本發(fā)明屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種冠狀動脈旁路移植術(shù)使用的手術(shù)器械。

背景技術(shù)：

靜脈橋作為主要的移植材料被廣泛應用于臨床，但是其遠期通暢率嚴重影響了cabg(冠狀動脈旁路移植術(shù))的遠期療效。對于大隱靜脈術(shù)后再狹窄的病理基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，其早中晚期再狹窄有不同的表現(xiàn)，具體包括：

(1)早期表現(xiàn)，早期(術(shù)后1個月)主要是因為血栓形成，取材、血管吻合過程中的牽拉、夾持等操作不當、用力過大可導致靜脈內(nèi)皮損傷，15％～18％的移植靜脈血栓形成可歸因于此。同時在剛剛完成血管吻合時大隱靜脈內(nèi)壓力的驟然增加會導致靜脈內(nèi)膜損傷，使組織纖維蛋白溶酶原激活劑減少，血栓調(diào)節(jié)蛋白作用減弱，硫酸乙酰肝素表達減少，這些都能促進血栓形成。

(2)中期表現(xiàn)，中期(術(shù)后1個月一1年)纖維增生是主要病理特征。一般內(nèi)膜增生不會引起顯著的狹窄，但是會為血管平滑肌細胞(vsmc)提供增殖條件。在損傷內(nèi)皮分泌的一系列生長因子、細胞因子的刺激下，巨噬細胞活化，內(nèi)皮分泌一氧化氮減少，vsmc開始遷移和增殖。其次，移植靜脈長期暴露在lo倍壓力的動脈環(huán)境下，這會持續(xù)刺激vsmc增殖。

(3)晚期表現(xiàn)，晚期靜脈橋在增生的纖維組織基礎(chǔ)上形成粥樣斑塊，有數(shù)據(jù)顯示靜脈橋粥樣硬化的速度比自然動脈還要快，斑塊也更集中。另外，鈣離子也逐漸在斑塊內(nèi)沉積。隨著斑塊的發(fā)展，最后破裂進一步形成血栓，堵塞靜脈橋。

目前搭橋術(shù)后靜脈橋血管再狹窄一直是困擾心臟外科醫(yī)生的難題，也是影響冠心病患者術(shù)后遠期生存率的主要因素。目前常用的防止術(shù)后靜脈再狹窄的方法有以下幾種：

1、口服及靜脈用藥，目前搭橋術(shù)后病人口服阿司匹林+替格瑞洛雙抗凝可以有效的提高搭橋術(shù)后通暢率，但靜脈橋再狹窄的發(fā)生率依然高達10％以上，且無法正對再狹窄的病因進行針對性治療。對于血管條件較差或術(shù)中行冠脈內(nèi)膜剝脫的病人，術(shù)后可以靜脈注射肝素抑制橋血管內(nèi)血栓形成，但術(shù)后靜脈應用肝素只能抑制圍術(shù)期血栓形成而無法抑制遠期橋血管粥樣硬化，且易導致術(shù)后出血性并發(fā)癥。

2、改良擴張液，隱靜脈離取后的擴張已經(jīng)成為cabg術(shù)中的一項常規(guī)操作，目前常用的大隱靜脈擴張液多為簡單的肝素生理鹽水，僅有簡單的擴張作用。改良擴張液為gv擴張液，其主要的成分是三硝酸甘油和維拉帕米。該擴張液能更好的保護血管內(nèi)皮細胞的功能，明顯減少單位面積死亡的數(shù)量，從而在一定程度上提高靜脈橋的遠期通暢率，但同樣gv擴張液的作用原理使其保護效果局限于術(shù)后短期，且擴張液無法避免使用者注射量過大引起的機械擴張損傷。

3、基因治療，基因治療是指將目的基因?qū)氲捷d體內(nèi)制成復合體，再通過載體將目的基因準確地轉(zhuǎn)移至靶組織的細胞內(nèi)，并使其有效表達，從而達到防治或減輕疾病的目的。隨著人類基因圖譜的揭示，基因治療cabg術(shù)后靜脈移植物再狹窄成了一個炙手可熱的話題，有研究也證實了其可行性，但其仍面臨著如何選擇適當?shù)幕蜉d體和具有治療價值的基因兩大難題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

由于術(shù)后病人常規(guī)應用抗凝藥物(肝素或口服抗凝藥)，故圍術(shù)期血栓形成已在很大程度上被抑制。而影響遠期通暢率的主要因素即為術(shù)后中期內(nèi)膜增生與遠期內(nèi)皮粥樣硬化。本技術(shù)旨在設計一種預防術(shù)后中遠期再狹窄的系統(tǒng)，以提高遠期通暢率。

本發(fā)明的第一個目的是提出一種冠狀動脈旁路移植術(shù)預防橋血管再狹窄系統(tǒng)，

本發(fā)明的第二個目的是提出所述系統(tǒng)的制備方法。

本發(fā)明的第三個目的是提出所述系統(tǒng)的應用。

實現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案為：

一種冠狀動脈旁路移植術(shù)預防橋血管再狹窄系統(tǒng)，包括球囊和球囊內(nèi)裝載的帶有氟伐他汀的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(plga)納米粒子，所述球囊表面上涂布有紫杉醇涂層，球囊的側(cè)壁上開有微孔。

其中，所述球囊的側(cè)壁的開孔間隔為(0.8～1.2)×(0.8～1.2)mm。

所述的冠狀動脈旁路移植術(shù)預防橋血管再狹窄系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟：

1)聚乳酸-聚乙醇酸共聚物plga納米微球、氟伐他汀共同溶于有機溶劑，所得混合液再通過蒸發(fā)去除有機溶劑，得到復合藥物微球；所述有機溶劑為二氯甲烷、乙二醇、丙酮、四氯甲烷中的一種或多種；

2)復合藥物微球分散于氯化鈉溶液中，形成膠體溶液；

3)用針頭在球囊側(cè)壁開孔，球囊側(cè)壁孔制作完成后，將球囊置于紫杉醇溶液中浸泡，然后取出烘干。

4)用注射器把膠體溶液注入球囊中。

上述方法中，球囊的制作和plga微球的制作不分先后，為了描述方便，以序號標記。

進一步地，步驟1)中，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物plga納米微球、氟伐他汀共同溶于有機溶劑后，超聲乳化2min，常壓下攪拌揮發(fā)12h，再在表壓-0.1mpa條件下減壓揮發(fā)2h，最后在50℃烤箱中烘干1h，得到帶有氟伐他汀的復合藥物微球(plga微球)。

優(yōu)選地，步驟1)中，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物plga納米微球和氟伐他汀的質(zhì)量比為1：0.5～0.8。

其中，步驟2)中復合藥物微球按照質(zhì)量比1:(100～500)分散于0.9％氯化鈉溶液中，形成膠體溶液。

其中，所述球囊的長度為2～8cm，直徑為20、25、30、35mm(根據(jù)大隱靜脈管徑分為四種規(guī)格)；側(cè)壁的開孔間隔為(0.8～1.2)×(0.8～1.2)mm。

其中，步驟3)中，將球囊用2～4atm壓力擴張，然后用24g針頭開孔，再將球囊放氣。

更優(yōu)選地，步驟3)中，將球囊置于紫杉醇溶液中5～15min，取出后40～60℃烘干；所述紫杉醇溶液是質(zhì)量濃度為10～20％的水溶液。

本發(fā)明所述冠狀動脈旁路移植術(shù)預防橋血管再狹窄系統(tǒng)、所述的制備方法在制備冠脈搭橋手術(shù)器械中的應用。

本發(fā)明的有益效果在于：

針對冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后遠期影響通暢率的主要因素，即術(shù)后中期內(nèi)膜增生與遠期內(nèi)皮粥樣硬化等問題，本發(fā)明設計一種冠狀動脈旁路移植術(shù)預防橋血管再狹窄系統(tǒng)，根據(jù)靜脈管徑選取不同直徑的球囊，然后從注射器推入plga微球，使紫杉醇、氟伐他汀復合藥物進入動脈血管，抑制血栓形成，提高術(shù)后的遠期通暢率。

附圖說明

圖1為所述冠狀動脈旁路移植術(shù)預防橋血管再狹窄系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖；圖中右上角小圖示出了側(cè)壁上微孔的布置。

圖中，1為球囊，2為注射器；

圖2為新西蘭白兔驗證本系統(tǒng)效果的病理切片照片。

具體實施方式

現(xiàn)以以下最佳實施例來說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例中，如無特別說明，所采用的技術(shù)手段均為本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段。

本發(fā)明方法中，球囊的制作和plga微球的制作不分先后，為了描述方便，以序號標記。

實施例1：

本系統(tǒng)由自制帶側(cè)孔的涂紫杉醇球囊與載氟伐他汀的plga粒子組成，工作原理為利用plga粒子溶液充盈球囊，利用充盈的球囊擴張取下的大隱靜脈，紫杉醇通過與靜脈內(nèi)皮細胞的接觸發(fā)揮其細胞毒作用，抑制內(nèi)皮細胞增生，plga粒子由于球囊充盈壓力被壓入細胞間隙，緩慢釋放藥物成分，抑制遠期粥樣硬化。

1、plga納米微球制備

選用聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(plga，50：50，特性粘度1.13dl/g)(市購，西安瑞禧生物科技有限公司)，此種納米微粒直徑10～500nm，其高分子基質(zhì)可控制藥物緩慢釋放，它的超微小體積使其非常容易進入組織間隙，并駐留在組織局部。采用紫杉醇與氟伐他汀兩種藥物制成復方成分藥物，同時抑制術(shù)后血管內(nèi)皮增生和遠期粥樣硬化。

用電子天平按照1:0.6的質(zhì)量比稱取plga納米微球、氟伐他汀固體藥物，混勻后將其按照1:2比例(plga和氟伐他汀總質(zhì)量：溶劑質(zhì)量)溶于二氯甲烷，快速攪拌(1800r/min轉(zhuǎn)速)5min，使其充分混勻；超聲乳化2min，常壓下攪拌揮發(fā)12h，再在表壓-0.1mpa條件下減壓揮發(fā)2h，最后在50℃烤箱中烘干1h，得到帶有氟伐他汀的plga微粒。

按照質(zhì)量比1:200將干燥后的plga微球溶解于0.9％氯化鈉溶液，超聲震蕩1min制成膠體溶液。

2、制備涂有紫杉醇的帶側(cè)孔球囊

醫(yī)用球囊為市購，依據(jù)大隱靜脈管徑分為4型，本實施例選用為5cm×20mm(長度×管徑)球囊，首先預擴張球囊，給予2atm(1atm＝101.325kpa)壓力擴張。使用24g針頭于球囊表面按照1×1mm(長、寬間隔)的密度扎出側(cè)孔。球囊示意圖參見圖1，球囊側(cè)壁開有微孔。

球囊側(cè)壁孔制作完成后，將球囊放氣，將球囊置于16.7ml：100mg的紫杉醇溶液中10min，取出后50℃烘干。

紫杉醇和短時間細胞接觸，起輕微抑制作用；紫杉醇溶液中浸泡10min的時間即可達到需要的效果。

實施例2

本實施例中，球囊的尺寸為5cm×25mm(長度×管徑)。制備方法同實施例1。

實施例3

本實施例中，球囊的尺寸為5cm×30mm(長度×管徑)。制備方法同實施例1。

實施例4

本實施例中，球囊的尺寸為5cm×35mm(長度×管徑)。制備方法同實施例1。

試驗例

本系統(tǒng)在使用時方法如下，在完成大隱靜脈取材后，根據(jù)靜脈管徑選取直徑不同的球囊，將球囊從大隱靜脈遠端送入管腔；從注射器推入plga微球的膠體溶液，停留30s。按此步驟擴張大隱靜脈全長。參見圖1，球囊1連接于注射器2，注射器內(nèi)灌注plga復合藥物的膠體溶液，構(gòu)成冠狀動脈旁路移植術(shù)預防橋血管再狹窄系統(tǒng)。

下圖為前期利用新西蘭白兔驗證本發(fā)明效果時的病理切片。實驗將白兔一側(cè)頸總靜脈吻合于兔頸動脈，28天后取出。b組為正常的白兔頸靜脈切片，a為對照組，采用傳統(tǒng)的肝素鹽水擴張，可見靜脈內(nèi)皮明顯增生，c組為實驗組，可見內(nèi)皮增生程度明顯小于a組。

本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的一般技術(shù)人員應當認識到，上述實施例僅是用來說明本發(fā)明，而并非用作對本發(fā)明的限定，只要在本發(fā)明的實質(zhì)精神范圍內(nèi)，對上述實施例的變換、變型都將落在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)。