專利名稱:生產(chǎn)噻唑烷二酮的方法
本發(fā)明涉及新穎的噻唑烷二酮衍生物、制備這類衍生物以及用于醫(yī)藥領(lǐng)域的含有這類衍生物的抗糖尿病藥劑的方法。
在臨床上，使用各種雙縮胍和磺酰尿衍生物作為抗糖尿病藥劑。
但是，現(xiàn)在很少使用雙縮胍類，因?yàn)殡p縮胍往往引起乳酸中毒;而且，雖然磺酰尿類具有很強(qiáng)的降血糖活性，但是使用磺酰尿類時(shí)，必須十分小心，因?yàn)樗鼈兺斐蓢?yán)重的低血糖。因此，一直期待著一種新型的無(wú)這類缺點(diǎn)的抗糖尿病藥劑。
在另一方面，在日本特許公開(kāi)特開(kāi)昭55-22636和特開(kāi)昭55-64586以及“化學(xué)和藥物公報(bào)”(Chemical & Pharmaceutical Bulletion)，30，第3563頁(yè)(1982);出處同上，30，第3580頁(yè)(1982)和32，第2267頁(yè)(1982)等文獻(xiàn)中，提到了具有使血葡萄糖和血脂降低作用的各種噻唑烷二酮類。在“糖尿病”(Diabetes)，32，第804頁(yè)(1983)之中。也報(bào)道了西格利塔腙(Ciglitazone)的抗糖尿病活性。但是，這些化合物均未在實(shí)踐中采用?？梢蕴岢龅睦碛墒?)活性不足，或者/和2)有強(qiáng)毒性。
本發(fā)明人合成了各種在上面提到的日本特許公開(kāi)說(shuō)明書(shū)中未具體描述過(guò)的各種化合物，而且對(duì)其進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些化合物具有潛在的藥理作用，而且毒性較小。
本發(fā)明要提出一些在醫(yī)療上可以作為抗糖尿病藥劑使用的化合物，這些化合物在藥理作用和毒性或者不希望有的副反應(yīng)之間具有很寬的安全范圍。
本發(fā)明涉及1)(Ⅰ)式化合物
或其藥理上可接受的鹽，2)抗糖尿病藥劑，其中含有(Ⅰ)式化合物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分，以及3)制備(Ⅰ)式化合物或其藥理上可接受鹽的方法，其中包括使下式化合物水解
用上面的(Ⅰ)式所表示的化合物，具體地說(shuō)包括下列物質(zhì)5-〔4-〔2-(3-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮，5-〔4-〔2-(4-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮，5-〔4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮，5-〔4-〔2-(6-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基〕-2，4-噻唑烷二酮。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，在分子中既包含堿性氮也包含酸性氮，而且可以用適當(dāng)?shù)乃峄驂A在需要時(shí)使之轉(zhuǎn)變成藥理上可接受的鹽。
這種酸的鹽類，例如有無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽等等)、有機(jī)酸鹽(如丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋(píng)果酸鹽和酒石酸鹽等等)以及磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽等等)。這種堿的鹽，例如有堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鈣鹽等)，所有這些鹽實(shí)際都用已知的方法制備。
本發(fā)明的(Ⅰ)式化合物或其藥理上可接受的鹽，具有降低血葡萄糖和血脂的作用，而且毒性較小;可以直接使用它們，或者以與業(yè)已知道的藥理上可接受的載體、賦形劑或填料組成混合物的形式使用，以作為哺乳動(dòng)物(包括人)的抗糖尿病藥劑。
這種抗糖尿病藥劑，通常以片劑、膠囊(包括軟膠囊和微膠囊)劑、粉劑和粒劑等以進(jìn)行口服投藥，而且根據(jù)情況，也可以以注射液、栓劑和小丸片等形式進(jìn)行非腸道投藥。成年病人的口服藥量最好為0.05-10mg/公斤體重/天，非腸道投藥量為0.01-10mg/公斤體重/天，每天一次，或者每周分成2-4次。
由上面提到的通式(Ⅰ)所代表的化合物及其藥理上可接受的鹽(以下統(tǒng)稱“化合物(Ⅰ)”)，可由對(duì)(Ⅱ)式所代表的化合物進(jìn)行水解的方法制備。這種水解反應(yīng)，最好在適當(dāng)溶劑中用無(wú)機(jī)酸的條件下進(jìn)行。所用的溶劑例如有醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇和2-甲氧基乙醇等)、二甲基亞砜、二氧噻吩烷、二噁烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷等;所用的無(wú)機(jī)酸例如有鹽酸、氫溴酸和硫酸等。水解反應(yīng)的溫度范圍從20℃至150℃。反應(yīng)時(shí)間為0.5-20小時(shí)。
所制備的上述通式為(Ⅰ)的化合物或其藥理上可接受的鹽可用傳統(tǒng)的濃縮、萃取、重結(jié)晶、色層等方法進(jìn)行分離和純化。
由上面提到的通式(Ⅱ)所代表的化合物，可以通過(guò)下述反應(yīng)制備
〔其中R代表氫或者低級(jí)烷基〕。
由R所代表的低級(jí)烷基，例如是甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基之類的C1-C4烷基。
由化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)制備化合物(Ⅴ)的反應(yīng)，是在例如氫化鈉存在下進(jìn)行的。這個(gè)反應(yīng)，可以在-10℃至30℃溫度范圍內(nèi)，于某種溶劑中，例如在二甲基甲酰胺和四氫呋喃中進(jìn)行。由化合物(Ⅴ)生成化合物(Ⅵ)的反應(yīng)，很容易通過(guò)傳統(tǒng)的催化還原。采用例如鈀-碳作為催化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。可以以純產(chǎn)物的形式分離化合物(Ⅵ)，也可以使化合物(Ⅵ)在不分離、不提純的條件下直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。通過(guò)在氫溴酸水溶液存在下，使化合物(Ⅵ)進(jìn)行重氮化，然后在銅催化劑存在下，例如氧化亞銅、氧化銅、氯化亞銅、氯化銅、溴化亞銅、溴化銅等存在下，使生成物與丙烯酸或者其低級(jí)烷基酯(Ⅶ)反應(yīng)(米爾文芳基化作用，Meerwein arylation)，制備化合物(Ⅷ)?；衔?Ⅷ)可以用例如色譜法提純，而且可以不經(jīng)分離或者提純直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)。
然后使化合物(Ⅷ)與硫脲反應(yīng)生成化合物(Ⅱ)。這個(gè)反應(yīng)通常是在醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丁醇和α-甲氧基乙醇等)、二甲基亞砜和二氧噻吩烷等之中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常為20-180℃，最好為60-150℃。所使用的硫脲量，相對(duì)于每摩爾化合物(Ⅷ)有1-2摩爾硫脲。
對(duì)于這個(gè)反應(yīng)來(lái)說(shuō)，在反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)生付產(chǎn)物溴化氫，因此為了捕獲此付產(chǎn)物，可以在乙酸鈉或乙酸鉀等存在下進(jìn)行此反應(yīng)，其用量相對(duì)于每摩爾化合物(Ⅷ)為1-1.5摩爾?？梢苑蛛x生成的化合物(Ⅱ)，但是也可以不經(jīng)分離直接進(jìn)行水解。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)，具有優(yōu)良的使血葡萄糖和血脂降低的活性，而且毒性很低，這一點(diǎn)可用下列實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。
實(shí)驗(yàn)例1.小鼠體內(nèi)血糖和血脂降低活性將試驗(yàn)化合物(在三個(gè)劑量水平下)以CE-2粉末食物的規(guī)定食物混合物形式(CLEA日本)給雄性KKAy鼠(8-10周的鼠，每組5只)喂食，同時(shí)使之自由飲水四天。
在第五天，自鼠眼眶靜脈中取出血樣。
采用葡萄糖氧化酶法和使用在市場(chǎng)可買到的分析儀器Cleantech TG-S(Iatron，日本)，分別測(cè)定血液葡萄糖和血漿甘油三酯(TG)。根據(jù)血液葡萄糖和血漿甘油三酯降低活性的劑量響應(yīng)曲線，計(jì)算了每個(gè)試驗(yàn)化合物與對(duì)照值相比減小25%的有效劑量，作為ED25值(mg/公斤/天)。結(jié)果示于表1之中。
2.大鼠體內(nèi)血脂降低活性給雄性Sprague-Dawley大鼠(7周的大鼠，每組5只)供給實(shí)驗(yàn)室食物(日本，CLEA，CE-2)，同時(shí)使之自由飲水。讓這些鼠強(qiáng)制性經(jīng)口投藥這些試驗(yàn)化合物(三個(gè)劑量水平)，四天投藥的試驗(yàn)化合物均懸浮于5%的阿拉伯膠溶液中。在第五天，自大鼠尾靜脈中取出血液樣品。使用市場(chǎng)上可以買到的分析儀器Cleantech TG-S(Iatron)測(cè)定血漿甘油三酯。根據(jù)血脂降低活性的劑量響應(yīng)曲線，計(jì)算了每個(gè)試驗(yàn)化合物的血脂減少與對(duì)照值相比為25%的有效劑量，作為ED25值(mg/公斤/天)。結(jié)果列于表1之中。
3.大鼠的兩周毒性研究給雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠(五周的大鼠，每組五只)進(jìn)食實(shí)驗(yàn)室食物(日本，CLEA，CE-2)，同時(shí)使之自由飲水，給這些大鼠強(qiáng)制地經(jīng)口投藥試驗(yàn)化合物二周，每日一次，所有的試驗(yàn)化合物均懸浮于5%的阿拉伯膠溶液中。每個(gè)試驗(yàn)化合物的劑量為100mg/公斤/天。當(dāng)兩周投藥結(jié)束后，在乙醚麻醉的條件下，使用經(jīng)肝素化的注射器從腹主動(dòng)脈中抽取血液樣品，經(jīng)過(guò)大約20小時(shí)禁食，殺死這些動(dòng)物，切除肝臟和心臟，稱重。使用自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)器進(jìn)行血液分析。這些數(shù)據(jù)表示相對(duì)于對(duì)照值增加或者減少的%，正如表1中所示的那樣。
在表1中，化合物(Ⅰ)是屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的一個(gè)化合物，而化合物(a)和(b)是在日本特許公開(kāi)特開(kāi)昭55-22636中具體提到的已知化合物。
雖然化合物(c)、(d)和(e)未在上面提到的專利申請(qǐng)中具體提過(guò)，但是也引證了以便于比較，因?yàn)檫@些化合物在其化學(xué)結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物(Ⅰ)類似。正如表1中給出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果所表明的那樣，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)在降血糖和降血脂活性方面優(yōu)于化合物(a)、(c)、(d)和(e)，而與化合物(b)相當(dāng)，和(a)、(b)、(c)、(d)和(e)化合物相比，其毒性極低。通過(guò)引入乙基所帶來(lái)的上述效果完全出乎意料。因此，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)表現(xiàn)有良好的降低血糖和低血脂活性，而且即使連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間投藥的條件下對(duì)內(nèi)部器官和血液的毒性均極小。所以化合物(Ⅰ)對(duì)于哺乳動(dòng)物(包括人)的Ⅱ型糖尿病及其伴隨的肥胖癥和血脂過(guò)多癥是有價(jià)值的治療藥劑。
實(shí)施例1a)在冰冷卻的條件下，將在油(16.0克)中的60%的氫化鈉分批加入2-(5-乙基-2-吡啶基)乙醇(53.0克)和4-氟硝基苯(47.0克)的二甲基甲酰胺(500ml)溶液中，將此混合物在冰冷卻的條件下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌30分鐘，倒入水中，用乙醚萃取，用水洗滌乙醚層，經(jīng)MgSO4干燥，蒸除溶劑，制得晶體狀4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕硝基苯(62.0克，產(chǎn)率62.9%)，經(jīng)乙醚-己烷重結(jié)晶后，制成無(wú)色的棱晶體，熔點(diǎn)53-54℃。
b)在10%Pd-c催化劑(50%濕品，6.0克)存在下，于室溫和1大氣壓條件下，使溶解在甲醇(500ml)中的4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕硝基苯(60.0克)的溶液氫化，過(guò)濾除去催化劑，在減壓下濃縮濾液，將殘留的油狀物溶解在丙酮(500ml)-甲醇(200ml)之中，在此溶液中加入47%的HBγ水溶液(152克)，冷卻此混合物，在不高于5℃條件下，在此混合物中滴加NaNO2(17.3克)的水(30ml)溶液，5℃下將此全部混合物攪拌20分鐘，然后在其中加入丙烯酸甲酯(112克)，使溫度提高到38℃，劇烈攪拌下，在此混合物中逐漸加入氧化亞銅(2.0克)。攪拌此混合物直至停止產(chǎn)生氮?dú)鉃橹?，在減壓下加以濃縮，用濃氨水堿化此濃集物，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用水洗滌，干燥(MgSO4)。蒸發(fā)除去溶劑，殘留下2-溴-3-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕苯基｝丙酸甲酯，呈原油狀物(74.09克，85.7%)。紅外光譜(凈)Cm-11735。核磁共振δ(PPm)(在CDCl3中)1.21(3H，t，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，3.0-3.6(4H，m)，3.66(3H，S)，4.30(2H，t，J＝7)，4.3(1H，m)，6.7-7.5(6H，m)，8.35(1H，d，J＝2)。
c)將在b)中得到的2-溴-3-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕苯基｝丙酸甲酯(73.0克)、硫脲(14.2克)、乙酸鈉(15.3克)和乙醇(500ml)的混合物，迴流下攪拌3小時(shí)，減壓下濃縮此反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和得到的濃集物，在其中加入水(200ml)和乙醚(100ml)。將全部混合物攪拌10分鐘，生成5-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕苯基｝-2-亞胺基-4-噻唑烷二酮晶體(0.3克，523.0%)。經(jīng)甲醇重結(jié)晶后，得到無(wú)色棱晶體，熔點(diǎn)187-188℃(分解)。C19H21N3O2S的元素分析結(jié)果計(jì)算值C，64.20;H，5.95;N，11.82。
測(cè)得值C，64.20;H，5.84;N，11.73。
d)將5-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基｝-2-亞胺基-4-噻唑烷二酮(23.5克)的2NHCl(200ml)溶液迴流6小時(shí)。減壓下蒸除溶劑，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和此殘余物。過(guò)濾收集沉淀出的晶體(23.5克，97.5%)，用二甲基甲酰胺-水重結(jié)晶，制得無(wú)色針狀的5-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基｝-2，4-噻唑烷二酮(20.5克，86.9%)，熔點(diǎn)為183-184℃。C19H20N2O3S的元素分析結(jié)果計(jì)算值C，64.02;H，5.66;N，7.86。
測(cè)得值C，63.70;H，5.88;N，8.01。
e)在5-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基｝-2，4-噻唑烷二酮(356mg)的甲醇(10ml)的懸浮液中，加入28%甲醇鈉-甲醇溶液(0.2克)以制備溶液。濃縮此溶液，用乙醚稀釋至生成晶體。過(guò)濾收集這些晶體，用甲醇-乙醇重結(jié)晶，制成5-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基｝-2，4-噻唑烷二酮的鈉鹽，是無(wú)色晶體(298mg，78.8%)，熔點(diǎn)262-263℃(分解)。
C19H19N2O3SNa的元素分析結(jié)果計(jì)算值C，60.31;H，5.06;N，7.40。
測(cè)得值C，60.20;H，5.07;N，7.52。
實(shí)施例2(1)5-｛4-〔2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基｝-2，4-噻唑烷二酮 100克(2)乳糖 50克(3)谷物淀粉 15克
(4)羧甲基纖維素鈣 44克(5)硬脂酸鎂 1克共計(jì) 210克將(1)、(2)和(3)的總量及30克(4)，用水捏和，真空干燥，然后造粒。使14克(4)和1克(5)與制得的粒狀物混合，使用制片機(jī)將全部混合物制片，制得直徑為8mm的藥片1000片，每片含100mg(1)。
參照例1按照實(shí)施例1-a)的步驟，制備表2中列出的化合物。
參照例2
按照實(shí)施例1-b)制備下列化合物。
2-溴-3-｛4-〔2-(4-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕苯基｝丙酸甲酯。紅外光譜(凈)Cm-11735。核磁共振δ(PPm，CDCl3)2.34(3H，S)，3.10(1H，dd，J＝14和7)，3.25(2H，t，J＝6)，3.38(1H，dd，J＝14和7)，3.67(3H，S)，4.29(1H，t，J＝7)，4.37(2H，t，J＝6)，6.8-7.5(6H，m)，8.35(1H，dd，J＝5和2)。
2-溴-3-｛4-〔2-(4-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕苯基｝-丙酸甲酯。紅外光譜(凈)Cm-11735。核磁共振δ(PPm，CDCl3)2.30(3H，S)，3.10(1H，dd，J＝14和7)，3.26(3H，t，J＝7)，3.37(1H，dd，J＝14和7)，3.67(3H，S)，4.30(3H，t，J＝7)，67-7.36(6H，m)，8.37(1H，d，J＝6)。
參照例3在10%Pd-c催化劑(50%濕品，2.0克)存在下，1大氣壓下使溶有4-〔2-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕硝基苯(15.0克)的甲醇(150ml)溶液催化還原，濾除催化劑，濃縮濾液制得4-〔2-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕苯胺晶體(12.3克，92.5%)，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，制得無(wú)色棱晶體，熔點(diǎn)74-75℃。
C14H16H2O的元素分析。
計(jì)算值C，73.66;H，7.06;N，12.27。
測(cè)得值C，73.84;H，7.17;N，12.06。
參照例4在4-〔2-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕苯胺(12.0克)、47%的HBr水溶液(36.5克)和甲醇(40ml)-丙酮(80ml)的混合物中，在5℃或低于5℃下滴加NaNO2(4.0克)水(10ml)溶液。5℃下將全部混合物攪拌20分鐘，然后在其中加入丙烯酸甲酯(27.0克)，將溫度提高到38℃。劇烈攪拌下，逐漸在此混合物中加入氧化亞銅(1.0克)，停止產(chǎn)生氮?dú)夂螅跍p壓下濃縮此反應(yīng)混合物，用濃氨水堿化此濃集物，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑后，殘留下2-溴-3-｛4-〔2-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕苯基｝-丙酸甲酯(17.5克，87.5%)，呈原油狀物。紅外光譜(凈)Cm-11735。核磁共振δ(PPm，CDCl3)2.27(3H，S)，3.10(1H，dd，J＝14和7)，3.22(2H，t，J＝6)，3.38(1H，dd，J＝14和7)，3.66(3H，S)，4.29(2H，t，J＝6)，4.32(1H，t，J＝7)，6.7-7.5(6H，m)，8.34(1H，d，J＝2)。
參照例5按照實(shí)施例1-c)制備表3所列的化合物
參照例6按照實(shí)施例1-d)制備表4中所列的化合物。
參照例7將2-亞胺基-5-｛4-〔2-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基｝-4-噻唑烷二酮(8.0克)、2NHCl(80ml)和乙醇(80ml)的混合物迴流16小時(shí)。用碳酸氫鈉飽和水溶液中和此反應(yīng)溶液以生成晶體，過(guò)濾收集這些晶體，用乙醇重結(jié)晶后得出5-｛4-〔2-(5-甲基-2-吡啶基)乙氧基〕芐基｝-2.4-噻唑烷二酮(7.0克，87.5%)，為無(wú)色棱晶體，熔點(diǎn)192-193℃。
C18H18N2O3的元素分析
計(jì)算值C，63.14;H，5.30;N，8.18。
測(cè)得值C，63.22;H，5.40;N，8.11。
權(quán)利要求
1.一種制備式為
的化合物或其藥理上可接受鹽的方法，其特征在于使式為
的化合物水解。
專利摘要
式
文檔編號(hào)A61K31/4402GK86100411SQ86100411
公開(kāi)日1986年7月16日 申請(qǐng)日期1986年1月18日
發(fā)明者目黑寬同, 藤田剛 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan