相關(guān)申請的交叉引用本申請請求美國臨時申請no.62/031,811(2014年7月31日提交)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，將其全部內(nèi)容引入本文作為參考。該主題技術(shù)大體涉及肺部遞送非甾體抗炎藥(nsaid)，如阿司匹林或乙酰水楊酸的干粉制劑。該主題技術(shù)還大體上涉及通過吸入來遞送物質(zhì)(例如藥物)至肺以治療疾病的裝置和方法，所述疾病如缺血性或血栓栓塞事件，包括心血管疾病。
背景技術(shù)：
：治療劑的肺部遞送提供優(yōu)于其他遞送方式的多個優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括快速起效、患者自我給藥方便、能降低藥物副作用、易于通過吸入遞送、去除針等等。吸入療法能夠提供藥物遞送系統(tǒng)，其在住院或門診環(huán)境中易于使用，導(dǎo)致藥物作用非常快速地起效并產(chǎn)生最小的副作用。干粉吸入提供遞送精確和可重現(xiàn)劑量的藥物至肺脈管系統(tǒng)的可能性。telko等人drypowderinhalerformulation.respiratorycare50(9)：1209(2005)。干粉吸入制劑遇到的一個問題為它們歷來依靠乳糖摻合以使得給藥顆粒，所述顆粒小到足以被吸入但其自身不足以分散。這個過程不僅是低效的，且不適用于一些藥物。一些研究小組已經(jīng)通過研發(fā)干粉吸入器(dpi)制劑嘗試改善這些缺陷，所述干粉吸入器(dpi)制劑是可吸入和可分散的并因此不需要乳糖摻合。用于吸入療法的干粉制劑描述于sutton等人的美國專利no.5,993.805；platz等人的美國專利no.6,9216527；robinson等人的wo0000176；tarara等人的wo9916419；bot等人的wo0000215；hanes等人的美國專利no.5,855,913；和edwards等人的美國專利no.6,136,295和5,874,064。干粉吸入遞送的廣泛臨床應(yīng)用由于以下方面而受到限制：難以產(chǎn)生具有適當(dāng)粒度(particlesize)、顆粒密度和分散性的干粉、難以將所述干粉以干燥狀態(tài)儲存以及難以開發(fā)方便、手持的裝置，所述裝置有效地將待吸入的可吸入干顆粒分散在空氣中。此外，用于吸入遞送的干粉的粒度被以下事實(shí)固有地限制：越小的可吸入干顆粒越難分散在空氣中。盡管相比于麻煩的液體劑型和推進(jìn)劑驅(qū)動的制劑，干粉制劑提供了優(yōu)勢，但是所述干粉制劑很容易發(fā)生聚集且流動性低，這大大降低了分散性和基于干粉的吸入療法的效力。已知，例如，顆粒間的范德華相互作用和毛細(xì)管凝結(jié)作用有助于干顆粒的聚集。hickey，a.等人，factorsinfluencingthedispersionofdrypowdersasaerosols，pharmaceuticaltechnology，august，1994。為了克服顆粒間的附著力，batycky等人在美國專利no.7,182,961中教導(dǎo)了所謂“空氣動力學(xué)上輕的可吸入顆粒”的生產(chǎn)，所述顆粒具有大于5微米(μm)的體積中值幾何直徑(vmgd)，其是使用激光衍射儀，例如helos(由sympatec,princeton,n.j.制成)測量的。參見batycky等人，第7欄，第42-65行。另一種提高平均粒度小于10μm的可吸入顆粒的分散性的方法包括以總組合物的50重量％-99.9重量％的量加入水溶性多肽或加入合適的賦形劑(包括氨基酸賦形劑，例如亮氨酸)。eljamal等人，美國專利no.6,582,729。但是，這個方法減少了可使用固定量的粉末進(jìn)行遞送的活性劑的量。因此，需要增加量的干粉以達(dá)到預(yù)期的治療結(jié)果，例如，可能需要多次吸入和/或頻繁給藥。此外，其他方法涉及使用裝置，所述裝置在給藥過程中或在即將給藥前施加機(jī)械力(例如來自壓縮氣體的壓力)至所述小顆粒以破壞顆粒間的附著力。參見，例如，lewis等人的美國專利no.7,601,336、dickinson等人的美國專利no.6,737,044、ashurst等人的美國專利no.6,546,928或johnston等人的美國專利申請20090208582。盡管干粉制劑有優(yōu)點(diǎn)，但臨床上還沒有有效的乙酰水楊酸(阿司匹林)的干粉制劑。由于乙酰水楊酸治療心血管疾病且更通常為血栓栓塞(缺血性)疾病如中風(fēng)的已知有效性，仍然需要開發(fā)乙酰水楊酸的干粉制劑，其可有效且快速遞送乙酰水楊酸的劑量至痛苦的患者。乙酰水楊酸為抗血小板藥物，其抑制血小板前列腺素h合酶-1的環(huán)氧合酶活性且?guī)缀跬耆种蒲“瀹a(chǎn)生促血栓和促進(jìn)動脈粥樣硬化的血栓烷a2的能力。decaterina.clinicaluseofacetylsalicylicacidinischemicheatdisease:past,presentandfuture.curr.phar,des.18(33):5215-23(2012)。已清楚顯示用乙酰水楊酸的抗血小板治療減少嚴(yán)重血管事件的風(fēng)險。同上。乙酰水楊酸已顯示可用于治療急性缺血性中風(fēng)以及暫時缺血性事件。zhengming等人indicationsforearlyacetylsalicylicaciduseinacuteischemicstroke.stroke31:1240-1249(2000)；warlowcontroversiesinstroke:acetylsalicylicacidshouldbefirst-lineantiplatelettherapyinthesecondarypreventionofstroke.stroke33:2137-2138(2000)。然而，由于乙酰水楊酸的快速首過代謝，仍然需要提供非甾體抗炎藥(“nsaid”)如乙酰水楊酸的新的制劑，其適合肺部遞送且因此可避免首過代謝且避免胃腸副作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的組合物包含干粉，所述干粉包含nsaid，如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為活性成分。所述干粉包括干顆粒。該干顆?？蔀榭晌氲摹Ｔ摳深w粒的尺寸可不同，例如，幾何直徑(vmgd)為0.5μm至30μm?；蛘?，所述干粉可具有約20μm或更小的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)。任選地，顆粒的mmad可為0.5至10μm或1至10μm。在一個實(shí)施方案中，所述顆?？删哂幸韵铝６确植迹渲?0％的制劑包含mmad為約6μm或更小的顆粒，50％的制劑包含mmad為約3μm或更小的顆粒，且10％的制劑包含mmad為約1μm或更小的顆粒。所述干粉可包含具有不同尺寸的顆粒，例如，尺寸為20-30μm(較大)和5μm或更小(較小)的顆粒的混合物。當(dāng)給藥時，較小的顆粒可達(dá)到下呼吸道，而較大的顆粒將在上呼吸道被捕獲。該干粉組合物可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，如亮氨酸、檸檬酸鈉、麥芽糖糊精、甘露醇、月桂基硫酸鈉(sls)、乳糖、淀粉、和/或纖維素。該一種或多種賦形劑可存在的量為約5％至約90％重量。任選包含賦形劑。在一個實(shí)施方案中，所述nsaid(例如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽)提供于干粉制劑中，所述干粉制劑包含不同粒度顆粒的混合物，例如，(i)和(ii)的混合物：(i)具有平均幾何直徑(vmgd)和/或質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)約5μm或更小的顆粒，和(ii)具有平均幾何直徑(vmgd)和/或質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)為15μm或更大的顆粒。在一個實(shí)施方案中，所述組合物可包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。在其他實(shí)施方案中，所述組合物不含或基本上不含賦形劑。在一些實(shí)施方案中，所述組合物不含或基本上不含抗聚集賦形劑。在另一實(shí)施方案中，所述nsaid，如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)在約0.5μm至約10μm的范圍內(nèi)的干顆粒，其中所述干粉還包含一種或多種磷脂，其量為該干顆粒的約0.1％(w/w)至約10％(w/w)。所述顆?？删哂幸韵耺mad粒度分布，其中所述顆粒顯示：(i)dv90小于約20μm，dv50小于約7μm，且dv10小于約2μm；(ii)dv90小于約10μm，dv50小于約4μm，且dv10小于約1μm；(iii)dv90小于約6μm，dv50小于約3μm，且dv10小于約1μm；(iv)dv50小于約5μm，且dv10小于約2μm；或(v)dv50范圍為約2.5μm至約4μm，且dv10范圍為約0.8μm至約1.5μm。本發(fā)明組合物可包含乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其量大于該組合物的20％(w/w)，大于30％(w/w)，大于40％(w/w)，大于50％(w/w)，大于60％(w/w)，大于70％(w/w)，大于80％(w/w)，或大于90％(w/w)。本發(fā)明組合物的nsaid，如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，可為結(jié)晶或無定形的。該主題技術(shù)還涉及用于治療(例如，治療、預(yù)防或診斷)的干粉或干顆粒。該干顆?；蚋煞劭捎糜谥委?包括預(yù)防性處理，如預(yù)防或減少風(fēng)險)本文所述的心血管疾病(如血栓形成引起的)，和制備用于治療、預(yù)防或診斷心血管或血栓栓塞疾病(如血栓形成)的藥物。所述血栓栓塞事件可在缺血性事件發(fā)生的約5、10或15分鐘內(nèi)治療。該主題技術(shù)還提供用于治療(包括預(yù)防性處理或減少風(fēng)險)心血管疾病(如血栓形成)的藥物遞送系統(tǒng)。所述系統(tǒng)可包含：治療有效劑量的干粉形式的nsaid(如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽)；干粉吸入器，該干粉吸入器包括吸嘴(mouthpiece)、用于接受一定劑量所述nsaid(例如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽)的貯存器，以及用于使患者通過該吸嘴吸入可用劑量的乙酰水楊酸的致動構(gòu)件。在一個實(shí)施方案中，nsaid(如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽)的單次吸入劑量為約40mg或更小。在另一實(shí)施方案中，nsaid(如乙酰水楊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽)的單次吸入劑量為約30mg或更小。具體地，預(yù)期使用可吸入乙酰水楊酸的給藥方案將能夠以比口服給藥可能達(dá)到的速度更快的速度遞送藥學(xué)上相等水平的乙酰水楊酸至所述患者。所述干粉還可包含被藥學(xué)上可接受的賦形劑涂覆的顆粒。該藥學(xué)上可接受的賦形劑可為具有表面活性劑性質(zhì)的磷脂，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)或大豆卵磷脂，其量為約0.1％至約10％w/w或其量為約1％至約5％w/w。在一個實(shí)施方案中，干顆粒的dspc的重量百分比為5％w/w。在另一實(shí)施方案中，干顆粒的大豆卵磷脂的重量百分比為0.1％w/w.乙酰水楊酸的劑量(例如，單次吸入劑量)可存在的量為約5至約40mg。該制劑還可包含氯吡格雷。所述干粉可具有約75％至約95％的發(fā)射劑量。在一個實(shí)施方案中，該藥學(xué)上可接受的賦形劑為dspc，所述干粉基本上包含mmad范圍為約3至約4μm的干顆粒且所述發(fā)射劑量大于約90％。在該實(shí)施方案中，各階段ngi測試裝置中干粉產(chǎn)率的質(zhì)量百分比為，第1階段，約10％至約13％，第2階段，約20％至約23％，第3階段，約13％至約15％，和第4階段，約5％至約6％且細(xì)顆粒級分范圍為約45％至約55％。在另一實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑為大豆卵磷脂，該干粉基本上包含mmad范圍為約2.0至約3.0μm的干顆粒且該發(fā)射劑量范圍為約70％至約85％。在該實(shí)施方案中，各階段ngi測試裝置中干粉產(chǎn)率的質(zhì)量百分比為，第1階段，約5％至約10％，第2階段，約10％至約18％，第3階段，約15％至約20％，和第4階段，約10％至約15％且細(xì)顆粒級分范圍為約50％至約70％。附圖說明所附附圖，其被包括以提供對該主題技術(shù)的進(jìn)一步理解并被并入和構(gòu)成本說明書的一部分，描述了該主題技術(shù)的一些方面并與該說明書一起用于解釋該主題技術(shù)的原理。圖1是根據(jù)本文所公開的方法和系統(tǒng)的一些實(shí)施方式，使用干粉吸入器的患者的示意圖。圖2顯示了一般的干粉吸入器設(shè)備。圖3顯示了制劑3727的激光衍射數(shù)據(jù)。圖4顯示了制劑3734的激光衍射數(shù)據(jù)。圖5顯示了原始的、微粉化未涂布的和噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒的dsc熱分析圖。圖6顯示了微粉化未涂布的和噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒的tga。圖7a和7b顯示了基于ngi分析的噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒的粒度分布。圖7a：將2粒膠囊遞送至所述ngi；圖7b：將1粒膠囊遞送至所述ngi。圖8a和8b顯示了基于ngi分析的噴霧干燥的大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒的粒度分布。圖8a：將2粒膠囊遞送至所述ngi；圖8b：將1粒膠囊遞送至所述ngi。發(fā)明詳述1.引言血栓栓塞癥狀和事件血栓栓塞事件，例如心肌梗塞、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓性中風(fēng)等，可呈現(xiàn)出一類癥狀，其使得患者或臨床醫(yī)生要針對該事件提供初始療法或治療，即，立即，或在血栓栓塞事件發(fā)生的1、5、10或15分鐘內(nèi)。在一些情況下，可口服給藥81mg、低劑量、或“嬰兒”乙酰水楊酸或常規(guī)乙酰水楊酸(330mg)以提供對所述患者的初始治療。然而，口服給藥可能無法按需要快速起效以提供足夠的治療效果并因此，可能會導(dǎo)致較不優(yōu)選的結(jié)果。因此，該肺藥物遞送系統(tǒng)和相關(guān)方法或本發(fā)明提供了加速的且更有效的途徑和治療用以降低血栓栓塞事件的風(fēng)險和/或提供對血栓栓塞事件的治療。例如，一些實(shí)施方案提供了通過吸入，例如通過干粉吸入器(“dpi”)或計量吸入器(“mdi”)給藥非甾體抗炎藥(“nsaid”)的系統(tǒng)和方法。藥物的遞送機(jī)制藥物可以以不同的方式進(jìn)行口服給藥，例如液體、膠囊、片劑或咀嚼片?？诜緩绞亲畛Ｓ玫?，因?yàn)樗欠奖愕?、安全的且便宜的。但是，由于藥物通常移動通過消化道的方式，使得口服藥物遞送具有局限性。例如，當(dāng)藥物通過口服給藥時，它在口、胃和小腸中被吸收。在該藥物進(jìn)入血流前，它必須穿過腸壁并經(jīng)過肝臟。在該藥物穿過腸壁和肝臟時，其被代謝，這可能降低實(shí)際到達(dá)血流的藥物量。該藥物的代謝降低了藥物的生物利用度并且通常稱為“首過效應(yīng)”。由于所述首過效應(yīng)而損失的藥物分?jǐn)?shù)通常由在肝和腸壁中的吸收以及胃腸道的內(nèi)腔酶、腸壁酶、細(xì)菌酶和肝臟(肝)酶來決定。通常，對乙酰水楊酸的首過效應(yīng)顯著降低所給藥劑量的生物利用度。由于在胃中的酸性條件，乙酰水楊酸在胃和小腸上部中吸收。吸收后，乙酰水楊酸被代謝成乙酸和水楊酸鹽/酯(salicylate)。當(dāng)口服乙酰水楊酸時，由于所述首過效應(yīng)通常僅有三分之一到三分之二的劑量是生物可用的。通過吸入給藥的藥物也可能經(jīng)歷首過效應(yīng)。對于通過吸入給藥的藥物，較小的顆粒由經(jīng)鼻途徑開始，沿著氣管(windpipe，trachea)向下，并進(jìn)入肺中。所述顆粒的粒度可能對于該治療的整體療效而言是決定性的，即，無論它們是否經(jīng)受首過效應(yīng)。一旦進(jìn)入肺內(nèi)，這些顆粒被吸收到血流中。但是，在一部分到達(dá)肺的肺泡腔的藥物中，活性藥物成分(例如，乙酰水楊酸)將吸收至毛細(xì)血管內(nèi)并遞送至肺循環(huán)。這種物質(zhì)最初將經(jīng)由肺靜脈與含氧血一起循環(huán)回心臟，并然后將通過從左心室的輸出進(jìn)行系統(tǒng)分布。因此，一旦吸入該藥物，乙酰水楊酸相當(dāng)大的一部分將避免由于在肝中的加工而導(dǎo)致的首過效應(yīng)，其結(jié)果是在心臟區(qū)域中的乙酰水楊酸水平將高于通過現(xiàn)有技術(shù)的口服給藥方法可能達(dá)到的水平。很少有藥物通過吸入進(jìn)行給藥，因?yàn)樗胨幬锏膭┝亢瓦f送時限經(jīng)常難以測量。通常，這個方法用于給藥特定地作用于肺的藥物，例如在定量計量容器中的霧化的抗哮喘藥物，并用于給藥用于全身麻醉的氣體。在這種情況下，發(fā)明人已經(jīng)確定，能夠通過干粉裝置可再現(xiàn)地快速遞送乙酰水楊酸劑量。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用表面活性劑(例如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)或大豆卵磷脂)涂布所述藥物顆?？稍佻F(xiàn)地改善所述藥物從該干粉吸入器裝置中的遞送。乙酰水楊酸的藥代動力學(xué)乙酰水楊酸是水楊酸的乙?；问?。數(shù)以百萬計的人使用了乙酰水楊酸以實(shí)現(xiàn)所需效果，且許多人通常每日施用嬰兒劑量乙酰水楊酸。乙酰水楊酸的主要療效是削弱環(huán)加氧酶(具體為，cox1和cox2酶)的功能。通過抑制cox1，乙酰水楊酸能可逆地抑制血小板聚集，其降低了血塊的風(fēng)險。此外，該cox2酶的削弱可通過抑制前列腺素和血栓素來降低機(jī)體的炎癥、僵硬和疼痛。因此，處于心臟病發(fā)作、中風(fēng)或患有炎癥的高風(fēng)險個體經(jīng)常服用乙酰水楊酸以解決癥狀以及這些病癥的影響。如上所述，乙酰水楊酸可有效地降低這種心肌事件的可能并用如嬰兒劑量乙酰水楊酸那么小的劑量來降低疼痛和炎癥。但是，至少部分由于乙酰水楊酸對cox1的抑制，因此乙酰水楊酸可增加出血的風(fēng)險并導(dǎo)致?lián)p傷器官(例如胃和腸)，其可能是痛苦的。乙酰水楊酸的口服劑量通常遵循標(biāo)準(zhǔn)michaelis-menton動力學(xué)。給藥口服劑量后，水楊酸(乙酰水楊酸的主要代謝產(chǎn)物)的峰值血漿水平通常在約1-2個小時后得到，且乙酰水楊酸通常在給藥后1-2個小時內(nèi)無法檢測到。從gi道的吸收速率依賴于多個因素，包括劑型、是否存在食物、胃的ph以及其他因素，如年齡和體重。干粉吸入器技術(shù)乙酰水楊酸的口服遞送可產(chǎn)生損傷胃壁的風(fēng)險，從而導(dǎo)致疼痛、消化不良和高出血風(fēng)險。此外，在可能導(dǎo)致血栓栓塞事件的緊急情況下通常難以口服給藥。例如，所述患者可能正經(jīng)歷嘔吐或由于其它原因而無法口服攝取藥物，例如，患有中風(fēng)。此外，可能不希望口服給藥，因?yàn)樵撍幬餆o法立即達(dá)到全身血流，從而延遲了該藥物的重要作用。即使如此，由于在肝和腸中的首過效應(yīng)，達(dá)到體循環(huán)的藥物的量也比所給藥的量小得多。本文所述的替代給藥途徑避免了這些不希望的副作用。在緊急情況的初期階段通過吸入遞送藥物也可提供針對一些醫(yī)學(xué)病癥的速效、有效形式的初步治療。例如，在一實(shí)施方案中，一旦接收到嚴(yán)重血栓栓塞事件的癥狀的陳述，可通過dpi向患者給藥治療量的nsaid。所述nsaid可解決與該醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)的問題或提供針對該醫(yī)學(xué)病癥的初始治療。但是，通常將藥物的干粉吸入限制為小于1毫克的劑量。在顆粒工程方面的最新進(jìn)展，特別是技術(shù)的發(fā)展，使得能夠在單一致動下遞送更大量的干粉至肺。參見davide.geller，m.d.等人，developmentofaninhaleddry-powderformulationoftobramycinusingpulmospheretmtechnology,jaerosolmedpulmdrugdeliv.2011august；24(4)，第175-82頁。在該出版物中，112mg妥布霉素的劑量(在四粒膠囊中)通過pulmospherestm進(jìn)行有效遞送。身體包括各種顆粒過濾器，其限制所吸入的藥物的效力。例如，口咽傾向于防止直徑大于5μm的顆粒通過。但是，為了到達(dá)肺泡，顆粒必須具有約1μm至約5μm的粒度。因此，公開了制備和使用可吸入的乙酰水楊酸顆粒，其中值幾何直徑為約1μm至約5μm，且在一些實(shí)施方案中，中值幾何直徑約1.7μm至約2.7μm。一般而言，約1μm至約3μm的粒度在吸入后有效地沉積于肺泡腔。落入這一粒度范圍內(nèi)的這部分藥物制劑通常被稱為細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(fineparticlefraction，fpf)且當(dāng)產(chǎn)生可吸入藥物制劑時最需要較高的fpf。在一些情況下，本發(fā)明中的fpf的范圍可為約20％至約90％或甚至更高，其取決于多個因素，包括用于微粉化所述乙酰水楊酸的方法以及任選的賦形劑，其可包含在該制劑中以調(diào)節(jié)空氣動力學(xué)表現(xiàn)。在其他藥物中觀察到類似的結(jié)果，例如藥物活性蛋白，例如胰島素。在胰島素的情況下，通過吸入進(jìn)行遞送相比于通過注射的遞送不僅提供顯著更高的峰值血漿水平(近兩倍)，而且在體循環(huán)中顯著更加快速地出現(xiàn)所述分子(若吸入，則不到30分鐘，而若注射，約90分鐘)(technology:aplatformforinhaledproteintherapeutics,inpulmonarydelivery:innovativetechnologiesbreathingnewlifeintoinhalabletherapeutics,availableonlineathttp://www.ondrugdelivery.com,第8-11頁)。迄今為止，通過干粉吸入器單次劑量使用乙酰水楊酸并沒有取代傳統(tǒng)日常使用nsaid(例如嬰兒乙酰水楊酸)或緊急使用nsaid作為用于血栓栓塞事件的癥狀的預(yù)防性護(hù)理。因此，在一個實(shí)施方案中，該方法提供了通過干粉吸入給藥nsaid的方法，其量小于嬰兒乙酰水楊酸的劑量(例如，小于81mg)。因此，治療疾病(例如，通過降低血栓栓塞事件的風(fēng)險)的方法包括通過dpi或mdi給藥nsaid，例如水楊酸鹽/酯。例如，所述方法可包括通過dpi或mdi給藥乙酰水楊酸。所給藥的劑量(例如，單一劑量)可小于25mg乙酰水楊酸。此外，在不同實(shí)施方案中，所給藥的劑量(例如，單一劑量)可小于20mg乙酰水楊酸。所給藥的劑量(例如，單一劑量)可小于15mg乙酰水楊酸，小于12mg乙酰水楊酸，小于10mg乙酰水楊酸，小于8mg乙酰水楊酸，小于5mg乙酰水楊酸或小于2mg乙酰水楊酸。在其它實(shí)施方案中，乙酰水楊酸的劑量(例如，單一劑量)可為約2mg至約30mg，約4mg至約25mg乙酰水楊酸，約6mg至約20mg乙酰水楊酸，約8mg至約15mg乙酰水楊酸，約10mg至約13mg乙酰水楊酸，約1mg，約2mg，約3mg，約4mg，約5mg，約6mg，約7mg，約8mg，約9mg，約10mg，約11mg，約12mg，約13mg，約14mg，約15mg，約16mg，約17mg，約18mg，約19mg，或約20mg乙酰水楊酸。這種劑量當(dāng)相比于約81mg至約325mg的典型劑量時可提供生物等效劑量，同時顯示了極少的不良副作用。因此，nsaid，例如乙酰水楊酸，可通過dpi或mdi以單一劑量或多重劑量進(jìn)行給藥，所述單一劑量或多重劑量比傳統(tǒng)的乙酰水楊酸遞送的口服劑量要低得多，其可提供等效治療，同時傾向于避免與一些nsaid(例如乙酰水楊酸)相關(guān)的不良副作用。此外，也提供了施用這種治療的系統(tǒng)(設(shè)備)?？蓪⑺鰊said，具體為乙酰水楊酸，配制以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑，其相比于現(xiàn)有技術(shù)的給藥方法有效地改善空氣動力學(xué)表現(xiàn)、生物利用度和/或藥物代謝動力學(xué)。所述dpi或mdi裝置可具有吸嘴和致動構(gòu)件，其用于使患者能夠通過吸入獲得所述nsaid以降低所述血栓栓塞事件的風(fēng)險。例如，提供了降低血栓栓塞事件風(fēng)險的方法且可包括通過干粉吸入器給藥一定劑量的非甾體抗炎藥。該劑量可有效地降低受試者血栓栓塞事件的風(fēng)險。所述干粉吸入器可具有吸嘴和致動構(gòu)件，其用于使患者能夠通過吸入獲得一定劑量的所述非甾體抗炎藥以降低所述血栓栓塞事件的風(fēng)險。還可提供藥物遞送系統(tǒng)，其用于治療疾病，例如，通過降低血栓栓塞(缺血性)事件的風(fēng)險。該系統(tǒng)可包括一定劑量的粉末形式的非甾體抗炎藥。該劑量可有效地降低患者血栓栓塞事件的風(fēng)險。所述系統(tǒng)也可包括干粉吸入器。所述干粉吸入器可具有吸嘴、用于接受一定劑量所述非甾體抗炎藥的貯存器以及致動構(gòu)件，其用于使患者能夠通過所述吸嘴吸入一定劑量的所述非甾體抗炎藥。該血栓栓塞事件可為心肌梗塞、深部靜脈血栓形成、肺栓塞或血栓性中風(fēng)?？身憫?yīng)于血栓栓塞事件的癥狀將所述非甾體抗炎藥的劑量作為初步治療進(jìn)行給藥。所述非甾體抗炎藥可為乙酰水楊酸且可以單一劑量或多重劑量給藥，例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多劑量。2.定義術(shù)語“干粉”是指組合物含有細(xì)分散的可吸入干顆粒，其能夠分散在吸入裝置中并隨后由受試者吸入。這種干粉或干顆?？珊兄炼嗉s15％的水或其他溶劑或基本上不含水或其他溶劑或?yàn)闊o水的。術(shù)語“干顆?！笔侵缚晌腩w粒，其可含有最多約15％的水或其他溶劑或基本上不含水或其他溶劑或?yàn)闊o水的。術(shù)語“可吸入”是指干顆?；蚋煞郏溥m用于通過吸入遞送至受試者的呼吸道(例如，肺部遞送)。可吸入干粉或干顆?？删哂行∮诩s20μm，小于約15μm，小于約10μm，小于約5μm，或更小的質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)。術(shù)語“可分散的”描述了將被驅(qū)散成可吸入氣霧劑的干粉或干顆粒的特性。干粉或干顆粒的分散性在本文中表達(dá)為在1巴的分散(即，穩(wěn)壓器)壓力測量的體積中值幾何直徑(vmgd)除以在4巴的分散(即，穩(wěn)壓器)壓力測量的vmgd的商，或者在0.5巴的vmgd除以在4巴的vmgd的商，正如helos/rodos所測量的。這些商在本文中分別被稱為“1/4巴”和“0.5/4巴”，且分散性與低商相關(guān)。例如，1/4巴是指在約1巴從rodos干粉分散器(或等效技術(shù))的孔口發(fā)射的可吸入干顆?；蚍勰┑膙mgd(正如helos或其他激光衍射系統(tǒng)所測量的)除以在4巴由helos/rodos測量的相同可吸入干顆?；蚍勰┑膙mgd。因此，高度分散的干粉或干顆粒將具有接近1.0的1/4巴或0.5/4巴的比率。高度分散的粉末具有較低的結(jié)塊、聚集或凝集趨勢和/或，如果結(jié)塊、聚集或凝集，隨著它們從吸入器中發(fā)射并被所述受試者吸入，其很容易地分散或去-結(jié)塊(de-agglomerated)。分散性也可通過測量作為流速函數(shù)的從吸入器中發(fā)射的尺寸進(jìn)行評估。術(shù)語“發(fā)射劑量”或“ed”是指在噴射或分散事件后從合適的吸入器裝置中遞送藥物制劑的指示。更具體地，對于干粉制劑，所述ed是脫離單位劑量包裝且離開吸入器裝置的吸嘴的粉末的百分比量度。所述ed被定義為通過吸入器裝置遞送的劑量與額定劑量(即，噴射前置于合適吸入器裝置中的每單位劑量的粉末的質(zhì)量)的比率。所述ed是實(shí)驗(yàn)測量的參數(shù)，且可使用uspsection601氣霧劑，定量吸入器和干粉吸入器，delivered-doseuniformity，samplingthedelivereddosefromdrypowderinhalers，unitedstatespharmacopeiaconvention，rockville，md，13threvision,222-225,2007的方法進(jìn)行測量。這個方法利用體外裝置，其被設(shè)定以模仿患者用藥。術(shù)語“fpf(<5.6)”、“fpf(<5.6μm)”和“小于5.6μm的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)”是指干顆粒樣品的具有小于5.6μm的空氣動力學(xué)直徑的分?jǐn)?shù)。例如，fpf(<5.6)可通過以下方法測定：將在第一級(階段，stage)沉降的可吸入干顆粒和在二級瓦解andersen級聯(lián)沖擊器(aci)的收集過濾器上沉降的可吸入干顆粒的質(zhì)量除以稱入用于遞送至該儀器的膠囊中的可吸入干顆粒的質(zhì)量。這個參數(shù)也可被確定為“fpf_td(<5.6)”，其中td是指總劑量。類似的測量可使用8級aci進(jìn)行。所述8級aci截止值在標(biāo)準(zhǔn)60l/min流速下是不同的，但所述fpf_td(<5.6)可從8級完整數(shù)據(jù)集外推。所述8級aci結(jié)果也可通過usp方法計算，所述方法使用的是在aci中收集的劑量而不是在該膠囊中用于確定fpf的劑量。術(shù)語“fpf(<3.4)”、“fpf(<3.4μm)”和“小于3.4μm的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)”是指可吸入干顆粒的具有小于3.4μm的空氣動力學(xué)直徑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。例如，fpf(<3.4)可通過以下方法確定：將在二級瓦解aci的收集過濾器上沉淀的可吸入干顆粒的質(zhì)量除以稱入用于遞送至該儀器的膠囊中的可吸入干顆粒的總質(zhì)量。這個參數(shù)也可被定義為“fpf_td(<3.4)”，其中td是指總劑量。類似的測量可使用8級aci進(jìn)行。所述8級aci結(jié)果也可通過usp方法計算，所述方法使用的是在aci中收集的劑量而不是在該膠囊中用于確定fpf的劑量。本文所用術(shù)語“fpf(<5.0)”、“fpf(<5.0μm)”和“小于5.0μm的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)”是指可吸入干顆粒的具有小于5.0μm的空氣動力學(xué)直徑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。例如，fpf(<5.0)可使用8級aci在標(biāo)準(zhǔn)60l/min流速下通過從8級完整數(shù)據(jù)集外推進(jìn)行測定。這個參數(shù)也可被定義為“fpf_td(<5.0)”，其中td是指總劑量。3.非甾體抗炎藥(nsaid)nsaid，例如乙酰水楊酸，可提供各種有益效果并有助于降低心血管疾病(例如血栓形成)的風(fēng)險。但是，傳統(tǒng)上在臨床環(huán)境中nsaid(例如乙酰水楊酸)的使用被限制于口服給藥?？诜o藥乙酰水楊酸，例如，可由于在腸和肝臟中的首過效應(yīng)而導(dǎo)致大約2/3的口服劑量損失或失活。盡管該劑量的三分之一到達(dá)全身血流并提供所需效果，但是由于全劑量產(chǎn)生的不良副作用通常阻礙患者定期或每日使用乙酰水楊酸。此外，在許多情況下，例如在緊急情況下，口服給藥nsaid，例如乙酰水楊酸，可能是不適當(dāng)?shù)?，因?yàn)樗赡苄枰荛L時間才能起效。根據(jù)本文公開的一些實(shí)施方案中的至少一個方面認(rèn)識到：可實(shí)施替代的給藥方法和系統(tǒng)，其采用更低的劑量并提供更直接的遞送機(jī)制到達(dá)全身血流。因此，本發(fā)明的方法和系統(tǒng)使得在常規(guī)基礎(chǔ)和緊急情況下實(shí)現(xiàn)nsaid(例如乙酰水楊酸)的有益效果，同時最大限度地降低與使用nsaid相關(guān)的現(xiàn)有缺點(diǎn)。各種研究已經(jīng)確定，乙酰水楊酸具有顯著降低心肌梗塞風(fēng)險的作用。這些研究使用了325mg的乙酰水楊酸劑量。但是，這些研究是基于他們對口服給藥乙酰水楊酸的發(fā)現(xiàn)且并沒有建議dpi或mdi給藥。盡管已經(jīng)開發(fā)了乙酰水楊酸的吸入式干粉制劑，但是報道中指出，所述制劑在臨床上不可行，因?yàn)殡y以通過肺部遞送干粉來滿足乙酰水楊酸的高劑量需求(對于低劑量預(yù)防冠狀血管事件和中風(fēng)而言是約80mg/天，而對于疼痛或發(fā)熱的患者而言至少300mg/天)。此外，這些報道認(rèn)為，干粉對于肺的不良影響(例如咳嗽)無法避免，除非在單次呼吸中的該劑量小于十分之幾毫克。因此，現(xiàn)有的教導(dǎo)暗示：使用dpi(或mdi)將無法或難以滿足較高的乙酰水楊酸劑量需求。最后，當(dāng)通過吸入而不是口服遞送乙酰水楊酸時，在哮喘患者中可能存在較高的乙酰水楊酸不耐受發(fā)生率。在干粉吸入器(dpi)遞送中使用納米顆粒的藥物并不簡單。由于納米顆粒的藥物尺寸小，因此直接吸入納米顆粒的藥物是不可行的。所述納米尺寸導(dǎo)致所述納米顆粒的藥物大部分從肺中呼出，而不發(fā)生在肺中的任何沉積。此外，由于小尺寸產(chǎn)生的嚴(yán)重的聚集問題使得它們的物理搬運(yùn)難以進(jìn)行dpi遞送。因此，研發(fā)了納米顆粒的藥物的“大的中空載體顆?！庇糜谝恍┧幬锏姆尾窟f送。參見hadinoto等人，drugreleasestudyoflargehollownanoparticulateaggregatescarrierparticlesforpulmonarydelivery,internationaljournalofpharmaceutics341(2007)195-20。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)提供了用于通過dpi給藥少量的nsaid，例如低劑量的乙酰水楊酸來治療(包括預(yù)防性治療或降低風(fēng)險)疾病，例如，治療心血管疾病(例如血栓形成)的方法和系統(tǒng)。該劑量可以比嬰兒乙酰水楊酸的劑量低得多(例如，低于81mg)。所給藥的劑量可少于約40mg的乙酰水楊酸。所給藥劑量可少于25mg的乙酰水楊酸。此外，所給藥劑量可少于20mg的乙酰水楊酸。所給藥劑量可少于15mg的乙酰水楊酸。所給藥劑量也可少于12mg的乙酰水楊酸。所給藥劑量可少于10mg的乙酰水楊酸。此外，所給藥劑量可少于8mg的乙酰水楊酸。所給藥劑量可少于5mg的乙酰水楊酸。在一些實(shí)施方案中，所給藥劑量可少于2mg的乙酰水楊酸。例如，該劑量可為約1mg至約40mg。在不同實(shí)施方案中，該劑量可為約4mg至約25mg乙酰水楊酸，約6mg至約20mg乙酰水楊酸，約8mg至約15mg乙酰水楊酸，約10mg至約13mg乙酰水楊酸或約1mg，約2mg，約3mg，約4mg，約5mg，約6mg，約7mg，約8mg，約9mg，約10mg，約11mg，約12mg，約13mg，約14mg，約15mg，約16mg，約17mg，約18mg，約19mg，或約20mg乙酰水楊酸?；蛘?，乙酰水楊酸的劑量可小于約80mg，約1mg至約75mg，約2mg至約60mg，約5mg至約40mg，約10mg至約30mg，約12mg至約25mg，約15mg至約20mg，約60mg至約95mg，約50mg至約100mg，約50mg至約80mg，約40mg至約80mg，約20mg至約30mg，約30mg至約40mg，約40mg至約50mg，約50mg至約60mg，約60mg至約70mg，約70mg至約80mg，約80mg至約90mg，或約90mg至約100mg。當(dāng)相比于81mg至約325mg的典型劑量時，這種劑量可提供生物等效劑量的乙酰水楊酸，同時表現(xiàn)出很少的不良副作用。在一些實(shí)施方案中，nsaid可用于各種方法和系統(tǒng)中。在一些實(shí)施方案中，nsaid可包括水楊酸鹽/酯，即，水楊酸的鹽和酯，其具有抗血小板作用。此外，nsaid也可包括下表1中列出的一或多個化合物。表1：nsaid的實(shí)例也可使用其他替代品來替代nsaid。這種替代品包括波立維(氯吡格雷)、cox-2抑制劑、其他補(bǔ)救藥物，例如納豆菌酵素(一種酶(ec3.4.21.62，其是從一種被稱為納豆的日本食物中提取并純化的))。此外，在一些實(shí)施方案中也可使用提供不同有益效果的其他藥物，所述有益效果例如為有效降低患者心血管疾病(例如血栓形成)的風(fēng)險。因此，所述方法和系統(tǒng)的討論應(yīng)廣泛適用于這些各種替代方案，但是出于討論的目的，本發(fā)明通常指的是乙酰水楊酸。應(yīng)理解，涉及乙酰水楊酸的方法、效果、藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)以及其他因素可同樣適用于其他nsaid。4.干粉和干顆粒該主題技術(shù)的干顆粒為可分散的。所述干顆粒的尺寸可用各種本領(lǐng)域常規(guī)的方式進(jìn)行表述，例如，細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(fpf)、體積中值幾何直徑(vmgd)或質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)。該主題技術(shù)的干顆?？删哂屑s10μm或更小(例如，約0.1μm至約10μm)的vmgd，如通過helos/rodos在1.0巴所測定的。優(yōu)選地，該主題技術(shù)的干顆粒具有的vmgd為約9μm或更小(例如，約0.1μm至約9μm)，約8μm或更小(例如，約0.1μm至約8μm)，約7μm或更小(例如，約0.1μm至約7μm)，約6μm或更小(例如，約0.1μm至約6μm)，約5μm或更小(例如，小于5μm，約0.1μm至約5μm)，約4μm或更小(例如，0.1μm至約4μm)，約3μm或更小(例如，0.1μm至約3μm)，約2μm或更小(例如，0.1μm至約2μm)，約1μm或更小(例如，0.1μm至約1μm)，約0.5μm至約6μm，約0.5μm至約5μm，約0.5μm至約4μm，約0.5μm至約3μm，或約0.5μm至約2μm，如通過helos/rodos在1.0巴所測定的。在一個示例性實(shí)施方案中，該主題技術(shù)的干顆粒具有約1.3至約1.7μm的vmgd，正如通過helos/rodos在1.0巴所測定的。在另一示例性實(shí)施方案中，該主題技術(shù)的干顆粒具有約0.5μm至約2μm的vmgd，正如通過helos/rodos在1.0巴所測定的?；蛘撸摳深w?？删哂屑s30μm或更小(例如，約5μm至約30μm)的vmgd，正如通過helos/rodos在1.0巴所測定的。優(yōu)選地，該主題技術(shù)的干顆粒具有約25μm或更小(例如，約5μm至約25μm)，約20μm或更小(例如，約5μm至約20μm)，約15μm或更小(例如，約5μm至約15μm)，約12μm或更小(例如，約5μm至約12μm)，約10μm或更小(例如，約5μm至約10μm)，或約8μm或更小(例如，6μm至約8μm)的vmgd，正如通過helos/rodos在1.0巴所測定的。該干粉可包含具有不同尺寸的顆?；旌衔铩Ｔ摽晌敫深w?？删哂械膍mad為約10μm或更小，如mmad為約0.5μm至約10μm。優(yōu)選地，該主題技術(shù)的干顆粒具有的mmad為約5μm或更小(例如約0.5μm至約5μm，優(yōu)選約1μm至約5μm)，約4μm或更小(例如，約1μm至約4μm)，約3.8μm或更小(例如約1μm至約3.8μm)，約3.5μm或更小(例如約1μm至約3.5μm)，約3.2μm或更小(例如約1μm至約3.2μm)，約3μm或更小(例如約1μm至約3.0μm)，約2.8μm或更小(例如約1μm至約2.8μm)，約2.2μm或更小(例如約1μm至約2.2μm)，約2.0μm或更小(例如約1μm至約2.0μm)或約1.8μm或更小(例如約1微米至約1.8μm)?；蛘?，該主題技術(shù)的干粉和干顆粒具有至少約20％、至少約30％、至少約35％、優(yōu)選至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約60％、至少約65％或至少約70％的小于5.0μm的fpf(fpf_td<5.0μm)?；蛘呋虼送猓撝黝}技術(shù)的干粉和干顆粒具有至少約45％，至少約50％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少約80％或至少約85％的小于5.0μm發(fā)射劑量的fpf(fpf_ed<5.0μm)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的干粉和干顆?？删哂兄辽偌s20％、至少約30％、至少約40％，優(yōu)選至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％或至少約70％的小于約5.6μm的fpf(fpf<5.6μm)。在第三實(shí)施方案中，本發(fā)明的干粉和干顆?？删哂兄辽偌s20％，優(yōu)選至少約25％、至少約30％、至少約35％、至少約40％、至少約45％、至少約50％或至少約55％的小于約3.4μm的fpf(fpf<3.4μm)。所述干粉和干顆粒可具有的振實(shí)密度為約0.1g/cm3至約1.0g/cm3。例如，該小的和可分散的干顆粒具有的振實(shí)密度為約0.1g/cm3至約0.9g/cm3，約0.2g/cm3至約0.9g/cm3，約0.2g/cm3至約0.9g/cm3，約0.3g/cm3至約0.9g/cm3，約0.4g/cm3至約0.9g/cm3，約0.5g/cm3至約0.9g/cm3，或約0.5g/cm3至約0.8g/cm3，大于約0.4g/cc，大于約0.5g/cc，大于約0.6g/cc，大于約0.7g/cc，約0.1g/cm3至約0.8g/cm3，約0.1g/cm3至約0.7g/cm3，約0.1g/cm3至約0.6g/cm3，約0.1g/cm3至約0.5g/cm3，約0.1g/cm3至約0.4g/cm3，約0.1g/cm3至約0.3g/cm3，小于0.3g/cm3。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，振實(shí)密度為大于約0.4g/cm3；在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，振實(shí)密度大于約0.5g/cm3?；蛘撸駥?shí)密度可小于約0.4g/cm3。該干粉和干顆粒可具有的水或溶劑含量小于干顆粒的約15％重量。例如，該干顆?？删哂械乃蛉軇┖啃∮诩s15％重量，小于約13％重量，小于約11.5％重量，小于約10％重量，小于約9％重量，小于約8％重量，小于約7％重量，小于約6％重量，小于約5％重量，小于約4％重量，小于約3％重量，小于約2％重量，小于約1％重量或?yàn)闊o水的。在另一實(shí)施方案中，該主題技術(shù)的干顆?？删哂械乃蛉軇┖繛樾∮诩s6％且大于約1％，小于約5.5％且大于約1.5％，小于約5％且大于約2％，約2％，約2.5％，約3％，約3.5％，約4％，約4.5％約5％。根據(jù)具體應(yīng)用，本發(fā)明組合物(例如，本發(fā)明干粉或干顆粒)可在組合物中包含低或高百分比的活性成分。例如，該干顆?？砂?％或更多，5％或更多，10％或更多，15％或更多，20％或更多，25％或更多，30％或更多，35％或更多，40％或更多，50％或更多，60％或更多，70％或更多，75％或更多，80％或更多，85％或更多，90％或更多，95％或更多，約30％至約99％，約40％至約99％，約50％至約99％，約60％至約99％，約70％至約99％，約80％至約99％，約40％至約95％，或約50％)至約95％(重量百分比，w/w)的活性成分(例如，乙酰水楊酸)。5.干粉遞送盡管肺泡主要功能是將二氧化碳轉(zhuǎn)換成氧，但是肺泡也產(chǎn)生酶。因此，所吸入的物質(zhì)，例如病原體、藥物或其他化學(xué)品，可在肺泡中加工。通過肺毛細(xì)血管和上皮吸收經(jīng)由dpi或mdi給藥的nsaid可提供即刻的有效治療以解決血栓栓塞事件的癥狀。通過干粉吸入器進(jìn)行的肺部給藥可避免由于口服給藥nsaid(例如乙酰水楊酸)引起的大量首過效應(yīng)。此外，迄今為止沒有任何教導(dǎo)或建議是關(guān)于干粉遞送nsaid(例如乙酰水楊酸)的藥物代謝動力學(xué)的，也沒有任何教導(dǎo)或建議是關(guān)于隨著藥物遇到肺毛細(xì)血管的內(nèi)皮組織后可能的藥物代謝或失活。參考圖1，在干粉吸入技術(shù)中，患者可使用干粉吸入器10來吸入藥物(例如nsaid)的粉末制劑。所述劑量有效降低患者血栓栓塞事件的風(fēng)險。肺是一個高效過濾器，且通常只允許具有小于5μm粒度的顆粒進(jìn)入。在此，在所述藥物進(jìn)入支氣管主分支20后，所述藥物將進(jìn)入各肺22、24。然后該藥物可穿過支氣管樹26、28直至到達(dá)肺22、24中的單個肺泡30。因此，所述干粉吸入器10可允許患者自主給藥一定劑量的具有約1μm至約5μm粒度的顆粒?；蛘?，所述粒度可為約2μm至約4μm。各種類型的吸入器可用于使用dpi或mdi遞送系統(tǒng)來提供藥物。所給藥的劑量可有效地降低患者血栓栓塞事件的風(fēng)險。例如，所述干粉吸入器10可包括吸嘴、用于接收nsaid的貯存器以及用于使患者能通過吸嘴吸入所述nsaid的致動構(gòu)件。例如，圖2示出了一般的干粉吸入器設(shè)備。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)可適用于與任何dpi或mdi設(shè)備一起使用，包括，但不限于或plastiape、cdmhaler(參見,http://www.nationaljewish.org/healthinfo/medications/devices/dry-powder)。在呼吸過程中，肺通常持續(xù)暴露于存在于環(huán)境中的各種粒度的材料。這可包括花粉(20-90μm)、細(xì)菌(0.2-200μm)和煙霧顆粒(0.01-1μm)。特定顆粒的沉積取決于許多因素，包括顆粒的粒度和密度，以及進(jìn)出肺的空氣的流速，以及顆粒在呼吸系統(tǒng)中的停留時間。此外，人體具有完善的系統(tǒng)以抵御一些所吸入物質(zhì)帶來的不良作用，包括例如吞噬作用這樣的過程。因此，當(dāng)設(shè)計用于通過吸入遞送藥物化合物的系統(tǒng)和方法時，一個待考慮的因素是粒度對藥物顆粒在吸入后可能沉積在呼吸道的位置的影響。進(jìn)入到肺中的顆粒由于撞擊、沉降和擴(kuò)散沿著呼吸道的路徑沉積。通常，在空氣流中的顆粒的性態(tài)可通過空氣動力學(xué)直徑進(jìn)行描述，如本文詳盡描述的。正如在空氣動力學(xué)中的雷諾值的概念，兩種具有相同空氣動力學(xué)直徑的顆粒，無論它們實(shí)際的幾何(即，物理)尺寸，在氣流中都將表現(xiàn)為基本相同。先前已經(jīng)證明，粒度或空氣動力學(xué)直徑，顯著影響顆粒在吸入后最可能沉積在呼吸系統(tǒng)中的位置。例如，heyder等人(j.aerosol.sci.17，811-825，1986)研究了粒度在5nm至15μm的顆粒在呼吸道中的沉積。他們的研究表明，空氣動力學(xué)直徑大于5μm的顆粒主要是由于在口腔和上呼吸道中的慣性撞擊沉積的。更小的顆粒(空氣動力學(xué)直徑范圍是1-5μm)由于撞擊和沉降沉積在肺的更深處，而極小的顆粒(空氣動力學(xué)直徑<1μm)主要保持懸浮在空氣流中并被呼出。其他人已獲得了類似的結(jié)果，這表明對于遞送藥物至肺，中值空氣動力學(xué)直徑約2μm的顆粒更可能有效地沉積在肺泡腔，其沉積部分達(dá)到該遞送顆粒劑量的90％(byron，1986，j.pharm.sci.75(5)，433-438)。相反地，當(dāng)顆粒具有的中值空氣動力學(xué)直徑范圍在5-10μm時，僅有約10％的遞送劑量將沉積在肺泡中，約40％沉積在氣道中，以及剩余的沉積在口腔和咽中。當(dāng)中值空氣動力學(xué)直徑是15μm或更大時，顆粒主要沉積在口腔和咽中。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)提供了用于提供治療有效量的nsaid以降低血栓栓塞事件風(fēng)險的裝置和方法。如上文所討論，所述一般方法是通過吸入器來遞送藥學(xué)上可接受的粉末形式的nsaid(例如，乙酰水楊酸，和/或其衍生物)。如上文所討論，有一個總的趨勢，即隨著粒度的減小，顆粒在肺泡腔的沉積增加。對于納米顆粒分布的研究表明，對于肺泡沉積以及最小化肺的吞噬作用而言，希望具有<100nm粒度的吸入納米顆粒(hoet等人，2004，j.nanbiotechnol.2，10.1186/1477-3155-2-12)。相比于較粗的制劑，納米顆粒在活性化合物的分散以及最終吸收速率方面可提供額外的優(yōu)點(diǎn)，其中最明顯的是，較小的顆粒比較大的顆粒更趨于分散且溶解更快。關(guān)于粒度分布(psd)，本發(fā)明組合物可包含具有相同(或類似)粒度分布的顆粒，或具有不同粒度分布的顆粒。本發(fā)明組合物的顆粒尺寸可具有單模態(tài)、雙重模態(tài)或多重模態(tài)分布。因此，本發(fā)明組合物可產(chǎn)生單模態(tài)、雙重模態(tài)或多重模態(tài)吸收。換句話說，本發(fā)明組合物的給藥可導(dǎo)致單模態(tài)、雙重模態(tài)或多重模態(tài)的濃度-時間曲線。例如，本發(fā)明組合物可包含以下的一組、兩組或三組：中值空氣動力學(xué)直徑范圍為約1μm至約5μm的顆粒，中值空氣動力學(xué)直徑范圍為約5μm至約15μm的顆粒，和中值空氣動力學(xué)直徑大于約15μm的顆粒。使用具有不同粒度分布的顆粒批次將具有相同活性成分(例如，乙酰水楊酸)的顆?；旌峡蓽p少橋連。例如，雖然具有相對均勻的粒度的組合物將聚集，但是只要摻合組合物具有中值空氣動力學(xué)直徑范圍為約1μm至約5μm的一些顆粒、中值空氣動力學(xué)直徑范圍為約5μm至約15μm的其他顆粒以及中值空氣動力學(xué)直徑大于約15μm的另外的其他顆粒，其將抑制聚集并維持該制劑沉積特性。實(shí)際上，所述藥物活性化合物用于代替賦形劑(例如乳糖)的在藥物貯存過程中預(yù)防聚集的功能。此外，并不像許多其他藥物，nsaid(更具體為乙酰水楊酸)能夠有效地通過經(jīng)肺泡上皮之外的其他途徑進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。值得注意的是，乙酰水楊酸能夠通過口腔和咽的粘膜層以及確切的說是呼吸道上皮的吸收進(jìn)入機(jī)體。因此，無論顆粒大小，應(yīng)理解，通過提供可吸入形式的乙酰水楊酸，所吸入的劑量可基本上被吸收進(jìn)入體循環(huán)，并在初始事件后的相對較短時間內(nèi)有效地降低血栓栓塞事件的風(fēng)險。此外，通過選擇各種粒度的比例，基于藥物最終沉積的位置，可提供更快起效或更慢起效的制劑。例如，在一些實(shí)施方案中，可能希望提供一種制劑，其包含80％中值空氣動力學(xué)直徑為約1μm至約5μm的乙酰水楊酸顆粒以及約20％中值空氣動力學(xué)直徑為至少15μm的顆粒。其他組合也是可能的，且本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解，更快起效的制劑將在比例上含有更多較小的顆粒，而較慢起效的制劑將在比例上含有更多較大的顆粒。因此，使用本文所述的裝置和方法，能夠通過呼吸道提供治療有效量的nsaid，例如乙酰水楊酸，其至少與口服給藥同樣迅速地實(shí)現(xiàn)。如果需要緩慢起效的劑型，所述制劑可包含增加比例的中值空氣動力學(xué)直徑范圍為約5μm至約10μm或15μm或更大的顆粒。這些制劑將導(dǎo)致在呼吸道或口腔和咽的沉積，并因此在乙酰水楊酸及其代謝衍生物的循環(huán)水平方面提供更加逐漸的增加。在任意情況下，該主題技術(shù)提供了可遞送乙酰水楊酸及其藥理學(xué)活性代謝副產(chǎn)物(例如，水楊酸鹽/酯)至體循環(huán)的制劑，其如果沒有比通過口服給藥更快地實(shí)現(xiàn)，也至少同樣快速地實(shí)現(xiàn)。此外，本發(fā)明制劑以與口服給藥相同劑量的乙酰水楊酸后觀察到的至少相等的水平有效地遞送乙酰水楊酸及其藥理學(xué)活性代謝副產(chǎn)物至體循環(huán)。例如，藥物代謝動力學(xué)研究表明，在口服給藥乙酰水楊酸后，峰值血漿水平是在約20分鐘后達(dá)到的，之后它們由于相對短的消除半衰期(15-20分鐘)而迅速下降。通過比較，主要藥理學(xué)活性代謝物水楊酸鹽/酯的血漿水平在給藥乙酰水楊酸后約45分鐘的時間段中持續(xù)增加，并由于其顯著更長的消除半衰期(2-3小時)持續(xù)升高更長時間(dressman等人，2012，biowaivermonographforimmediate-releasesolidoraldosageforms:acetylsalicylicacid,doi10.1002/jps.2312)。值得注意的是，乙酰水楊酸的藥物代謝動力學(xué)性能被發(fā)現(xiàn)在30-400mg的劑量范圍內(nèi)是線性的。因此，該主題技術(shù)的一個方面提供了包含各種粒度的顆?；旌衔锏母煞?。例如，所述干粉可包含大尺寸的顆粒，如vmgd所測量的(例如，vmgd≥15μm，例如≥20μm或20-30μm)和小尺寸的顆粒，如vmgd所測量的(例如，vmgd≤5μm，例如1-3μm)，其比例(w:w)為：約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:10、約1:15、約1:20、約1:25、約1:30、約1:40、約1:50、約1:100、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約15:1、約20:1、約25:1、約30:1、約40:1、約50:1或約100:1等?；蛘?，所述干粉可包含：約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％(重量百分比)的具有約10μm或更小，優(yōu)選約5μm或更小vmgd的顆粒。10μm或更小的顆粒通?？傻竭_(dá)肺，且5μm或更小(例如，1-3μm)的顆粒通?？傻竭_(dá)肺泡。在另一實(shí)施方案中，所述干粉可包含：約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％(重量百分比)的具有約5μm至約20μm，優(yōu)選約5μm至約15μm或約5μm至約10μmvmgd的顆粒?；蛘?，所述干粉可包含：約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％(重量百分比)的具有約15μm、20μm或更大vmgd的顆粒。上述特征可以組合。例如，所述干粉可包含約50％的約5μm或更小(vmgd)的顆粒、約25％的約5至約15μm(vmgd)的顆粒以及約25％的約15μm或更大(vmgd)的顆粒。所述干粉還可包含具有不同質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)的顆粒的混合物。例如，所述干粉可包含大尺寸(例如，mmad2:15μm，例如2:20μm或20-30μm)和小尺寸(例如，mmad:5μm，例如1-3μm)的顆粒，二者比率(w:w)為：約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:10、約1:15、約1:20、約1:25、約1:30、約1:40、約1:50、約1:100、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約15:1、約20:1、約25:1、約30:1、約40:1、約50:1或約100:1等。或者，所述干粉可包含：約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％，約85％、約90％、約95％或約99％(重量百分比)的具有約10μm或更小，優(yōu)選約5μm或更小mmad的顆粒。10μm或更小的顆粒通?？傻竭_(dá)肺，和5μm或更小(例如，1-3μm)的顆粒通?？傻竭_(dá)肺泡。在另一實(shí)施方案中，所述干粉可包含：約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％，約85％、約90％、約95％或約99％(重量百分比)的具有約5μm至約20μm，優(yōu)選約5μm至約15μm或約5μm至約10μmmmad的顆粒。在另一實(shí)施方案中，所述干粉可包含：約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％，約50％，約55％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％，約80％.，約85％、約90％、約95％或約99％(重量百分比)的具有約15μm或更大，優(yōu)選20μm或更大mmad的顆粒?？蓪⑸鲜鎏卣鹘M合。例如，所述干粉可包含約50％的約5μm或更小(mmad)的顆粒、約25％的約5至約15μm(mmad)的顆粒以及約25％的約15μm或更大(mmad)的顆粒。在一些實(shí)施方案中，所述干粉可不具有賦形劑，該賦形劑可為抗聚集(或抗橋連)賦形劑。所述干粉可包含各種尺寸顆粒的混合物，并有效地大體預(yù)防或減少顆粒橋連。在一些實(shí)施方案中，在該干粉中至少約40％、至少約45％、至少約50％、至少約55％、至少約60％、至少約65％、至少約70％、至少約75％、至少80％、至少約85％或至少約90％的nsaid(例如乙酰水楊酸)被遞送至肺的肺泡腔。6.制備干粉和干顆粒的方法所述干顆粒和干粉可使用任意合適的方法制備。許多合適的用于制備干粉和顆粒的方法是本領(lǐng)域中常規(guī)的，且包括單和雙乳液溶劑蒸發(fā)(singleanddoubleemulsionsolventevaporation)、噴霧干燥、研磨(例如，氣流動力研磨)、摻合、溶劑萃取、溶劑蒸發(fā)、相分離、單凝聚法和復(fù)凝聚法、界面聚合法、涉及使用超臨界二氧化碳(co2)的合適的方法，以及其它合適的方法。干顆粒可使用用于制備本領(lǐng)域已知的微球體或微膠囊的方法進(jìn)行制備。這些方法可在導(dǎo)致形成具有所需空氣動力學(xué)性質(zhì)(例如，空氣動力學(xué)直徑和幾何直徑)的干顆粒的條件下采用。如果需要的話，具有所需性質(zhì)(例如粒度和密度)的干顆?？墒褂煤线m的方法(例如過篩)進(jìn)行選擇。噴霧干燥干顆粒可通過噴霧干燥進(jìn)行制備。合適的噴霧干燥技術(shù)描述于，例如，k.masters的“spraydryinghandbook”，johnwiley&sons，newyork(1984)中；和由buchilaboratoryequipment開發(fā)的噴霧干燥技術(shù)或geaniro干燥技術(shù)。一般而言，在噴霧干燥過程中，使用熱氣(例如加熱的空氣或氮?dú)?中的熱量以蒸發(fā)由于霧化持續(xù)的液體進(jìn)料而形成的液滴中的溶劑。如果需要的話，所述用于制備干顆粒的噴霧干燥儀或其他儀器，例如，氣流動力研磨儀，可包括內(nèi)嵌的幾何粒度分選器，其隨著所述可吸入干顆粒被生成確定該顆粒的幾何直徑，和/或內(nèi)嵌的空氣動力學(xué)粒度分選器，其隨著所述可吸入干顆粒被生成確定該顆粒的空氣動力學(xué)直徑。對于噴霧干燥，將在合適的溶劑(例如，水性溶劑、有機(jī)溶劑、水-有機(jī)的混合物或乳液)中含有所生產(chǎn)的干顆粒的成分的溶液、乳液或混懸液通過霧化裝置分配到干燥容器中。例如，可使用噴嘴或旋轉(zhuǎn)霧化器將所述溶液或混懸液分配至干燥容器中。例如，可使用具有4或24葉輪的旋轉(zhuǎn)霧化器?？膳c旋轉(zhuǎn)霧化器或噴嘴配套的合適的噴霧干燥器的實(shí)例包括移動式小型噴霧干燥器(mobileminorspraydryer)或modelpsd-1，均由niro,inc.(denmark)制造。實(shí)際的噴霧干燥條件將部分根據(jù)噴霧干燥溶液或混懸液的組成和物質(zhì)流速而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)待噴霧干燥的溶液、乳液或混懸液的組成、所需顆粒的性質(zhì)和其他因素確定適當(dāng)?shù)臈l件。在一般情況下，該噴霧干燥器的入口溫度為約100℃至約300℃，且優(yōu)選為約220℃至約285℃。所述噴霧干燥器的出口溫度將根據(jù)例如以下因素而變化：進(jìn)料溫度和所干燥材料的性質(zhì)。一般而言，所述出口溫度是約50℃至約150℃，優(yōu)選為約90℃至約120℃或約98℃至約108℃。如果需要的話，所產(chǎn)生的可吸入干顆粒可根據(jù)體積大小進(jìn)行分級(例如，使用篩網(wǎng))，或通過空氣動力學(xué)尺寸進(jìn)行分級(例如，使用旋風(fēng)分離器)，和/或此外使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)根據(jù)密度進(jìn)行分離。為了制備該主題技術(shù)的干顆粒，一般而言，將含有干粉所需成分(即，原料)的溶液、乳液或混懸液在合適的條件下進(jìn)行制備和噴霧干燥。優(yōu)選地，在該原料中所溶解或混懸的固體的濃度至少約lg/l、至少約2g/l、至少約5g/l、至少約10g/l、至少約15g/l、至少約20g/l、至少約30g/l、至少約40g/l、至少約50g/l、至少約60g/l、至少約70g/l、至少約80g/l、至少約90g/l或至少約100g/l。所述原料可通過將合適的成分(例如，鹽、賦形劑、其他活性成分)溶于或混懸于合適的溶劑中制備單一溶液或混懸液而提供。所述溶劑、乳液或混懸液可使用任何合適的方法進(jìn)行制備，例如干燥和/或液體成分的批量混合(bulkmixing)或液體成分的靜態(tài)混合以形成一個組合。例如，親水性成分(例如，水溶液)和疏水性成分(例如，有機(jī)溶液)可使用靜態(tài)混合器混合以形成一個組合。然后可將該組合霧化以形成液滴，所述液滴被干燥以形成可吸入干顆粒。優(yōu)選地，所述霧化步驟在將成分在靜態(tài)混合器中混合之后立即進(jìn)行。在一個實(shí)例中，可將包含乙酰水楊酸的干顆粒通過噴霧干燥進(jìn)行制備。噴霧干燥是通過熱氣體干燥液體原料的常用方法。它是一種通過在高溫艙中霧化液體而將溶液或漿液迅速干燥成顆粒形式的方法。通常，所述熱氣可以是空氣。當(dāng)制備化學(xué)敏感性材料例如藥物時，或當(dāng)使用溶劑如乙醇時，可能需要無氧氣氛，如氮?dú)狻婌F干燥常用于食品制造業(yè)并已成為用于脫水流體食品(例如牛奶、咖啡和雞蛋粉)的重要方法。該方法也適用于藥物和化學(xué)制品的制備。所述液體原料根據(jù)所干燥的材料而變化且并不限于食品或藥品，并且可為溶液、膠體或混懸液。該方法是一步快速法，其通常省去額外的處理。通過控制工藝條件，可重復(fù)形成所需粒度的顆粒。所述噴霧干燥可在一種或多種賦形劑存在或不存在的情況下進(jìn)行。在一些情況下，賦形劑可包含在活性藥物成分中，使得活性藥物成分(api)和賦形劑的復(fù)合顆?？梢砸詥我徊襟E方法生產(chǎn)。在另一情況下，活性藥物顆粒制劑可在第一噴霧干燥法中制備，并且通過隨后加入一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑修飾產(chǎn)物。在一些情況下，可以通過隨后的噴霧干燥法加入賦形劑。在一些噴霧干燥方法中，將液體原料通過霧化器噴嘴或噴嘴陣列進(jìn)行泵送，其產(chǎn)生送入主干燥室的微滴。霧化器可由于旋轉(zhuǎn)、單流體、雙流體和超聲設(shè)計而不同。這些不同的設(shè)計根據(jù)所需的具體噴霧干燥法提供多種優(yōu)點(diǎn)、適用性和缺點(diǎn)。所述熱的干燥氣體可作為同向流或?qū)ο蛄鞒F化器的方向傳遞。所述同向流使得所述顆粒在該系統(tǒng)內(nèi)具有較低的停留時間并從而使所述顆粒分離器更加有效地運(yùn)作。在一些系統(tǒng)中，所述顆粒分離器是旋風(fēng)分離器裝置。所述對向流方法能夠使顆粒在該腔室中停留時間更長。因此，在一般情況下，噴霧干燥法將由以下步驟組成：預(yù)濃縮液體、霧化、在熱氣氛中干燥、將干燥的粉末從潮濕氣體中分離、冷卻、并然后將成品進(jìn)行包裝。在一個實(shí)施方案中，乙酰水楊酸濃度為2％w/w或5％w/w的進(jìn)料溶液通過以下方法制備：將乙酰水楊酸加至適當(dāng)?shù)娜軇┲?，然后攪拌直至得到均一溶液。在所有?shí)驗(yàn)中使用改進(jìn)的buchi噴霧干燥器型號b-290。該裝置裝有兩個流體噴嘴，其中所述噴嘴的直徑分別為1.4mm和0.7mm。使用高效旋風(fēng)分離器來收集干燥的產(chǎn)物。所述噴霧干燥裝置在非閉合循環(huán)中操作，所述吸氣器以100％的容量吹入氮?dú)?，其對?yīng)的干燥氮?dú)獾牧魉俅蠹s每小時40kg。根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)，將霧化氮?dú)獾牧魉僭谵D(zhuǎn)子流量計中調(diào)節(jié)至40mm或50mm。在加入原料溶液前，將所述噴霧干燥器用所述溶劑進(jìn)行穩(wěn)定。在穩(wěn)定期過程中，將所述溶劑的流速進(jìn)行調(diào)節(jié)以提供目標(biāo)出口溫度。出口溫度穩(wěn)定后，該噴霧干燥器的原料從溶劑被替換成產(chǎn)物溶液(然后將入口溫度再次調(diào)節(jié)以將所述出口溫度保持在目標(biāo)值)。在母液耗盡時，該原料再次換成溶劑，以沖洗進(jìn)料線路并進(jìn)行可控的關(guān)機(jī)。這些實(shí)驗(yàn)的最初目的是為了分離無定形形式的乙酰水楊酸，用以將其充分表征。但是，正如從文獻(xiàn)綜述中所發(fā)現(xiàn)的，乙酰水楊酸呈現(xiàn)負(fù)tg(-30℃)，并因此嘗試了用這一技術(shù)產(chǎn)生晶粒大小降低的活性藥物的選擇。出于這一目的，乙酰水楊酸在乙醇(鑒于其高溶解性及其被批準(zhǔn)用于吸入使用，其是用于溶解乙酰水楊酸的最合適的溶劑)中的溶液按如下進(jìn)行制備和噴霧干燥。入口溫度的范圍是約80℃至約160℃。出口溫度最初被設(shè)定為65℃。在一個實(shí)驗(yàn)中，所述出口溫度升高至100℃以試圖加快所述無定形-結(jié)晶的轉(zhuǎn)化，期望會降低損失，所述損失在該材料的過渡玻璃態(tài)中是典型的。但是，升高出口溫度并沒有引起產(chǎn)物總產(chǎn)率的任何可見的提高。所述轉(zhuǎn)子流量計從約40mm變?yōu)榧s50mm。進(jìn)料速率通常為每分鐘約5ml。噴霧干燥后，使用多種分析方法來評估所得到的產(chǎn)物。x射線粉末衍射(xrpd)顯示，在所制備的4個不同批次的每一個批次中，乙酰水楊酸表現(xiàn)為結(jié)晶形式，且所述衍射圖與起始材料的衍射圖類似。此外，所述噴霧干燥產(chǎn)物所呈現(xiàn)的熱量圖與輸入材料的相同。總產(chǎn)率的范圍是約55％至約65％。所得噴霧干燥產(chǎn)物的熔融溫度范圍是約133℃至約137℃，其與所公布的乙酰水楊酸的熔點(diǎn)(136℃)良好地相當(dāng)。吸濕性的測量顯示，當(dāng)將產(chǎn)物暴露于95％相對濕度時，重量變化范圍是-.4％至約1.2％。這些結(jié)果表明，沒有吸濕性能的問題并且對于這一性質(zhì)，噴霧干燥的乙酰水楊酸以與未加工乙酰水楊酸類似的方式表現(xiàn)。粒度分布分析顯示，dv10的范圍是約0.9μm至約1.2μm，dv50的范圍是約3μm至約6μm，且dv90的范圍是約8μm至約24μm。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過將乙酰水楊酸的進(jìn)料濃度降低至2％w/w，可獲得更小的平均粒度，其是在典型的吸入范圍內(nèi)的。hplc分析顯示乙酰水楊酸純度的范圍是約92％至約98％，其主要“雜質(zhì)”為水楊酸，范圍在約0.3％至約0.5％。剩余溶劑的范圍是約90ppm至約150ppm，遠(yuǎn)低于ichq3a準(zhǔn)則所定義的限度。所述原料或該原料的成分可使用任意合適的溶劑(例如有機(jī)溶劑、水性溶劑或其混合物)進(jìn)行制備。可采用的合適的有機(jī)溶劑包括但不限于醇例如，例如，乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇及其他。其他有機(jī)溶劑包括但不限于過氟化碳、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和其他。可采用的共溶劑包括水性溶劑和有機(jī)溶劑，例如，但不限于，上述有機(jī)溶劑。水性溶劑包括水溶液和緩沖溶液(例如磷酸鹽緩沖液)。所述原料或該原料的成分可具有任意所需的ph、粘度或其他性質(zhì)。如果需要的話，可將ph緩沖液加至所述溶劑或共溶劑中或加至所形成的混合物中。一般而言，所述混合物的ph范圍是約3至約8。氣流動力研磨也可通過氣流動力研磨生產(chǎn)可吸入顆粒。參見，例如，apexprocesstechnology或jetpharmasa研發(fā)的技術(shù)。氣流動力研磨是使用高度壓縮的空氣或其他氣體，通常以渦動將腔室內(nèi)的微粒彼此撞擊的過程。氣流動力研磨能夠?qū)⒐腆w的粒度減小到低微米至亞微米范圍。研磨能量是由來自水平研磨空氣噴嘴的氣流產(chǎn)生的。由氣流產(chǎn)生的在流化床上的顆粒被朝著研磨機(jī)中心加速，從而與移動較慢的顆粒碰撞。該氣流以及其中攜帶的顆粒產(chǎn)生劇烈的湍流并且隨著顆粒彼此間碰撞而被霧化。在一些實(shí)施方案中，氣流動力研磨能夠產(chǎn)生具有在所需可吸入范圍內(nèi)的fpf的乙酰水楊酸顆粒，用以在肺的最深處進(jìn)行最大化沉積。在一些情況下，所述dv90小于約9μm，在一些情況下，小于約5μm，和在一些情況下，小于約3μm。由氣流動力研磨生成的顆粒可從干粉吸入器裝置中高效且可預(yù)期地遞送，且至少25％的所述顆粒具有將預(yù)期沉積在肺的肺泡腔內(nèi)的尺寸。在一些實(shí)施方案中，至少50％的所述顆粒具有將預(yù)期沉積在肺的肺泡腔內(nèi)的尺寸。在一個實(shí)施方案中，至少75％的所述顆粒具有將預(yù)期沉積在肺的肺泡腔內(nèi)的尺寸。在另一實(shí)施方案中，至少90％的所述顆粒具有將預(yù)期沉積在肺的肺泡腔內(nèi)的尺寸。濕法拋光濕法拋光是將獲得小的粒度的技術(shù)(無論是自下而上的技術(shù)，例如受控的結(jié)晶或納米結(jié)晶或自上而下技術(shù)，例如高剪切混合或高壓均化)與合適的分離技術(shù)(例如噴霧干燥或用干燥方法過濾)結(jié)合的方法。參見，例如，由hovione研發(fā)的技術(shù)。這些組合可用于調(diào)整粒度和形態(tài)以滿足特定的藥物遞送需求。該方法以緊跨度和過程中采樣控制粒度分布，并維持結(jié)晶狀態(tài)(很少或沒有非結(jié)晶含量)。濕法拋光技術(shù)可重復(fù)數(shù)次以達(dá)到約500納米或更小的具體粒度。進(jìn)行研究以調(diào)查是否濕法拋光可提供一種合適的方法來產(chǎn)生具有可吸入尺寸的乙酰水楊酸顆粒且其可由干粉吸入器裝置進(jìn)行遞送。最初，進(jìn)行文獻(xiàn)檢查以確定在通過濕法拋光方法降低乙酰水楊酸粒度中所用的最佳候選反溶劑。通過溶劑相對于乙酰水楊酸最小溶解度的預(yù)計能力來評估它們。通過該檢查，確定以下候選溶劑：水、苯、甲苯、己烷、正庚烷、二丁基醚和二異丙基醚?？紤]到若干因素后，最終確定只有正庚烷和甲苯滿足所有需求，并因此選擇這些用于進(jìn)一步評估。通過裝入所需量的反溶劑、裝入所需量的乙酰水楊酸、并然后攪拌直至獲得均一混懸液，用各種反溶劑制備5％w/w的乙酰水楊酸混懸液。所述混懸液在室溫進(jìn)行定性評估并然后使用0.45μm膜過濾，然后將其置于烘箱中并在60℃干燥直至所述溶劑被完全蒸發(fā)。通過對測試前后的膜稱重對殘留在膜上的殘余物進(jìn)行定量分析。通過這一分析，確定乙酰水楊酸部分溶于甲苯中，并對正庚烷顯示出憎惡性能。使用甲苯或正庚烷來制備乙酰水楊酸濃度為5％w/w的混懸液。然后將各單獨(dú)的混懸液使用microfluidicsmodelm-110eh-30裝置進(jìn)行研磨操作。研磨在50巴的壓力下使用200μm的隔室進(jìn)行20至70周期。輸入溫度的范圍約80℃至約140℃。輸出溫度的范圍為約65℃至約90℃。該過程的產(chǎn)率范圍是約5％至約25％。所得產(chǎn)物的分析顯示dv10的范圍是約1.5μm至約3.3μm、dv50的范圍是約3.3μm至約6.7μm，以及dv90的范圍是約6.3μm至約12.0μm。最終產(chǎn)物的hplc測試顯示乙酰水楊酸的組合物的范圍是90％至約98％，雜質(zhì)范圍是約1.4％至約12％。主要雜質(zhì)是水楊酸。還觀察到，通過濕法拋光獲得的所有產(chǎn)物比原料更吸濕，這表明當(dāng)存在95％的相對濕度時，約有5％的水增益。此外，當(dāng)測定乙酰水楊酸的空氣動力學(xué)表現(xiàn)時，通過濕法拋光處理的阿司匹林在兩個不同的干粉遞送裝置中的表現(xiàn)不佳。當(dāng)檢測裝有15mg或40mg的裝置時，顯著量的材料(約25至30％)殘留在該吸入裝置本身中。總而言之，該結(jié)果表明，單獨(dú)的濕法拋光顯著影響乙酰水楊酸的物理和化學(xué)性質(zhì)，并因此被認(rèn)為其并不是生產(chǎn)用于吸入的藥物產(chǎn)物所希望的。濕法拋光可能仍然是用于其他目的微粉化乙酰水楊酸的合適方法。在一些情況下，使用被稱為受控結(jié)晶的過程可能生產(chǎn)所需粒度的乙酰水楊酸顆粒。本領(lǐng)域熟知的是，大多數(shù)化合物的結(jié)晶狀態(tài)比非結(jié)晶狀態(tài)熱力學(xué)更穩(wěn)定。因此，生產(chǎn)結(jié)晶形式的乙酰水楊酸有望改善所述活性成分的穩(wěn)定性。此外，生產(chǎn)結(jié)晶形式的乙酰水楊酸也為修飾所述活性成分以優(yōu)化各種生物化學(xué)性質(zhì)(例如溶解性、溶出速率和ph溶解度分布(等等))從而改善藥物代謝動力學(xué)性能提供了潛力。在一些情況下，連續(xù)的結(jié)晶步驟可用于改善活性成分的純度并選擇性地除去不希望的雜質(zhì)。類似的，通過各種溶劑和反溶劑的適當(dāng)選擇，能夠改變物理性質(zhì)，例如晶體形狀。眾所周知，一些晶體形狀難以在產(chǎn)品研發(fā)和制造階段均進(jìn)行處理。例如，針和鱗片廣泛被認(rèn)為是不太理想的顆粒形狀。但是，可能利用晶體形成來引導(dǎo)最終產(chǎn)物為更合適的晶體形狀。在一些情況下，使用非極性烴溶劑(例如己烷或庚烷)可能長出具有高長寬比的晶體。相反地，可使用極性溶劑(例如甲醇或乙醇)生產(chǎn)具有低長寬比的晶體。加入表面活性“雜質(zhì)”也可用于抑制一些平面形式的晶體的生長。在通過加入合適的反溶劑來起始受控結(jié)晶之前，首先評估乙酰水楊酸在許多溶劑中的溶解度。結(jié)果如下表2所示。表2-乙酰水楊酸的溶解度溶劑t(℃)g/mlt(℃)g/mletoh230.12530.063丙酮230.20030.143meoh230.16730.133dmf230.500--thf230.50030.250peg-200230.077--接下來，進(jìn)行了多個小的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)以評估乙酰水楊酸在不同系統(tǒng)中的狀態(tài)。各實(shí)驗(yàn)由以下組成：將2gm乙酰水楊酸溶于溶劑(t＝20-25℃)，并然后將這個溶液加至反溶劑中(100體積的反溶劑，在約5℃)。將所得混懸液攪拌15min并通過過濾收集固體材料，并然后干燥。表3總結(jié)了各實(shí)驗(yàn)的條件。表3–結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的總結(jié)賦形劑可將本文所述顆粒包封，例如，通過藥物賦形劑，例如乳糖、糖或聚合物。此外，本文所述顆?？膳c不同的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合和/或用不同的藥學(xué)上可接受的賦形劑涂布?？砂x形劑以改善活性藥物的空氣動力學(xué)表現(xiàn)、提高生物利用度、提高穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)ph、提供持續(xù)釋放的特性、提供對刺激性藥物的味道掩蔽和/或提高藥物代謝動力學(xué)表現(xiàn)。對于用于吸入的合適制劑，為了到達(dá)呼吸系統(tǒng)所需的區(qū)域，不僅僅粒度是重要的，而且該制劑必須是患者可以接受的。在本發(fā)明所涉及研究的早期方面，發(fā)現(xiàn)純乙酰水楊酸對呼吸系統(tǒng)是相當(dāng)刺激的并因此不太可能被用戶所接受。因此，必須找到一種合適的賦形劑以掩蓋乙酰水楊酸的這一特性。對于干粉制劑，賦形劑還可提供一種載體功能，以減少活性藥物成分的聚集，以及隨著藥物制劑被吸入改善制劑在氣流中的懸浮。這種載體可包括物質(zhì)，例如，但不限于，糖/糖醇(例如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖)、淀粉或淀粉衍生物、寡糖(例如糊精、環(huán)糊精和它們的衍生物)、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、甲基纖維素、硅酸、纖維素、纖維素衍生物、糖醇，例如甘露糖醇或山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、乳糖、拉克替醇、葡聚糖結(jié)合劑、葡萄糖、麥芽糖糊精、糖類包括單糖、二糖、多糖；糖醇，例如阿拉伯糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖(trehelose)、麥芽糖和葡聚糖。在一些情況下，可提供賦形劑以涂布所述活性藥物成分，從而“掩蔽”它。當(dāng)未經(jīng)修飾的活性藥物是刺激性的或在其他方面并不是接受者所喜歡的時，則掩蔽是特別有用的。例如，在一些情況下，已顯示，用氫化油和表面活性劑組合涂布苦澀分子能有效地覆蓋該活性成分中如果不覆蓋的話令人厭惡的味道。一種這樣的賦形劑，其被發(fā)現(xiàn)作為當(dāng)前用于降低吸入后乙酰水楊酸的刺激的研究中的一部分，是兩性離子磷脂，包括表面活性劑化合物。合適的磷脂賦形劑的實(shí)例包括，但不限于，磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、鞘磷脂或其他神經(jīng)酰胺，以及含有磷脂的油，例如卵磷脂油。可使用磷脂的組合或磷脂與其他物質(zhì)的混合物。在一個實(shí)施方案中，用作賦形劑的磷脂是大豆卵磷脂。在另一實(shí)施方案中，所述磷脂對于肺是內(nèi)源性的。可用于本發(fā)明組合物的磷脂的非限制性實(shí)例包括，大豆卵磷脂，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)、二月桂酰磷脂酰膽堿(dlpc)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)、二油酰基磷脂酰膽堿(dopc)、二月桂酰磷脂酰甘油(dlpg)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(dppg)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二油?；字８视?dopg)、二肉豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二肉豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二棕櫚酰磷脂酸(dppa)、二棕櫚酰磷脂酸(dppa)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(dppe)、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(dmps)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(dpps)、二棕櫚酰鞘磷脂(dpsp)和二硬脂酰鞘磷脂(dssp)。在一個實(shí)施方案中，大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)或其混合物用作賦形劑。例如，dppc和dspc是肺表面活性劑的天然成分。肺表面活性劑是由ii型肺泡細(xì)胞產(chǎn)生的表面活性脂蛋白復(fù)合物。組成表面活性劑的蛋白和脂質(zhì)具有親水性區(qū)域和疏水性區(qū)域。通過用在水中的親水性首基和朝向空隙的疏水性尾部而吸附到肺泡的空氣-水界面，表面活性劑能有效地降低表面張力至接近零的水平，并用比在其他情況下所需更小的力使肺膨脹。因此，肺表面活性劑，通過降低表面張力，使得肺更容易地膨脹，從而減少膨脹肺所需要的努力。賦形劑可用于掩蔽味道和/或提高本發(fā)明顆粒的空氣動力學(xué)表現(xiàn)。所述賦形劑可為本文所述的任意物質(zhì)。所述賦形劑可存在的水平范圍為顆粒的約0％至約99％(w/w)，約0.01％至約80％(w/w)、約0.05％至約70％(w/w)、約0.1％至約60％(w/w)、約0.1％至約50％(w/w)、約0.1％至約40％(w/w)、約0.1％至約30％(w/w)、約0.1％至約20％(w/w)、約0.1％至約10％(w/w)、約0.05％至約8％(w/w)、約0.1％至約6％(w/w)、約5％至約10％(w/w)、約3％至約8％(w/w)、約2％至約6％(w/w)、約0.1％至約5％(w/w)、約0.1％至約4％(w/w)、約0.1％至約3％(w/w)、約0.1％至約2％(w/w)、約0.1％至約1％(w/w)、約1％至約6％(w/w)、約1％至約5％(w/w)、約1％至約4％(w/w)，或約1％至約3％(w/w)。在某些實(shí)施方案中，一種或多種賦形劑(例如，一種或多種磷脂)存在的水平范圍為顆粒的約0.1％至約10％(w/w)、約1％至約5％(w/w)、約0.1％，約5％(w/w)、約3％或約10％(w/w)。單用乙酰水楊酸可能過于刺激且引起窒息響應(yīng)。在一個實(shí)施方案中，在用表面活性劑涂布乙酰水楊酸后，當(dāng)通過吸入(經(jīng)口或經(jīng)鼻)給藥時，所修飾的制劑耐受性良好。還令人驚訝地觀察到，經(jīng)鼻遞送涂布有表面活性劑的乙酰水楊酸能夠在給藥數(shù)秒內(nèi)緩解頭痛和鼻塞的癥狀。對于發(fā)明人的知識而言，這是首次證明當(dāng)以這個方式遞送乙酰水楊酸時，可提供對頭痛和/或鼻塞的快速緩解。此外，在一些實(shí)施方案中，所述表面活性劑可與一種或多種額外的賦形劑組合提供，所述額外的賦形劑包括吸收劑、酸化劑、堿化劑、緩沖劑、抗微生物劑、抗氧化劑、粘合劑、增溶劑、溶劑、粘度調(diào)節(jié)劑、濕潤劑及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述制劑包括一定量的鹽，其有效地使得所溶解的制劑與肺等滲?？晌敫深w粒和干粉可被制造，然后分離，例如，通過過濾或由旋風(fēng)分離器離心，以提供具有預(yù)選粒度分布的顆粒樣品。例如，在樣品中大于約30％、大于約40％、大于約50％、大于約60％、大于約70％、大于約80％或大于約90％的可吸入干顆粒可具有在所選范圍內(nèi)的直徑。一定比例的可吸入干顆粒所落入的選定范圍可為，例如，本文所述任意尺寸范圍，例如約0.1至約3μmvmgd?？晌敫深w粒的直徑，例如，它們的vmgd，可使用電區(qū)感測儀(electricalzonesensinginstrument)例如multisizeriie，(coulterelectronic，luton，beds，england)或激光衍射儀，例如helos系統(tǒng)(sympatec，princeton，nj)進(jìn)行測量。其他用于測量顆粒幾何直徑的儀器是本領(lǐng)域熟知的。在樣品中可吸入干顆粒的直徑將根據(jù)各種因素(例如顆粒組成和合成方法)而變化?？蛇x擇樣品中可吸入干顆粒的粒度分布以使其最佳沉積在呼吸系統(tǒng)中的目標(biāo)位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)地，空氣動力學(xué)直徑可使用飛行時間(tof)測量進(jìn)行確定。例如，可使用儀器例如model3225aerosizerdsp粒度分析儀(amherstprocessinstrument，inc.，amherst，ma)來測量空氣動力學(xué)直徑。所述aerosizer測量的是單個可吸入干顆粒穿過兩個固定激光束所需的時間?？諝鈩恿W(xué)直徑也可直接使用常規(guī)的重力沉降方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測定，其中測定可吸入干顆粒樣品沉降一定距離所需的時間。用于測量質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑的間接方法包括andersen級聯(lián)沖擊器(aci)和多級液體撞擊采樣器(multi-stageliquidimpinger,msli)方法。另一測量空氣動力學(xué)直徑的方法是用新一代撞擊器(ngi)。所述ngi以與aci類似的慣性撞擊原理運(yùn)行。所述ngi由七個階段組成且可在30、60和100lpm的流速校正。與aci相反，在aci中撞擊階段堆疊，而ngi階段全部都在一個平面上。收集杯用于收集ngi各階段以下的顆粒。美國專利no.8,614,255。用于顆?？諝鈩恿W(xué)直徑的測量方法和儀器是本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明制劑的干粉基本上包含質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mmad)在約0.5μm至約10μm范圍內(nèi)的干顆粒，其中所述干粉還包含一種或多種磷脂其量為該干顆粒的約0.1％(w/w)至約10％(w/w)。所述顆粒可具有以下mmad粒度分布，其中該顆粒顯示：(i)dv90小于約20μm，dv50小于約7μm，且dv10小于約2μm；(ii)dv90小于約10μm，dv50小于約4μm，且dv10小于約1μm；或(iii)dv90小于約6μm，dv50小于約3μm，且dv10小于約1μm。所述干粉可包含被藥學(xué)上可接受的賦形劑涂覆的顆粒。該藥學(xué)上可接受的賦形劑可為具有表面活性劑性質(zhì)的磷脂，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)或大豆卵磷脂，其量為約0.1％至約10％w/w或其量為約1％至約5％w/w。在一個實(shí)施方案中，干顆粒上dspc的重量百分比為5％w/w。在另一實(shí)施方案中，可吸入干粉的干顆粒的大豆卵磷脂為0.1％w/w。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可有效減少血栓栓塞事件的風(fēng)險或治療血栓形成。乙酰水楊酸的劑量可以約5至約40mg的量存在。該制劑還可包含氯吡格雷。該可吸入干粉可具有約75％至約95％的發(fā)射劑量。在一個實(shí)施方案中，該藥學(xué)上可接受的賦形劑為dspc，該可吸入干粉基本上包含mmad范圍為約3至約4μm的干顆粒且發(fā)射劑量大于約90％。在該實(shí)施方案中，ngi測試裝置中各階段可吸入粉末產(chǎn)率的質(zhì)量百分比為，第1階段約10％至約13％，第2階段，約20％至約23％，第3階段，約13％至約15％，和第4階段，約5％至約6％且細(xì)顆粒級分范圍為約45％至約55％。上述實(shí)際百分比的80％-120％的范圍包括在各實(shí)施方案中。在另一實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑為大豆卵磷脂，該可吸入干粉基本上包含mmad范圍為約2.0至約3.0μm的干顆粒且發(fā)射劑量范圍為約70％至約85％。在該實(shí)施方案中，ngi測試裝置中各階段可吸入粉末產(chǎn)率的質(zhì)量百分比為，第1階段約5％至約10％，第2階段，約10％至約18％，第3階段，約15％至約20％，和第4階段，約10％至約15％且細(xì)顆粒級分范圍為約50％至約70％。上述實(shí)際百分比的80％-120％的范圍包括在各實(shí)施方案中。振實(shí)密度是用于表征顆粒的包封質(zhì)量密度的量度。統(tǒng)計學(xué)上的各向同性形狀的顆粒的包封質(zhì)量密度用以下定義：顆粒的質(zhì)量除以其可被包封的最小球體包封體積。可促成低的振實(shí)密度的特征包括不規(guī)則的表面構(gòu)造和多孔結(jié)構(gòu)。振實(shí)密度可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的儀器進(jìn)行測量，例如雙平臺微處理機(jī)控制的振實(shí)密度測試儀(vankel，nc)、geopyctm儀(micrometriesinstrumentcorp.，norcross，ga)或sotax振實(shí)密度測試器型號td2(sotaxcorp.，horsham，pa)。振實(shí)密度可使用usp堆密度和振實(shí)密度的方法(uspbulkdensityandtappeddensity,unitedstatespharmacopiaconvention,rockville,md,10thsupplement,4950-4951,1999)進(jìn)行測量。細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)(fpf)可用作一種表征分散粉末的氣霧劑性能的方式。細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)描述了空中傳播的可吸入干顆粒的粒度分布。使用cascade撞擊器的重量分析法是一種測量空中傳播的可吸入干顆粒的粒度分布或細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)的方法。所述andersen級聯(lián)沖擊器(aci)是一個8級撞擊器，其可基于空氣動力學(xué)尺寸將氣霧劑分成9個不同的部分。每個階段的尺寸截止值取決于aci運(yùn)行時的流速。所述aci由多個階段組成，其包括一系列的噴嘴(即，噴射板)和撞擊表面(即，撞擊盤)。在各階段，氣霧劑流穿過噴嘴并撞擊到其表面。在該氣霧劑流中的具有足夠大慣性的可吸入干顆粒將撞擊到板上。沒有足夠慣性撞擊到板上的較小的可吸入干顆粒將保留在該氣霧劑流中并被攜帶到下一階段。aci的各個連續(xù)階段在該噴嘴中具有較高的氣霧劑速度，使得較小的可吸入干顆?？稍诟鱾€連續(xù)階段被收集。如果需要的話，還可使用二級沉淀的aci(two-stagecollapsedaci)來測量細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)。所述二級沉淀的aci僅由8級aci的頂部兩級組成且用于收集兩個獨(dú)立的粉末部分。具體地，校準(zhǔn)二級沉淀的aci，使得在1級收集的粉末部分由空氣動力學(xué)直徑小于5.6μm且大于3.4μm的可吸入干顆粒組成。因此，通過1級并沉降在收集過濾器上的粉末部分由空氣動力學(xué)直徑小于3.4μm的可吸入干顆粒組成。在這種校準(zhǔn)時的氣流大約是60l/min。通過本文所述的方法生產(chǎn)的制劑可以以約20l/min至約60l/min范圍的流速進(jìn)行有效遞送。已經(jīng)證明，所述fpf(<5.6)與能夠進(jìn)入患者肺的粉末分?jǐn)?shù)相關(guān)聯(lián)，同時已經(jīng)證明，所述fpf(<3.4)與到達(dá)患者肺深處的粉末分?jǐn)?shù)相關(guān)聯(lián)。這些相關(guān)性提供了可用于顆粒優(yōu)化的定量指標(biāo)。aci可用于接近該釋放劑量，其在本文中被稱為重力回收劑量和分析回收劑量?！爸亓厥談┝俊北欢x為在aci的所有級過濾器上稱重的粉末與額定劑量的比率?！胺治龌厥談┝俊北欢x為從aci的所有級、所有級過濾器、進(jìn)氣孔(inductionport)洗滌回收的粉末與額定劑量的比率。所述fpf_td(<5.0)是在aci上沉降低于5.0μm的粉末的插值量(interpolatedamount)與額定劑量的比率。所述fpf_rd(<5.0)是在aci上沉降低于5.0μm的粉末的插值量與重力回收劑量或分析回收劑量的比率。另一接近釋放劑量的方式是確定在致動干粉吸入器(dpi)后有多少粉末離開其容器，例如膠囊或泡罩。這個把離開該膠囊的百分比考慮進(jìn)去，但不考慮沉降在該dpi上的所有粉末。所述釋放劑量是吸入器致動之前含該劑量的膠囊的重量與吸入器致動之后膠囊的重量的比率。這個量度也可被稱為膠囊發(fā)射的粉末質(zhì)量(cepm)。多級液體撞擊采樣器(msli)是可用于測量粒度分布或細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)的另一裝置。多級液體撞擊采樣器以與aci相同的原理運(yùn)行，但是代替了8級，msli有5級。此外，各msli級由乙醇潤濕的玻璃容器而不是實(shí)心板組成。所述潤濕級用于防止顆粒反彈和二次夾帶，所述顆粒反彈和二次夾帶可當(dāng)使用aci時發(fā)生。美國專利no.8,614,255。該主題技術(shù)還涉及使用本文所述的任意方法生產(chǎn)的可吸入干粉或可吸入干顆粒。該主題技術(shù)的干顆粒還可通過鹽或干顆粒所含的賦形劑的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行表征。組成性鹽的化學(xué)穩(wěn)定性可影響顆粒的重要特性，包括貯存期限、適當(dāng)?shù)膬Υ鏃l件、可接受的給藥環(huán)境、生物相容性以及鹽的有效性。化學(xué)穩(wěn)定性可使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)進(jìn)行評估?？捎糜谠u估化學(xué)穩(wěn)定性的技術(shù)的一個實(shí)例是反相高效液相色譜(rp-hplc)。該主題技術(shù)的可吸入干顆粒包括鹽，所述鹽通常在很長一段時間是穩(wěn)定的。如果需要的話，本文所述干顆粒和干粉可被進(jìn)一步加工以提高穩(wěn)定性。藥物干粉的一個重要特性是它們在不同溫度和濕度條件下是否穩(wěn)定。不穩(wěn)定的粉末會從環(huán)境中吸收水分并結(jié)塊，從而改變了該粉末的粒度分布。賦形劑，例如麥芽糖糊精，可用于創(chuàng)造出更穩(wěn)定的顆粒和粉末。所述麥芽糖糊精可充當(dāng)非晶型相穩(wěn)定劑并抑制成分從非結(jié)晶轉(zhuǎn)變成結(jié)晶狀態(tài)。或者，可實(shí)施后處理步驟，其以可控的方式(例如，在袋濾室上在升高的濕度下)通過結(jié)晶過程幫助顆粒，如果所得粉末在結(jié)晶過程中形成結(jié)塊，則可進(jìn)行進(jìn)一步處理以恢復(fù)其分散性，例如將所述顆粒通過旋風(fēng)分離器以分裂該結(jié)塊。另一可能的方法是優(yōu)化工藝條件，其使得制造結(jié)晶程度更高并因此更穩(wěn)定的顆粒。另一方法是使用不同的賦形劑或不同水平的當(dāng)前賦形劑來嘗試制造更穩(wěn)定的鹽形式。本文所述的可吸入干顆粒和干粉適于吸入療法。所述可吸入干顆?？筛鶕?jù)適當(dāng)?shù)牟牧?、表面粗糙度、直徑和振?shí)密度進(jìn)行制造，用于局部遞送至呼吸系統(tǒng)的選定區(qū)域，例如肺深部或上呼吸道或中央呼吸道。例如，可使用較高密度或較大的可吸入干顆粒進(jìn)行上呼吸道遞送，或者可以在一次給藥中將在樣品中不同粒度的可吸入干顆粒的混合物(由相同或不同的制劑提供)給藥至肺的不同靶區(qū)域。為了將粉末的分散與不同吸入流速、體積和來自吸塵器的不同阻力之間建立聯(lián)系，可計算進(jìn)行吸入操作所需的能量。吸入能量可通過等式e＝r2q2v進(jìn)行計算，其中e是以焦耳為單位的吸入能量，r是以kpa1/2/lpm為單位的吸入器阻力，q是以l/min為單位的穩(wěn)定流速和v是以l為單位的所吸入的空氣體積。預(yù)期健康成年人群體能夠?qū)崿F(xiàn)范圍在2.9至22焦耳的吸入能量，其使用clarke等人測定的最大吸氣流速(pifr)值(journalofaerosolmed，6(2)，p.99-110，1993)，流速q來自兩個吸入器阻力0.02和0.055kpa1/2/lpm，吸入體積為2l，基于干粉吸入器的fda指導(dǎo)文件和tiddens等人的工作(journalofaerosolmed，19，(4)，p.456-465，2006)，tiddens等人發(fā)現(xiàn)成年人通過不同的dpi所吸入的體積平均為2.2l。干粉顆粒也可使用錐噴射模式的電流體動力霧化進(jìn)行制備，正如li等人，chemicalengineeringscience61(2006)3091–3097所述。例如，流過針的乙酰水楊酸溶液可置于電場以產(chǎn)生液滴。據(jù)說該方法產(chǎn)生近似單分散分布的液滴殘留，從而形成乙酰水楊酸顆粒晶體。7.治療方法在其他方面，該主題技術(shù)是用于治療(包括預(yù)防性治療或降低風(fēng)險)心血管疾病(例如血栓形成)的方法，其包括向有此需要的受試者的呼吸道給藥有效量的如上所述的可吸入干顆?；蚋煞?。心血管疾病包括，例如，動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病(cad)、心絞痛(俗稱“絞痛”)、血栓形成、缺血性心臟病、冠狀動脈功能不全、外周血管病、心肌梗塞、腦血管疾病(例如中風(fēng))、短暫性腦缺血發(fā)作、小動脈硬化、小血管疾病、高膽固醇、間歇性跛行或高血壓。可使用任意合適的方法將可吸入干顆粒和干粉給藥至有此需要的受試者的呼吸道，所述方法例如滴注技術(shù)，和/或吸入裝置，例如干粉吸入器(dpi)或計量吸入器(mdi)。許多dpi是可用的，例如，美國專利no.4,995,385和4,069,819中所公開的吸入器，(fisons，loughborough，u.k.)、和(glaxosmithkline，researchtriangletechnologypark，northcarolina)、xcaps(hovione，loures，portugal)、(boehringer-ingelheim，germany)、(novartis，switzerland)和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。一般而言，吸入裝置(例如，dpi)能夠以單一吸入遞送最大量的干粉或干顆粒，其與泡罩、膠囊(例如尺寸000、00、0e、0、1、2、3和4，其對應(yīng)的體積容量為1.37ml、950μ1、770μ1、680μ1、480μ1、360μ1、270μ1和200μ1)或在該吸入器中含有所述干顆?；蚋煞鄣钠渌b置的容量有關(guān)。因此，遞送所需劑量或有效量可能需要兩次或更多次吸入。優(yōu)選地，給藥至有此需要的受試者的各劑量含有有效量的可吸入干顆粒或干粉且使用不超過約4次吸入進(jìn)行給藥。例如，各劑量的可吸入干顆?；蚋煞劭梢詥未挝牖?、3或4次吸入進(jìn)行給藥。所述可吸入干顆粒和干粉優(yōu)選地使用呼吸活化的dpi以單次、呼吸活化步驟進(jìn)行給藥。當(dāng)使用這個類型的裝置時，受試者的吸入能量不僅分散所述可吸入干顆粒而且將它們拉至呼吸道。根據(jù)需要，所述可吸入干顆?；蚋煞劭赏ㄟ^吸入遞送至呼吸道內(nèi)的所需區(qū)域。公知的是，mmad為約1μm至約3μm的顆?？杀挥行У剡f送至深肺區(qū)域，例如肺泡腔。較大的空氣動力學(xué)直徑，例如，約3μm至約5μm可被遞送至中央呼吸道和上呼吸道。對于干粉吸入器，口腔沉積主要通過慣性撞擊且通過氣霧劑的斯托克數(shù)表征(dehaan等人，journalofaerosolscience，35(3)，309-331，2003)。對于等效的吸入器幾何形狀、呼吸模式和口腔幾何形狀而言，斯托克數(shù)并因此口腔沉積主要由所吸入的粉末的空氣動力學(xué)尺寸所影響。因此，有助于粉末的口腔沉積的因素包括單個顆粒的粒度分布和所述粉末的分散性。如果單個顆粒的mmad過大，例如大于5μm，那么沉積在口腔中的粉末的百分比增加。同樣地，如果粉末具有差的分散性，那么表示所述顆粒將作為結(jié)塊離開所述干粉吸入器并進(jìn)入口腔。結(jié)塊的粉末將在空氣動力學(xué)上表現(xiàn)得如同結(jié)塊那么大的單個顆粒那樣，因此即使所述單個顆粒小(例如，mmad約5μm或更小)，但所吸入粉末的粒度分布可能具有大于約5μm的mmad，從而提高口腔沉積。因此，希望得到粉末，其中顆粒小(例如，mmad為5μm或更小，例如約1μm至5μm)且可高度分散(例如1/4巴，或者可選擇地，0.5/4巴，為2.0和優(yōu)選小于1.5)。更優(yōu)選地，所述可吸入干粉包含mmad為1至4μm或1至3μm的可吸入干顆粒，且具有小于1.4或小于1.3，且更優(yōu)選小于1.2的1/4巴。在1巴使用helos系統(tǒng)測量的該顆粒的絕對幾何直徑不是關(guān)鍵性的，只要該顆粒的包封密度足以使所述mmad在上文所列范圍中的一個之中，其中mmad是包封密度的平方根的vmgd倍(mmad＝vmgd*sqrt(包封密度))。如果希望使用固定體積計量容器遞送高單位劑量的鹽，那么，需要具有更高包封密度的顆粒。高包封密度允許在固定體積計量容器中含有更多質(zhì)量的粉末。優(yōu)選的包封密度大于0.1g/cm3、大于0.25g/cm3、大于0.4g/cm3、大于0.5g/cm3和大于0.6g/cm3。該主題技術(shù)的可吸入干粉和顆?？捎糜谶m于通過呼吸系統(tǒng)進(jìn)行藥物遞送的組合物中。例如，這種組合物可包括該主題技術(shù)的可吸入干顆粒和一種或多種其他的干顆?；蚍勰?例如含有另一活性劑的干顆?；蚍勰蛴梢环N或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或基本上由一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組成的干顆?；蚍勰?的摻合物。適用于該主題技術(shù)的方法中的可吸入干粉和干顆?？纱┻^上呼吸道(即，口咽和喉)、下呼吸道，其包括氣管，然后分岔成支氣管和細(xì)支氣管，并穿過末端細(xì)支氣管，其繼而分成呼吸細(xì)支氣管，然后到達(dá)最終的呼吸區(qū)域(肺泡或肺部深處)。在該主題技術(shù)的一個實(shí)施方案中，大部分可吸入干粉或顆粒物質(zhì)沉積在肺部深處。在該主題技術(shù)的另一實(shí)施方案中，遞送主要是到中央氣道。在另一實(shí)施方案中，遞送是到上呼吸道。該主題技術(shù)的可吸入干顆?；蚋煞劭赏ㄟ^吸入在呼吸循環(huán)的不同部分(例如，在呼吸之間的層流)中進(jìn)行遞送。高分散性的該主題技術(shù)的干粉和干顆粒的一個優(yōu)點(diǎn)是能夠靶向沉積在呼吸道中。例如，霧化溶液的呼吸受控遞送是在液體氣霧劑遞送中的最新進(jìn)展(dalby等人在inhalationaerosols，由hickey編輯，2007，第437頁中)。在這種情況下，霧化的液滴僅在呼吸周期的特定部分釋放。對于肺部深處的遞送，液滴在吸入循環(huán)開始時被釋放，而對于中央呼吸道沉積，它們在吸入中較遲釋放。該主題技術(shù)的干粉為實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)提供了優(yōu)勢：在呼吸循環(huán)中藥物遞送的定時以及在人肺中的定位。因?yàn)樵撝黝}技術(shù)的可吸入干粉可迅速分散，例如在典型的吸入過程的一部分內(nèi)，因此所述粉末散布的定時可被控制以在吸入中的特定時間遞送氣霧劑。對于高分散性的粉末，氣霧劑的全部劑量可在吸入開始階段被分散。當(dāng)患者的吸入流速逐漸上升至峰值吸入流速時，高度分散的粉末將在逐漸上升開始時便已經(jīng)開始分散，并在吸入的第一部分中完成劑量的分散。由于在吸入開始時所吸入的空氣將最深地流通進(jìn)入肺中，因此將大多數(shù)氣霧劑分散至該吸入的第一部分中對于肺部深處沉積而言是優(yōu)選的。同樣地，對于中央沉積，將該氣霧劑以高濃度分散至流通至中央呼吸道的空氣中，這可通過以下方法來實(shí)現(xiàn)：將劑量快速分散至該吸入的中間至末端附近。其可通過多種機(jī)械和其他方式實(shí)現(xiàn)，例如通過時間、壓力或流速操作的開關(guān)，所述開關(guān)僅在滿足開關(guān)條件后，將患者所吸入的空氣轉(zhuǎn)向至待分散粉末。氣霧劑劑量、制劑和遞送系統(tǒng)可根據(jù)具體治療應(yīng)用進(jìn)行選擇，如在以下文獻(xiàn)中所述，例如，gonda，i.“aerosolsfordeliveryoftherapeuticanddiagnosticagentstotherespiratorytract，”，在therapeuticdrugcarriersystems中的criticalreviews中，6:273-313(1990)；和moren，“aerosoldosageformsandformulations，”，在medicine，principles，diagnosisandtherapy中的aerosols中，moren等人編輯，esevier，amsterdam(1985)。提供所需治療效果的劑量之間的合適間隔可根據(jù)病癥的嚴(yán)重性、受試者的整體健康以及受試者對可吸入干顆粒和干粉的耐受以及其他方面的考慮來確定。基于這些和其他考慮，臨床醫(yī)生可確定劑量間的適當(dāng)?shù)拈g隔?？晌敫深w粒和干粉每日給藥一次、兩次或三次或按需給藥。在多種實(shí)施方案中，遞送至呼吸道(例如，肺、呼吸道)的nsaid如乙酰水楊酸的量約為0.001mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.002mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.005mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.01mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.02mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.05mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.075mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.1mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.2mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑、約0.5mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑或約0.75mg/kg體重/劑至約2mg/kg體重/劑。在一些實(shí)施方案中，至少約50％、至少約60％、至少約70％、至少約75％、至少約80％、至少約85％、至少約90％、至少約95％或至少約99％所給藥的乙酰水楊酸在給藥后約60分鐘內(nèi)或給藥后約40分鐘內(nèi)或給藥后約30分鐘內(nèi)或給藥后約20分鐘內(nèi)或給藥后約15分鐘內(nèi)或給藥后約5分鐘內(nèi)到達(dá)受試者的體循環(huán)。乙酰水楊酸的給藥可被調(diào)節(jié)以使得鼻部、支氣管或肺上皮的內(nèi)皮細(xì)胞(包括鼻粘膜細(xì)胞)的pgi2合成能力不被抑制。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法和遞送裝置可以與通過口服給藥約30mg乙酰水楊酸，約40mg乙酰水楊酸，約50mg乙酰水楊酸，約80mg乙酰水楊酸或約160mg乙酰水楊酸所遞送的那些基本相同或更高的水平遞送乙酰水楊酸和乙酰水楊酸的藥理學(xué)活性代謝副產(chǎn)物至體循環(huán)。為了達(dá)到與通過口服給藥約30mg、約40mg、約50mg、約80mg或約160mg乙酰水楊酸所遞送的那些基本相同或更高的水平(或患者群體的平均水平)，所給藥的乙酰水楊酸的劑量可通過常規(guī)方法進(jìn)行確定。劑量、給藥技術(shù)和時間表是本領(lǐng)域已知的且在本領(lǐng)域臨床醫(yī)生的能力范圍內(nèi)。例如，受試者中的乙酰水楊酸或其代謝物的血清水平(或受試者群體中的平均血清水平)可通過常規(guī)藥物代謝動力學(xué)或藥效學(xué)研究確定。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法和遞送裝置可將乙酰水楊酸遞送至體循環(huán)，使得乙酰水楊酸的循環(huán)血漿水平在給藥后約60分鐘內(nèi)或給藥后約40分鐘內(nèi)或給藥后約30分鐘內(nèi)或給藥后約20分鐘內(nèi)或給藥后約15分鐘內(nèi)或給藥后約5分鐘內(nèi)為至少約1μg/ml、至少約2μg/ml、至少約3g/ml、至少約4μg/ml、至少約5μg/ml或至少約6μg/ml。在其它實(shí)施方案中，本文所述的方法和遞送設(shè)備可遞送乙酰水楊酸至體循環(huán)，使得水楊酸鹽/酯的循環(huán)血漿水平在給藥約60分鐘內(nèi)、在給藥約40分鐘內(nèi)、在給藥約30分鐘內(nèi)、在給藥約20分鐘內(nèi)、在給藥約15分鐘內(nèi)、在給藥約5分鐘內(nèi)，為約8μg/ml，約9μg/ml，約10μg/ml，約11μg/ml，約12μg/ml，或約15μg/ml。如果需要的話或如果指明，則本文所述可吸入干顆粒和干粉可與一種或多種其他治療劑一起給藥。所述其他治療劑可通過任意合適的途徑進(jìn)行給藥，例如口服、胃腸外(例如，靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射)、局部、吸入(例如，支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)或口腔吸入、鼻內(nèi)滴劑)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道等等。所述可吸入干顆粒和干粉可在給藥所述其他治療劑之前、基本上同時或之后進(jìn)行給藥。優(yōu)選地，給藥所述可吸入干顆粒和干粉和其他治療劑以便提供它們藥理學(xué)活性的大量重疊。用于實(shí)施本發(fā)明的具體方面的以下實(shí)施例僅提供說明的目的，且不旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：用于吸入的乙酰水楊酸顆粒的研發(fā)設(shè)計本研究以開發(fā)用于肺部深處組織遞送的粒度小于2.0μm的磷脂涂布的乙酰水楊酸顆粒。實(shí)施這個研發(fā)工作是為了實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)粒度：dv50為0.5nm至2.0μm；dv90為1.5至2.0μm。選擇氣流動力研磨作為微粉化乙酰水楊酸顆粒以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)粒度的方法。氣流動力研磨操作已經(jīng)被成功復(fù)制，所生產(chǎn)的兩批的dv50為0.4μm以及dv90為1.3μm和1.6μm。然后將微粉化的顆粒使用dspc(l,2-二硬脂酰-(sn)-甘油-3-磷酸膽堿)或大豆卵磷脂進(jìn)行噴霧干燥以降低顆粒凝聚和吸入時的刺激。對于dspc/乙酰水楊酸而言，得到79％的產(chǎn)率，而對于大豆卵磷脂/乙酰水楊酸而言，得到54％的產(chǎn)率。在各步驟中進(jìn)行粒度分析。噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒的范圍是1.8至3.6μm而卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒的范圍是1.7至3.3μm。dsc研究顯示，在用dspc噴霧干燥前后，乙酰水楊酸的晶體結(jié)構(gòu)沒有變化。tga顯示，在噴霧干燥前的顆粒和噴霧干燥后的顆粒中均有0.6％的水分含量，這表示噴霧干燥后不存在任何殘留的溶劑。制劑研發(fā)1.乙酰水楊酸在所有實(shí)驗(yàn)中使用獲自rhodiainc的rhodine3040us。將顆粒分散在0.1％w/w多庫酯鈉的水溶液中并在光學(xué)顯微鏡下觀察以確定粒度。雖然所觀察到的顆?！白儓A”指示在水性分散劑中的部分溶解，但是仍觀察范圍在66至280μm的顆粒以確定分析證明中的數(shù)據(jù)。2.粒度分析使用激光衍射和光學(xué)顯微鏡進(jìn)行粒度分析。2.1.激光衍射使用具有級分室(fractioncell)的horibala-950v2進(jìn)行激光衍射研究，其使用以下參數(shù)：分散介質(zhì)：溶于正己烷的0.05％w/w大豆卵磷脂；介質(zhì)折射率：1.334；乙酰水楊酸顆粒的折射率：1.5623；i-值：0.01。所述i-值是假設(shè)的分量，其用于激光衍射算法以計算被顆粒所吸收的光。制備在相同介質(zhì)中的顆粒的儲備分散液并將其滴加至含有磁性攪拌棒的級分室中，直至強(qiáng)度計顯示紅色激光介于80％至90％，而藍(lán)色激光介于70％至90％。一旦穩(wěn)定，測量體積平均直徑dv10、dv50和dv90。用于未經(jīng)涂布的顆粒所研發(fā)的這個激光衍射方法不用于噴霧干燥的磷脂/乙酰水楊酸顆粒，因?yàn)樗鼈冊谒x定的介質(zhì)中無法充分地分散。2.2光學(xué)顯微鏡通過將微粉化前-和微粉化后-的未涂布顆粒分散在0.1％w/w多庫酯鈉在純化的水usp中的溶液中并使用數(shù)字成像光學(xué)顯微鏡(olympusbx51，具有clemexst-2000控制器)，以400倍或1000倍的放大率拍攝其顯微照片。由于噴霧干燥的磷脂/乙酰水楊酸顆粒被發(fā)現(xiàn)無法充分地分散在所選定的介質(zhì)中，因此在將干燥狀態(tài)的它們鋪展在載玻片上之后拍攝顯微照片。3.使用sturtevantqualification研磨機(jī)進(jìn)行氣流動力研磨試驗(yàn)使用具有液體流動測量器(venturi)#1的sturtevantqualification研磨機(jī)進(jìn)行初始工作，其使用氮?dú)庾鳛檩d氣。材料通過振動進(jìn)料器以控制的速率以及在預(yù)定的進(jìn)料和研磨壓力下進(jìn)行供給。研究了研磨壓力、進(jìn)料速率以及二次經(jīng)過(secondpass)對粒度減小的影響且其條件在表4中進(jìn)行報道。表4：使用sturtevantqualification研磨機(jī)進(jìn)行氣流動力研磨試驗(yàn)3.1研磨壓力的影響比較制劑3694和3695以研究研磨壓力對psd(粒度分布)的影響。所得的激光衍射和顯微鏡檢查結(jié)果如表5所示。發(fā)現(xiàn)顯微鏡檢查和激光衍射數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)性極好。當(dāng)研磨壓力從3.5上升至5巴時，如所預(yù)期，觀察到粒度的可測量降低。表5：研磨壓力對乙酰水楊酸粒度的影響3.2進(jìn)料速率的影響使用顯微鏡檢查來比較制劑3694和3701，以研究材料進(jìn)料速率對粒度的影響(表6)。顯然，隨著流速從17g/hr升高至54g/hr，獲得顯著更大的顆粒。這可能是由于新材料進(jìn)入到研磨室并將顆粒在充分研磨之前推出到收集袋。表6：進(jìn)料速率對粒度的影響3.3二次研磨經(jīng)過的影響為了實(shí)現(xiàn)dv50為1.5μm且dv90為2μm的目標(biāo)粒度，將制劑3695通過研磨機(jī)進(jìn)行二次經(jīng)過。使用激光衍射和顯微鏡檢查進(jìn)行粒度分析(表7)。通過二次經(jīng)過氣流動力研磨機(jī)實(shí)現(xiàn)顯著的粒度降低，所述氣流動力研磨機(jī)使得乙酰水楊酸顆粒進(jìn)行一階尺寸降低，且所獲得的最終粒度取決于所用的最初粒度。表7：二次研磨經(jīng)過對粒度的影響4.使用sturtevantsanitarydesign研磨機(jī)的氣流動力研磨為了實(shí)現(xiàn)具有更好控制的更高進(jìn)料速率以及為了增加批量尺寸，根據(jù)表8所列的參數(shù)使用更大的2"sanitarydesign研磨機(jī)。同樣通過二次經(jīng)過處理材料，以降低粒度至目標(biāo)粒度。將制劑3727和3734分別與使用qualification研磨機(jī)處理的3705和3725進(jìn)行比較，以研究在psd上的重現(xiàn)性。抗靜電裝置對于進(jìn)料粉末進(jìn)行二次經(jīng)過而言是必要的，其為了最小化在一次經(jīng)過中所產(chǎn)生的靜電的影響。表8：使用sturtevantsanitarydesign研磨機(jī)的氣流動力研磨在所有情況下獲得具有高靜電荷的聚集顆粒。4.1粒度分析使用激光衍射和顯微鏡檢查進(jìn)行上述制劑的粒度分析(表9、圖3和圖4)。在兩個研磨機(jī)尺寸之間用可比較的dv10、dv50和dv90值獲得粒度減小的可重現(xiàn)結(jié)果，甚至在一次經(jīng)過中批量尺寸從80g上升至200g以及在二次經(jīng)過中批量尺寸從50g上升至120g。對于一次經(jīng)過獲得了單峰psd，而對于二次經(jīng)過獲得了雙峰分布。表9：使用sanitarydesign研磨機(jī)制備的經(jīng)氣流動力研磨的阿司匹林制劑的粒度分析5.涂布噴霧干燥用于涂布。使用在2”sanitary研磨機(jī)上處理兩遍的經(jīng)氣流動力研磨的制劑3734進(jìn)行用dspc或大豆卵磷脂的進(jìn)一步涂布。將顆粒分散在含脂質(zhì)的正己烷中并選擇噴霧干燥作為除去溶劑的方法。為了實(shí)現(xiàn)包圍所有單一顆粒的涂布，需要將經(jīng)氣流動力研磨的顆粒充分分散而不沉降，并因此，在整個噴霧干燥操作中進(jìn)行持續(xù)攪拌。使用5％w/wdspc，因?yàn)閺囊郧暗墓ぷ靼l(fā)現(xiàn)，當(dāng)吸入它時緩和刺激。此外，也使用了0.1％w/w濃度的大豆卵磷脂。因?yàn)橐阴Ｋ畻钏岵蝗苡谡和椋虼诉x擇它作為微粉化顆粒的分散介質(zhì)。此外，它具有70℃的沸點(diǎn)，這比乙酰水楊酸的熔點(diǎn)(約135℃)低得多，并因此，85℃的入口溫度會除去溶劑而不影響乙酰水楊酸顆粒。使用裝配有0.7mm直徑噴嘴的buchi-290噴霧干燥器用于該研究。使用氮?dú)庾鳛檩d氣進(jìn)行噴霧干燥，將吸氣器設(shè)定在100％的容量。將氮?dú)獾牧魉僬{(diào)節(jié)至1052l/hr(在轉(zhuǎn)子流量計中是50mm)。在添加儲備分散液前，單獨(dú)使用分散介質(zhì)來調(diào)節(jié)進(jìn)料速率以達(dá)到目標(biāo)出口溫度和該系統(tǒng)的穩(wěn)定化。5.1使用dspc的噴霧干燥dspc(lipoidpc18:0/18:0)是一種內(nèi)源性肺磷脂，其相變溫度為55℃。在該溫度加熱，dspc從凝膠相轉(zhuǎn)變成液晶相，且該磷脂層以具有無規(guī)且非剛性結(jié)構(gòu)的單層分散在正己烷中。當(dāng)經(jīng)氣流動力研磨的乙酰水楊酸顆粒分散于dspc/己烷溶液中時，形成高度分散的膠體懸浮液而沒有明顯的沉降。因此，可以假設(shè)，噴霧干燥應(yīng)能夠在除去溶劑后涂布單個乙酰水楊酸顆粒。該處理的詳情列于表10。表10：dspc/乙酰水楊酸制劑的噴霧干燥參數(shù)在加工過程中沒有觀察到過度粘附于噴霧干燥室且得到79％的產(chǎn)率。此外，觀察到所得經(jīng)涂布的顆粒比未經(jīng)涂布的顆粒更密集且更少靜電。5.1.1粒度分析發(fā)現(xiàn)噴霧干燥的經(jīng)dspc涂布的顆粒同樣無法分散于用于未涂布乙酰水楊酸顆粒的粒度分析的0.05％w/w大豆卵磷脂/正己烷溶液中。通過與未涂布的相比較，顯微鏡檢查觀察到一些凝聚，不過仍然將一次顆粒的psd范圍從顯微圖像中整理出來(表11)。表11：微粉化未涂布的和噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒的粒度5.1.2差示掃描量熱法(dsc)dsc研究是在粗制乙酰水楊酸、制劑3734的未涂布的研磨顆粒和制劑3739的噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒上進(jìn)行的，以研究由處理誘導(dǎo)的乙酰水楊酸結(jié)晶度的任意變化。將樣品密閉在40μl的具有刺透蓋的鋁盤中并使用差示掃描量熱計進(jìn)行分析(配有軟件v10.00的mettler-toledodsc)。將樣品以每分鐘10℃的速率從25℃加熱至160℃?？毡P充當(dāng)參照。在所有樣品中，觀察到對應(yīng)于乙酰水楊酸熔化的尖銳吸熱峰。沒有觀察到其他的多態(tài)轉(zhuǎn)化。此外，未觀察到顯著的峰偏移，證實(shí)在處理過程中乙酰水楊酸的結(jié)晶度沒有變化(圖5，表12)。表12：未加工的、微粉化未涂布的和噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒的dsc分析5.1.3熱重分析法(tga)針對制劑3734的微粉化未涂布的乙酰水楊酸顆粒和制劑3739的噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒進(jìn)行tga，以評估那些顆粒的殘余溶劑和在噴霧干燥中的顆粒水分含量的變化。噴霧干燥粉末的tga在40μl的開放鋁盤中通過以下方法進(jìn)行：使用配有軟件v10.00的mettler-toledotga/dsc1以每分鐘10℃的速率將它們從25℃加熱至160℃。％重量損失從25℃測量到120℃并對噴霧干燥前后進(jìn)行比較。tga數(shù)據(jù)表明，在噴霧干燥顆粒中沒有任何殘留的己烷，因?yàn)閲婌F干燥前后的重量損失百分比顯示出相似的值。所述0.57％的重量損失可能指示的是噴霧干燥前后乙酰水楊酸顆粒的水分含量(圖6，表13)。表13：微粉化未涂布的和噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒的％重量損失5.2使用大豆卵磷脂噴霧干燥乙酰水楊酸顆粒選擇大豆卵磷脂作為賦形劑，因?yàn)槠浔慌鷾?zhǔn)用于吸入藥物遞送且其能夠充分分散經(jīng)氣流動力研磨的乙酰水楊酸顆粒。因此，預(yù)期其能夠在除去溶劑后涂布單個乙酰水楊酸顆粒。將大豆卵磷脂溶于正己烷中并通過攪拌將經(jīng)氣流動力研磨的乙酰水楊酸顆粒分散于其中。但是，不像乙酰水楊酸分散在dspc中，0.1％w/w濃度的大豆卵磷脂不能形成膠體分散體，并觀察到一些沉降。因此，在噴霧干燥過程中持續(xù)攪拌進(jìn)料混懸液，以維持乙酰水楊酸顆粒的分散。使用表14中的參數(shù)進(jìn)行噴霧干燥以除去正己烷并涂布乙酰水楊酸顆粒。得到54％的產(chǎn)率。表14：大豆卵磷脂/乙酰水楊酸制劑的噴霧干燥參數(shù)5.2.1粒度分析使用粉末顯微鏡檢查進(jìn)行粒度分析并與微粉化未涂布的和噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸相比較。兩種噴霧干燥的制劑的粒度顯示出令人滿意的結(jié)果(表15)。表15：噴霧干燥的大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒的粒度分析結(jié)論乙酰水楊酸的微粉化使得初始粒度降低大約70倍。用dspc或大豆卵磷脂的噴霧干燥形成用于肺部深處組織藥物遞送的令人滿意的粒度，其最大粒度為3.6μm。噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒被發(fā)現(xiàn)比大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒，且甚至是比微粉化未涂布的乙酰水楊酸顆粒更少靜電。乙酰水楊酸的結(jié)晶結(jié)構(gòu)在研磨或噴霧干燥過程中不會改變，正如dsc研究所觀察到的。dsc研究還顯示不存在任何其他的事件，例如在處理過程中的多晶型轉(zhuǎn)化。在tga分析過程中，在噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸中未發(fā)現(xiàn)殘留溶劑的痕跡。實(shí)施例2：dspc/乙酰水楊酸顆粒和大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒的發(fā)射劑量分析dpi設(shè)備，例如plastiape，用于評估dspc/乙酰水楊酸顆粒和大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒的發(fā)射劑量。表16乳糖用于測試適當(dāng)?shù)脑O(shè)備設(shè)置。實(shí)施例3：吸入的乙酰水楊酸的通過干燥分散和激光衍射的粒度分布(psd)分析使用制劑3739的干燥分散的噴霧干燥的dspc/乙酰水楊酸顆粒(表17)，和制劑3740的噴霧干燥的大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒(表18)(參見實(shí)施例1對dspc/乙酰水楊酸顆粒和大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒的制備)的激光衍射分析進(jìn)行粒度分析。表17表18rsd：相對標(biāo)準(zhǔn)偏差.實(shí)施例4噴霧干燥的乙酰水楊酸/dspc顆粒的ngi(新一代撞擊器)分析評估實(shí)施例1的干粉的空氣動力學(xué)表現(xiàn)。所用的dpi裝置是單劑量吸入器。所述ngi測試條件的范圍是20℃至25℃，以及40％至50％rh(相對濕度)(表19)。表19表20顯示了dspc/乙酰水楊酸顆粒的空氣動力學(xué)性質(zhì)。表20實(shí)施例5噴霧干燥的乙酰水楊酸/大豆卵磷脂顆粒的ngi分析評估實(shí)施例1的干粉的空氣動力學(xué)表現(xiàn)。所用的dpi裝置是單劑量吸入器。所述ngi測試條件的范圍是20℃至25℃，以及40％至50％rh(相對濕度)(表21)。表21表22顯示了大豆卵磷脂/乙酰水楊酸顆粒的空氣動力學(xué)性質(zhì)。表22在ngi中的乙酰水楊酸和遞送劑量的樣品的hplc分析如下進(jìn)行。設(shè)備所述hplc柱是phenomenexlunac18(2)5μm，4.6x100mm。使用shimadzuhplc儀器，包括shimadzusil-htcautosampler、shimadzucto-10asvp柱溫箱、shimadzulc-10advpbinaryhplc泵、shimadzudgu-14a在線脫氣器、shimadzuuv檢測器和配有shimadzuclassvp軟件的電腦。材料流動相a為69∶28∶3的水∶甲醇∶冰醋酸。流動相b是97∶3的甲醇∶冰醋酸。稀釋劑是95∶5的甲醇∶冰醋酸。洗針液(needlewash)是50∶50的水∶甲醇。所述工作標(biāo)準(zhǔn)物是750μg/ml的乙酰水楊酸(工作標(biāo)準(zhǔn)物a“wsa”和工作標(biāo)準(zhǔn)物b“wsb”)。hplc條件和分析流速是2.0ml/min。進(jìn)樣量為10μl。根據(jù)表23的周期方案運(yùn)行該梯度。表23hplc梯度方案時間(min)％b0.000.03.800.03.81100.05.80100.05.810.08.00停止按以下順序進(jìn)行樣品分析：按需要重復(fù)步驟e-f以確保順序中的最后一次注射是qc標(biāo)準(zhǔn)物。wsa和wsb之間的標(biāo)準(zhǔn)物一致性必須在97.0-103.0％的范圍內(nèi)。針對wsb的進(jìn)行中的標(biāo)準(zhǔn)物分析和最初分析(n＝2)之間的qc標(biāo)準(zhǔn)物一致性必須在97.0-103.0％的范圍內(nèi)。根據(jù)以下等式計算wsa和wsb之間的標(biāo)準(zhǔn)物一致性。其中：sa＝標(biāo)準(zhǔn)物一致性(％)awsa＝wsa平均面積(n＝6)awsb＝wsb平均面積(n＝2)cwsa＝wsa理論濃度(μg/ml)cwsb＝wsb理論濃度(μg/ml)100＝轉(zhuǎn)化成％根據(jù)以下等式計算qc標(biāo)準(zhǔn)物的回收百分比。其中：qc＝qc％回收aqc＝qc面積awsb＝最初wsb平均面積(n＝2)100＝轉(zhuǎn)化成％根據(jù)以下等式計算樣品濃度。其中：csx＝樣品濃度(μg/ml)asx＝樣品面積awsa＝wsa平均面積(n＝6)面積cwsa＝理論wsa濃度(μg/ml)實(shí)施例6噴霧模式(spraypattern)和羽流幾何形狀(plumegeometry)將使用標(biāo)準(zhǔn)方法評價制劑的噴霧模式和羽流幾何形狀的噴霧模式和羽流幾何形狀表征(參見,http://www.proveris.com/products/sprayview/；也參見,http://www.oxfordlasers.com/imaging/spray-pattern-plume-geometry-measurement/)。各種因素可以影響噴霧模式和羽流幾何形狀，包括致動器孔口的尺寸和形狀、致動器的設(shè)計、計量室的尺寸、閥門的桿孔口尺寸、容器中的蒸汽壓力、以及制劑的性質(zhì)。將在各種不同的溫度和濕度條件下對所有制劑進(jìn)行噴霧模式測試。實(shí)施例7-干粉穩(wěn)定性測試將對所有干粉制劑分析以下試驗(yàn)參數(shù)。i.外觀和顏色將分析容器的內(nèi)容物的外觀和容器和封閉系統(tǒng)(即，閥及其部件和容器的內(nèi)部)的外觀。確定是否存在與制劑相關(guān)的任何顏色(最初存在或來自在保質(zhì)期內(nèi)發(fā)生的降解過程)。ii.微生物限制將針對總耗氧菌計數(shù)、總酵母菌和霉菌計數(shù)控制微生物質(zhì)量，并且不受指定的指示病原體的影響。將進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y試以顯示藥物產(chǎn)品不支持微生物的生長，并且在整個有效期內(nèi)保持微生物質(zhì)量。iii.水或水分含量將分析水或水分含量。將評估粒度分布、形態(tài)形式的變化以及其它變化例如晶體生長或聚集的變化。iv.劑量含量均一性在多個批次、制劑中且在穩(wěn)定性測試條件下評價劑量含量均一性。將評估每次測定的活性成分的量，以顯示對于十個容器中的多于一個的發(fā)射劑量是標(biāo)示量的80-120％。還將評估在容器壽命期間的劑量含量均一性。v.粒度分布將在所有批次、制劑中以及在穩(wěn)定性測試條件下評估粒度分布。對于特定的制劑，在所有階段和附件上收集的藥物的總質(zhì)量將顯示為在每次致動基礎(chǔ)上標(biāo)示量的85％至115％之間。vi.將對所有批次以及每種制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究。用于在受控室溫條件下儲存的藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性方案中的測試儲存條件將包括(1)加速(40±2℃/75±5％相對濕度(rh))，(2)如果適用的話，中間(30±2℃/60±5％rh)，以及(3)長期(25±2℃/60±5％rh)條件。提供上文的描述是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵺`本文所述的各種配置。盡管該主題技術(shù)已參照各種附圖和配置進(jìn)行具體描述，應(yīng)理解，這些僅是用于說明性目的且不應(yīng)被視為限制該主題技術(shù)的范圍?？赡艽嬖谠S多其他實(shí)施該主題技術(shù)的方式。在不脫離該主題內(nèi)容的范圍內(nèi)，本文所述的各種功能和元素可以與所示的那些不同的方式進(jìn)行分配。對這些配置的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，且本文所定義的一般原理可應(yīng)用于其他配置。因此，在不脫離該主題內(nèi)容的范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對該主題技術(shù)進(jìn)行許多變化和修飾。應(yīng)理解，在所公開的過程中的具體順序或步驟序位是示例性方法的具體說明?；谠O(shè)計偏好，應(yīng)理解，在該過程中的具體順序或步驟序位可以重新排列。一些步驟可以同時進(jìn)行。所附方法權(quán)利要求提供了在樣品順序中各步驟的要素，且并不旨在被所呈現(xiàn)的具體順序或序位所限定。應(yīng)理解，雖然該主題技術(shù)已經(jīng)結(jié)合其詳盡說明進(jìn)行描述，但是前述說明旨在描述而非限制該主題技術(shù)的范圍。本文任意參考文獻(xiàn)的引用并非承認(rèn)該參考文獻(xiàn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解或在使用不超過常規(guī)實(shí)驗(yàn)下能夠確定許多與本文所述發(fā)明的具體實(shí)施方案的等效內(nèi)容。這種等效內(nèi)容旨在由以下實(shí)施方案所涵蓋。當(dāng)前第1頁12