本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑及其制備和使用方法。

背景技術(shù)：

近年來，由于大氣污染和吸煙造成的影響，慢性阻塞性肺疾（copd）、肺癌及哮喘患者越來越多，干粉吸入劑（dpi）是治療這些疾病的最佳方法。但由于干粉吸入劑技術(shù)門檻高，仿制難度較大，國(guó)內(nèi)干粉吸入劑市場(chǎng)被國(guó)外品牌極大的占據(jù)，國(guó)內(nèi)急需進(jìn)一步的技術(shù)完善和革新。

現(xiàn)有技術(shù)中記載了干粉吸入劑、其制備方法和用途（申請(qǐng)?zhí)朿n200810151281.5），通過發(fā)泡技術(shù)制備了含低密度的可吸入藥物粉末，從原料藥的制備上提高了抗腫瘤藥物的肺部傳遞效果，但干粉吸入劑最重要的技術(shù)參數(shù)還包含載體的設(shè)計(jì)和配比，該方法實(shí)用性不足。

現(xiàn)有技術(shù)中記載了氫溴酸東莨菪堿鼻用干粉吸入劑及制備方法（申請(qǐng)?zhí)朿n200510033328.4），該方法通過吸附技術(shù)制備了含藥物成分的輔料載體，穩(wěn)定性和實(shí)用性較高，但受載體技術(shù)的限制，該方法僅用于鼻粘膜給藥，無法用于肺部給藥（狹義上的干粉吸入劑領(lǐng)域）。

為了有效利用載體遞送藥物，現(xiàn)有技術(shù)記載了一種干粉吸入劑藥物組合物及其制備方法（申請(qǐng)?zhí)朿n201610147903.1），在制備干粉吸入劑藥物后，將藥物與符合尺寸的一水乳糖載體混合，利用乳糖微粒來運(yùn)載干粉吸入劑藥物，提高干粉吸入劑有效運(yùn)達(dá)肺部的比率，但由于一水乳糖顆粒表面積有限，無論如何研磨、造粒，都存在低的藥物運(yùn)載量。

因此，通過高效實(shí)用的制備工藝，尋求新型的、藥物運(yùn)載量大的、呼吸道遷移能力好的、穩(wěn)定性強(qiáng)的糖類載體微粒，且采用簡(jiǎn)單便捷的使用方法，來提高干粉吸入劑在肺部給藥上的遞釋效率，是當(dāng)前需要解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑及其制備和使用方法，通過生產(chǎn)花粉形糖類載體，配合藥物、微粉實(shí)現(xiàn)吸入劑的三元給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)高的藥物運(yùn)載量、呼吸道遷移能力和穩(wěn)定性，以取得更佳的吸入藥療效。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

第一方面，本發(fā)明提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑，其特征在于：所述干粉吸入劑含三元混合組分，包括0.01-2份的有效藥物成分（氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為0.5-5μm）、0-20份的糖類粗粉載體（氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為10-100μm）和0-20份的糖類細(xì)粉載體（氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為1-10μm），其中糖類粗粉載體和/或糖類細(xì)粉載體采用制備的花粉形糖類載體微粒（顆粒表面粗糙、內(nèi)部多孔，bet孔表面積為10-60m²/g），且糖類粗粉載體的密度優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體密度的1-3倍，糖類粗粉載體的粒徑優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體粒徑的5-10倍；所述干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例（fpf）為10-50%。

應(yīng)當(dāng)說明的是，三元混合組分制備干粉吸入劑是提高干粉吸入劑遞釋效率的方法，即將有效藥物成分、粗粉載體和細(xì)粉載體混合，通過細(xì)粉載體占據(jù)粗粉載體上的高能位點(diǎn)（吸附力強(qiáng)的位置），降低有效藥物成分和粗粉載體的結(jié)合強(qiáng)度，使有效藥物成分更容易在呼吸道中被釋放。

同時(shí)，有效藥物成分的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為0.5-5μm，低于該值則容易擴(kuò)散沉積，高于該值則容易在肺部撞擊或沉降沉積，均影響藥效；糖類粗粉載體的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為10-100μm，低于該值則達(dá)不到粗載體的運(yùn)載效果，高于該值則顆粒太大，容易在喉部撞擊或沉降沉積；作為調(diào)控粗粉載體能量點(diǎn)位時(shí)，糖類細(xì)粉載體的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為1-10μm，更優(yōu)選的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值為5-10μm，糖類粗粉載體的密度優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體密度的1-3倍，糖類粗粉載體的粒徑優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體粒徑的5-10倍，其他范圍對(duì)三元混合的效果均勻影響，具體表現(xiàn)在達(dá)不到占據(jù)粗粉載體上的高能位點(diǎn)的作用；此外，糖類細(xì)粉載體還可作為在溶液中吸附藥物分子的載體，即原料藥的一部分，根據(jù)肺部呼吸道尺寸，其氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為1-5μm，同理，高或低于該值均會(huì)通過撞擊、沉積或擴(kuò)散造成顆粒沉積，影響療效。

糖類粗粉載體和/或糖類細(xì)粉載體采用制備的花粉形糖類載體微粒，所述花粉形糖類載體微粒通過溶液重結(jié)晶過程制備，尺寸可控制在1-100μm，在此范圍對(duì)應(yīng)的bet孔表面積為10-60m²/g，表面粗糙，外觀類似花粉形（或描述為花形、花球形、糙面球形、毛球形、齒面顆粒等），切開顆粒觀察到內(nèi)部具有多孔結(jié)構(gòu)。

此外，由于僅5μm以下的細(xì)粉才能抵達(dá)肺泡，干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例（fpf）說明了藥物藥效，高達(dá)50%的fpf能保證好的療效和運(yùn)載能力，低于10%則療效不佳。

也就是說，本發(fā)明提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑，通過設(shè)計(jì)和優(yōu)化三元混合組分系統(tǒng)，提高了藥物的呼吸道傳輸效果，藥效更佳。

第二方面，本發(fā)明提供了所述配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備步驟：通過溶液重結(jié)晶過程制備得到花粉形糖類載體微粒；用糖類細(xì)粉載體物理混合或溶液吸附有效藥物成分；用糖類粗粉載體與額外糖類細(xì)粉載體均勻混合；將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體三元混合。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，溶液重結(jié)晶過程采用的溶劑為乙醇（酒精），結(jié)晶析出的粉末微粒（1-100μm）在過濾后通過吹氣風(fēng)干，然后用氣流分離器分選出不同形貌和粒徑規(guī)格的粉末微粒，得到花粉形糖類載體微粒。應(yīng)當(dāng)說明的是，溶液重結(jié)晶即將非定形態(tài)（通過超飽和瞬間析出或噴霧干燥制備）的糖類物質(zhì)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，可選用多種不溶解糖類物質(zhì)的有機(jī)溶劑，考慮到低毒性和價(jià)格，優(yōu)選乙醇（酒精），穩(wěn)定后（15分鐘以上）分離獲得粉末微粒，根據(jù)《水熱結(jié)晶學(xué)》（施爾畏等著，科學(xué)出版社2004年出版）記載，粉末微粒的大小受結(jié)晶過程的濃度、溫度、攪拌速度等因素控制，具體條件參數(shù)在實(shí)施例中說明，且考慮到吸入劑載體設(shè)計(jì)，如前所述，糖類粗粉載體的尺寸為10-100μm、糖類細(xì)粉載體的尺寸為1-10μm。為防止熱法干燥在高溫下造成形貌變化，干燥粉末微粒優(yōu)選吹氣風(fēng)干，同時(shí)，不同形貌和粒徑規(guī)格的顆粒其隨氣體運(yùn)動(dòng)的慣性不同，氣流分離器用來分離得到所需的花粉形糖類載體微粒。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，首先，使用糖類細(xì)粉載體0-20份，有效藥物成分0.01-2份，混合或吸附時(shí)間為5-60分鐘；隨后，使用糖類粗粉載體0-20份，糖類細(xì)粉載體0-20份，混合或吸附時(shí)間為5-60分鐘；將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體三元混合的時(shí)間為5-60分鐘。應(yīng)當(dāng)說明的是，糖類細(xì)粉載體可僅作為三元混合系統(tǒng)的調(diào)節(jié)物質(zhì)，也可作為藥物分子的吸附劑，每步的混合時(shí)間均在5-60分鐘，更短時(shí)間混合會(huì)造成混合不充分、聚集效果不好，混合時(shí)間過長(zhǎng)則會(huì)造成藥物和載體的解聚，也沒有必要。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述的有效藥物成分為包括m-受體拮抗劑（優(yōu)選為噻托溴銨、溴化異丙托品）、β2-受體激動(dòng)劑（優(yōu)選為沙美特羅、沙丁胺醇）、皮質(zhì)激素劑（優(yōu)選為布地奈德、氟替卡松）、多肽及蛋白藥物（優(yōu)選胰高血糖素、胰島素、降鈣素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞刺激因子、脫氧核糖核酸酶、白蛋白）、氨基酸、福米特羅、羥丙茶堿、氟尼縮松、抗腫瘤藥物、二羥丙茶堿、倍氯米松、特布他林、氨茶堿、茶堿、酚丙喘寧、丙卡特羅、曲安縮松及其衍生物在內(nèi)的一種或多種混合藥物。應(yīng)當(dāng)說明的是，以上藥物均為干粉吸入劑中作為有效藥物成分的物質(zhì)，本發(fā)明所述的有效藥物成分包括但不限于以上舉例，以上藥物成分通過物理方式與載體混合，不涉及特殊要求的工藝，其中，m-受體拮抗劑（優(yōu)選為噻托溴銨、溴化異丙托品）、β2-受體激動(dòng)劑（優(yōu)選為沙美特羅、沙丁胺醇）、皮質(zhì)激素劑（優(yōu)選為布地奈德、氟替卡松）、氨基酸、福米特羅、羥丙茶堿、氟尼縮松、抗腫瘤藥物、二羥丙茶堿、倍氯米松、特布他林、氨茶堿、茶堿、酚丙喘寧、丙卡特羅、曲安縮松及其衍生物可通過在有機(jī)溶液中物理吸附法被細(xì)粉載體吸附，或物理研磨后直接混合，而多肽及蛋白藥物（優(yōu)選胰高血糖素、胰島素、降鈣素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞刺激因子、脫氧核糖核酸酶、白蛋白）由于不能用有機(jī)溶劑溶劑，只能采用物理研磨后直接混合的方式。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述糖類細(xì)粉載體、所述糖類粗粉載體和所述花粉形糖類載體的材料為包括但不限于乳糖、棉子糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷、環(huán)糊精在內(nèi)的一種或多種可食用材料。應(yīng)當(dāng)說明的是，以上糖類物質(zhì)為干粉吸入劑中作為載體或藥物吸附載體的物質(zhì)，通過本發(fā)明所述的溶液重結(jié)晶過程制備得到對(duì)應(yīng)的花粉形糖類載體微粒，而乳糖是目前fda唯一授權(quán)安全載體，優(yōu)選采用乳糖作為載體，其他材料由于也是糖類物質(zhì)，也是可以作為藥用載體的，但還沒有相關(guān)批文出臺(tái)。

采用本發(fā)明提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，通過溶液重結(jié)晶過程制備得到花粉形糖類載體微粒，利用三元混合系統(tǒng)穩(wěn)定藥物傳輸能力，制備得到的干粉吸入劑其氣體流動(dòng)性、穩(wěn)定性、藥效、實(shí)用性更佳。

第三方面，本發(fā)明提供的一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的使用方法，其特征在于：將制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑裝入吸入器或吸入器用膠囊中，在進(jìn)一步實(shí)施方式中，使用吸入器吸入給藥時(shí)，每吸或每膠囊的單位給藥計(jì)量?jī)?yōu)選為10-50mg，可多次給藥。應(yīng)當(dāng)說明的是，根據(jù)干粉吸入器的設(shè)計(jì)，有瓶裝型吸入器和膠囊型吸入器等品種，瓶裝型吸入器的給藥量受按壓噴霧量控制，膠囊型吸入器的給藥量受單位膠囊中裝載的粉末量控制，優(yōu)選的單位給藥計(jì)量為10-50mg，單次給藥量低于10mg則給藥太少，療效太低，需要多次給藥；單次給藥量高于50mg則每吸粉末量太多，容易造成浪費(fèi)和呼吸不適。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例中的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法的流程圖。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例二中制備的干粉吸入劑的三元混合組分（有效藥物成分、糖類細(xì)、粗粉載體）的激光粒徑掃描圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例三中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例四中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例五中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例六中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

圖7為本發(fā)明實(shí)施例七中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

圖8為本發(fā)明實(shí)施例八中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

圖9為本發(fā)明實(shí)施例九中制備的花粉形糖類載體在切開后的sem掃描電鏡圖。

圖10為本發(fā)明實(shí)施例十中制備的花粉形糖類載體在吸附藥物分子后的微、介孔結(jié)構(gòu)變化圖。

圖11為本發(fā)明實(shí)施例十一中配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑，對(duì)比配合常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑，在呼吸道模擬模型中的顆粒傳輸測(cè)試圖。

圖12為本發(fā)明實(shí)施例十二中配合常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑和配合粗、細(xì)粉花粉形糖類載體的干粉吸入劑在肺部模擬模型中的藥物沉積測(cè)試比對(duì)圖，及配合常規(guī)一水乳糖載體或花粉形載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑，含三元混合組分，包括0.01-2份的有效藥物成分（氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為0.5-5μm）、0-20份的糖類粗粉載體（氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為10-100μm）和0-20份的糖類細(xì)粉載體（氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為1-10μm），其中糖類粗粉載體和/或糖類細(xì)粉載體采用制備的花粉形糖類載體微粒（顆粒表面粗糙、內(nèi)部多孔，bet孔表面積為10-60m²/g），且糖類粗粉載體的密度優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體密度的1-3倍，糖類粗粉載體的粒徑優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體粒徑的5-10倍；所述干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例（fpf）為10-50%。

針對(duì)本發(fā)明的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑，本發(fā)明設(shè)計(jì)了該干粉吸入劑的制備方法。

圖1為本發(fā)明實(shí)施例中的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法的流程圖，如圖1所示，本發(fā)明提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法為：

s1：通過溶液重結(jié)晶過程制備得到花粉形糖類載體微粒；

s2：用糖類細(xì)粉載體物理混合或溶液吸附有效藥物成分；

s3：用糖類粗粉載體與額外糖類細(xì)粉載體均勻混合；

s4：將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體三元混合。

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑載體的制備方法作進(jìn)一步說明。

實(shí)施例二

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟：

s1：將50克噴霧干燥制備的不定形乳糖微粒與500ml乙醇混合，攪拌30分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為7微米的花形糖類細(xì)粉載體和中值粒徑為20微米的花形糖類粗粉載體；

s2：將市售的布地奈德微粉進(jìn)行精研磨，得到中值直徑為1.5微米的有效藥物成分，按比例將2份所述糖類細(xì)粉載體與0.05份所述有效藥物成分物理混合5分鐘；

s3：額外的，按比例將5份所述糖類細(xì)粉載體與13份所述糖類細(xì)粉載體物理混合5分鐘；

s4：將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體物理混合，混合時(shí)間為5分鐘。

為驗(yàn)證制備方法的精確性，產(chǎn)品用激光粒度測(cè)量?jī)x進(jìn)行了測(cè)驗(yàn)，圖2為本發(fā)明實(shí)施例二中制備的干粉吸入劑的三元混合組分（有效藥物成分、糖類細(xì)、粗粉載體）的激光粒徑掃描圖，如圖2所示，上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體得顆粒尺寸基本呈正態(tài)分布，有效藥物成分的中值直徑為1.5微米，花形糖類細(xì)粉載體的中值直徑為7微米，花形糖類粗粉載體的中值直徑為20微米，滿足本發(fā)明提出的三元混合組分干粉吸入劑的要求。應(yīng)當(dāng)說明的是，三元混合組分的尺寸對(duì)藥效影響較大，有效藥物成分、粗粉載體和細(xì)粉載體混合后，細(xì)粉載體通過占據(jù)粗粉載體上的高能位點(diǎn)（吸附力強(qiáng)的位置），降低有效藥物成分和粗粉載體的結(jié)合強(qiáng)度，使有效藥物成分更容易在呼吸道中被釋放。

實(shí)施例三

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟：

s1：將10克超飽和溶液析出制備的不定形乳糖微粒與100ml乙醇混合，攪拌15分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為8微米的花形糖類細(xì)粉載體和中值粒徑為30微米的花形糖類粗粉載體；

s2：將市售的噻托溴銨微粉進(jìn)行精研磨，得到中值直徑為2微米的有效藥物成分；

s3：按比例將5份所述糖類細(xì)粉載體與15份所述糖類細(xì)粉載體物理混合60分鐘；

s4：將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體物理混合，混合時(shí)間為60分鐘。

實(shí)施例四

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟：

s1：將100克超飽和溶液析出制備的不定形乳糖微粒與1l酒精混合，攪拌30分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為2微米的花形糖類細(xì)粉載體和中值粒徑為5微米的花形糖類粗粉載體；

s2：將噻托溴銨溶于乙醇，將0.1m的噻托溴銨乙醇溶液與所述花形糖類細(xì)粉載體混合吸附30分鐘，過濾去除上清液，風(fēng)干沉淀顆粒；

s3/s4：按比例將19份所述糖類細(xì)粉載體與1份所述糖類細(xì)粉載體物理混合5分鐘。

實(shí)施例五

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟：

s1：將10克噴霧干燥制備的不定形赤蘚糖醇微粒與100ml甲醇混合，攪拌30分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為5微米的花形糖類細(xì)粉載體和中值粒徑為100微米的花形糖類粗粉載體；

s2：將市售的羥丙茶堿進(jìn)行精研磨，得到中值直徑為0.5微米的有效藥物成分，按比例將0.01份所述有效藥物成分與20份所述糖類細(xì)粉載體物理混合15分鐘；

s3/s4：此干粉吸入劑不采用糖類粗粉載體。

實(shí)施例六

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟：

s1：將50克噴霧干燥制備的不定形棉子糖微粒與500ml丙酮混合，攪拌5分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為1微米的花形糖類細(xì)粉載體和中值粒徑為20微米的花形糖類粗粉載體；

s2：將市售的胰高血糖素微粉進(jìn)行精研磨，得到中值直徑為1微米的有效藥物成分，按比例將1份所述糖類細(xì)粉載體與2份所述有效藥物成分物理混合10分鐘；

s3：額外的，按比例將2份所述糖類細(xì)粉載體與15份所述糖類細(xì)粉載體物理混合20分鐘；

s4：將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體物理混合，混合時(shí)間為15分鐘。

實(shí)施例七

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟：

s1：將30克噴霧干燥制備的不定形葡萄糖微粒與500ml乙酸乙酯混合，攪拌10分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為10微米的花形糖類細(xì)粉載體和中值粒徑為15微米的花形糖類粗粉載體；

s2：將市售的沙美特羅微粉進(jìn)行精研磨，得到中值直徑為0.5微米的有效藥物成分，按比例將5份所述糖類細(xì)粉載體與1份所述有效藥物成分物理混合5分鐘；

s3：額外的，按比例將4份所述糖類細(xì)粉載體與10份所述糖類細(xì)粉載體物理混合30分鐘；

s4：將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體物理混合，混合時(shí)間為60分鐘。

實(shí)施例八

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟：

s1：將30克噴霧干燥制備的不定形甘露醇微粒與300ml乙醇混合，攪拌15分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為2微米的花形糖類細(xì)粉載體和中值粒徑為10微米的花形糖類粗粉載體；

s2：將市售的氟尼縮松微粉進(jìn)行精研磨，得到中值直徑為1微米的有效藥物成分，按比例將2份所述糖類細(xì)粉載體與0.5份所述有效藥物成分物理混合10分鐘；

s3：額外的，按比例將7.5份所述糖類細(xì)粉載體與10份所述糖類細(xì)粉載體物理混合10分鐘；

s4：將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體物理混合，混合時(shí)間為10分鐘。

為了觀測(cè)實(shí)施例中制得的干粉吸入劑的微觀形貌，將上述實(shí)施例三、實(shí)施例四、實(shí)施例五、實(shí)施例六、實(shí)施例七和實(shí)施例八制備得到的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑，進(jìn)行了電鏡顯微掃描（sem）的形貌測(cè)定。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例三中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖，如圖3所示，有效藥物成分的微觀尺寸約為2微米，糖類細(xì)粉載體的微觀尺寸約為8微米，糖類粗粉載體的微觀尺寸約為30微米，三元混合組分較為均勻混合；且干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例為30%。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例四中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖，如圖4所示，觀測(cè)不到有效藥物成分（被吸附到糖類細(xì)粉載體微粒中了），糖類細(xì)粉載體的微觀尺寸約為2微米，糖類粗粉載體的微觀尺寸約為5微米，三元混合組分較為均勻混合；且干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例為50%。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例五中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖，如圖5所示，有效藥物成分的微觀尺寸約為0.5微米，糖類細(xì)粉載體的微觀尺寸約為2微米，糖類粗粉載體的微觀尺寸約為100微米，三元混合組分較為均勻混合；由于實(shí)施例五沒有采用粗粉載體，故干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例為100%。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例六中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖，如圖6所示，有效藥物成分的微觀尺寸約為1微米，糖類細(xì)粉載體的微觀尺寸約為1微米，糖類粗粉載體的微觀尺寸約為20微米，三元混合組分較為均勻混合；且干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例為15%。

圖7為本發(fā)明實(shí)施例七中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖，如圖7所示，由于溶劑影響，糖類載體無法形成花粉形，而是形成多孔長(zhǎng)條形，有效藥物成分的微觀尺寸約為0.5微米，糖類載體的尺寸約為10-15微米，粗、細(xì)載體的尺寸相近；且干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例為10%。

圖8為本發(fā)明實(shí)施例八中制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖，如圖8所示，有效藥物成分的微觀尺寸約為1微米，糖類細(xì)粉載體的微觀尺寸約為2微米，糖類粗粉載體的微觀尺寸約為10微米，三元混合組分較為均勻混合；且干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例為40%。

通過sem測(cè)定，所述糖類微粒載體的形態(tài)多呈花粉形多孔微粒，直徑大小在1-100微米間，形貌受糖類材料和溶劑影響。應(yīng)當(dāng)說明的是，有效藥物成分的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為0.5-5μm，低于該值則容易擴(kuò)散沉積，高于該值則容易在肺部撞擊或沉降沉積，均影響藥效；糖類粗粉載體的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為10-100μm，低于該值則達(dá)不到粗載體的運(yùn)載效果，高于該值則顆粒太大，容易在喉部撞擊或沉降沉積；作為調(diào)控粗粉載體能量點(diǎn)位時(shí)，糖類細(xì)粉載體的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為1-10μm，更優(yōu)選的氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值為5-10μm，糖類粗粉載體的密度優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體密度的1-3倍，糖類粗粉載體的粒徑優(yōu)選為糖類細(xì)粉載體粒徑的5-10倍，其他范圍對(duì)三元混合的效果均勻影響，具體表現(xiàn)在達(dá)不到占據(jù)粗粉載體上的高能位點(diǎn)的作用；此外，糖類細(xì)粉載體還可作為在溶液中吸附藥物分子的載體，即原料藥的一部分，根據(jù)肺部呼吸道尺寸，其氣體動(dòng)力學(xué)直徑中值優(yōu)選為1-5μm，同理，高或低于該值均會(huì)通過撞擊、沉積或擴(kuò)散造成顆粒沉積，影響療效。由于僅5μm以下的細(xì)粉才能抵達(dá)肺泡，干粉吸入劑的細(xì)粉分布比例（fpf）說明了藥物藥效，高達(dá)50%的fpf能保證好的療效和運(yùn)載能力，低于10%則療效不佳。

實(shí)施例九

本實(shí)施例提供了一種制備和觀測(cè)花形載體顆粒內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)的方法，包括如下步驟：將50克超飽和溶液法制備的不定形乳糖微粒與600ml乙醇混合，攪拌8分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為10微米的花形糖類載體；用共聚焦離子切割該載體顆粒后，在sem下觀測(cè)。

圖9為本發(fā)明實(shí)施例九中制備的花粉形糖類載體在切開后的sem掃描電鏡圖，如圖9所示，介孔和大孔可以直接觀測(cè)得到，其中較小的孔包括18nm和32nm的介孔，驗(yàn)證了該花粉形糖類載體的多孔性。

實(shí)施例十

本實(shí)施例提供了一種制備和測(cè)量花形載體顆粒吸附藥物分子前后孔結(jié)構(gòu)變化的方法，包括如下步驟：將50克噴霧干燥制備的不定形甘露醇微粒與800ml乙醇混合，攪拌15分鐘后過濾去除上清液，風(fēng)干的沉淀顆粒通過氣流分離器分選出中值粒徑為3微米的花形糖類細(xì)粉載體；隨后，將市售的沙丁胺醇溶于丙酮，用10份花形糖類細(xì)粉載體進(jìn)行60分鐘的溶液吸附，離心后風(fēng)干；用氣體吸附儀對(duì)吸附和未吸附沙丁胺醇的花形糖類細(xì)粉載體進(jìn)行測(cè)量，得出孔結(jié)構(gòu)變化表征數(shù)據(jù)。

圖10為本發(fā)明實(shí)施例十中制備的花粉形糖類載體在吸附藥物分子后的微、介孔結(jié)構(gòu)變化圖，如圖10所示，在吸附藥物分子后，花粉形糖類載體的微孔和介孔數(shù)有所下降，且bet孔表面積從60m²/g下降到了10m²/g，說明藥物分子被吸附在納米孔結(jié)構(gòu)中了。

值得說明的是，所述糖類粗粉載體和/或糖類細(xì)粉載體采用制備的花粉形糖類載體微粒，所述花粉形糖類載體微粒通過溶液重結(jié)晶過程制備，尺寸可控制在1-100μm，在此范圍對(duì)應(yīng)的bet孔表面積為10-60m²/g，表面粗糙，外觀類似花粉形（或描述為花形、花球形、糙面球形、毛球形、齒面顆粒等），切開顆粒觀察到內(nèi)部具有多孔結(jié)構(gòu)。

在實(shí)施例描述的溶液重結(jié)晶過程中，優(yōu)選采用的溶劑為乙醇（酒精），結(jié)晶析出的粉末微粒尺寸為1-100μm，在過濾后通過吹氣風(fēng)干，然后用氣流分離器分選出不同形貌和粒徑規(guī)格的粉末微粒，得到花粉形糖類載體微粒。應(yīng)當(dāng)說明的是，溶液重結(jié)晶即將非定形態(tài)（通過超飽和瞬間析出或噴霧干燥制備）的糖類物質(zhì)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，可選用多種不溶解糖類物質(zhì)的有機(jī)溶劑，考慮到低毒性和價(jià)格，優(yōu)選乙醇（酒精），穩(wěn)定后（15分鐘以上）分離獲得粉末微粒，根據(jù)《水熱結(jié)晶學(xué)》（施爾畏等著，科學(xué)出版社2004年出版）記載，粉末微粒的大小受結(jié)晶過程的濃度、溫度、攪拌速度等因素控制，具體條件參數(shù)在實(shí)施例中說明，且考慮到吸入劑載體設(shè)計(jì)，如前所述，糖類粗粉載體的尺寸為10-100μm、糖類細(xì)粉載體的尺寸為1-10μm。為防止過熱造成形貌變化，干燥粉末微粒優(yōu)選吹氣風(fēng)干，同時(shí)，不同形貌和粒徑規(guī)格的顆粒其隨氣體運(yùn)動(dòng)的慣性不同，氣流分離器用來分離得到所需的花粉形糖類載體微粒。

在實(shí)施例描述的三元混合過程中，首先，使用糖類細(xì)粉載體0-20份，有效藥物成分0.01-2份，混合或吸附時(shí)間為5-60分鐘；隨后，使用糖類粗粉載體0-20份，糖類細(xì)粉載體0-20份，混合或吸附時(shí)間為5-60分鐘；將上述有效藥物成分、糖類粗、細(xì)粉載體三元混合的時(shí)間為5-60分鐘。應(yīng)當(dāng)說明的是，糖類細(xì)粉載體可僅作為三元混合系統(tǒng)的調(diào)節(jié)物質(zhì)，也可作為藥物分子的吸附劑，每步的混合時(shí)間均在5-60分鐘，更短時(shí)間混合會(huì)造成混合不充分、聚集效果不好，混合時(shí)間過長(zhǎng)則會(huì)造成藥物和載體的解聚，也沒有必要。

對(duì)于實(shí)施例中使用的藥品和載體：一方面，所述的有效藥物成分為包括m-受體拮抗劑（優(yōu)選為噻托溴銨、溴化異丙托品）、β2-受體激動(dòng)劑（優(yōu)選為沙美特羅、沙丁胺醇）、皮質(zhì)激素劑（優(yōu)選為布地奈德、氟替卡松）、多肽及蛋白藥物（優(yōu)選胰高血糖素、胰島素、降鈣素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞刺激因子、脫氧核糖核酸酶、白蛋白）、氨基酸、福米特羅、羥丙茶堿、氟尼縮松、抗腫瘤藥物、二羥丙茶堿、倍氯米松、特布他林、氨茶堿、茶堿、酚丙喘寧、丙卡特羅、曲安縮松及其衍生物在內(nèi)的一種或多種混合藥物。應(yīng)當(dāng)說明的是，以上藥物均為干粉吸入劑中作為有效藥物成分的物質(zhì)，本發(fā)明所述的有效藥物成分包括但不限于以上舉例，以上藥物成分通過物理方式與載體混合，不涉及特殊要求的工藝，其中，m-受體拮抗劑（優(yōu)選為噻托溴銨、溴化異丙托品）、β2-受體激動(dòng)劑（優(yōu)選為沙美特羅、沙丁胺醇）、皮質(zhì)激素劑（優(yōu)選為布地奈德、氟替卡松）、氨基酸、福米特羅、羥丙茶堿、氟尼縮松、抗腫瘤藥物、二羥丙茶堿、倍氯米松、特布他林、氨茶堿、茶堿、酚丙喘寧、丙卡特羅、曲安縮松及其衍生物可通過在有機(jī)溶液中物理吸附法被細(xì)粉載體吸附，或物理研磨后直接混合，而多肽及蛋白藥物（優(yōu)選胰高血糖素、胰島素、降鈣素、多粘菌素、白介素、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞刺激因子、脫氧核糖核酸酶、白蛋白）由于不能用有機(jī)溶劑溶劑，只能采用物理研磨后直接混合的方式。另一方面，所述糖類細(xì)粉載體、所述糖類粗粉載體和所述花粉形糖類載體的材料為包括但不限于乳糖、棉子糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、赤蘚糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨醇、右旋糖苷、環(huán)糊精在內(nèi)的一種或多種可食用材料。應(yīng)當(dāng)說明的是，以上糖類物質(zhì)為干粉吸入劑中作為載體或藥物吸附載體的物質(zhì)，通過本發(fā)明所述的溶液重結(jié)晶過程制備得到對(duì)應(yīng)的花粉形糖類載體微粒，而乳糖是目前fda唯一授權(quán)安全載體，優(yōu)選采用乳糖作為載體，其他材料由于也是糖類物質(zhì)，也是可以作為藥用載體的，但還沒有相關(guān)批文出臺(tái)。

綜上，采用實(shí)施例提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的制備方法，通過溶液重結(jié)晶過程制備得到花粉形糖類載體微粒，利用三元混合系統(tǒng)穩(wěn)定藥物傳輸能力，制備得到的干粉吸入劑其氣體流動(dòng)性、穩(wěn)定性、藥效、實(shí)用性更佳。

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的使用方法作進(jìn)一步說明。

實(shí)施例十一

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的使用方法，包括如下步驟：將配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑裝入吸入器中，在進(jìn)一步實(shí)施方式中，使用吸入器吸入給藥時(shí)，每吸的單位給藥計(jì)量為10mg，給藥3次。

為驗(yàn)證給藥方法的實(shí)施例提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的功效，圖11為本發(fā)明實(shí)施例十一中配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑，對(duì)比配合常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑，在呼吸道模擬模型中的顆粒傳輸測(cè)試圖。

如圖11所示，在30l/min的吸入速度下，配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑更能隨氣體通過彎道，這時(shí)由于花粉形外貌和大的接觸面積使其在靠近呼吸道壁的時(shí)，受到更大的側(cè)風(fēng)壓力，從而改變行進(jìn)方向；而配合常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑則慣性較大，容易直接沖到呼吸道壁上，導(dǎo)致撞擊沉積，從而影響藥效。

實(shí)施例十二

本實(shí)施例提供了一種配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的使用方法，包括如下步驟：將制備的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑裝入吸入器用膠囊中，在進(jìn)一步實(shí)施方式中，使用吸入器吸入給藥時(shí)，每膠囊的單位給藥計(jì)量為50mg，給藥一次。

為驗(yàn)證本實(shí)施例給藥方法的實(shí)施例提供的配合花粉形糖類載體的干粉吸入劑的功效，圖12為本發(fā)明實(shí)施例十二中制備的配合常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑和配合粗、細(xì)粉花粉形糖類載體的干粉吸入劑在肺部模擬模型中的藥物沉積測(cè)試比對(duì)圖，及配合常規(guī)一水乳糖載體或花粉形載體的干粉吸入劑的sem掃描電鏡圖。

如圖12所示，配合細(xì)粉花粉形糖類載體的干粉吸入劑能更深入的進(jìn)入肺部，達(dá)到肺泡，其次是配合粗粉花粉形糖類載體的干粉吸入劑，而配合常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑由于具有更高的撞擊、沉降沉積的可能性，從而較難達(dá)到肺部深處；此外，sem掃描電鏡圖對(duì)比了配合常規(guī)一水乳糖載體或花形載體的干粉吸入劑的形貌，滿足本發(fā)明花粉形的外貌設(shè)定。

還需要說明的是，根據(jù)干粉吸入器的設(shè)計(jì)，有瓶裝型吸入器和膠囊型吸入器等品種，瓶裝型吸入器的給藥量受按壓噴霧量控制，膠囊型吸入器的給藥量受單位膠囊中裝載的粉末量控制，優(yōu)選的單位給藥計(jì)量為10-50mg，單次給藥量低于10mg則給藥太少，療效太低，需要多次給藥；單次給藥量高于50mg則每吸粉末量太多，容易造成浪費(fèi)和呼吸不適。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型，而并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求和說明書的范圍當(dāng)中。