(gòu)式的化合物

R13產(chǎn)率%1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ)

20, 同分異構(gòu)體A:1.46(s,3H),1.64同分異構(gòu)體(s,3H),4.42(d,1H),4.50A(白色晶(s,1H),4.64(m,2H),5.26-體)5.50(m,3H),5.84(s,1H),5.8-6.0(m,1H),8.58(d,2H),8.9(s,1H),1313C-核磁共振(CDCl3)26.4,32.5,同分異構(gòu)64.4,66.1,69.8,70.9,73.7,B(黃色74.9,119.6,131.0,143.0,油狀物)144.3,144.6,152.1,166.8,167.8ppm.
同分異構(gòu)體B:1.45(s,3H),1.63(s,3H),4.56(s,1H),4.65(m,2H),5.1-5.5(m,4H),5.6-6.0(m,1H),5.91(s,1H),8.57(m,2H),8.78(m,1H).
13C-核磁共振(CDC3)26.27,32.57,64.30,66.19,69.94,70.77,72.38,74.73,119.70,130.98,143.30,144.57,144.70,152.04,166.99,167.99ppm.

<p>B、用實(shí)施例72B的方法,把上述化合物脫溴得到了下面的化合物

R13產(chǎn)率%1-核磁共振(CDCl3)ppm

57 1.5(s,3H),1.7(s,3H),4.05油狀(dd,1H),4.35(s,1H),4.5(從同分異(d,1H),4.65(m,2H),5.25-構(gòu)體 A,5.45(m,3H),5.55(d,1H),8S)5.9-6.0(m,1H),8.6(m,2H),8.85(s,1H).

59 1.5(s,3H),1.8(s,3H),4.15(dd,1H),4.25(bs,1H),(同分異構(gòu)4.55(s,1H),4.7(m,2H),體B,8S)5.2-6.2(m,5H),8.67(bs,2H),9.00(bs,1H).

35 1.51(s,3H),1.74(s,3H),油狀4.01(dd,1H),4.44(d,1H),(從同分4.60(s,1H),4.70(d,2H),異構(gòu)體A,5.40(m,3H),5.60(d,1H),5.96(m,1H),7.34(t,1H),8.80(d,2H).

65 1.52(s,3H),1.78(s,3H),4.23(m,2H),4.64(s,1H),(從同分4.71(d,2H),5.30-5.46(m,異構(gòu)體3H),5.53(d,1H),5.90-6.04B,8R)(m,1H),7.34(t,1H),8.85(d,2H).
R13產(chǎn)率%1H-核磁共振(CDCl3)ppm(δ):

100 1.47(s,3H),1.67(s,3H),4.16(m,2H),4.64(m,3H),5.47(m,4H),5.94(m,1H),7.43(m,3H),8.02(m,3H).

81 1.42(s,3H),1.7(s,3H),4.4(未純化)(d of d,J=4 and 8,1H),4.5(8R)(s,1H),4.65(m,2H),5.2-6.3(m,3H),5.6(d,J=4,1H),5.6(d,J=8,1H),7.2-7.6(m,2H),7.8-8.1(m,2H).

36 1.45(s,3H),1.55(s,3H),(純化后)4.15(d of d,1H),4.5(s,1H),(8S)4.65(m,2H),5.2-6.4(m,5H),7.2-7.6(m,2H),7.8-8.2(m,2H).

C、用實(shí)施例60的方法,用上面的烯丙酯進(jìn)行反應(yīng),得到了下面的鉀鹽
,1.56(s,3H),3.76(s,1H),4.13(dd,1H),5.05(d,1H),5.4(d,構(gòu)體A)1H),8.58(d,2H),8.72(s,1H).紅外光譜(KBr):
3478,1761,1607cm-1.

82 8S 1.42(s,3H),1.65(s,3H),4.25(s,3H),4.27(dd,(同分異1H),5.3(d,1H),5.35(d,構(gòu)體B)1H),8.6-8.7(m,2H),8.8(m,1H).

94 8S (D2O):1.32(s,3H),1.54(s,3H),4.18(s,1H),(同分異構(gòu)4.14-4.19(m,1H),5.19體A)(d,1H),5.25(d,1H),7.45(t,1H),8.75(d,2H).

95 8R (D2O):1.44(s,3H),1.58(s,3H),4.12(s,1H),4.18(m,1H),5.22(d,1H),5.49(同分異構(gòu)(d,1H),7.46(t,1H),8.75體B)(d,2H).
C8R13產(chǎn)率% 立體化學(xué)1H-核磁共振(二甲基亞砜-d6)C6H5ppm(δ):

97 8R 1.47(s,3H),1.58(s,3H),3.79(s,1H),4.13(dd,1H),5.2(d,1H),5.4(d,1H),5.95(bs,1H),7.45(t,1H),7.60(t,2H),8.03(d,2H),8.16(s,1H).

85 8S 1.48(s,3H),1.67(s,3H),4.27(d of d,J=4 and 10,1H),4.3(s,1H),5.45(d,J=4,1H),5.57(d,J=10,1H),7.45-7.65(m,2H),8.04(t,J=8,2H).
IR(KBr):3424,1765,1746,1592cm-1.

91 8R 1.42(s,3H),1.56(s,3H),4.16(s,1H),4.25(d of d,J=4 and 8,1H),5.46(d,J=4,1H),5.5(d,J=8,1H),7.4-7.6(m,2H),7.8-8.05(m,2H).

制備A氯化6-氯吡啶-2-基甲基-三苯鏻(1)6-氯-2-甲基吡啶-1-氧化物在50毫升二氯甲烷中溶解有5.1克(40毫摩爾)6-氯-2-甲基吡啶溶液中加入8.625克(40毫摩爾)80%的間一氯化過(guò)苯甲酸，在室溫下攪拌15小時(shí)，加入0.5毫升飽和硫代硫酸鈉以終止反應(yīng)，用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.5，有機(jī)層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑得到4.84克N-氧化物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)2.6(S，3H)，7.0-8.0(m，3H)。
(2)6-氧-2-乙酸基甲基吡啶在100℃下，把15毫升乙酸酐中溶解有上述N-氧化物4.8克(0.035摩爾)的溶液加熱1小時(shí)，真空下蒸餾，得到2.39克需要的產(chǎn)品，沸點(diǎn)為125-128℃/0.7毫米，無(wú)色油狀物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)2.1(S，3H)，5.1(S，2H)，7.0-7.8(m，3H)。
(3)6-氯-2-吡啶甲醇在70℃下，把在(2)中得到的產(chǎn)品在10毫升2個(gè)當(dāng)量的鹽酸中水解1小時(shí)，再進(jìn)行中和(K2CO3)、氯仿萃取，從無(wú)水的萃取物中蒸去溶劑，得到了粗醇1.87克，用硅膠作載體進(jìn)行色譜分離，得到純產(chǎn)品0.982克。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)4.8(S，3H)，5.3(bS，1H)，7.0-7.8(m，3H)。
(4)6-氯-2-氯甲基吡啶在室溫下，用0.814克亞硫酰二氯，處理溶于10毫升二氯甲烷中的0.982克(6.84毫摩爾)的6-氯-2-吡啶甲醇一小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，二氯甲烷萃取，干燥、蒸去溶劑得到815毫克無(wú)色結(jié)晶產(chǎn)品，1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)4.7(S，2H)，7.1-8.0(m，3H)。
(5)維悌希試劑的制備把(4)得到的815毫克(5毫摩爾)產(chǎn)品和1.318克(5毫摩爾)三苯膦溶解在(10毫升)甲苯中，將此混合物回流加熱6小時(shí)，過(guò)濾以收集沉淀的產(chǎn)品，重1.368克(65%)，即為該標(biāo)題所稱的產(chǎn)品。1H-核磁共振(二甲基亞砜)PPm(δ)5.5(S，1H)，5.8(S，1H)，7.2-8.2(m，18H)。
(6)氯化4-甲氧基吡啶-2-基甲基三苯鏻按(2)的步驟，用2.1克2-甲基-4-甲氧吡啶-1-氧化物作母體，得到了2.5克2-乙酸基甲基-4-甲氧吡啶，其中夾有大約25%的5-乙酸基-2-甲基-4-甲氧吡啶。將此混合物溶解在含有1.118克(20.7毫摩爾)甲氧基鈉的甲醇中(10毫升)，攪拌回流1小時(shí)，真空下蒸去甲醇，殘余物用水稀釋，稀鹽酸中和、氯仿萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)，真空下濃縮，得到853毫克(41%)2-羥甲基-4-甲氧吡啶。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)3.9(S，3H)，4.72(S，2H)，5.35(bS，1H)，6.7(dd，1H)，6.95(d，1H)，8.3(d，1H)。
用(4)的方法，把上面得到的羥甲基化合物轉(zhuǎn)變?yōu)?-氯甲基-4-甲氧吡啶，重0.895克(5.68毫摩爾)，在回流下，將此化合物與溶于甲苯(10毫升)中的等摩爾量的三苯膦反應(yīng)20小時(shí)，濾出沉淀的產(chǎn)品，重860毫克，為黃色固體，這即該標(biāo)題所稱的化合物。
制備B氯化2-喹啉甲基三苯膦將80毫升甲基中溶解有2-氯甲基喹啉6.26克(0.035摩爾)和三苯膦9.20克(0.035摩爾)的溶液回流加熱3小時(shí)，過(guò)濾收集沉淀的固體，在真空下干燥，產(chǎn)品為棕色固體，重3.5克(23%)。
制備C氯化3-烯丙氧基-2-吡啶甲基三苯鏻(1)3-烯丙氧基-2-羥甲基吡啶在由1.43克(62毫摩爾)金屬鈉和100毫升甲醇制備的甲氧基鈉-甲醇混合物中，加入5.9克(31毫摩爾)3-羥基-2-羥甲基吡啶，在真空下除去甲醇。把此殘余物溶解在80毫升DMSO(二甲基亞砜)中，在室溫下，20分鐘以上，加入溶于20毫升DMSO中的3.0毫升(34.7毫摩爾)烯丙基溴，攪拌2小時(shí)，在真空下蒸去DMSO，殘余物在氯仿中，調(diào)節(jié)水相的pH到7.5，用氯仿萃取3次，把有機(jī)相合在一起，用水洗滌，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到需要的醚3.48克(68%)。
(2)3-烯丙氧基-2-氯甲基吡啶用1.5當(dāng)量(2.5毫升)亞硫酰二氯處理溶解于20毫升二氯甲烷中的A中得到的產(chǎn)品(3.43克，20.8毫摩爾)，在氮?dú)夥罩袛嚢?小時(shí)，真空中除去揮發(fā)物，殘余物分配在二氯甲烷和水中，把水層的pH調(diào)到7.5，用新鮮二氯甲烷萃取，用水洗滌、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空下蒸去溶劑，得到產(chǎn)品，其重為3.28克(86%)，它將用在下一步。
(3)將(2)中的產(chǎn)品(3.28克17.9毫摩爾)溶解在30毫升甲苯中，加入4.69克三苯膦(17.9毫摩爾)，回流攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)，濾出產(chǎn)品，甲苯洗滌得到需要的維梯希試劑3.89克(49%)。
制備D6-α-溴-1，1-二氧青霉烷酸烯丙酯(1)6-α-溴青霉烷酸1，1-二氧化物將80毫升水中有20.26克(0.0517摩爾)6，6-二溴-青霉烷酸1，1-二氧化物的懸浮液，分次用13克(0.155摩爾)固體碳酸氫鈉處理，加入乙酸乙酯，以控制氣體激烈放出，分次加入固體亞硫酸氫鈉6.76克(0.062摩爾)，攪拌此混合物35分鐘，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.0再用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，在真空中蒸去溶劑，殘余物加入氯仿進(jìn)行研制，過(guò)濾得到淺黃色固體6.72克，濃縮濾液還可得到3.2克產(chǎn)品，殘余物用氯仿處理。
(2)在含有上述第一次產(chǎn)品6.352克的20毫升二甲基甲酰胺中，加入1.76毫升(20.3毫摩爾)烯丙基溴，2.83毫升(20.3毫摩爾)三乙胺和0.2克碳酸氫鈉，在室溫下、氮?dú)夥罩校瑪嚢?5小時(shí)，加水，乙醚萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空下蒸去溶劑，得到需要的酯4.60克(64%)，為油狀物。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.4(S，3H)，1.6(S，3H)，4.4(S，1H)，4.6(d，1H)，4.7(d，2H)，5.15(d，1H)，5.1-5.95(m，3H)。
(3)6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯用上述方法，對(duì)0.417摩爾濃度的6，6-二溴青霉烷酸進(jìn)行酯化，則可得到140克(84%)如油狀的烯丙酯。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.5(S，3H)，1.65(S，3H)，4.6(S，1H)，4.75(m，2H)，5.3-5.6(m，2H)，5.85(S，1H)，5.8-6.3(m，1H)。
制備E2-甲酰-1-甲基咪唑(1)2-羥甲基-1-甲基咪唑把50克1-甲基咪唑和100毫升37%的甲醛(比重1.08)的混合物放在-不銹鋼的缸中(300毫升)，在150℃下加熱(浴溫度)17小時(shí)，然后將缸放在冰中冷卻，倒出混合物，在真空中濃縮，將殘余物在4℃下貯存過(guò)液，過(guò)濾所得晶體和油狀混合物，用乙酸乙酯洗滌，在真空中干燥無(wú)色的晶體，得到4.60克產(chǎn)品。對(duì)母液再進(jìn)行處理，還可得到6.48克產(chǎn)品，產(chǎn)品共重21.08克(31%)。
(2)在溶有4.96克(43.9毫摩爾)2-羥甲基-1-甲基咪唑的50毫升二噁烷中，加入4.90克(44.1毫摩爾)二氧化硒，在85-90℃下攪拌5小時(shí)，在室溫下攪拌36小時(shí)，85℃下攪拌8小時(shí)，最后在室溫下攪拌15小時(shí)，過(guò)濾，在真空下蒸去溶劑，得到粗醛4.81克，再經(jīng)蒸餾得到2.11克產(chǎn)品，為無(wú)色晶體，在2.8毫米汞柱時(shí)，沸點(diǎn)65℃。
制備F氯化6-甲基-2-吡啶甲基三苯鏻
(1)6-甲基-2-羥甲基吡啶在0-5℃下，用20.6毫摩爾的硼氫化鈉還原溶解在50毫升甲醇中的6-甲基吡啶-2-甲醛(Carboxadehyde)，反應(yīng)完全后，用2個(gè)當(dāng)量的硫酸進(jìn)行中和(pH7.5)，過(guò)濾，濃縮，氯仿萃取，蒸去有機(jī)層的溶劑，得到產(chǎn)品為紅黑色油狀物，重3.32克，用于下步。
(2)2-氯甲基-6-甲基吡啶在室溫下，用1.94毫升(27毫摩爾)亞硫酰二氯處理溶解在20毫升二氯甲烷中的3.32克上述產(chǎn)品1小時(shí)，中和此混合物(NaHCO3)，氯仿萃取，蒸去溶劑，得到的產(chǎn)品為油狀物，重3.22克，用在下一步。
(3)將在30毫升甲苯中溶解有(2)中的3.22克油狀物和5.96克三苯膦的溶液回流加熱4小時(shí)，濾去沉淀，得到3.93克維悌希試劑，為棕色固體。
制備G氯化2-吡嗪基甲基三苯鏻(1)2-羥甲基吡嗪溫度為-78℃、在含有11.29克(79.2毫摩爾)2-吡嗪碳酰氯(在回流溫度下用1毫摩爾過(guò)量的亞硫酰二氯處理相應(yīng)的2-羧酸制備的)的100毫升四氫呋喃溶液中，在20分鐘以上分次加入2.0克52.6毫摩爾氫化鋁鋰(純度95%)。攪拌10分鐘，加熱到室溫。用2M氫氧化鈉終止反應(yīng)，過(guò)濾，甲醇洗滌，在真空下縮此濾液，得到了黑色固體產(chǎn)物，重4.12克，用在下步。
(2)把上述黑色固體(4.12克，37.8毫摩爾)溶解在二氯甲烷中，在0℃下加入亞硫酰二氯2.8毫升，加熱到室溫，攪拌30分鐘，加水、中和、二氯甲烷萃取，制得產(chǎn)品為黃色油狀物，重2.29克，將在下步用。
(3)在含有上述油狀物2.29克的40毫升甲苯中，加入4.70克三苯膦，回流三小時(shí)，用一般方法進(jìn)行處理，得到1.995克維悌希試劑，為棕色固體。
制備H4-甲酰嘧啶室溫下，用11.8克二氧化硒處理溶于100毫升二噁烷中的4-甲基嘧啶(10克，0.106摩爾)溶液，在100℃下加熱15小時(shí)，加入2.5克二氧化硒以后，繼續(xù)加熱1小時(shí)，冷卻、過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，在真空下，蒸發(fā)洗滌液和濾液，得到的殘余黑色油狀物溶解在二氯甲烷中，過(guò)濾、蒸去溶劑，殘余物從少量二氯甲烷中結(jié)晶出來(lái)，得到該標(biāo)題的醛，1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)7.87(dd，1H)，9.06(d，1H)，9.43(d，1H)，10.0(S，1H)。
制備I6-α-溴-1，1-二氧青霉烷酸二苯甲酯在含二苯重氮甲烷21.557克(0.1摩爾)的400毫升無(wú)水四氫呋喃溶液中，在30分鐘以上分次加入31.2克(0.1摩爾)6-α-溴-1，1-二氧青霉烷酸。反應(yīng)有輕微放熱，攪拌1小時(shí)，蒸去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯中(50毫升)，加入400毫升乙醚，在4℃下貯存，18小時(shí)后無(wú)結(jié)晶，真空下濃縮此混合物，得到黃色固體，重51.2克，在硅膠載體上進(jìn)行色譜分離、氯仿洗滌，得到14.86克玻璃狀產(chǎn)品，無(wú)色。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)1.26(S，3H)，1.57(S，3H)，4.55(S，1H)，4.70(d，1H)，5.13(d，1H)，6.9(S，1H)，7.27(S，10H)。
制備J苯并噻唑-2-甲醛(Carboxaldehyde)在氮?dú)夥罩?，將溶解?50毫升四氫呋喃中的、新蒸餾的(沸點(diǎn)82℃，2毫米汞柱)苯并噻唑(10克，0.074摩爾)冷凍到-78℃，在此溫度下攪拌15分鐘。在15分鐘以上逐滴加入29.6毫升(0.074摩爾)2.5摩爾濃度的正丁基鋰，繼續(xù)攪拌25分鐘，加入8.6毫升(0.111摩爾)二甲基甲酰胺，攪拌1小時(shí)，加熱到室溫，加入200克冰，在真空下蒸去溶劑，用5×100毫升乙酸乙酯萃取含水殘余物，干燥萃取液(MgSO4)，濃縮一小體積，用硅膠作載體進(jìn)行色譜分離，用96∶4的氯仿/乙酸乙酯洗脫，得到需要的醛8.4克，溶點(diǎn)74.5-75℃。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)7.54(m，2H)，7.79(m，1H)，8.21(m，1H)，10.1(S，1H)。

制備K吡嗪-2-甲醛(Carboxaldehyde)吡嗪-2-羧酸和甲醇，在硫酸存在下，回流5小時(shí)以進(jìn)行脂化，真空下蒸去甲醇，用二氯甲烷稀釋，碳酸氫鈉中和(pH7.5)。濃縮無(wú)水有機(jī)層得到吡嗪-2-羧酸甲脂，為灰白色固體，產(chǎn)率84%，用異丙醇、乙醚重結(jié)晶，制得黃色針狀產(chǎn)物。1H-核磁共振譜(CDCl3)PPm(δ)4.1(S，3H)，8.93(m，2H)，9.47(m，1H)。
用600毫升無(wú)水四氫呋喃溶解該甲脂(20克，0.145摩爾，冷凍到-78℃，在15分鐘以上，滴加溶解在四氫呋喃中的5.8克98%的氫化鋁鋰。在-78℃下，攪拌30分鐘，加入20毫升醋酸，將此混合物進(jìn)行減壓濃縮，在2個(gè)當(dāng)量的鹽酸介質(zhì)中(30毫升)，用氯仿萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌、干燥和蒸發(fā)得到8.53克粗產(chǎn)品，使之通過(guò)硅膠作載體柱以進(jìn)行純化，用4∶1的二氯甲烷/乙酸乙脂洗脫，得到淺黃色的針狀產(chǎn)物5.02克。1H-核磁共振譜(CDCl3)PPm(δ)8.38(m，2H)，8.7(bS，1H)，9.7(S，1H)。
制備L2-苯基-1，2，3-三唑-4-甲醛(Carboxaldehyde(1)在0-10℃下，將溶解在100毫升水中的0.34摩爾丙酮羧酸與0.58摩爾亞硝酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，加入稀硝酸以沉淀出產(chǎn)品，該產(chǎn)品為二肟，即1，3-二肟-2-氧代丙烷，呈褐色晶體，產(chǎn)率為46%。
(2)在70℃下，將溶解在乙醇(170毫升)中的二肟(0.158摩爾)與等摩爾量的鹽酸苯肼和乙酸鈉反應(yīng)30分鐘，加水(170毫升)，加熱到85℃，濃縮到250毫升，冷卻得到24.7克苯腙。1H-核磁共振(CD3COCD3)PPm(δ)7.3(m，5H)，7.9(S，1H)，8.6(S，1H)，10.5(bS，1H)，11.4(bS，1H)，12.3(S，1H)。
(3)在室溫下，將上述的二肟苯腙24.7克(0.119摩爾)與500毫升乙酸酐混合、攪拌30分鐘，把它倒入水中，攪拌20分鐘，過(guò)濾。此粗固體用苯/乙酸乙脂進(jìn)行重結(jié)晶，得到-乙酸脂HON＝CH-C(＝NNHC6H5)CH＝NOCOCH315.47克(52%)，黃色粉狀物。H-核磁共振譜(CDCl3，丙酮)1.85(S，3H)，7.09(m，5H)，7.95(S，1H)，8.3(S，1H)，10.9(bS，1H)，12.25(S，1H)。
(4)在室溫下，將上述得到的一乙酸脂15.40克(0.062摩爾)與溶解在400毫升四氫呋喃中的碳酸銫22.16克(0.068摩爾)混合、攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，將濾液濃縮得到黃色殘余物，把此殘余物溶解在700毫升熱的、1∶2的異丙醚/環(huán)己烷中，濃縮到200毫升，得到9.41克(80%)2-苯基-1，2，3-三唑-4-甲醛(Carboxaldehyde)，黃色粉狀物，下步用。
(5)9.14克(0.0497摩爾)、S-三噁烷4.48克和2當(dāng)量的鹽酸300毫升的混合物回流加熱3.5小時(shí)，水相用乙醚萃取，合并的乙醚層用水洗滌、干燥(MgSO4)。在真空下蒸去乙醚，得到結(jié)晶醛6克。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)7.6(m，3H)，8.25(m，3H)，10.25(S，1H);熔點(diǎn)66-67℃。
制備M5-甲基異噁唑基-3-甲醛(Carboxaldehyde)(1)5-甲基異噁唑基-3-羧酸乙脂將0.16摩爾2.4-二氧戊酸乙脂、0.08摩爾羥基胺硫酸鹽、50毫升乙醇和70毫升甲苯的混合物，在40℃下，攪拌4小時(shí)，冷卻到15-20℃，加入1.8克濃氫氧化銨，繼續(xù)在室溫下攪拌60小時(shí)，把此混合物倒入水/甲苯中，水層用甲苯萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。在真空下蒸去溶劑，得到黃色液體，將此進(jìn)行蒸餾，得到14.68克產(chǎn)品，在30毫米汞柱下沸點(diǎn)為120-124℃，放置時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶。
(2)在-75--70℃下，氮?dú)夥罩?，用溶于己烷中的等摩爾量?M的二異丁基鋁氫化物還原溶于75毫升甲苯中的、2.0克(14.4毫摩爾)上面得到的乙脂，攪拌30分鐘后，加入氯化銨溶液終止反應(yīng)，加熱到室溫，蒸去溶劑(在真空下)，殘余物用熱甲醇研制，蒸去溶劑得到0.85克無(wú)色油狀產(chǎn)品。1H-核磁共振(CDCl3)PPm(δ)2.4(S，3H)，6.3(d，1H)，9.0(S，1H)。
權(quán)利要求
1.一種制備下列化合物的方法，所說(shuō)的化合物是(a)結(jié)構(gòu)式為
的化合物，其中n為0或2，R1是Ra或Rb，Ra是選自四氫吡喃基、烯丙基、芐基、二苯甲基的羧基保護(hù)性基團(tuán)的殘基，Rb是選自氫或
(其中R4和R5各自為氫或CH3和R6是(C1-C5)烷基)的在體內(nèi)易水解的酯基的殘基；R12和R13中一個(gè)氫，另一個(gè)是乙烯基、(C1-C4)烷磺?；?、呋喃基、噻吩基、N-甲基吡咯基、N-乙酰吡咯基、CH(R4)NR16R17，
如果R12或R13是
和p是0，則R7是除H或CH3之外的基團(tuán)；m是2或3，p是0或1，t是0、1或2，X1是S、O或NR11，R7是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、烯丙氧基、羥基、羧基、(C2-C5)烷氧羰基、(C1-C5)的烷基羰基、苯基、芐基、萘基、吡啶基、NR8R9、CONR8R9、NHCOR10、NO2、Cl、Br、CF3或SR8；R8和R9、都是H、(C1-C4)烷基，苯基或芐基；R10是(C1-C4)烷基、CF3或苯基，R11是氫、CH3、C2H5或CH3CO，R16和R17兩者都是氫、(C1-C4)烷基、(C2-C4)羥烷基或者R16和R17和與之連接的氮原子一起組成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或者4-甲基哌嗪基，或者(b)所說(shuō)化合物(其中，R12或R13含有一個(gè)堿性氮原子)適于醫(yī)用的酸加成鹽，或者(c)所說(shuō)化合物(其中R1是氫，或R12或R13含有一個(gè)羧基)之適于醫(yī)用的陽(yáng)離子鹽，其特征在于在溫度為-100-+25℃下，在惰性溶劑存在下，使結(jié)構(gòu)式為
(Ⅹ)(其中，R1是H之外的基團(tuán)，n為0或2)的化合物，與等摩爾數(shù)的鹵化(C1-C4)烷基鎂或(C1-C4)烷基鋰試劑和分子式為R12R13CO的醛接觸，所說(shuō)的鹵化物是Cl、Br或I的，R12和R13定義如上，以得到結(jié)構(gòu)為
(Ⅺ)的化合物，也可以把所說(shuō)的化合物(Ⅺ)轉(zhuǎn)變?yōu)镽1是上面說(shuō)明的Ra的羧基得到保護(hù)的衍生物，并且在惰性有機(jī)溶劑中和等摩爾數(shù)叔胺存在下，用分子式為R18Cl、R18Br的酰氯或酰溴或相應(yīng)的酸酐進(jìn)行?；?，其中R18是(C2-C5)鏈烷?；?、(C2-C5)烷氧基羰基、吡嗪羰基、苯甲?；?、CF3CO或CONR8R9；使式(Ⅺ)式化合物或其?；问皆诙栊匀軇┐嬖谙掠糜袡C(jī)錫氫化物氫解或者在貴金屬催化劑存在下用氫進(jìn)行氫解；使所述化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)或脫乙酰反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所說(shuō)與醛R12R13CO的反應(yīng)，是在四氫呋喃或者乙醚存在下，在溫度為-78℃下進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中R12和R13里，一個(gè)為H，另一個(gè)為2-噻唑基、3-異噻唑基、5-甲基-3-噁唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、噠嗪-3-基、1，2，3-噻二嗪-4-基、1，2，4-噁二嗪-3-基、1，2，4-噁二嗪-5-基、1，3，4-噁二嗪-2-基、1-苯基-5-甲基-1，2，3-三嗪-4-基、N-甲基-1，2，3，4-甲嗪-5-基、1-甲基-1，2-二嗪-3-基、4-嘧啶基、4，5-二甲基噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基或1-芐基-苯并咪唑-2-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其中使R1是烯丙基或芐基的(X)式化合物，與甲基鎂化溴和分子式為R12R13CO的醛進(jìn)行反應(yīng)和在苯或甲苯溶劑中于0℃至所說(shuō)溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，用三正丁錫氫化物進(jìn)行氫解。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R12和R13里一個(gè)是氫，另一個(gè)是2-噻唑基或苯并噻唑-2-基。
6.根據(jù)前面任何一個(gè)權(quán)利要求所述的方法，其中在所說(shuō)的原料化合物中R1是烯丙基，在惰性溶劑存在下，用催化劑量的四(三苯膦)鈀(0)、三苯膦和等摩爾數(shù)2-乙基己酸的鈉鹽或鉀鹽，與所得到的烯丙酯產(chǎn)物反應(yīng)，使所說(shuō)的烯丙基轉(zhuǎn)變?yōu)镽1是H、Na或K的相應(yīng)化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了下列結(jié)構(gòu)式(I′)的青霉素酶抑制化合物或者其醫(yī)藥上適用的酸加成鹽或者羧酸酯鹽，其中n等于0、1或者2，R
文檔編號(hào)A61K31/425GK1045789SQ90102009
公開(kāi)日1990年10月3日 申請(qǐng)日期1985年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1985年4月1日
發(fā)明者陳良宇 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司