專利名稱:2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯衍生物和含有該衍生物的藥物配方的制備方法
本發(fā)明涉及一類新型化合物，即在2位上取代的1，3-亞丙基二膦酸酯衍生物及其制備方法。本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥物配方，用于治療心血管疾病，如心絞痛，心律不齊和高血壓。
Nissan化學(xué)工業(yè)公司(Chemical Industries)的日本專利8098193描述了幾個用作除草劑的(吡啶基甲基)-1，1-亞甲基二膦酸酯類化合物的制備方法。
Symphar SA的英國專利2079285報道了幾個苯基烷基-1，1-亞甲基二膦酸酯類的制備方法及其作為抗動脈粥樣硬化劑的用途。
在這兩份先前資料中公開的化合物是偕二膦酸酯衍生物，即產(chǎn)物中兩個膦酸酯基連接在同一碳原子上。這些化合物由下列反應(yīng)制備
A＝吡啶甲基(Nissan化學(xué)專利)或苯基烷基(Symphar專利)。
上述制備1，1-亞甲基二膦酸酯類的方法截然不同于本說明書中敘述的合成1，3-亞丙基二膦酸酯類的新方法[見合成路線圖，P10(原文)或P11(譯文)]。Bayer(拜耳)AG的西德專利2535685描述了將不同的烯丙基膦酸酯類或甲代烯丙基膦酸酯類在基團引發(fā)劑的存在下，與亞磷酸二烴基酯反應(yīng)，得到幾個已知的1，3-亞丙基二膦酸酯類和2-甲基-1，3-亞丙基二膦酸酯類的方法。
這些化合物可用作緩蝕劑和螯合劑。但是該方法由于其原料烯丙基膦酸酯衍生物難以獲得而受到限制。還應(yīng)注意的是，Bayer(拜耳)專利中敘述的化合物是已知化合物1，3-亞丙基二膦酸四乙酯的合成，以前在Houben Weyl，Methoden der Organischen Chemie Ⅻ，1，P438，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1964。一書中已經(jīng)有過報道。
查閱已有文獻可以看出，本說明書所揭示的2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯衍生物(Ⅰ)中，除了開始兩個化合物(A＝H和Me)之外，其余的是一類新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該類化合物作為鈣調(diào)節(jié)對于肌活動具有明顯的和出乎意外的作用。這些化合物是有效的作用于血管的藥物，因此，它們具有治療各種心血管疾病，如心絞痛和高血壓的潛力。
本發(fā)明涉及下面的式(Ⅰ)化合物
式中R1和R2可以相同或不同，R1和R2是氫原子，金屬離子如鈉、鉀、鎂、銨離子，取代的銨基，1～8個碳原子的烷基，2～8個碳原子的鏈烯基或炔基，或環(huán)戊基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基，環(huán)己基-甲基，苯基，芐基，CH2CH2OCH3，CH2CH2OCH2CH3，CH2CH2OH，CH2CH2NMe2，A可從下述基團中選擇
式中b是3～16的整數(shù)，m是0或1，n是0～8的整數(shù)，k是0～4的整數(shù)，t是1～4的整數(shù)，X、Y和Z可以相同或不同，X、Y和Z是原子或基團，如H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，CHF2，NO2，CN，CH3，C2H5，CH2＝CH-CH2，正-C3H7，異-C3H7，正-C4H9，異-C4H9，叔-C4H9，OH，CH2OH，-O-CH2-O-，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H9，SCH3，NH2，NMe2，NEt2，(CH2)t-NMe2，(CH2)t-NEt2，這里t的定義同上。
本發(fā)明也敘述了制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括將膦酸酯試劑[亞磷酸三烷基酯或亞磷酸二烷基酯，其一般式分別為P(OR1)(OR2)2和HP(O)(OR1)(OR2)]與2-取代基-1，3-二溴丙烷(化合物V，Z＝Br)或2-取代基-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯(V，Z＝OTs)反應(yīng)。
本發(fā)明最后敘述了至少含有一個式(Ⅰ)化合物的藥物配方，用于治療鈣調(diào)節(jié)活動障礙造成的疾病，即心臟疾病，心絞痛，心律不齊和高血壓。
需要指出的是，為了書寫方便，本說明書中所有上述通式(Ⅰ)的化合物均被描述為1，3-二膦酸酯類。換句話說，這些化合物的酸類，鹽類，酯類和它們的混合物均被寫為1，3-二膦酸酯類。
式(Ⅰ)1，3-二膦酸酯化合物(其中R1，R2和A的定義同上述)可按第10頁(譯文第11頁)上表示的反應(yīng)路線制備。
將適當(dāng)?shù)呢痘?Ⅱ)與丙二酸二乙酯在堿的存在下反應(yīng)，可得到取代的丙二酸乙酯(Ⅲ)。用下述通法，以氫化鋁鋰還原可得到2-取代基-1，3-丙二醇(Ⅳ)，Ⅳ可轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的1，3-二溴丙烷(Ⅴ，Z＝Br)或1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯(V，Z＝OTs)。
在最后一步中，2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯(Ⅰ)可用下述兩個通法中任何一個來制備。
第一個方法包括在110～200℃之間將2-取代基-1，3-二溴丙烷(V，Z＝Br)和過量的亞磷酸三烷基酯加熱。在上述溫度下，蒸出生成的烷基溴R2-Br，余下的1，3-二膦酸酯(Ⅰ)再通過蒸餾提純。
在第二個方法中，由亞磷酸二烷基酯在堿性條件下與1，3-二溴化物(V，Z＝Br)或1，3-二甲苯磺酸酯(V，Z＝OTs)作用，制得1，3-二膦酸酯類(Ⅰ)。該試驗方法包括，首先將亞磷酸二烷基酯在四氫呋喃中與堿，最好是與氫化鈉反應(yīng)，然后將化合物V(Z＝Br或OTs)溶解在1，4-二惡烷中，并將該溶液加到預(yù)先制備好的亞磷酸二烷基酯鈉溶液中，并加熱回流
Z＝Br或OTS第二個方法的優(yōu)點在于生成的溴化鈉或甲苯磺酸鈉逐漸沉淀出來，溶液中殘余的1，3-二膦酸酯容易在減壓下通過蒸餾而純化。
上述方法的試驗條件第二個方法的典型實例是使用氫化鈉和1∶1四氫呋喃與二噁烷的混合物。其它適宜的條件是金屬鈉或鉀作為堿，用對質(zhì)子有惰性的無水溶劑，例如烴類(己烷、庚烷、苯、甲苯)或醚類(二甲氧基乙烷)作為稀釋介質(zhì)。這些溶劑可以純態(tài)形式使用(二甲氧基乙烷，甲苯)，也可以混合溶劑的形式使用(庚烷/四氫呋喃，甲苯/二噁烷)。膦酸酯化反應(yīng)在純?nèi)軇┗蚧旌先軇┗亓鞯臏囟认乱话闳菀走M行。
上述方法中使用的各種亞磷酸三烷基酯和亞磷酸二烷基酯(R＝R)可由市場上購買，也可用一般的合成方法(H.Mc Combie等，J.Chem.Soc，1945，380)制得。根據(jù)Houben Weyl，Methoden der organischen ChemieⅫ，2，P26和62，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1964。將三氯化磷和適當(dāng)?shù)拇歼M行分步反應(yīng)，可制得混合的亞磷酸三烷基酯和混合的亞磷酸二烷基酯(R1≠R2)。
用堿溶液或以丙酮為溶劑的碘化鈉使1，3-二膦酸四烷基酯部分水解，得到通式Ⅰ的1，3-二膦酸雙(烷基，氫)酯，(R1＝烷基，R2＝H)。
除了用一般方法制備混合的亞磷酸二烷基酯/堿或混合的亞磷酸三烷基酯外，用重氮烷烴或帶有適當(dāng)烷基的原甲酸三烷基酯將1，3-二膦酸雙(烷基，氫)酯酯化，也可以合成具有式(Ⅰ)的混合的1，3-二膦酸四烷基酯(R1≠R2)。
在一般制備方法的反應(yīng)條件下，不穩(wěn)定的官能團稍加改變合成步驟，就可使不穩(wěn)定的基團保持不變。例如，可以在膦酸酯化步驟之后，引入諸如CN或NO2基團。將相應(yīng)的溴-苯基衍生物和氰化亞銅(Ⅰ)在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，引入CN。采用一般方法(見實例20)將苯環(huán)硝化，可以引入NO。其它官能團，如OH，CH2OH，可以被取代的甲基醚形式得到保護，如甲氧基甲基醚(MOM)，2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM醚)，苯基醚?；蛘咭钥s酮形式得到保護，如異亞丙基縮酮。膦酸酯化步驟之后，采用溫和的分解條件除去這些保護基團，例如對于MOM，MEM醚類或異亞丙基縮酮類使用稀水溶液，對于芐基醚類則用鈀作為催化劑進行催化加氫。對OH和CH2OH基團進行同時保護的例子見實例21。
由Journal of Pharmaceutical Sciences 60，P.1250(1971)和其中所引參考文獻，我們可以了解到將式(Ⅳ)的2-取代基-1，3-丙二醇轉(zhuǎn)變成W-溴代烷基環(huán)縮醛類的方法。
這些-溴環(huán)縮醛類化合物可以作為合成2-(環(huán)縮醛)-1，3-亞丙基二膦酸酯類化合物的原料，詳見本說明書中總的合成步驟圖。實例23和24敘述了制備這些衍生物的方法。
按照下述另外的步驟，可以制得式(Ⅰ)的1，3-亞丙基二膦酸酯中幾個特殊的化合物(其中R1和R2是H，CH3或CH2CH2-NMe2)。
1，3-二膦酸四乙酯(Ⅰ，R1＝R2＝C2H5)用鹽酸或溴代三甲基硅烷和水進行水解，制得1，3-二膦酸(Ⅰ，R1＝R2＝H)。
將1，3-二膦酸與原甲酸三甲酯反應(yīng)，可得到1，3-二膦酸四甲酯(Ⅰ，R1＝R2＝CH3)。
將1，3-二膦酸四乙酯和溴代三甲基硅烷反應(yīng)，然后用五氯化磷處理，可得到1，3-二膦酰四氯。它們再與2-(二甲基氨基)乙醇反應(yīng)，得到1，3-二膦酸四(2-二甲基氨基乙基)酯(Ⅰ;R1＝R2＝CH2CH2NMe2)。
制備2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯(Ⅰ)類化合物的方法將進一步由下述實例1～24詳細敘述。
2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯(Ⅰ)通常為高沸點的油，可通過減壓蒸餾而純化。在通常稱之為“Kugelrohr”的球管式蒸餾裝置中進行蒸餾是十分方便和有效的。A.W.Schrecker在Analytical Chemistry 29，P.113～114(1957)“用于真空蒸餾的球管式裝置”一文中敘述了該裝置。
該裝置主要由透明玻璃爐和幾個恒速轉(zhuǎn)動的磨口接頭球組成。被蒸餾的化合物放在爐遠端的球中，并且整個系統(tǒng)被抽真空。爐溫緩慢升至略高于該化合物沸點5～10℃，因為蒸餾物的蒸汽進入下一個球冷凝之前，僅通過非常短的據(jù)離，所以可在盡可能低的溫度下進行蒸餾，由此使熱分解降至最低的程度。
表Ⅰ中列出的沸點值是表示每次球管蒸餾的爐溫。
根據(jù)合成方法和元素分析、紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)及核磁共振譜(NMR)的測定，確定了式(Ⅰ)化合物的結(jié)構(gòu)。用硅膠薄層色譜[洗脫劑的一般條件95/5～80/20的CHCl3/CH3OH混合物(v/v)]和氣液色譜[3%Silar柱，150cm×3mm內(nèi)徑，色譜的一般條件120℃(保持2分鐘)，從200至300℃每分鐘4℃(保持30分鐘)]檢驗化合物的純度。
式(Ⅰ)的所有化合物均顯示了膦酸酯官能團的紅外吸收(IR)譜帶1240cm-1(P＝0)和1070～990cm-1(P-O-C)。2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯(Ⅰ)的核磁共振(NMR)譜也顯示了具有下列特征的結(jié)構(gòu)圖
亞甲基偕質(zhì)子Ha和Hb是非對映的氫核，并且在兩處不同的化學(xué)位移上吸收δ＝2.3～2.0和δ＝2.10～1.8。低磁場吸收是具有三個偶合常數(shù)的雙雙二重峰(d×d×d)JHa-H＝7H2，JHa-Hb(偕偶)＝16Hz，JHa-P＝19～20Hz。在高磁場吸收中，類似的多重峰進一步由第二個磷原子通過運程偶合而裂分。次甲基質(zhì)子Hc在δ＝2.5附近吸收，呈現(xiàn)大的多重峰。
制備式(Ⅰ)典型化合物的實例1～24將進一步詳細敘述本發(fā)明。
實例12-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯
將107克(0.43摩爾)芐基丙二酸二乙酯溶于300毫升無水乙醚的溶液，在氮氣下加到含有24.5克(0.65摩爾)氫化鋁鋰(Li Al H4)和220毫升無水乙醚的懸浮液中，并保持緩和的回流。加料完畢后將反應(yīng)混合物再回流2小時。依次加入50毫升醋酸乙酯，50毫升水，最后加入600毫升15%硫酸溶液，使過量的氫化鋁鋰(Li Al H4)分解。用飽和的碳酸氫鈉溶液飽和的氯化鈉溶液萃取醚層，然用硫酸鎂干燥醚層。溶劑蒸發(fā)后殘留物為白色固體，在乙醚中重結(jié)晶而純化，得到45.8克(0.28摩爾)2-芐基-1，3-丙二醇(產(chǎn)率為64%)。熔點為65～67℃
IR(KBr)3300cm-1(OH)，1450(OH)和1030(C-O)將114克(0.6摩爾)對-甲苯磺酰氯溶于200毫升水吡啶的溶液冷卻到0℃，向其中加入45克(0.27摩爾)2-芐基-1，3-丙二醇溶于40毫升無水吡啶的溶液。隨著反應(yīng)進行，分離出生成的吡啶鹽酸鹽白色針狀結(jié)晶。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物于-25℃冷卻2小時，然后注入500毫升冰水中。過濾收集析出的白色固體，并在丙酮中重結(jié)晶純化，得到104克(0.22摩爾)2-芐基-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯(產(chǎn)率為80%)。熔點為88～90℃IR(KBr)1360和1170cm-1(-SO2-)按下述方法制備3.5摩爾亞磷酸二乙酯鈉溶液。
將在礦物油中分散的、含量為80%的9克(0.30摩爾)氫化鈉懸浮在15毫升四氫呋喃中。攪拌5分鐘后，待固體沉降，并用移液管取出上層清液。然后再將氫化鈉懸浮在30毫升四氫呋喃中，滴加45克(0.33摩爾)亞磷酸二乙酯，隨著氫化鈉不斷消耗，可觀察到劇烈的氫氣逸出。在室溫下將混合物再攪拌1小時，然后用四氫呋喃稀釋至總體積為85毫升。由此得到澄清的約3.5摩爾/升亞磷酸二乙酯鈉溶液。
向上述亞磷酸二乙酯鈉溶液中滴加33克(0.07摩爾)2-芐基-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于85毫升1，4-二噁烷中的溶液。反應(yīng)混合物在大約80℃下加熱回流之后，很快就有大量白色甲苯磺酸鈉的沉淀物析出，回流4小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并在50毫升水和300毫升氯仿兩個液相組分之間進行分配。氯仿層用硫酸鎂干燥，蒸去氯仿后，得到淡黃色油狀物。在0.05毫米汞柱的真空下，將粗產(chǎn)品加熱到150℃，以除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘留物在球管蒸餾裝置中，通過短路蒸餾而純化，得到21克(52毫摩爾)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸酯四乙酯，呈無色油狀物。
沸點為153～155℃(0.05mmHg)產(chǎn)率為74%
元素分析C18H32O6P2理論值%C53.20 %H7.94 %P15.24測定值%C53.49 %H8.18 %P15.00IR(液膜)3050cm-1芳香族C-H2990脂肪族C-H1240P＝O1170P-O-C2H51030P-O-C790芳香族C-HNMR(CDCl3)δ＝7.30～7.15(多重峰，5H)芳香族H＝4.15～3.95(多重峰，8H)P-O-CH2CH3＝2.90(二重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2＝2.58～2.40(多重峰，1H)Ph-CH2-CH＝2.04(雙雙二重峰，J＝7.16和19Hz，2H)非對映Ha-C(Ha)(Hb)-PO3Et2＝1.83(精細裂分的雙雙二重峰，2H)非對映Hb-C(Ha)(Hb)-PO3Et2＝1.28和1.30(二組三重峰，J＝7H2，12H)P-O-CH2-CH3如下所述，將2-芐基-1，3-二溴丙烷和亞磷酸三乙酯反應(yīng)，也可以制得該化合物。
將13.0克(48毫摩爾)三溴化磷加到冷卻至0℃的8克(48毫摩爾)2-芐基-1，3-丙二醇中，反應(yīng)混合物在室溫攪拌5天，得到的粘稠物于100℃加熱2小時后，傾入冰水中。用乙醚萃取，并減壓蒸餾，得到7.8克(產(chǎn)率為56%)2-芐基-1，3-二溴丙烷。
沸點為79～83℃(0.05mmHg)MSm/e＝294(M+4)+292(M+2)+290(M)+含有5克(17毫摩爾)上述二溴化物和17克(100毫摩爾)亞磷酸三乙酯的混合物于160℃回流20小時。然后通過球管蒸餾裝置，除去過量的亞磷酸三乙酯，得到4.8克(產(chǎn)率為70%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯。與上述由2-芐基-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯和亞磷酸二乙酯鈉反應(yīng)得到的化合物相比，它們有相同的紅外光譜和核磁共振譜，并在氣液色譜(GLC)上有相同的保留時間。
實例22-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯
按照W.M.Schubert和S.M.Leahy，Journal of American Chemical Society 79，P.381(1957)的方法，由2-苯基1，3-丙二醇與三溴化磷反應(yīng)制得2-苯基-1，3-三溴丙烷。
將在礦物油中分散的、含量為80%的1.84克(61毫摩爾)氫化鈉懸浮在17毫升四氫呋喃中，并與9.42克(68毫摩爾)亞磷酸二乙酯反應(yīng)，制成亞磷酸二乙酯鈉溶液。將4克(14.4毫摩爾)2-苯基-1，3-二溴丙烷在17毫升二噁烷中的溶液加到上述溶液中。反應(yīng)混合物于80℃加熱2小時，析出溴化鈉。蒸去有機溶劑，殘留物在乙醚和水兩個液相組分之間進行分配。在0.05毫米汞柱真空下，加熱有機溶劑提取液到130℃，以除去揮發(fā)性物質(zhì)。氣液色譜法分析表明，高沸點殘留物是兩個產(chǎn)物的混合物(氣液色譜條件3% Silar2100柱，150cm×3mm內(nèi)徑，程序升溫120℃(保持2分鐘)，每分鐘4℃，升至200℃(保持30分鐘))。
兩個化合物通過柱層色譜法分離，硅膠作載體，氯仿作洗脫劑。從柱子洗脫的第一個化合物(1.0克，產(chǎn)率為18%)經(jīng)紅外和核磁共振光譜鑒別，證明是具有下式的1-甲基-1-苯基-1，2-亞乙基二磷酸四乙酯。
IR(液膜)3060cm-1芳香族C-H2980脂肪族C-H1240P＝O1165P-O-Et1040P-O-C790′690芳香族C-HNMR(CDCl3)δ＝7.55～7.2(多重峰，5H)芳香族H＝4.0，3.85，3.70和3.50(四個獨立的多重峰，8H)P-O-CH2CH3＝2.93(雙三重峰，J＝8，17和25H2，1H)非對映HaC(Ha)(Hb)-POEt2
＝2.36(精細裂分的雙三重峰，1H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Et2＝1.85(二重峰，J＝18H，6H)分支的甲基＝1.25，1.10，1.0和0.94(四個獨立的三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2CH3第二個化合物(1.3克，產(chǎn)率為24%)同樣通過紅外和核磁共振譜鑒別，證明為所需化合物，即2-苯基-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯。
IR(液膜)3050cm-1芳香族C-H2980脂肪族C-H1240P-O1165P-O-Et1030P-O-C780′690芳香族C-HNMR(CDCl)δ＝7.30～7.15(多重峰，5H)芳香族H＝3.95～3.76(多重峰，8H)P-O-CH2-CH3＝3.52～3.38(多重峰，1H)Ph-CH＝2.43～2.30(雙雙二重峰，J＝6，16和19Hz，2H)非對映Ha-C(Ha)(Hb)-PO3Et2＝2.18～2.05(雙雙二重峰，J＝9，16和22Hz，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Et2＝1.15和1.16(二組三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2CH3實例32-芐基-1，3-亞丙基二膦酸
將5克(12.3毫摩爾)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯和33克37%鹽酸混合，加熱回流15小時。酸性溶液在減壓下蒸發(fā)，留下白色固體殘留物3.6克(產(chǎn)率為100%)熔點為158～160℃IR(KBr)2900+2300cm-1(寬峰)PO-H1500芳香族C-H1260+1110P＝O990+940P＝OH實例42-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四甲酯
將3.6克(12.2毫摩爾)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸在13克(123毫摩爾)原甲酸三甲酯的混懸液中攪拌回流90分鐘。蒸出反應(yīng)中產(chǎn)生的甲醇和甲酸甲酯，因此使反應(yīng)升高。除去揮發(fā)性產(chǎn)物直至溶解在試劑中的酸和原甲酸三甲酯開始蒸出。加入13克新鮮的原甲酸三甲酯重復(fù)整個操作程序。用薄層色譜法證明甲基化過程的完成。在除去過量的原甲酸三甲酯后，殘留物用球管蒸餾，得到2.4克(產(chǎn)率為58%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四甲酯，呈無色油狀物。
沸點為150～152℃(0.05mmHg)IR(液膜)3030cm-1芳香族C-H2960脂肪族C-H1240P＝O1185P-O-Me1030P-O-C800芳香族C-HNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.16(多重峰，5H)芳香族H＝3.7(二重峰，J＝11Hz，12H)P-O-CH3＝2.85(二重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-CH＝2.55(多重峰，1H)Ph-CH2-CH＝2.03(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Me2＝1.85(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映Hb-C(Ha)(Hb)-PO3Me2實例52-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四異丙酯
本化合物由10.6克(22毫摩爾)2-芐基-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在25毫升二噁烷中的溶液與25毫升3.5摩爾亞磷酸二異丙酯鈉在四氫呋喃中的溶液反應(yīng)而制得。反應(yīng)處理后，經(jīng)球管蒸餾，得5.5克(產(chǎn)率為54%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四異丙酯，呈無色油狀物。
本化合物也可將1.8克(6毫摩爾)2-芐基-1，3-二溴丙烷和14.2克(60毫摩爾)亞磷酸三異丙酯混合，于180℃加熱6小時而制得。蒸餾后得1.9克(產(chǎn)率為70%)純的2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四異丙酯。
沸點為160～165℃/0.05mmHgIR(液膜)3040cm-1芳香族C-H2980+2940脂肪族C-H1390+1380異丙基1240P＝O990P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.15(多重峰，5H)芳香族H＝4.65(精細裂分的七重峰，J＝7Hz，4H)PO3(CHMe2)2＝2.90(雙重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-CH＝2.55～2.40(多重峰，1H)Ph-CH2-CH＝2.0(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3i Pr2＝1，75(精細裂分的雙雙二重峰)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3i Pr2＝1.25～1.35(幾組重迭的二重峰，J＝7Hz，24H)
PO3(CH-(CH3)2)2實例62-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
根據(jù)制備亞磷二乙酯鈉所述的方法制備2.0摩爾亞磷酸二丁酯鈉的四氫呋喃溶液。
將15克(32毫摩爾)2-芐基-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于40毫升二噁烷的溶液加到40毫升2摩爾亞磷酸二丁酯鈉的四氫呋喃溶液中。當(dāng)混合物加熱到80℃時，析出大量的甲苯磺酸鈉。維持此溫度15小時，然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在氯仿和水兩個液相組分之間進行分配，蒸發(fā)有機層，殘留物通過球管蒸餾而純化。得到10.0克(產(chǎn)率為60%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯，呈無色油狀物。
將8.8克(30毫摩爾)2-芐基-1，3-二溴丙烷與50毫升含有120毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉的甲苯溶液反應(yīng)，并加熱回流5小時，同樣制得本化合物，產(chǎn)率為55%。
沸點為175～180℃(0.05mmHg)IR(液膜)3040cm-1芳香族C-H2960+2940脂肪族C-H1600+1500芳香族C-C1240P＝O
1070，1020+980P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.15(多重峰，5H)芳香族H＝4.06～3.94(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2CH3＝2.90(二重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-CH＝2.55～2.4(多重峰，1H)Ph-CH2-CH＝2.02(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.85(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.42(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝1.36(六重峰，J＝7Hz，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝0.90(三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3實例72-(2-苯氧基乙基)-1，3-亞丙基二膦酸
完全按照本申請中實例1所敘述的反應(yīng)條件制得的3.40克(7.8毫摩爾)2-(2-苯氧基乙基-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯溶于5毫升氯仿，將5.9克(38.5毫摩爾)三甲基溴代硅烷滴加到上述溶液中。用氯化鈣干燥管保護的反應(yīng)物在室溫下攪拌15小時，然后加20毫升水進行水解。蒸發(fā)水溶液，得2.5克(產(chǎn)率為100%)2-(2-苯氧基乙基)-1，3-亞-丙基二膦酸，呈白色粉末狀。
熔點為149～153℃。
IR(KBr)2900+2350cm-1(寬峰)P-O-H1600+1500芳香族C-C1250+1130P＝O1000+950P-OH實例82-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
將211克(1.32摩爾)丙二酸二乙酯加到30.3克(1.32摩爾)金屬鈉溶于1500毫升無水乙醇的溶液中。然后將249克(1.25摩爾)3-苯基溴丙烷加到上述溶液中。得到的混合物于60℃攪拌15小時，在減壓下除去乙醇，殘留物在水和二氯甲烷兩個液相組分之間進行分配。干燥后的有機層蒸發(fā)，得282克(產(chǎn)率為80%)3-苯基丙基丙二酸二乙酯。
沸點為110～115℃(0.05mmHg)IR(液膜)1750和1730cm-1(C＝O)1300～1150(C＝O)
將170克(0.61摩爾)上述化合物滴加到25.8克(0.68摩爾)氫化鋁鋰和650毫升乙醚組成的混懸液中，反應(yīng)混合物回流15小時。過量的氫化鋁鋰通過依次加入50毫升醋酸乙酯、40毫升水及850毫升15%硫酸而被破壞。醚層蒸發(fā)至干，殘留物用乙醚和石油醚混合液重結(jié)晶，得到58克(產(chǎn)率為49%)2-(3-苯基丙基)-1，3-丙二醇。
熔點為35～37℃3300cm-1(OH)1030(C-O)57.5克(0.296摩爾)上述二醇溶于50毫升干燥吡啶的溶液，于0℃加到135克(0.1摩爾)甲苯磺酰氯溶于250毫升干燥吡啶的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過液，然后注入500毫升冰水中。析出的粘稠團塊狀物用丙酮和石油醚混合液重結(jié)晶，得96克(產(chǎn)率為65%)2-(3-苯基丙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔點為54～56℃IR(KBr)1360和1170cm-1(-SO2-)60克(0.31摩爾)亞磷酸二丁酯加到在礦物油中分散的，含量為80%的9.0克(0.3摩爾)氫化鈉和100毫升四氫呋喃組成的混懸液中，制得亞磷酸二丁酯鈉溶液。將51克(0.10摩爾)2-(3-苯基丙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于100毫升二噁烷的溶液加到上述反應(yīng)物中。于80℃反應(yīng)15小時后，減壓濃縮，殘留物在二氯甲烷和水兩個液相組分之間進行分配。干燥后的有機蒸發(fā)，油狀殘留物用球管蒸餾純化，得39克(產(chǎn)率為70%)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
沸點為185～190℃(0.05mmHg)元素分析C28H52O6P2理論值%C61.54 %H9.52 %P11.36測定值%C61.26 %H9.72 %P11.54
IR(液膜)3040cm-1芳香族C-H2970脂肪族C-H1600+1500芳香族C-C1240P＝O1070+1040P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.15(多重峰，5H)芳香族H＝4.05～3.95(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH3＝2.60(三重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-CH2-CH2-＝2.34～2.17(多重峰，1H)Ph-(CH2)3-CH-＝2.03(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.84(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.70～1.58(多重峰，12H)Ph-CH2-(CH2)2+P-O-CH2-CH2-CH2CH3＝1.40(六重峰，J＝7Hz，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝0.92(三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3實例92-(3-環(huán)己基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
70克(0.44摩爾)3-環(huán)己基氯丙烷與0.64摩爾丙二酸二乙酯鈉在270毫升乙醇中的溶液于60℃反應(yīng)15小時。得到62克(產(chǎn)率為50%)3-環(huán)己基丙基丙二酸二乙酯。
沸點為117～125℃(0.05mmHg)IR(液膜)1730cm-1(C＝O)1300～1100(C-O)20克(70毫摩爾)上述化合物與由3.5克(92毫摩爾)氫化鋁鋰和80毫升干燥的四氫呋喃組成的混懸液加熱回流4小時。減壓濃縮，殘留物用150毫升乙醚稀釋。過量的氫化鋁鋰用6毫升水和100毫升15%硫酸破壞，干燥后的乙醚經(jīng)蒸發(fā)，得9克(產(chǎn)率為49%)2-(3-環(huán)己基丙基)-1，3-丙二醇。
熔點為47～48℃IR(KBr)3250cm-1(OH)，1030(C-O)8克(40毫摩爾)上述二醇與19.1克(100毫摩爾)甲苯磺酰氯在40毫升吡啶中的溶液按通常方法反應(yīng)，得18.8克(產(chǎn)率為92%)2-(3-環(huán)己基丙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔點為68～70℃IR(KBr)1350和1170cm-1(-SO2-)8克(15.7毫摩爾)上述的二甲苯磺酸酯在20毫升四氫呋喃和80毫升二噁烷的混合液中，與63毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉在60毫升四氫呋喃中的溶液于75℃反應(yīng)，處理后減壓蒸餾，得6.0克(產(chǎn)率為69%)2-(3-環(huán)己基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
沸點為190～195℃(0.05mmHg)IR(KBr)2960cm-1脂肪族C-H1240P＝O1040～980P-O-CNMR(CDCl3)δ＝4.1～3.96(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝2.33～2.14(多重峰，1H)C6H11-(CH2)3-CH-＝2.03(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.84(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.74～1.60(多重峰，12H)C6H11-CH2-(CH2)2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝1.6(四重峰，2H)C6H11-CH2＝1.40(六重峰，J＝7Hz，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝1.35～1.10(大的多重峰，11H)C6H4＝0.92(三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3實例102-(2-苯氧基乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
84克(0.42摩爾)2-苯氧基溴乙烷與0.42摩爾丙二酸二乙酯鈉在400毫升乙醇中的溶液反應(yīng)，得到85克(產(chǎn)率為72%)2-苯氧基乙基丙二酸二乙酯。
沸點為130～140℃(0.05mmHg)IR(液膜)1730cm-1(C＝O)1300～1150(C＝O)70克(0.25摩爾)上述化合物用10.92克(0.28摩爾)氫化鋁鋰和420毫升無水乙醚組成的混懸液還原，得到44克(產(chǎn)率為62%)2-(2-苯氧基乙基)-1，3-丙二醇。
熔點為71～72℃IR(KBr)3300cm-1(OH)，1030(C-O)30克(0.15摩爾)上述二醇與80克(0.46摩爾)甲苯磺酰氯在180毫升干燥吡啶中的溶液反應(yīng)，得到62克(產(chǎn)率為82%)2-(2-苯氧基乙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔點為69～70℃IR(KBr)1370和1170cm-1(SO2)20克(40毫摩爾)上述二甲苯磺酸酯在50毫升四氫呋喃和150毫升二噁烷混合液中的溶液加到190毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉溶于100毫升四氫呋喃的溶液中，混合物在80℃加熱過夜，反應(yīng)處理后經(jīng)球管蒸餾，得12克(產(chǎn)率為55%)2-(2-苯氧基乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
當(dāng)膦酸酯化反應(yīng)在二甲氧基乙烷中進行時，得到相等的產(chǎn)率。將35.2克(180毫摩爾)亞磷酸二丁酯與4.8(160毫摩爾)含量為80%的氫化鈉反應(yīng)，制成160毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉在80毫升二甲氧基乙烷中的溶液。將20克(39.6毫摩爾)2-(2-苯氧基乙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在70毫升二甲氧基乙烷中的溶液加到上述溶液中，生成的混合物回流過夜。處理后得17.4克(產(chǎn)率為60%)2-(苯氧基乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
沸點為205～210℃(0.05mmHg)IR(液膜)2970cm-1脂肪族C-H1600芳香族C-H1240P＝O1070+980P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.24和6.95～6.85(多重峰，5H)芳香族H＝4.09～3.95(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2CH3+PhO-CH2＝2.62～2.44(多重峰，1H)PhO-(CH2)2-CH-＝2.20～2.06(多重峰，4H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2+PhO-CH2-CH2＝2.0(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.63(五重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝1.40(六重峰，J＝7Hz，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝0.92(三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3實例112-(1-萘基甲基)-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯
91克(0.57摩爾)丙二酸二乙酯加到由13.1克(0.57摩爾)金屬鈉溶于460毫升無水乙醇所制成的乙醇鈉溶液中。生成的混合物于50℃攪拌1小時，然后將100克(0.57摩爾)1-氯甲基萘在50毫升乙醇中的溶液滴加到上述溶液中。很快析出白色氯化鈉沉淀。反應(yīng)混合物于60℃加熱過夜。在減壓下濃縮乙醇溶液，殘留物在乙醚和水兩個液相組分之間進行分配，干燥后的乙醚液蒸發(fā)，留下一個慢慢固化的粘稠油狀物，用乙醚重結(jié)晶，得到120克(0.4摩爾)(1-萘基)甲基丙二酸二乙酯(產(chǎn)率為70%)。
熔點為27～28℃IR(KBr)1750和1730cm-1C＝O，1280～1150(C-O)將120克(0.4摩爾)(1-萘基)甲基丙二酸二乙酯在80毫升乙醚中的溶液加到由19.8克(0.52摩爾)氫化鋁鋰和500毫升干燥乙醚組成的混懸液中，此混合物加熱回流12小時。過量的氫化鋁鋰通過依次加70毫升水和110毫升15%硫酸進行破壞。分出的醚層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸去乙醚后，固體殘留物用乙醚∶石油醚＝95∶5的混合液重結(jié)晶，得35克(0.16摩爾)2-(1-萘基甲基)-1，3-丙二醇白色結(jié)晶。
熔點為78～81℃IR(KBr)3250cm-1(OH)，1040(C＝O)，790(萘基C-H)30克(0.14摩爾)2-(1-萘基甲基)-1，3-丙二醇在50毫升吡啶中的溶液于0℃加到78克(0.41摩爾)甲苯磺酰氯溶于110毫升吡啶的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫攪拌15小時，然后注入500毫升冰水中，一個粘稠的半固體團塊析出。用50毫升冷乙醚處理，得白色固體。用丙酮和石油醚的混合液重結(jié)晶，得46克(產(chǎn)率為62%)2-(1-萘基
甲基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔點為90～91℃IR(KBr)1380和1180cm-1(SO2)，830和770(萘基
C-H)10克(19毫摩爾)上述二甲苯磺酸酯在20毫升二噁烷中的溶液加到含有65毫摩爾亞磷酸二乙酯鈉的20毫升四氫呋喃的溶液中。反應(yīng)混合物在100℃加熱3小時，然后蒸發(fā)以除去混合溶劑，殘留物在氯仿和水兩個液相組分之間進分配。干燥后的有機層蒸發(fā)，留下粘稠油狀物，用球管蒸餾加以純化。得到5.2克(11.4毫摩爾)2-(1-萘基甲基)-1，3-亞丙基二膦四乙酯，呈淡黃色粘稠油狀物，產(chǎn)率為60%。
沸點為195～200℃(0.05mmHg)元素分析C22H34O6P2理論值%C57.89 %H7.46 %P13.60測定值%C57.92 %H7.72 %P13.40IR(液膜)3060cm-1芳香族C-H2990脂肪族C-H1240P＝O1060+1040P-O-C800萘基C-HNMR(CDCl3)δ＝8.28，7.83和7.73(三組二重峰，J＝8Hz，3H)出自取代苯環(huán)的芳香氫核＝7.55～7.26(多重峰，4H)出自稠和苯并環(huán)的芳香氫核＝4.10～3.90(多重峰，8H)P-O-CH2-CH3
＝3.35(二重峰，J＝7H，2H)C10H7-CH2-CH＝2.75～2.58(多重峰，1H)C10H7-CH2-CH＝2.14(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映Ha-C(Ha)(Hb)-PO3Et2＝1.87(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映Hb-C(Ha)(Hb)-PO3Et2＝1.24和1.18(二組三重峰，J＝7H，12H)P-O-CH2-CH3實例122-[3-(3-吡啶基)丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
3-(3-吡啶基)丙醇與三氯氧化磷在醋酸乙酯中回流，制得定量產(chǎn)率的3-(3-吡啶基)氯丙烷鹽酸鹽。將鹽酸鹽溶于10%氫氧化鈉溶液中，并用有機溶劑(甲苯或乙醚)提取，得游離堿。
156克(0.98摩爾)丙二酸二乙酯與66.5克(0.98摩爾)乙醇鈉在400毫升乙醇中的溶液反應(yīng)，然后加入100克(0.65摩爾)3-(3-吡啶基)氯丙烷，反應(yīng)混合物在60℃保持過夜，蒸除乙醇，殘留物在氯仿和水兩個液相組分之間進行分配，經(jīng)球管蒸餾，得90克(產(chǎn)率為50%)3-(3-吡啶基)丙基丙二酸二乙酯，呈淡黃色油狀物。
沸點為135～140℃(0.05mmHg)IR(液膜)1720cm-1(C＝O)，1300～1150(C-O)
20克(72毫摩爾)上述丙二酸酯滴加到由3.9克(103毫摩爾)氫化鋁鋰和70毫升無水四氫呋喃所組成的混懸液中，反應(yīng)混合物回流4小時，過量的氫化鋁鋰加8毫升水破壞，濾除沉淀的氫氧化物。蒸去四氫呋喃，得11.5克橙色油狀物，用柱層析法純化(硅膠，氯仿∶甲醇＝8∶2)，得7.7克(產(chǎn)率為55%)2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1，3-丙二醇。
熔點為45～48℃IR(KBr)3300cm-1(OH)，1020(C-O)將18.4克(96.6毫摩爾)甲苯磺酰氯溶于30毫升無水吡啶的溶液加到6.3克(32.3毫摩爾)上述二醇溶于20毫升吡啶的溶液中，反應(yīng)混合物在0℃攪拌過夜。濾去鹽酸吡啶翁結(jié)晶，然后在攪拌下將吡啶溶液注入500毫升冰水中，析出的固體用丙酮-乙醚混合液重結(jié)晶，得9.8克(產(chǎn)率為60%)2-[3-(3-吡啶基)丙基]丙烷1，3-二醇的二甲苯磺酸酯。
熔點為85～86℃IR(KBr)1360和1170cm-1(-SO2-)將3.4克(6.8毫摩爾)上述二甲苯磺酸酯溶于10毫升四氫呋喃和30毫升二噁烷的混合溶液加到含有28.8毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉和20毫升四氫呋喃的溶液中，反應(yīng)混合物在90℃加熱，于是析出甲苯磺酸鈉。在90℃反應(yīng)15小時后，反應(yīng)混合物在水和氯仿兩個液相組分之間進行分配。干燥后的有機層蒸發(fā)，接著加熱油狀物到150℃(0.05mmHg)，以便除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘留物通過硅膠柱層析，用氯仿∶甲醇＝9∶1的混合液作洗脫劑，得到2.8克(產(chǎn)率為75%)2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯，呈淡黃色油狀物。
IR(液膜)2970cm-1脂肪族C-H1240P＝O1020+980P-O-C
NMR(CDCl)δ＝8.46，7.6和7.3(多重峰，4H)芳香雜環(huán)H＝4.05～3.95(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝2.65(三重峰，J＝7H，2H)C5H4N-CH2-CH2-CH2＝2.35～2.0(多重峰，1H)C5H4N-(CH2)3-CH-＝2.03(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.84(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.72～1.60(多重峰，12H)C5H4N-CH2-(CH2)2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝1.40(六重峰，J＝7Hz，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝0.95(三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3將氯化氫氣體通入上述化合物的無水乙醚溶液，蒸去溶劑后，得2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯酸鹽。
IR2970cm-1脂肪族C-H2500～2200N-H銨鹽1240P＝O1020+980P-O-C實例132-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四戊酯
將80克(0.36摩爾)亞磷酸二正戊酯加到由8.6克(0.29摩爾)含量為80%的氫化鈉和150毫升四氫呋喃組成的混懸液中，制得亞磷酸二戊酯鈉溶液，接著在60℃加熱混合物直至氫化鈉耗盡。將40克(0.08摩爾)2-(3-苯基丙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于150毫升二噁烷的溶液加到上述溶液中，得到的混合物在80℃加熱過夜。反應(yīng)處理后經(jīng)球管蒸餾，得38克(產(chǎn)率為79%)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四戊酯。
沸點為210～215℃(0.05mmHg)IR(液膜)3050cm-1芳香族C-H2960脂肪族C-H1240P＝O1050+1000P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.15(多重峰)芳香族H＝4.05～3.95(多重峰，8H)P-O-CH2-C4H9＝2.60(三重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-(CH2)2＝2.35～2.18(多重峰，1H)Ph(CH2)3-CH＝2.05(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3(C5H4)2＝1.85(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3(C5H4)2＝1.65(多重峰，12H)Ph-CH2(CH)2+P-O-CH2-CH2-C3H7
＝1.35(多重峰，16H)P-O-(CH)-(CH)-CH＝0.92(畸變的三重峰，J＝7H，12H)P-O-(CH)-CH實例142-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四己酯
本化合物是通過20克(0.04摩爾)2-(3-苯基丙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯溶于80毫升二噁烷的溶液與亞磷酸二己酯鈉溶液反應(yīng)而制得。亞磷酸二己酯鈉溶液是將4.2克(0.14摩爾)含量為80%的氫化鈉與40克(0.16摩爾)亞磷酸二己酯在80毫升四氫呋喃中的溶液反應(yīng)而得到。通過球管蒸餾，得到11克(產(chǎn)率為42%)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四己酯。
沸點為225～230℃(0.05mmHg)IR(液膜)3040cm-1芳香族C-H2960脂肪族C-H1240P＝O1050～990P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.15(多重峰)芳香族H＝4.05～3.95(多重峰，8H)P-O-CH2-C5H11＝2.63(三重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-(CH2)2
＝2.35～2.20(多重峰，1H)Ph-(CH2)3-CH＝2.04(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3(C6H8)2＝1.85(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3(C6H13)2＝1，65(多重峰，12H)Ph-CH2(CH2)2+P-O-CH2-CH2-C4H9＝1.42～1.26(大的多重峰，24H)P-O-(CH2)2-(CH2)3-CH3＝0.90(畸變的三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-(CH2)5-CH3實例152-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]酯
58克(379毫摩爾)溴代三甲基硅烷在無水條件下，滴加到25.7克(63毫摩爾)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯中，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。除去過量的試劑，蒸餾殘留物，得23.3克(產(chǎn)率63%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四(三甲基甲硅烷基)酯。
沸點為168～175℃(0.05mmHg)IR(液膜)3080+3040cm-1芳香族C-H2970脂肪族C-H
1260P＝O+CH3-Si1040P-O-Si850+740CH3-Si將20克(34毫摩爾)上述化合物溶于50毫升四氯化碳的溶液在無水條件下，加到28.7克(137毫摩爾)五氯化磷和150毫升四氯化碳組成的混懸液中?；鞚岬姆磻?yīng)混合物在60℃加熱15小時，于是溶液變得澄清。蒸除揮發(fā)性物質(zhì)(氯代三甲基硅烷和三氯氧化磷)，殘留物通過球管蒸餾純化，得到10.8克(產(chǎn)率為85%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四氯。
沸點為175℃(0.05mmHg)IR(液膜)3040cm-1芳香族C-H2960脂肪族C-H1270P＝O560P-Cl將20.8克(234毫摩爾)2-(N，N-二甲基氨基)乙醇在40毫升氯仿中的溶液在0℃滴加到10.7克(25毫摩爾)上述化合物溶于70毫升氯仿的溶液中，很快析出白色沉淀。反應(yīng)混合物在室溫攪拌48小時，混合物用40毫升氯仿稀釋，并用60毫升水提取。有機層用60毫升飽和氯化鈉水溶液提取二次，有機層干燥后，蒸除溶劑。殘留物在70℃(0.05mmHg)加熱，以除去過量的二甲基氨基乙醇。
進一步的純化是將粗品溶解在250毫升二氯甲烷中，用冷的15%鹽酸提取二次，酸水層用5%氫氧化鈉水溶液中和到PH10，并用二氯甲烷反提取三次;每次40毫升，干燥后的溶劑經(jīng)過蒸發(fā)，留下5.0克(產(chǎn)率為30%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸-四[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]酯，呈粘稠油狀物。
IR(液膜)
2970cm-1脂肪族C-H2820+2770N-甲基1460CH2-1240P＝O1030+950P-O-C790芳香族C-HNMR(CDCl3)δ＝7.34～7.20(多重峰，5H)芳香族H＝4.20～4.04(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-NMe2＝2.90(二重峰，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-CH＝2.56(三重峰，J＝7Hz，8H)P-O-CH2-CH2-NMe2＝2.50(部分重迭多重峰，1H)Ph-CH2-CH＝2.25(單峰，24H)-NMe2＝2.10(雙雙二重峰，J＝7，16和19Hz，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3＝1.84(畸變的雙雙二重峰，24H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3實例162-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(乙基，戊基)酯
將44.1克(0.5摩爾)戊醇慢慢加到在-10℃冷卻下的103.0克(0.75摩爾)三氯化磷中，向反應(yīng)混合物通氮氣流，以驅(qū)趕生成的氯化氫氣體，該溶液在室溫下再攪拌1小時，用水泵減壓除去殘留氣體，在60～70℃(15mmHg)蒸餾，得50克(產(chǎn)率為53%)二氯亞磷酸戊酯。IR(液膜)2930cm-1脂肪族C-H1000P-O-C將39.0克(0.21摩爾)二氯亞磷酸戊酯在10毫升無水乙醚中的溶液滴加到19.0克(0.41摩爾)乙醇和90毫升乙醚的溶液中，滴加時用冰浴維持內(nèi)溫在5℃以下。混合物在室溫攪拌過夜，蒸去乙醚，殘留物在減壓下蒸餾，得10.0克(產(chǎn)率為27%)亞磷酸乙基戊基酯。
沸點為85～100℃(15mmHg)IR(液膜)2930cm-1脂肪族C-H1250P＝O970P-O-CMSm/e＝179(M+-1)83(基峰)5.76克(32毫摩爾)亞磷酸乙基戊基酯與在礦物油中分散的，含量為80%的0.90克(30毫摩爾)氫化鈉和40毫升無水四氫呋喃的混懸液反應(yīng)，制得亞磷酸乙基戊基酯鈉溶液。將4.0克(8毫摩爾)2-(3-苯基丙基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在40毫升無水貳惡烷中的溶液加到上述亞磷酸乙基戊基酯鈉溶液中?；亓?5小時后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在氯仿和水兩個液相組分之間進行分配。干燥后的有機層蒸發(fā)，殘留物用球管蒸餾裝置進行分餾，得0.5克(產(chǎn)率為12%)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(乙基，戊基)酯。
沸點為195～200℃(0.05mmHg)
IR(液膜)3040cm-1芳香族C-H2930脂肪族C-H1240P＝O1020P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.3～7.15(多重峰，5H)芳香族H＝4.15～4.05(多重峰，4H)P-O-CH2-CH3＝4.05～3.90(多重峰，4H)P-O-CH2-(CH2)3-CH3＝2.60(三重峰，2H)Ph-CH2-CH2-CH2＝2.35(多重峰，1H)Ph-(CH2)3-CH＝2.03(雙雙二重峰，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)＝1.85(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)＝1.65(多重峰，8H)PhCH2-(CH2)2-CH+P-OCH2CH2(CH2)2CH3＝1.35(多重峰，8H)P-O-CH2CH2(CH2)2-CH3＝1.16(三重峰，6H)P-O-CH2-CH3＝0.92(三重峰，6H)P-O-(CH2)4-CH3MSm/e＝518(M+)179(-P(O)(OC2H5)(OC5H11))實例172-芐基-1，3-亞丙基二膦酸雙(乙基，戊基)酯
將25.0克(0.132摩爾)二氯亞磷酸戊酯在50毫升己烷中的溶液在攪拌下滴加到12.2克(0.265摩爾)乙醇和20.9克(0.265摩爾)吡啶以及100毫升己烷組成的溶液中。在加料期間反應(yīng)物用冰浴維持在10℃以下。滴加完畢，繼續(xù)在室溫攪拌3小時，過濾生成的大量吡啶鹽酸鹽，用己烷洗滌，濾液濃縮至干，殘留物用短的維格羅分餾柱(Vigreux Column)分餾，得8.0克(產(chǎn)率e彎29%)亞磷酸二乙基戊基酯。
沸點為85～93℃(15mmHg)IR(液膜)2940cm-1脂肪族C-H1030P-O-C2-芐基-1，3-二溴丙烷按實例1中敘述的方法制備。
1.0克(3.4毫摩爾)2-芐基-1，3-二溴丙烷和3.6克(17.0毫摩爾)亞磷酸二乙基戊基酯混合，在氮氣流下于180℃加熱回流4小時，得到的反應(yīng)混合物用球管蒸餾裝置分餾，得到0.4克(產(chǎn)率為24%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸雙(乙基，戊基)酯。
沸點為186～190℃(0.05mmHg)IR(液膜)2960cm-1脂肪族C-H1250P＝O1050P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.32～7.18(多重峰，5H)芳香族H＝4.15～4.00(多重峰，4H)P-O-CH2-CH3＝4.00～3.90(多重峰，4H)P-O-CH2-(CH2)3-CH3
＝2.90(二重峰，2H)Ph-CH2-CH＝2.50(多重峰，1H)Ph-CH2-CH＝2.03(雙雙二重峰，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)＝1.85(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-P(O)(OC2H5)(OC5H11)＝1.65(多重峰，4H)P-O-CH2-CH2(CH2)2CH3＝1.35(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2(CH2)2CH3＝1.30(三重峰，6H)P-O-CH2-CH3＝0.90(三重峰，6H)P-O-(CH2)4-CH3MSm/e＝490(M+)實例182-芐基-1，3-亞丙基二膦酸雙(甲基，氫)酯
將1克(2.86毫摩爾)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四甲酯和6毫升20%氫氧化鈉(15毫摩爾)混合，回流2小時。冷卻后，混合物用濃鹽酸酸化并蒸發(fā)至干。殘留物用無水乙醇溶解，過濾，濾液蒸發(fā)，得到720毫克(產(chǎn)率為78%)2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸雙(甲基，氫)酯。
IR2900+2300cm-1(寬峰)PO-H1600PO-H1240P＝O
1030P-O-C+P-OH實例192-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(丁基，乙基)酯
將10克(18毫摩爾)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯溶于120毫升7%氫氧化鈉的正丁醇溶液，在60℃加熱2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物在水和二氯甲烷兩個液相組分之間進行分配，有機層蒸發(fā)，殘留物用15毫升20%鹽酸溶液溶解，酸性水溶液蒸發(fā)，加20毫升乙醇，過濾混合物以除去氯化鈉。溶劑蒸發(fā)，得6克(產(chǎn)率為77%)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(丁基，氫)酯。
IR2900+2300(寬峰)PO-H1600PO-H1240P＝O1030P-O-C+P-OH5克(11.5毫摩爾)上述化合物溶于10毫升二氯甲烷，加入過量5倍的重氮乙烷乙醚溶液，在室溫反應(yīng)1小時后，蒸去溶劑，得5.6克(產(chǎn)率為100%)純的(GLC)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(丁基，乙基)酯。
沸點為195～200℃(0.05mmHg)IR(液膜)2960cm-1脂肪族C-H1250P＝O
1050-980P-O-C按實例4敘述的方法，將2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(丁基，氫)酯與原甲酸三乙酯反應(yīng)，得4.2克(產(chǎn)率為75%)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(丁基，乙基)酯。
沸點為195～200℃(0.05mmHg)薄層和氣液色譜法證明此化合物和2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(丁基，氫)酯與重氮乙烷反應(yīng)所得產(chǎn)品是相同的。
實例202-[3-(2，4-二硝基苯基)丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
將2.5克(4.6毫摩爾)2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯加到冷至0℃的2毫升濃硫酸和2毫升硝酸的混合酸中，混合物在0℃攪拌1小時。加水，混合物用苯提取。苯層用氣液色譜法分析，顯示出原料化合物已經(jīng)反應(yīng)，生成了由這些成分組成的混合物。用制備氣液色譜法(3%Silar柱，溫度程序為120～280℃)得到1.0克(產(chǎn)率為34%)本化合物，經(jīng)幾項光譜鑒別，證明是2-[3-(2，4-二硝基苯基)丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
MSm/e＝636(M+)IR(液膜)1350+1550cm-1-NO2NMR(CDCl3)δ＝8.75，8.36和7.64(3H)芳香族氫核
＝4.06～3.95(多重峰，8H)P-O-CH2CH2CH2CH3＝3.0(三重峰，2H)Ph-CH2-＝2.35～2.2(多重峰，1H)CH-(CH2-PO3Bu2)2＝2.05(雙雙二重峰，2H)C(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.85(雙雙二重峰，2H)C(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.8～1.6(多重峰，12H)(CH)2-CH-(CH2PO3)2+P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝1.35(六重峰，7Hz，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝0.95(三重峰，7H，12H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3實例212-[5(3-羥基-4-羥甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
50克(0.243摩爾)維生素B6鹽酸鹽在400毫升無水丙酮中的溶液和55毫升濃硫酸的混合物，于室溫攪拌過夜。酸性溶液用氫氧化鈉中和到PH7，蒸發(fā)至干。殘留物用氯仿溶解，干燥、過濾，得51.0克(產(chǎn)率為100%)異亞丙基吡哆素。
熔點為90～92℃IR(KBr)1380cm-1(雙峰)(CH3)2C77.4克(0.65摩爾)亞硫酰氯溶于50毫升苯的溶液加到68克(0.325摩爾)上述化合物在500毫升熱苯的溶液中，混合物回流15分鐘，過濾沉淀，用乙醇-乙醚混合液重結(jié)晶。過濾沉淀的濾液用15%氫氧化鈉堿化，用氯仿提取，碳酸鉀干燥。蒸去溶劑，得30克(產(chǎn)率為41%)3，4-異亞丙基-5-(氯甲基)-3-羥基-4-(羥甲基)-2-甲基吡啶。經(jīng)氣液色譜法分析，證明本化合物是純品。
30克(0.132摩爾)上述氯化物在100毫升無水乙醇中的溶液與0.132摩爾丙二酸二乙酯鈉在120毫升無水乙醇中的溶液反應(yīng)15小時。除去過量的丙二酸二乙酯，留下34.3克(產(chǎn)率為74%)粗的5-(3，4-異亞丙基-3-羥基-4-羥甲基-2-甲基)吡啶基甲基丙二酸二乙酯。
IR(液膜)1740cm-1C＝O，1200C-O34.3克(98毫摩爾)取代的丙二酸酯在100毫升無水乙醚中的溶液用4.8克(0.127摩爾)氫化鋁鋰和250毫升無水乙醚組成的混懸液還原。處理后，粗的混合物用冷乙醚研磨，得9.5克(產(chǎn)率為36%)2-[5-(3，4-異亞丙基-3-羥基-4-羥甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1，3-丙二醇熔點為127～128℃IR(KBr)3380cm-1OH1380(雙峰)(CH3)2C8.15(31毫摩爾)上述二醇在40毫升吡啶中的溶液用12克(63毫摩爾)甲苯磺酰氯在50毫升吡啶中的溶液進行甲苯磺?；磻?yīng)，得到相應(yīng)的二甲苯磺酰酯，呈棕色油狀物，用柱層析法純化(二氧化硅作載體，氯仿∶甲醇＝8∶2作洗脫劑)得到3.4克(產(chǎn)率為19%)產(chǎn)品。
IR(液膜)1350和1170cm-1SO22.7克(4.7毫摩爾)上述二甲苯磺酸酯在40毫升二噁烷中的溶液與18.8毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉在40毫升四氫呋喃中的溶液按通常方法反應(yīng)。經(jīng)球管蒸餾除去揮發(fā)性化合物后，殘留物用柱層析法純化(二氧化硅作載體，氯仿∶甲醇＝95∶5作洗脫劑)。得到1.5克(產(chǎn)率為52%)2-[5-(3，4-異亞丙基-3-羥基-4-羥甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯，呈黃色油狀物。
IR(液膜)2980cm-1脂肪族C-H1380(雙峰)(CH3)2C1240P＝O1060～970P-O-CMSm/e＝619(M+)NMR(CDCl3)δ＝7.82(單峰，1H)吡啶基H＝4.87(單峰，3H)-CH2-O2-C(CH3)2-＝4.0(多重峰，8H)P-O-CH2CH2CH2CH3＝2.76(二重峰，J＝7Hz，2H)-CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2＝2.40(單峰，3H)2-CH3-吡啶＝2.45～2.30(多重峰，1H)-CH-(CH2-PO3Bu2)2＝2.10(雙雙二重峰，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.84(雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.70～1.60(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝1.55(單峰，6H)異亞丙基H＝1.44～1.34(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝0.95(三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3異亞丙基衍生物的去保護基的反應(yīng)是將0.72克(1.16毫摩爾)上述化合物在13毫升1N鹽酸中的溶液加熱到55℃。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和到PH7～8，用熱苯提取。用柱層析法純化(二氧化硅作載體，氯仿∶甲醇＝9∶1作洗脫劑)，得0.2克(產(chǎn)率為30%)2-[5-(3-羥基-4-羥甲基-2-甲基)吡啶基甲基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
熔點為43～44℃元素分析C27H51NO1P2理論值%C55.95 %H8.87 %P10.68測定值%C55.87 %H8.76 %P10.49IR(液膜)3200cm-1OH2980C-H1230P＝O1040-970P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.75(單峰，1H)吡啶基H約5.85(寬的單峰，用D2O交換)羥基H＝4.0～3.86(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝2.8(二重峰，J＝7Hz，2H)-CH2-CH-(CH2PO3Bu2)2＝2.45(單峰，3H)2-CH3-吡啶＝2.50～2.35(多重峰，1H)-CH-(CH2-PO3Bu2)2＝2.0(雙雙二重峰，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.76(雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝2.65～2.55(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2CH2CH3＝1.27(裂分的六重峰，J＝7Hz，8H)P-O-CH2-CH2CH2CH3＝0.94(幾組三重峰，J＝7Hz，12H)
P-O-CH2-CH2CH2CH3實例222-[4(4-苯基哌嗪基甲基)芐基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
將41.4克(0.26摩爾)4-苯基哌嗪加到25克(0.31摩爾)4-(溴甲基)芐腈溶于60毫升乙醇的溶液中，混合物回流1小時。在濾除沉淀的溴化N-苯基哌嗪鎓之后，濾液蒸發(fā)，殘留物用氯仿-丙酮混合溶劑重結(jié)晶，得28.6克(產(chǎn)率為79%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)芐腈。
熔點為154～156℃IR(KBr)2200cm-1-CN28.0克(102毫摩爾)上述腈溶于150毫升熱的1-丙醇中，將60毫升10N氫氧化鈉溶液加入，混合物回流過液。冷后，濾去羧酸鈉沉淀，沉淀溶于60毫升水，在0℃加入60毫升37%鹽酸。過濾沉淀，于100℃減壓干燥，得24克(產(chǎn)率為62%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽。
熔點為250～253℃(分解)IR(KBr)3000-2500和1720cm-1COOH將11.5克(303毫摩爾)氫化鋁鋰和240毫升四氫呋喃的混懸液滴加到24克(65毫摩爾)上述酸和四氫呋喃的混懸液中，混合物回流5小時。處理后，得12克(產(chǎn)率為65%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)芐醇。
熔點為109～111℃IR(KBr)3600cm-1OH
將14.9克(55毫摩爾)三溴化磷慢慢加入12克(42毫摩爾)上述醇溶于60毫升無水苯的溶液中，混合物回流3小時。過濾，得到16.6克(產(chǎn)率為92%)粗的4-(4-苯基哌嗪基甲基)芐基溴氫溴酸鹽。16克(36毫摩爾)該化合物與100毫摩爾丙二酸二乙酯鈉在110毫升乙醇中的溶液，在60℃反應(yīng)5小時。經(jīng)球管(Kugelrohr)蒸餾，得5.3克(產(chǎn)率為35%)4-(4-苯基哌嗪基甲基)芐基丙二酸二乙酯，呈黃色油狀物，能緩慢析出結(jié)晶。
沸點為210℃(0.05mmHg)IR(液膜)1750和1730cm-1C＝O1130-1150C-O5.0克(11.8毫摩爾)上述化合物用0.58克(15.4毫摩爾)氫化鋁鋰和60毫升無水四氫呋喃組成的混懸液還原。經(jīng)處理后，得到3.0克(產(chǎn)率為75%)2-[4-(4-苯基哌嗪基甲基)芐基]-1，3-丙二醇。
熔點為135～137℃(丙酮-乙醚重結(jié)晶)IR(KBr)3250cm-1(OH)，1030(C-O)3克(8.8毫摩爾)上述二醇與4.9克(26毫摩爾)甲苯磺酰氯在20毫升吡啶中的溶液反應(yīng)，得到4.3克(產(chǎn)率為75%)2-[4-(4-苯基哌嗪基甲基)芐基]-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯。
熔點為153～154℃(丙酮重結(jié)晶)IR(KBr)1350和1170cm-1(-SO2-)將3.6克(5.6毫摩爾)上述二甲苯磺酸酯在10毫升二惡烷中的溶液加到23毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉溶于10毫升四氫呋喃的溶液中，混合物回流24小時。處理后，殘留物用柱層析法純化(二氧化硅為吸附劑，氯仿∶甲醇＝99∶1為洗脫劑)，得到1.5克(產(chǎn)率為39%)2-[4-(4-苯基哌嗪基甲基)芐基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯，呈白色油狀物。
IR(液膜)
2960cm-1脂肪族C-H1600芳香族C-C1240P＝O1060-970P-O-C690+750芳香族HNMR(CDCl3)δ＝7.35～7.18和6.90～6.85(總數(shù)9H)芳香族H＝4.1～3.96(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2-CH2-CH3＝3.56(單峰，2H)C4H8N-CH2＝3.25和2.65(二組畸變的三重峰，8H)C4H8N2＝2.93(二重峰，7Hz，2H)CH2-CH(CH2PO3)2＝2.60～2.45(多重峰，1H)-CH-(CH2PO3)2＝2.08(雙雙二重峰，2H)非對映HaC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.88(雙雙二重峰，2H)非對映HbC(Ha)(Hb)-PO3Bu2＝1.70～1.60(多重峰，8H)P-O-CH2-CH2CH2CH3＝1.44(六重峰，8H)P-O-CH2CH2CH2CH3＝0.98(三重峰，12H)P-O-CH2CH2CH2CH3實例232-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-2-丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯
27克(0.164摩爾)2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)與等克分子量的丙二酸二乙酯鈉在100毫升無水乙醇中的溶液在回流溫度下反應(yīng)過夜。經(jīng)球管蒸餾，得22克(產(chǎn)率為47%)3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-2-)丙基丙二酸二乙酯。
沸點為140℃(0.05mmHg)IR(液膜)1740cm-1(C＝O)，1200(C-O)將22克(76毫摩爾)上述化合物在30毫升乙醚中的溶液加到3.8克(100毫摩爾)氫化鋁鋰和150毫升乙醚組成的混懸液中，混合物在室溫下攪拌4小時。加10%氫氧化鈉溶液，破壞過量的氫化物。醚溶液從氫氧化物中傾出，醚溶液經(jīng)蒸發(fā)后，殘留物用球管蒸餾，得到4克(產(chǎn)率為26%)2-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-2-)丙基]-1，3-丙二醇。
沸點為105～120℃(0.05mmHg)IR(液膜)3400cm-1(OH)，1030 1050C-O2-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-2-)丙基]-1，3-丙二醇用通常的方法甲苯磺?；?以攪拌磺酰氯為甲苯磺?；瘎?，以吡啶為溶劑)，得7克(產(chǎn)率為70%)相應(yīng)的二甲苯磺酸酯，呈粘稠油狀物。
IR(液膜)1360，1190+1170cm-1-SO2-4克(7.8毫摩爾)上述二甲苯磺酸酯在15毫升二惡烷中的溶液與20毫摩爾亞磷酸二丁酯鈉在15毫升四氫呋喃中的溶液混合，在回流溫度下反應(yīng)16小時。用球管蒸餾裝置分餾，得1.8克(產(chǎn)率為41%)2-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)基-2-丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
沸點為200℃(0.05mmHg)
IR(液膜)2980cm-1脂肪族C-H1240P＝O970，1030，1050P-O-CNMR(CDCl3)δ＝4.08～3.96(多重峰，8H)P-O-CH2CH2CH2CH3＝3.96～3.90(多重峰，4H)CHO-(CH)＝2.33～2.14(多重峰，1H)-CH-(CHPOBu)＝2.14～1.96(多重峰，4H)非對映HC(H)(H)-POBu CHO(CH)-CH-＝1.86(畸變的雙雙二重峰，2H)非對映HC(H)(H)-POBu＝1.65(部分重迭的五重峰，12H)-(CH)-CH(CHPOBu)1P-O-CH-CH-CH-CH＝1.42(六重峰，8H)P-O-CHCHCHCH＝1.33(單峰，3H)CHO(CH)-＝0.95(三重峰，12H)P-O-CHCHCHCH實例242-(5-苯基-1，3-二氧戊環(huán)基-2-甲基)-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯
按照Bedoukian敘述的方法(Journal of American Chemical Society，Vol.66，P.651，1944)，2-溴甲基-5-苯基-1，3-二噁烷由乙酸1，2-二溴乙酯(由乙酸乙烯酯與溴在四氯化碳中反應(yīng)而制得)與2-苯基-1，3-丙二醇(由苯基丙二酸二乙酯用氫化鋁鋰還原而制得)進行反應(yīng)而合成。
2-溴甲基-5-苯基-1，3-二噁烷與丙二酸二乙酯縮合，生成相應(yīng)取代的丙二酸酯，再按實例23敘述的方法，用氫化鋁鋰(在乙醚中)還原成2-(5-苯基-1，3-二噁烷基-2-甲基)-1，3-丙二醇。用通常的甲苯磺酰氯/吡啶方法進行甲苯磺?；磻?yīng)。
4.5克(80毫摩爾)2-(5-苯基-1，3-二噁烷基-2-甲基)-1，3-丙二醇的二甲苯磺酸酯在20毫升二噁烷中的溶液與20毫摩爾亞磷酸二乙酯鈉在20毫升四氫呋喃中的溶液混合，在室溫反應(yīng)15小時。經(jīng)球狀管蒸餾后，用柱層析法純化(二氧化硅作吸附劑，氯仿∶甲醇＝95∶5作洗脫劑)，得2.0克(產(chǎn)率為50%)2-(50-苯基-1，3-二噁烷基-2-甲基)-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯。
IR2980cm-1脂肪族C-H1240P＝O1165P-O-Et1040P-O-C790芳香族C-H

我們用常規(guī)的藥理學(xué)篩選程序，測試了上述1，3-二膦酸酯類化合物。意外地發(fā)現(xiàn)，這類化合物具有明顯的心血管作用。
用復(fù)篩方案，研究了一系列1，3-二膦酸酯類化合物，測定了這些化合物的下列活性對[3H]-尼群地平(Nitrendipine)與腦組織膜結(jié)合的調(diào)控作用。
對氯化鉀引起大白鼠氣管收縮的抑制作用。
對離體心房速率的影響。
對大白鼠的降壓作用。
上述研究結(jié)果(詳述于本專利申請中)證明，1.3-二膦酸酯類化合物實際上是“鈣拮抗劑”，通過影響收縮細胞的興奮性而產(chǎn)生很強的藥理活性。此類化合物可改變真核細胞(eukaryotic)膜上鈣離子慢通道的活性。對于這種通道的功能障礙或者合并此類通道功能障礙的若干疾病，如心臟病、高血壓、心絞痛、心律失常、氣喘病和胃腸道蠕動功能亢進等的治療，此類化合物是有用的。
具有鈣拮抗活性的1，3-二膦酸酯類化合物的代表性結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)，在化學(xué)上與迄今已知的下列四類鈣拮抗劑都不相同二氫吡啶類硝苯啶(Nifedipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼莫地平(Nimodipine)等。
Benzothiazepine地爾硫草(Diltiazem)、KB-944(Fostedil)。
導(dǎo)搏定類(Verapamil-type)Gallopamil，異搏定(Verapamil)、Anipamil，Tiapamil等。
苯基烷基胺心可定(Prenylamine)、芬地林(Fendiline)。
就我們所知，抑制鈣離子慢通道而產(chǎn)生鈣拮抗作用的化合物，1，3-二膦酸酯類是首次報道的化合物。
Ⅰ.1，3-二膦酸酯類的可能用處本發(fā)明揭示，具有結(jié)構(gòu)式Ⅰ的1，3-二膦酸酯類化合物，是鈣通道的特異性調(diào)控劑(抑制劑和興備劑)，它可調(diào)控鈣通道中[3H]-尼群地平的結(jié)合部位。這種新一類鈣拮抗劑的調(diào)控作用，包括了迄今所知的化學(xué)上無關(guān)的兩類藥物(興備劑-地爾硫
或者抑制劑-異搏定的作用。體內(nèi)和體外的生物學(xué)和藥理學(xué)試驗證明，1，3-二膦酸酯類化合物是鈣通道拮抗劑，因此，在下列疾病的治療上可能是有用的心絞痛血管痙攣，體息時不穩(wěn)定和長期穩(wěn)定看，室上性心動過速，室性快速性心律失常，心房撲動和纖顫，高血壓，腦機能不全和血管痙攣，肺性高血壓，氣喘，早產(chǎn)，原發(fā)性痛經(jīng)，子宮機能亢進，心肌缺血和衰竭，心臟病的預(yù)防(Cardiac preservation)，腸痙攣，外周血管疾病，食道運動障礙，弛緩不能(achalasia)，由于儲存在顆粒內(nèi)的物質(zhì)釋放和經(jīng)鈣依賴過程的分泌而導(dǎo)致細胞產(chǎn)物的過程分泌。
血小板過度聚集。
最近發(fā)現(xiàn)，許多藥理作用如抗組織胺作用，安定鎮(zhèn)痛(neuroleptic)，抗精神分裂作用和抗膽堿能作用等，都與鈣通道抑制作用及調(diào)控[3H]-尼群地平的結(jié)合部位有關(guān)(見Murphy等，Proc.Nat.Acad.Sci.80，860，1983)。因為多數(shù)鈣離子拮抗劑是兩性(amphiphilic)化合物，可同其它膜結(jié)合蛋白相反應(yīng)，顯示出局麻作用和抑制各種結(jié)合在膜上的酶，如Na+′K+ATP酶、ACAT、腺甘酸環(huán)化酶及磷酯酶等。具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的1，3-二膦酸酯類化合物也會顯示這些活性。
Ⅱ.鈣拮抗劑的作用機制和本申請中所用篩選方案的理論基礎(chǔ)一般認為，細胞內(nèi)游離Ca++濃度的變動，影響著好幾種生理過程，如肌肉收縮和分泌功能(Kretsinger，R.H.Adv.Cycl.Nuc.Res.11，1-26，1979)。在原生質(zhì)膜和細胞器內(nèi)，有鈣離子特異的進出口通道和螯合作用過程。這些過程，在興奮期間使Ca++濃度提高，在靜息狀態(tài)時，又可使細胞內(nèi)的Ca++恢復(fù)并維持在較低的水平。
理論上，在細胞收縮期間，Ca++流動可以由細胞內(nèi)和細胞外兩邊開始，其程度取決于好幾種因素。Fleckentein發(fā)現(xiàn)了第一類能降低Ca++對細胞功能(如肌肉收縮)影響的藥物，定名為鈣拮抗劑(Fleckenstein，A，Pfluegers Arch.307，R25，1969)。這類藥物的典型例子是硝苯啶、異搏定和地爾硫
，作用的特異性強，都是抑制動作電位中Ca++的緩慢內(nèi)流相。
a)Ca++通道抑制劑對心電的影響心率是由起搏細胞激發(fā)和控制，具有Ca++依賴性，故起搏細胞對鈣阻滯劑很敏感。Ca++對這些細胞的作用是部分地參與產(chǎn)生起搏電位影響電位的傳導(dǎo)部分地影響峰電位和超射相穩(wěn)定心膜和抑制浦肯野氏(Purkinje)纖維的起搏電位所有對鈣通道有抑制作用的藥物，在離體心房標本上，均顯示出很強的負性變力作用和負性變時作用(降低心率)。申請人用離體大白鼠心房作為篩選模型，研究了1，3-二膦酸酯類化合物的變時作用。
b)鈣通道抑制對平滑肌細胞的影響鈣離子阻滯藥物對可收縮組織的功能所產(chǎn)生的影響，在血管平滑肌和內(nèi)臟器官平滑肌(支氣管、腸、子宮和尿道)上，作用最強。對血管平滑肌，鈣通道阻斷后的血液動力學(xué)結(jié)果是血管擴張，對某些患者可引起低血壓。鈣阻滯劑對小動脈血管平滑肌的作用最明顯，對冠狀動脈可產(chǎn)生明顯的擴張作用。
用適當(dāng)?shù)脑囼灧椒?，可定量測定1，3-二膦酸酯類化合物對平滑肌細胞收縮的抑制作用及其降壓作用。
c)鈣通道抑制劑與膜受體的結(jié)合好些作者最近證明，用[3H]-尼群地平可標記出鈣通道的受體位置(Gould，R.J.等proc.Nat.Acad.Sci.79，3656，1982;Bellemann，P.等proc.Nat.Acad.Sci.80，2356，1983)。這些作者和Murphy K.M.M.等(Proc.Nat.Acad.Sic.80，860，1983)證明，用[3H]-尼群地平與其受體部位結(jié)合的調(diào)控作用，可預(yù)測若干化合物的鈣拮抗活性。
-尼群地平與鈣通道中藥物受體的結(jié)合，毫無例外地受到各類鈣通道拮抗劑的調(diào)控。異搏定、D-600、Tiapamil、利多氟嗪(Lidoflazine)、氟桂嗪(Flunarizine)、桂利嗪(Cinnarizine)和心可定等全部可降低[3H]-尼群地平結(jié)合的親合力。相反，地爾硫
卻增強[3H]-尼群地平的結(jié)合。
申請人:用這種放射性受體試驗證明，1，3-二膦酸酯類化合物是[H]-尼群地平結(jié)合的調(diào)控劑，這種新的鈣拮抗劑的試驗方法，優(yōu)點是重復(fù)性好，特異性強。
A.1，3-二膦酸酯類化合物對[3H]-尼群地平與腦組織膜結(jié)合的調(diào)控作用。
a)材料[3H]-尼群地平(70Ci/mmol，1Ci＝3.7～1010Bq)、氟桂嗪、乳酸心可定(Prenylamine Lactate)、硝苯啶、TMB-8和異搏定均為市售商品，鹽酸地爾硫
由Goedecke A.G.贈送。
不溶于水的化合物，用無水乙醇溶解，配制成10mM或2.5mM的母液，使用時用50mM的Tris-鹽酸緩沖液(PH7.4，含150mM氯化鈉和1mM氯化鈣)作適當(dāng)稀釋，試驗液的乙醇濃度不超過0.1%。
放射性配基和各種試劑的純度，用薄層層析法在硅膠板上檢測。
b)方法所用的方法是由Bellemann等(Proc.Nat.Acad.Sic.80，2356，1983)，和Gould等(Proc.Nat.Acad.Sic.79，3656，1982)的方法改良而成。
成年雄性的Wistar大白鼠，體重250～300克，斷頭處死前用二氧化碳麻醉，取出腦組織，浸入0.32M的冰冷蔗糖溶液中，用新鮮溶液洗2～3次，將大腦皮質(zhì)搗碎，于勻漿器中用10倍量的冰冷蔗糖溶液制成勻漿，然后離心(4℃，1000×g)15分鐘。將所得懸浮液用90000×g再離心30分鐘后，用冰冷的50mM Tris-鹽酸(PH7.4)液20毫升，將沉淀物(pellet)清洗兩次，最后的沉淀物(Pellet)再懸浮于50mM的Tris-鹽酸緩沖液中(PH7.4，含150mM氯化鈉和1mM氯化鈣)，使之成為4毫克/毫升蛋白濃度的溶液。
使用前，膜懸浮液一直保持在冰浴中。結(jié)合試驗在弱光下進行，防止二氫吡啶破壞。用2毫升50mM Tris-鹽酸緩沖液(PH7.4，內(nèi)含150mM氯化鈉，1mM氯化鈣)孵育膜蛋白(400微克/管)，其中含預(yù)定濃度的放射性配基和試驗化合物或已知的鈣拮抗劑。
間隔一定的時間后，用WhatmanGF/B玻璃纖維濾器(直徑2.4厘米)在微孔過濾器上迅速過濾而終止反應(yīng)。用2毫升冰冷的50mM tris-鹽酸(PH7.4)漂洗測試管，再用相同的緩沖2×5毫升，進一步清洗沉淀物。濾出物在加熱燈下干燥，用10毫升閃爍合劑(Toluene/Triton X-100，2/1，含4克Omnifluor/升)提取，然后進行氚沉淀，計數(shù)效率48%。
在測定液中含有1.0μM未標記的硝苯啶時，測定出非特異性的結(jié)合量，由總的結(jié)合量中減去非特異性的結(jié)合量，從而得出特異性的結(jié)合量。用雙份或三份同時進行沉淀。
試驗資料用[3H]-尼群地平的特異性結(jié)合量占對照值的百分數(shù)表示。
在[3H]-尼群地平的結(jié)合試驗中，用下面的標準來評價化合物的活性1)在化合物最終濃度為1.0μM時，所結(jié)合的[3H]-尼群地平是低于對照值(無化合物存在時的測定值)的95%或高于對照值的105%。
2)化合物最終濃度為1.0μM時，[3H]-尼群地平的特異性結(jié)合量被化合物濃度為1.0μM時的結(jié)合量除，所得的值是小于0.9或大于1.1，當(dāng)所得的值不是1.0時，這個比例值可表示在試驗濃度的范圍內(nèi)該化合物的劑量-反應(yīng)關(guān)系。
注在有些試驗中，用市售的新型的特異性二氫吡啶(Dihydropyridine)[3H]-PN200110，代替[3H]-尼群地平，所得結(jié)果與用[3H]-尼群地平的相似。
c)結(jié)果用1μM已知鈣拮抗劑作為參考標準，測定了[3H]-尼群地平的特異性結(jié)合量，得到的結(jié)果如下(用結(jié)合[3H]-尼群地平的百分數(shù)表示)TMB-8(95%)，氟桂嗪(55%)，心可定(57%)，異搏定(44%)和硝苯啶(0%)。
由表1a可清楚的看出，在所測試的1，3-二膦酸酯類化合物中，有些是[3H]-尼群地平結(jié)合的強抑制劑(化合物38、79、66、88、68、113、117、83、73、75)，有些則是激活劑(化合物55和56)。用特異性更強的二氫吡啶[3H]-PN200 110時(表16)，將化合物79作為內(nèi)部標準，所得結(jié)果相似，發(fā)現(xiàn)了好幾種化合物的強度類似硝苯啶，如化合物90、93、92、89和106。同時揭示，許多1，3-二膦酸酯類化合物的活性比上述用作參考的鈣拮抗劑更強。
上述結(jié)果是1，3-二膦酸酯類化合物同鈣通道或其調(diào)控部位相作用的直接證明。就我們所知，對[3H]-尼群地平的結(jié)合顯示出雙相調(diào)控的化合物，這是第一次發(fā)現(xiàn)。目前，抑制和促進[3H]尼群地平結(jié)合的是化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的化合物(異搏定和地爾硫
)。
B.1，3-二膦酸酯類化合物對氯化鉀氣管收縮效應(yīng)的抑制作用。
a)組織標本本研究所用的大白鼠是自發(fā)性高血壓的雄性大白鼠(SHR)，Okamoto-Aoki株。體重300～400克。戊巴比妥(40毫升/公斤)麻醉后，放血處死，迅速取出全部氣管，放入Krebs-Ringer溶液中，去掉脂肪和結(jié)締組織，按螺旋形制作氣管條(4毫米×40毫米)，立即懸于50毫升Krebs-Ringer溶液中，通以混合氣體(95%的氧和5%二氧化碳)，浴液溫度保持在37±1℃，經(jīng)Nghiem改良的Krebs-Ringer溶液的成份(mM)如下Nacl，(118.0);Kcl，(4.7);CaCl2，(2.5);MgCl2，(1.18);NaHCO3，(12.5);KH2PO4，(1.18);葡萄糖，(5.5)用雙蒸水(PH7.4)配制。每根氣管條，在1.5～2克的張力條件下平衡1～2小時，每30分鐘換一次浴液。用張力一位移換能器(Ugo-Basile)測定氣管的收縮和松弛反應(yīng)，用多導(dǎo)生理儀(Beckinan)記錄。
b)1，3-二膦酸酯類化合物的松弛作用平衡后，將氯化鉀加入浴液，其最終濃度為65mM，在此濃度作用下，氣管可產(chǎn)生最大的收縮，30分鐘內(nèi)可達收縮峰值。達到收縮峰值后30分鐘加入藥物(最終濃度為1.0μM)，藥物容量不超過100微升。加進藥物后40分鐘，再記錄氣管的收縮情況。把初始時氯化鉀引起的收縮當(dāng)作最大的氯化鉀效應(yīng)(100%)，實驗結(jié)果用最大收縮百分數(shù)來表示。用硝苯啶、心可定、氟桂嗪和地爾硫
作為參考標準。
c)化合物和藥物全部1，3-二膦酸酯類化合物和藥物均用生理鹽水溶解(0.9%氯化鈉)。水不溶者用2%乙醇溶解。所用乙醇的最終濃度不影響試驗結(jié)果。
d)統(tǒng)計分析實驗結(jié)果用平均數(shù)±SEM表示，用t測驗進行統(tǒng)計分析。能使氯化鉀的最大收縮效應(yīng)(100%)至少降低到95%的化合物，方可認為是具有活性的化合物。
e)結(jié)果本試驗揭示，化合物25、37、55、73、40、74、75、79、83、38、87、88、117等具有很強的藥理活性。這些結(jié)果證明，1，3-二膦酸酯類化合物有可能作為平滑肌松弛藥，例如用于氣喘病的治療。
C.1，3-二膦酸酯類化合物對大白鼠離體心房速率的影響。
a)方法大白鼠，雄性(Okamoto-Aoki株)，是自發(fā)高血壓大白鼠，用戊巴比妥麻醉(Nembutal Abbott 60毫克/公斤，i.P.)后迅速提出心臟，分離出兩心房，并立刻放入50毫升Krebs-Ringer浴液中，浴液的成分如下(mM)NaCl，(120.0);KCl，(5.63);CaCl，(2.0);MgCl，(2.10);
中通以混合氣體(95%氧，5%二氧化碳)，溫度保持在37±1℃。將心房與光學(xué)性的位移換能器(IITC，USA)相連。靜止張力為1克，以便測定心房速率。標本平衡40分鐘后，開始測定每個被試化合物(0.5～5微摩爾/升)的累積劑量反應(yīng)曲線。在每種濃度下，通常30～40分鐘內(nèi)便可獲得最大的作用。
b)化合物1，3-二膦酸酯類化合物的母液用0.9%鹽水配制，不溶于水的化合物用50%的乙醇配制，乙醇的最終濃度對房率未見可測定的影響。當(dāng)在5.0×10-6M濃度試驗時，若房率降低數(shù)大于5%，則可認為是有意義的變化。
c)結(jié)果全部資料用初始房率降低的百分數(shù)來表示(平均值±SEM)。試驗揭示，所有化合物均具有很強的負性變時作用(表3)。本試驗結(jié)果表明1，3-二膦酸酯類化合物在心臟病和心律失常中的潛在用途。
D.1，3-二膦酸酯類化合物對大白鼠的降壓作用。
＊靜脈給藥的降壓作用a)方法雄性Wisterd大白鼠，戊巴比妥(Nembutal，60毫克/公斤，i.P.)麻醉，肝素化(5毫克/公斤，i.P.)。氣管切開后作右頸脈插管(Catheter PE50);用壓力換能器(Statham P23db)測量血壓，記錄在多導(dǎo)生理儀(Beckman)上。
b)化合物和藥物動物接受試驗化合物的劑量是0.5和1.5毫克/公斤。試驗化合物溶解在0.9%鹽水中，頸靜脈注射的容量不到100微升。明顯不溶于水的化合物，用2%的吐溫-80(Tween-80)做成混懸液。單獨注射溶媒未見可測定的降壓作用。
c)結(jié)果用初始平均血壓降低的百分數(shù)表示試驗結(jié)果(平均數(shù)±SER)。所測試的全部1，3-二膦酸酯類化合物，都顯示出明確的急性降壓作用，尤其是化合物73、74和82，其降壓作用優(yōu)于經(jīng)典的降壓藥物和用作參考的鈣拮抗劑(表4)。
＊高血壓大白鼠的口服降壓作用因為鈣拮抗劑是降壓藥物，所以用自發(fā)性高血壓的大白鼠(SHR)作為另一種動物模型，研究1，3-二膦酸酯類化合物的口服降壓作用。將所試驗的化合物用口服途徑給以清醒的SHR大白鼠，用尾套(tail cuff)法監(jiān)視血壓。所治療的全部大白鼠均產(chǎn)生了明顯而持久的降壓作用用。表5是給藥后2小時的測量結(jié)果。這些研究揭示，口服1，3-二膦酸酯類化合物對治療臨床高血壓患者的潛在用處。79、90、93、92、89、和91等化合物的降壓作用，如同用作參考的市售鈣拮抗劑那樣明顯，這些鈣拮抗劑都是臨床上已被批準使用的抗高血壓藥物。
可應(yīng)用的劑型1，3-二膦酸酯類化合物的劑型，最好用膠囊、片劑或顆粒劑。將有效成份同藥物載體以及藥物制劑中用的各種成份相混合，即可做成上述各種劑型。
藥物載體這個術(shù)語，是指固體或液體充填劑、稀釋劑或膠囊的外膜物質(zhì)。能起藥物載體作用的物質(zhì)有糖類如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉類如玉米淀粉和土豆淀粉;纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、醋酸纖維素;做成粉狀的西黃蓍膠;麥芽;明膠;滑石粉;硬脂酸;硬脂酸鎂;硫酸鈣;植物油如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可油;多元醇類，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;瓊脂;藻酸;無熱原水;等張鹽水和磷酸鹽緩沖液以及藥物制劑中用的其它適合的非毒性物質(zhì)。也可用少量潮濕劑(Wetting agents)和潤滑劑(如十二烷基硫酸鈉)以及著色劑、香料和防腐劑等。用一般的常規(guī)技術(shù)便可做成片劑。
用在膦酸酯類化合物中的藥物載體，要根據(jù)實際應(yīng)用的劑量大小來選擇濃度的配比關(guān)系。藥物載體的含量可占總成份重量的0.1%～99%。
實例1做明膠膠囊的配方成份 毫克/膠囊化合物 300明膠 100
甘油 50山梨酸鉀 0.5實例21，3-二膦酸酯類固體結(jié)晶化合物的片劑配方成份 毫克/片化合物102 100羥基丙基甲基纖維素 50硬脂酸鎂 3如欲直接吸入治療，每日可接受含0.1～10毫克/公斤1，3-二膦酸酯類化合物的氣溶膠。
對于特殊疾病狀態(tài)的治療，只要1，3-二膦酸酯類化合物的含量是在藥劑上允許的范圍內(nèi)，可制成溶液、混懸液、乳劑，通過皮內(nèi)、肌肉、靜脈或腹腔注射途徑給予病人。
1，3-二膦酸酯類化合物用直腸途徑給予病人時，可將有效成份與通常的凝膠基質(zhì)如甘油，“Imhausen”等混合，做成栓劑使用。
權(quán)利要求
1.制備下式的1，3-二膦酸酯類衍生物的方法
式中R1和R2可以相同或不同，R1和R2為氫原子，金屬離子如鈉、鉀、鎂、銨離子，取代的銨基，1～8個碳原子的烷基，2～8個碳原子的鏈烯基或炔基或環(huán)戊基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，苯基，芐基，CH2CH2OCH3，CH2CH2OCH2CH3，CH2CH2OH，CH2CH2NMe2，A可從下列基團中選擇，(見下頁)
此處b為3～16的整數(shù)，m為0或1，n為0～8的整數(shù)，k為0～4的整數(shù)，t為1～4的整數(shù)，X、Y和Z可以相同或不同，X、Y和Z為原子或基團，如H、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、NO2、CN、CH3、C2H5、CH2=CH-CH2、正-C3H7、異-C3H7、正-C4H9、異-C4H9、叔-C4H9、OH、CH2OH、-O-CH2-O-、OCH3、OC2H5、OC3H7、OC4H9、SCH3、NH2、NMe2、NEt2、(CH2)t-NMe2、(CH2)t-NEt2，這里t的定義同上，式Ⅰ所示1，3-二膦酸酯類的制備方法為使具有式Ⅴ的1，3-二溴化物(Ⅴ，Z=Br)或具有式Ⅴ的1，3-二醇的二甲苯磺酸酯(Ⅴ，Z=OTs)與一般式為HP(O)(OR1)(OR2)的過量亞磷酸二
烴基酯堿金屬鹽，在對質(zhì)子有惰性的溶劑中，或在對質(zhì)子有惰性的溶劑混合物中，于65～110℃進行反應(yīng)而制得，或者與一般式為P(OR1)(OR1)2的過量亞磷酸三烴基酯，于110～200℃進行反應(yīng)而制得。
2.按照權(quán)利要求
1的制備方法，此處亞磷酸二烴基酯堿金屬鹽用上述亞磷酸二烴基酯和一堿金屬原子，如鋰、鈉、鉀或從諸如一氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀得到的強堿，進行反應(yīng)而制得。
3.按照權(quán)利要求
1的制備方法，式Ⅴ化合物和亞磷酸二烴基酯堿金屬鹽進行反應(yīng)，所用的溶劑為烴(如己烷、庚烷、苯、甲苯)或者為醚(如二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷)或為上述溶劑中任意兩個溶劑的混合物，反應(yīng)溫度為65～110℃。
4.制備權(quán)利要求
1所述式(Ⅰ)的1，3-二膦酸類化合物(此處R1＝R2＝H)的方法，是用濃鹽酸在回流溫度下水解1，3-二膦酸四乙基酯(I，R1＝R2＝C2H5)而制得，或者用溴代三甲基硅烷，接著再用水來處理。
5.制備權(quán)利要求
1所述式(Ⅰ)的1，3-二膦酸四甲基酯(此處R1＝R2＝CH3)的方法，是使權(quán)利要求
4所述的1，3-二膦酸類化合物和原甲酸三甲酯于回流溫度下反應(yīng)。
6.制備權(quán)利要求
1所述式(Ⅰ)的1，3-二膦酸四-(2-二甲基氨乙基)酯(此處R1＝R2＝CH2CH2NMe2)，是使2-(二甲基氨基乙醇)和1，3-二膦酰四氯反應(yīng)而制得，1，3-二膦酰四氯可以按照權(quán)利要求
4所述，通過1，3-二膦酸四乙基酯和溴代三甲基硅烷反應(yīng)，接著用五氯化磷處理而制得。
7.制備式(Ⅰ)的1，3-二膦酸雙(烷基，氫)酯(此處R1＝烷基，R2＝氫原子)，的方法，是使1，3-二膦酸四烷基酯(Ⅰ，R1＝R2二烷基)和堿溶液于回流溫度下反應(yīng)而制得，或以丙酮為溶劑，和碘化鈉于回流溫度下反應(yīng)而制得。
8.制備式(Ⅰ)的1，3-二膦酸四烷基混合酯類(此處R1≠R2)的方法，是通過1，3-二膦酸雙(烷基，氫)酯類和重氮烷烴或者和具有適當(dāng)烷基的原甲酸三烷基酯反應(yīng)而制得。
9.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(2-苯氧乙基)-1，3-亞丙基膦酸。
10.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(2-苯氧乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四甲酯。
11.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(2-苯氧乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯。
12.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(1-萘基甲基)-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯。
13.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(4-雙-苯基甲基)-1，3-亞丙基二膦酸四乙酯。
14.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(2-苯氧乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丙酯。
15.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四異丙酯。
16.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(2-苯氧乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四異丙酯。
17.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(2-苯基乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
18.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
19.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(2-苯氧乙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
20.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(3-苯氧丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
21.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-[3-(3-吡啶基)丙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
22.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
23.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-[2-(3-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，3-亞丙基二膦酸四丁酯。
24.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四異丁酯。
25.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四戊酯。
26.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸四己酯。
27.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(乙基，戊基)酯。
28.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-(3-苯基丙基)-1，3-亞丙基二膦酸雙(丁基，乙基)酯。
29.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸雙(甲基，氫)酯。
30.按照權(quán)利要求
1的方法制備2-芐基-1，3-亞丙基二膦酸四[2-(N，N-二甲氨基)乙基]酯。
專利摘要
式(I)所示的2-取代基-1，3-亞丙基二膦酸酯類是具有治療作用的化合物，即可用于治療心血管疾病。
文檔編號C07F9/40GK85106701SQ85106701
公開日1987年3月25日 申請日期1985年9月5日
發(fā)明者蘭·恩古伊·蒙格, 埃里克·尼索爾, 克拉格·L·本特森, 維斯·古昂·蓋林, 基里亞科斯·卡拉薩基斯, 黑尤·特朗格·法恩, 簡·羅伯特·羅西爾 申請人:西姆法有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan