專利名稱:曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域：
，確切地說(shuō)是涉及一種含活性成分曲美他嗪或其可藥用鹽的緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
曲美他嗪化學(xué)名稱為1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪，結(jié)構(gòu)式如下 曲美他嗪可與酸成鹽，目前其二鹽酸鹽已在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用于臨床，主要用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療，以及眩暈和耳鳴的輔助性對(duì)癥治療。隨著臨床研究的逐漸深入，曲美他嗪有希望成為抗心肌缺血的一線藥物。
曲美他嗪屬于其他類抗心絞痛心血管藥物。曲美他嗪通過(guò)保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。
心絞痛患者的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明(1)曲美他嗪可以增加冠脈血流儲(chǔ)備，因此在開始治療的第15天起，延遲運(yùn)動(dòng)誘發(fā)缺血的發(fā)生；(2)曲美他嗪可以限制血壓的快速波動(dòng)而心律沒有明顯的改變；(3)曲美他嗪可以明顯的降低心絞痛發(fā)作的頻率；(4)曲美他嗪可以明顯降低三硝酸甘油脂的使用。
曲美他嗪口服后吸收迅速。單次口服曲美他嗪20mg，1.8h達(dá)到血漿濃度峰值53.6μg·L-1，濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)508.9μg·h·L-1。每次口服曲美他嗪20mg，每日3次，15d后，血漿濃度峰值可達(dá)到84.8μg·L-1，繼續(xù)長(zhǎng)期服用，濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)831.4μg·h·L-1。曲美他嗪生物利用度可達(dá)88.7％，蛋白結(jié)合率約為16％，血漿分布容積為318.6L，T1/2為6h，80％藥物從腎臟排泄(其中62％為原形)，總清除率為37.45L·h-1。曲美他嗪不影響肝酶活性，對(duì)地高辛、茶堿類等藥物的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。
按照緩釋制劑要求，其給藥間隔時(shí)間較普通制劑應(yīng)有所延長(zhǎng)。緩釋制劑的原始目的主要是提高用藥的安全性和有效性及病人的依從性，這主要通過(guò)控制血漿藥物水平和降低給藥頻率來(lái)實(shí)現(xiàn)。就普通制劑而言，大多數(shù)藥物均存在著治療窗，血藥水平低于治療窗，則達(dá)不到應(yīng)有的治療效果，高于治療窗則會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀。因此為了用藥的安全有效，提出了治療指數(shù)(TI)的概念。所謂治療指數(shù)可以用可耐受的最高血藥濃度(Cmax)和能產(chǎn)生合適治療效果的最低血藥濃度(Cmin)之間的比值來(lái)表示。
對(duì)于具有線性、單隔室模型特性的藥物來(lái)說(shuō)，其劑量間隔(τ)和治療指數(shù)(TI)之間的關(guān)系如下式τ＜t1/2(lnTI/ln2) (1)上式中t1/2為藥物的半衰期，由于大多數(shù)藥物的治療指數(shù)約為2左右，所以大多數(shù)藥物的劑量間隔小于其半衰期，這種給藥方案將大大減小病人的依從性。
對(duì)具有多隔室特性的藥物來(lái)說(shuō)，其劑量間隔可用下式來(lái)描述。
τ＜0.693MRT(lnTI/In2) (2)MRT為體內(nèi)平均滯留時(shí)間，由(2)式中所得的劑量間隔將更小于(1)式，給藥更加頻繁。
通常情況下，延長(zhǎng)給藥間隔可通過(guò)如下兩個(gè)途徑來(lái)解決。其一是通過(guò)修改藥物的分子結(jié)構(gòu)、降低藥物的消除速度(kel)；其二是通過(guò)減小藥物從制劑中的釋放速度以減小藥物的吸收速度常數(shù)Ka。這兩種途徑均可顯著減小多劑量給藥中血藥濃度的波動(dòng)。但利用減小吸收速度延遲釋放將會(huì)受到某些生理因素的制約，如在吸收部位的滯留時(shí)間，藥物在胃腸道的有效吸收時(shí)間約為9～12h。如果吸收速度太慢，則一些藥物不能被完全吸收。如果某藥物半衰期為6h或更短，而其治療指數(shù)小于3，則設(shè)計(jì)劑量間隔不能大于12h。對(duì)這種半衰期較短的藥物制備24h給藥一次的制劑將是十分困難的。
專利CN95103558.4提供了一種口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合物，為包有控釋膜的片或小顆粒。可能是因?yàn)榍浪篢1/2僅為6h，發(fā)明人的目的又是每日單劑量服用，所以該組合物累積釋放16h也只釋出了不到80％的藥物，但藥物在胃腸道的有效吸收時(shí)間只有9～12h，所以設(shè)計(jì)藥物持續(xù)釋放16h以上是無(wú)意義的。另外，該組合物控制藥物釋放的貯庫(kù)系統(tǒng)是選自乙基纖維素和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑劑的混合物形成膜。該控釋膜在形成過(guò)程中有兩個(gè)缺點(diǎn)一是膜材成膜溫度高，必須添加大量增塑劑以促進(jìn)成膜，而增塑劑對(duì)藥物的釋放行為有很大影響，這很不利于維持穩(wěn)定的藥物釋放曲線；二是如果用上述膜材的水分散體包衣，完成后還必須在40℃～60℃進(jìn)行熱處理24h以上，這樣不但使工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本大大增加，而且對(duì)藥物的穩(wěn)定性也很不利。
隨著藥用輔料新技術(shù)的發(fā)展，控制藥物釋放的包衣材料也不斷更新。以下兩種緩釋包衣材料成膜性能更好。
(1)聚醋酸乙烯酯，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 例如Kollicoat SR 30D，即為聚醋酸乙烯酯30％水分散體，其中含2.5％聚維酮和0.3％十二烷基硫酸鈉作為穩(wěn)定劑；成膜溫度低，不需要或僅需少量增塑劑，性質(zhì)穩(wěn)定；所成薄膜衣能有效阻止藥物成分?jǐn)U散，在水中幾乎不溶脹；包衣完成后不需要做任何熱處理，具有良好的緩釋效果，也可以添加致孔劑以調(diào)節(jié)藥物釋放速度；所制得的緩釋包衣制劑釋放藥物時(shí)不受離子和pH值影響；由于柔韌性好，所包衣的微丸可以壓制成片劑。
(2)丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物，是一種中性聚合物，Mr約為80萬(wàn)，其基本結(jié)構(gòu)如下 例如Eudragit NE 30D，是用乳化聚合法制成的一種含30％分散相的白色膠乳水分散液，具低粘度；該分散體塑性良好，易成膜，用時(shí)不需添加任何增塑劑，包衣完成后熱處理時(shí)間可縮短為幾小時(shí)；所成包衣膜不溶于水和消化液，但能在其中溶脹，具有較低的滲透性；可與其他親水性成膜材料如HPMC、PVP、PEG、PVA、PVA-PVP等合用，獲得具良好緩釋作用的包衣制劑，而且該包衣制劑釋藥不受離子和pH值影響；由于柔韌性好，所包衣的微丸同樣可以壓制成片劑。
目前市售品鹽酸曲美他嗪片(商品名萬(wàn)爽力)經(jīng)口服后，曲美他嗪迅速吸收，不到2h即達(dá)到血漿峰值，消除半衰期大約是6h，每天需服用至少3次，故體內(nèi)的血藥濃度很容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，這樣不但有效血藥濃度維持時(shí)間短，而且毒副作用大，患者依從性差。尤其是晚上服藥，到早上時(shí)間間隔長(zhǎng)，清晨時(shí)血藥濃度很低，因而藥效不能平穩(wěn)發(fā)揮。目前國(guó)外已有日服2次的鹽酸曲美他嗪緩釋片上市，國(guó)內(nèi)也正在研制中。鹽酸曲美他嗪水溶性非常好，所以骨架型的緩釋制劑似乎很難控制藥物的釋放速率，需要添加大量的骨架材料和阻滯劑才可，專利CN00138060.5所述的長(zhǎng)時(shí)間釋放曲美他嗪的基質(zhì)片控制藥物釋放達(dá)3～4h。
本發(fā)明制備的曲美他嗪緩釋微丸與普通片和緩釋片相比具有如下優(yōu)點(diǎn)①微丸屬多劑量劑型，個(gè)別微丸在制備上的缺陷不至于對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響；②在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性??；③基本不受胃排空因素影響，藥物的體內(nèi)吸收速度均勻且個(gè)體間生物利用度差異較??；④微丸的流動(dòng)性好，大小均勻，易于處理(如包衣、分劑量)，可以用不同釋放速率的含藥微丸混合一起，以達(dá)到所需的釋放度；⑤微丸含藥百分率范圍大，可從5％至95％以上，單個(gè)膠囊內(nèi)裝入微丸的最大劑量可達(dá)600～700mg；⑥包有某些緩釋薄膜衣的微丸可以壓制成片劑，而藥物的釋放行為基本不受影響。
本發(fā)明重點(diǎn)采用擠出滾圓法制備微丸。目前擠出滾圓法已經(jīng)成為國(guó)際上十分重視和最為常用的一種制丸方法，并且也是國(guó)內(nèi)發(fā)展的必然趨勢(shì)，它有如下特點(diǎn)①生產(chǎn)能力大，設(shè)備費(fèi)用較低，很容易滿足工業(yè)化生產(chǎn)；②微丸直徑由篩板孔徑?jīng)Q定，容易控制，造丸范圍為0.5～5mm；③因?yàn)閿D出的孔徑一定，顆粒直徑大小相同，粒徑分布范圍更集中；④微丸密度大，藥物含量均勻。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種配方及制備工藝更合理更簡(jiǎn)便，患者依從性好，臨床上更安全有效的曲美他嗪緩釋微丸制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種曲美他嗪緩釋微丸的制備方法，主要是應(yīng)用Kollicoat SR 30D或Eudragit NE 30D將含藥丸芯進(jìn)行包衣，制得以薄膜衣控制藥物釋放的曲美他嗪緩釋微丸。由于上述兩種包衣材料所成薄膜衣的柔韌性均相當(dāng)不錯(cuò)，因此制得的緩釋微丸除了可以裝入硬膠囊外，還可加入適量稀釋劑和崩解劑，然后壓制成片劑。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸由含藥丸芯和控制藥物釋放的薄膜衣組成，含藥丸芯和控制藥物釋放的薄膜衣層的重量比為30∶1～3∶1，優(yōu)選20∶1～5∶1。丸芯中鹽酸曲美他嗪的含量是7％～80％，優(yōu)選10％～60％。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸制備方法如下一、處方組成(1)含藥丸芯成份 用量(g/g)鹽酸曲美他嗪 7％～80％稀釋劑 20％～93％粘合劑 0～15％潤(rùn)濕劑 適量(2)薄膜衣層成份 用量(g/g)薄膜衣材料 30％～98％增塑劑 0～20％致孔劑 0～20％抗粘劑 2％～70％二、制備方法和步驟(1)微丸制備方法包括離心造粒法和擠出滾圓法，優(yōu)選擠出滾圓法。將曲美他嗪和稀釋劑混合均勻，加入粘合劑或僅用潤(rùn)濕劑制軟材，調(diào)節(jié)合適的擠出轉(zhuǎn)速、滾圓轉(zhuǎn)速和滾圓時(shí)間，制得微丸丸芯，然后干燥；(2)包衣方法包括包衣鍋法和流化床法，優(yōu)選流化床包衣法。將薄膜衣材料Kollicoat SR 30D或Eudragit NE 30D用適量的水稀釋，加入增塑劑、致孔劑和抗粘劑，勻化后即可將丸芯包衣，制得曲美他嗪緩釋微丸。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸含藥丸芯的輔料如下稀釋劑為微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉、羥丙甲纖維素等其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選微晶纖維素；粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素等；潤(rùn)濕劑為水或濃度為≤95％(V/V)的乙醇等。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸所用的包衣材料如下控制藥物釋放的薄膜包衣材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散體KollicoatSR 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物，例如其水分散體EudragitNE 30D。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸薄膜衣層的輔料成分如下增塑劑包括丙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸三乙酯、蓖麻油等增塑劑中的一種或多種混合；致孔劑包括HPMC、PVP、PEG、PVA、PVA-PVP、甘露醇、乳糖、蔗糖、尿素、十二烷基硫酸鈉等水溶性物質(zhì)的一種或多種混合；抗粘劑包括滑石粉、單硬脂酸甘油酯和微粉硅膠等物質(zhì)的一種或多種混合。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸可由不同釋藥速度的微丸組成。可含有速釋微丸，此速釋微丸是指無(wú)包衣的干燥微丸或包有水溶性薄膜衣的微丸。其緩釋微丸部分可通過(guò)調(diào)整包衣厚度和致孔劑用量來(lái)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸單劑量20～40mg，日服二次，其藥物釋放度特性如下
本發(fā)明最優(yōu)制備含藥丸芯的方法如下①備料和混料取曲美他嗪原料藥，粉碎并過(guò)100目篩，加入微晶纖維素，充分混勻；②制軟材將混勻的物料加入一定量的潤(rùn)濕劑(如50％乙醇)制成軟材；③軟材擠出將軟材投入擠壓機(jī)內(nèi)壓擠成條狀擠出物；④滾圓把擠出物迅速分次加到滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，一定時(shí)間后取出即制得微丸；⑤烘干將制得的微丸于50℃烘3～6h即得到干燥微丸；⑥整粒與評(píng)價(jià)篩分18～24目的微丸進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和釋放度考察。
本發(fā)明最優(yōu)包衣方法是流化床包衣法，將曲美他嗪微丸加入流化室中，調(diào)節(jié)風(fēng)量使大部分微丸在流化室內(nèi)被吹起，調(diào)節(jié)霧化氣壓力和恒流泵流速，使包衣液霧化效果良好。一種薄膜衣是用Kollicoat SR 30D、增塑劑、滑石粉和水形成混合包衣液進(jìn)行包衣而得；另一種薄膜衣是用Eudragit NE 30D、滑石粉(或單硬脂酸甘油脂)、致孔劑和水形成均勻的混合液包衣制得。
本發(fā)明曲美他嗪緩釋微丸直徑為0.5～2.5mm，優(yōu)選直徑為0.6～1.5mm，可以直接填裝硬膠囊或壓制成片劑。
圖1實(shí)施例2曲美他嗪緩釋微丸累積釋放曲線圖2實(shí)施例3曲美他嗪緩釋微丸累積釋放曲線圖3實(shí)施例4曲美他嗪緩釋微丸累積釋放曲線圖4實(shí)施例5曲美他嗪緩釋微丸累積釋放曲線
具體實(shí)施方式以下實(shí)施例只是進(jìn)行說(shuō)明，并不限制發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 含藥丸芯的制各(1)處方鹽酸曲美他嗪 250g微晶纖維素 750g50％乙醇 適量(2)制備工藝取曲美他嗪原料藥，粉碎并過(guò)100目篩，加入微晶纖維素，充分混勻；將混勻的物料加入適量的潤(rùn)濕劑(如50％乙醇)制成軟材；將軟材投入擠壓機(jī)內(nèi)壓擠成條狀擠出物；把擠出物迅速分次加到滾圓機(jī)內(nèi)滾圓，一定時(shí)間后取出即制得微丸；將制得的微丸于50℃烘3～6h即得到干燥微丸。結(jié)果微丸外觀圓滑，均呈球形，此時(shí)可直接裝填膠囊或用水溶性包衣材料包上薄膜衣，制得速釋微丸。
實(shí)施例2將實(shí)施例1所制得的含藥丸芯(即未包衣的速釋微丸)以Kollicoat SR 30D進(jìn)行包衣，即制得曲美他嗪緩釋微丸。
(1)包衣液處方Kollicoat SR 30D 100g丙二醇 3g滑石粉 12g水 250g(2)制備工藝
將Kollicoat SR 30D和水混勻，加入丙二醇和滑石粉，高速攪拌勻化即得包衣液。采用低噴式微型流化床設(shè)備，將18～24目的未包衣的曲美他嗪速釋微丸120g加入流化室中，使用噴嘴直徑1mm的噴槍，調(diào)節(jié)風(fēng)機(jī)變頻器使鼓風(fēng)流量約為125L·min-1，使大部分微丸在流化室內(nèi)被吹起7～12cm，霧化氣壓力調(diào)至0.2Mpa，恒流泵流速0.9～1.2mL·min-1，使包衣液霧化效果良好，又不至于損失太多包衣液，微丸間也基本無(wú)粘連現(xiàn)象。包衣溫度為35～40℃，包衣增重9％～10％。
釋放度實(shí)驗(yàn)以中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第一法裝置，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定樣品的釋放度。每粒膠囊裝包衣微丸155mg(相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪35mg)，以水500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)1h，2h，4h和8h時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置10ml量瓶中，用0.1mol/L的硫酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄IV A)，在232nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C14H22N2O3·2HCl的吸收系數(shù)(E1cm1％)為286計(jì)算每片的釋放度，結(jié)果如圖1。
實(shí)施例3將實(shí)施例1制得的含藥丸芯(即未包衣的速釋微丸)按照以下包衣液處方進(jìn)行包衣，制得曲美他嗪緩釋微丸。
(1)包衣液處方Eudragit NE 30D 100g5％HPMC溶液 8mL滑石粉 40g水 110g
(2)制備工藝按上述處方取Eudragit NE 30D、HPMC和滑石粉，高速勻化，即可包衣，包衣工藝基本同實(shí)施例2，包衣溫度25～28℃，包衣增重11％～12％，包衣結(jié)束后置40℃恒溫箱內(nèi)烘6h。每粒膠囊裝150mg包衣微丸(相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪35mg)，以實(shí)施例2中所述的方法測(cè)定釋放度，結(jié)果如圖2。
實(shí)施例4每粒膠囊裝入實(shí)施例1制得的速釋微丸28mg(相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪7mg)和實(shí)施例2制得的緩釋微丸123mg(相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪28mg)，按照實(shí)施例2中所述的方法測(cè)定釋放度，結(jié)果如圖3。
實(shí)施例5每粒膠囊裝入實(shí)施例1制得的速釋微丸36mg(相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪9mg)和實(shí)施例3制得的緩釋微丸117mg(相當(dāng)于鹽酸曲美他嗪26mg)，按照實(shí)施例2中所述的方法測(cè)定釋放度，結(jié)果如圖4。
權(quán)利要求
1.一種含活性藥物成分曲美他嗪或其可藥用鹽的緩釋微丸，其特征是由含藥丸芯和控制藥物釋放的薄膜衣層組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于含藥丸芯和控制藥物釋放的薄膜衣層的重量比為30∶1～3∶1，優(yōu)選20∶1～5∶1。丸芯中鹽酸曲美他嗪的含量是7％～80％，優(yōu)選10％～60％。
3.一種曲美他嗪緩釋微丸的制備方法，其特征在于該制備方法包括以下處方和步驟I處方組成(1)含藥丸芯成份 用量(g/g)鹽酸曲美他嗪 7％～80％稀釋劑 20％～93％粘合劑 0～15％潤(rùn)濕劑 適量(2)薄膜衣層成份 用量(g/g)薄膜衣材料 30％～98％增塑劑 0～20％致孔劑 0～20％抗粘劑 2％～70％II制備方法和步驟(1)微丸制備方法包括離心造粒法和擠出滾圓法，優(yōu)選擠出滾圓法。將曲美他嗪和稀釋劑混合均勻，加入粘合劑或僅用潤(rùn)濕劑制軟材，調(diào)節(jié)合適的擠出轉(zhuǎn)速、滾圓轉(zhuǎn)速和滾圓時(shí)間，制得微丸丸芯，然后干燥；(2)包衣方法包括包衣鍋法和流化床法，優(yōu)選流化床包衣法。將包衣材料Kollicoat SR 30D或Eudragit NE 30D用適量的水稀釋，加入增塑劑、致孔劑和抗粘劑，勻化后即可將丸芯包衣，制得曲美他嗪緩釋微丸。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3所述曲美他嗪緩釋微丸的制備方法，其特征在于(1)含藥丸芯的稀釋劑包括微晶纖維素、乳糖、蔗糖、淀粉、羥丙甲纖維素等其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選微晶纖維素；(2)含藥丸芯的粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素等；(3)含藥丸芯的的潤(rùn)濕劑包括水或濃度為≤95％(v/v) 的乙醇等。
5.根據(jù)權(quán)利要求
3所述曲美他嗪緩釋微丸的制備方法，其特征在于(1)控制藥物釋放的薄膜包衣材料包括聚醋酸乙烯酯，例如其水分散體產(chǎn)品Kollicoat SR 30D；或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物，例如其水分散體Eudragit NE 30D；(2)配合包衣材料使用的增塑劑包括丙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等增塑劑中的一種或多種混合；(3)致孔劑包括HPMC、PVP、PEG、PVA、PVA-PVP、甘露醇、乳糖、蔗糖、十二烷基硫酸鈉等水溶性物質(zhì)的一種或多種混合；(4)抗粘劑包括滑石粉、單硬脂酸甘油酯和微粉硅膠等物質(zhì)的一種或多種混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于可由不同釋藥速度的微丸組成?？珊兴籴屛⑼?，此速釋微丸是指無(wú)包衣的干燥微丸或包有水溶性薄膜衣的微丸。其緩釋微丸部分可通過(guò)調(diào)整包衣厚度和致孔劑用量來(lái)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于單劑量為30～40mg，日服2次，其藥物釋放度特性如下
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于藥物可以持續(xù)釋放4小時(shí)以上，有效血藥濃度可以維持12小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的曲美他嗪緩釋微丸，其直徑為0.5～2.5mm，優(yōu)選直徑為0.6～1.5mm，可以直接填裝硬膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求
3所述曲美他嗪緩釋微丸的制備方法，因?yàn)镵ollicoat SR30D和Eudragit NE 30D兩種包衣材料所成薄膜衣的柔韌性均相當(dāng)不錯(cuò)，所以其包衣而得的曲美他嗪緩釋微丸可加入適量稀釋劑和崩解劑，然后壓制成片劑。
專利摘要
一種含活性藥物成分曲美他嗪或其可藥用鹽的緩釋微丸，其特征是由含藥丸芯和控制藥物釋放的薄膜衣層組成，含藥丸芯和控制藥物釋放的薄膜衣層的重量比為20∶1～5∶1，丸芯中鹽酸曲美他嗪的含量是10％～60％，主要采用擠出滾圓法制備丸芯，流化床進(jìn)行包衣。
文檔編號(hào)A61K9/52GK1994280SQ200610166205
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年12月20日
發(fā)明者陳修毅 申請(qǐng)人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan