專利名稱:一種抗腫瘤的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的藥物組合物，該藥物組合物含有一定比例的苦參生物堿和三七皂苷，主要用于治療惡性腫瘤，同時對化療藥物具有增效減毒作用。
背景技術(shù)：
手術(shù)治療、化療和放療是當前治療惡性腫瘤的主要手段。腫瘤患者接受放、化療殺傷腫瘤細胞的同時，對正常機體也有較大損傷。如骨髓造血功能抑制、消化道反應(yīng)，肝臟及腎臟等組織的損害、免疫功能低下等。多年的臨床實踐表明，中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤療效肯定，中藥在減輕患者癥狀，改善免疫功能和機體狀況，提高手術(shù)、放療或化療的療效，減輕由此產(chǎn)生的毒副作用，提高患者生存質(zhì)量等方面效果顯著。但是，以往的抗腫瘤中藥多數(shù)由大復方構(gòu)成，在實際生產(chǎn)中難以滿足藥品“安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定”的要求；而中藥活性單體或者單一的藥材提取物又失去了中藥多途徑、多靶點整合調(diào)節(jié)的特點，難以取得令人滿意的療效。因此，需要開發(fā)療效確切、化學組成相對簡單的活性組分配伍中藥，使之能夠適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)和藥物評價體系的要求。
三七為五加科(Araliaceae)多年生草本植物三七(Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen)的根，主產(chǎn)于云南、廣西及四川等地。三七總皂苷(Panaxnotoginoside，PNS)是三七主要活性成分，其含量達10％以上。主要是達瑪烷型20(S)-原人參二醇型(ppd)(如人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd等)和20(S)-原人參三醇型(ppt)(人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、三七皂苷R1等)四環(huán)三萜皂苷。文獻報道三七皂苷對于某些腫瘤細胞具有抑制和殺傷作用，但相對而言這方面的活性較弱；三七皂苷在調(diào)節(jié)免疫功能，減輕化療藥物的毒副作用方面效果顯著。
苦參(Sophora flavescens Ait.)為豆科槐屬植物，其化學成分主要有喹諾里西定類型生物堿和黃酮類化合物。生物堿類成分能通過抑制腫瘤細胞DNA的合成、抑制相關(guān)酶活性、影響腫瘤細胞的正常周期來抑制腫瘤細胞增殖；通過控制相關(guān)因子的表達來抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移；通過影響與腫瘤相關(guān)基因的表達、影響端粒酶的活性等途徑，來誘發(fā)細胞發(fā)生凋亡，誘導腫瘤細胞向正常細胞分化，從而起到抗腫瘤作用?？鄥⑸飰A類成分在體內(nèi)外都具有顯著的抑制腫瘤生長作用，但在高劑量下具有一定的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤藥物組合物，其有效成分是苦參總生物堿和三七總皂苷，苦參總生物堿與三七總皂苷的質(zhì)量比例為1∶0.1～1∶10，優(yōu)化的比例為1∶2～2∶1。
本發(fā)明提供的組合物與藥物允許的賦形劑或敷料制備成藥物制劑，制劑形式為液體制劑或固體制劑，包括口服液、顆粒劑、片劑、沖劑、膠丸、膠囊、緩釋劑、滴丸劑或注射劑。所述藥物制劑的給藥形式為口服給藥或注射給藥。
本發(fā)明所述的藥物組合物，含有苦參堿，氧化苦參堿和槐定堿，其含量范圍為20-80％；含有達瑪烷型四環(huán)三萜類型化合物；含有人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re、人參皂苷Rd、三七皂苷R1，其含量范圍為30-90％，這些化合物可以通過化學合成或生物轉(zhuǎn)化的途徑獲得。
三七總皂苷和苦參總生物堿可以采用相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員了解的各種方法，包括化學合成和生物轉(zhuǎn)化方法制備獲得。
本發(fā)明的另一個目的是提供該組合物在制備抑制惡性腫瘤，改善機體免疫功能，提高化療藥物的療效，減輕因放化療引起的白細胞降低、免疫功能低下等副反應(yīng)的藥物中的用途。
本發(fā)明提供的中藥組分的組合物，將三七的皂苷類成分與苦參的生物堿類成分有機地組合起來，共同發(fā)揮“祛邪扶正、減毒增效”的功效。其中，三七皂苷提取物的主要作用是扶正固本，減輕化療藥物的毒副作用，同時具有增敏效應(yīng)；苦參生物堿提取物主要發(fā)揮抑制和殺滅腫瘤細胞的作用。實驗證明，該組合物對移植性小鼠腫瘤具有明顯的抑制作用，且能大幅度提高常用化療藥物的藥效，顯著減輕放化療毒副作用。其特點還在于化學成分比較簡單，易于進行質(zhì)量控制，具有很高的藥物開發(fā)價值。
具體實施方式本發(fā)明結(jié)合實施例作進一步的說明。
實施例1三七藥材粉碎黃豆大小至粗粉，以20％-80％含水醇熱回流提取，回收溶劑，以水或稀醇溶解，經(jīng)D101大孔樹脂，以堿水，30％，70％乙醇洗脫，回收70％乙醇洗脫物溶劑，得到三七總皂苷。采用高效液相法(HPLC)對其進行檢測，分析條件是Agilent Extend-C18，流動相H2O-CH3CN，檢測波長203nm，分別以三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd、人參皂苷Re為檢測成分，采用外標法測定其含量，五種成分的含量分別為三七皂苷R16％、人參皂苷Rg142％、人參皂苷Rb123％、人參皂苷Rd 7％、人參皂苷Re 3％。
苦參藥材粉碎，加少量0.1％-1％的氨水或氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸胺浸泡潤濕，用50-95％的乙醇回流提取，回收溶劑，用水溶解，經(jīng)732型或110型離子交換樹脂，堿水洗脫，回收堿水洗脫液，得到苦參總堿。采用高效液相法(HPLC)對其進行檢測，分析條件是Agilent Extend-C18，流動相H2O(0.1％THF和0.1％氨水)-MeOH，檢測波長220nm，分別以苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、槐果堿為檢測成分，采用外標法測定其含量。三種成分的含量分別為苦參堿2％、氧化苦參堿40％、槐定堿4％、槐果堿1％。
實施例2組合物1(三七總皂苷∶苦參總堿＝1∶1.5)抑瘤作用實驗將預先接種H22腹水瘤的小鼠處死，從腹腔中抽取1ml腹水瘤，用生理鹽水稀釋成2×105個細胞/ml，按0.2ml/只注射于ICR雌性小鼠腋下，24小時后，隨機分組，并開始給藥。組合物分別以高、中、低劑量給藥，連續(xù)給藥8天后，停藥，稱小鼠體重，解剖取瘤塊分別稱重，進行統(tǒng)計分析，結(jié)果參見表1。
表1組合物對小鼠H22肝癌的實驗治療作用
與對照組相比，*P＜0.05實施例3組合物(三七總皂苷∶苦參總堿＝2∶1)與化療藥物的協(xié)同增效實驗將預先接種H22腹水瘤的小鼠處死，從腹腔中抽取1ml腹水瘤，用生理鹽水稀釋成2×105個細胞/ml，按0.2ml/只注射于ICR雌性小鼠腋下，24小時后，隨機分組，并開始給藥?；熕幬锃h(huán)磷酰胺的用量為20mg/Kg，肌肉注射，隔日給藥；順鉑的用量為1mg/Kg，腹腔注射，每日給藥。組合物按照360mg/Kg的劑量灌胃，每日一次，結(jié)果參見表2。
表2組合物與化療藥物合用對小鼠H22肝癌的實驗治療作用
與對照組相比，**P＜0.01；***P＜0.001實施例4組合物(三七總皂苷∶苦參總堿＝1.5∶1)對抗環(huán)磷酰胺致白細胞計數(shù)降低的實驗ICR雄性小鼠，組合物連續(xù)每日灌胃8天，劑量分為高、中、低三組。給藥2天后，腹腔注射環(huán)磷酰胺，100mg/Kg，連續(xù)2日。于第8天摘除眼球取血，測白細胞計數(shù)，解剖動物，取臟器稱重，計算臟器指數(shù)，結(jié)果參見表3。
表3組合物對抗環(huán)磷酰氨致白細胞下降的效果
與模型組比較，*P＜0.01實施例5組合物(三七總皂苷∶苦參總堿＝2∶1)對抗阿霉素致心臟毒性的實驗ICR雄性小鼠，體重25±2g，組合物連續(xù)灌胃給藥5天，劑量分為高、低2組。第3天腹腔注射阿霉素，20mg/Kg。第5日摘除眼球取血，測定血清生化指標，結(jié)果見表4。
表4組合物對抗阿霉素致心臟毒性的效果
與模型組比較，*P＜0.05；**P＜0.01實施例6片劑制備將本發(fā)明組合物100g(三七總皂苷∶苦參總堿＝2∶1)、淀粉180g、糊精10g混和均勻，用10％預膠化淀粉漿粘合，濕法制粒，烘干，加適量硬脂酸鎂混和，壓成片劑1000片，包衣即得。
實施例7膠囊將200g組合物(三七總皂苷∶苦參總堿＝2∶1)與羥丙基纖維素60g及微粉硅膠30g混和，用適量70％乙醇做濕潤劑，濕法制粒，過篩烘干后加入硬脂酸鎂，混勻后裝膠囊，制成1000粒。
實施例8顆粒劑藥物組合物100g(三七總皂苷∶苦參總堿＝2∶1)，加入糊精200g，蔗糖700g，加適量乙醇混勻，過10目篩成粒，60-70℃真空干燥，整粒分裝即得。每包重5g。
實施例9滴丸將200g組合物(三七總皂苷∶苦參總堿＝2∶1)研磨過篩(100目)，加聚乙二醇6000350g和硬脂酸25g混勻，加熱至90℃，攪拌至熔化，保持在80-85℃，控速滴入甲基硅油冷卻成丸，制得1000粒。
實施例10口服液
10g藥物組合物(三七總皂苷∶苦參總堿＝3∶1)，加入適量蒸餾水中加熱攪拌溶解。另外在溫水中加入蔗糖200g，適量防腐劑溶解后合并，加水至1000ml，混勻，冷藏后過濾灌裝，滅菌即得1000ml口服液。
實施例11注射劑10g藥物組合物(三七總皂苷∶苦參總堿＝3∶1)，加注射用水溶解，加4％吐溫80，充分攪勻，調(diào)pH至6.8，過濾后加注射用水至1000ml，超濾后精濾，灌裝滅菌即得。
實施例12粉針劑取藥物組合物100g(三七總皂苷∶苦參總堿＝3∶1)，加注射用水至950ml，攪拌溶解，調(diào)pH6.8，加注射用水至1000ml，投入0.02％活性炭攪拌10min，過濾，然后超濾、精濾。分裝后冷凍干燥，無菌熔封即得。使用前每100g用500ml生理鹽水稀釋。
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤藥物組合物，其特征是有效組分是苦參總生物堿和三七總皂苷，苦參總生物堿與三七總皂苷的質(zhì)量比為1∶0.1～1∶10。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的一種抗腫瘤藥物組合物，其特征是苦參總生物堿與三七總皂苷的質(zhì)量比為1∶2～2∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的一種抗腫瘤藥物組合物，其特征是該組合物與藥物允許的賦形劑或敷料制備成藥物制劑，制劑形式為液體制劑或固體制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3所述的一種抗腫瘤藥物組合物，其特征是所述藥物制劑的給藥形式為口服給藥或注射給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的一種抗腫瘤藥物組合物在制備抗腫瘤或者腫瘤放化療輔助藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的一種抗腫瘤藥物組合物，其特征是該組合物與其他藥物組合，在制備抗腫瘤或者腫瘤放化療輔助藥物中的應(yīng)用。
專利摘要
本發(fā)明提供一種抗腫瘤藥物組合物，其有效成分是苦參的總生物堿和三七的總皂苷，苦參總生物堿與三七總皂苷的質(zhì)量比為1∶0.1～1∶10。本發(fā)明提供的組合物，將三七皂苷類與苦參生物堿類有機組合，共同發(fā)揮“祛邪扶正、減毒增效”的功效。實驗證明，該組合物對移植性小鼠腫瘤具有明顯的抑制作用，且能大幅度提高常用化療藥物的藥效，顯著減輕放化療毒副作用。其特點還在于化學成分比較簡單，易于進行質(zhì)量控制，具有很高的藥物開發(fā)價值?？稍谥苽湟种茞盒阅[瘤，改善機體免疫功能，提高化療藥物的療效，減輕因放化療引起的白細胞降低、免疫功能低下等副反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K36/258GK1994365SQ200610155178
公開日2007年7月11日 申請日期2006年12月12日
發(fā)明者程翼宇, 賀慶, 劉靂, 瞿海濱, 水文波 申請人:浙江大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan