本申請(qǐng)是國際申請(qǐng)日為2011年10月17日、國際申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/us2011/056537、中國申請(qǐng)?zhí)枮?01180075605.1且發(fā)明名稱為“可吸收的原位凝膠形成系統(tǒng)、其制備方法及用途”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
領(lǐng)域
本申請(qǐng)一般地涉及可吸收凝膠系統(tǒng)并且，特別是，涉及用于多種應(yīng)用，如血管應(yīng)用的原位凝膠形成系統(tǒng)。
背景
血管疾病，如冠狀和外周動(dòng)脈疾病(coronaryandperipheralarterydisease)、動(dòng)脈瘤(aneurysms)，和外周靜脈疾病(peripheralvenousdisease)，以及由醫(yī)學(xué)程序如血管成形術(shù)(angioplasty)和支架(stenting)導(dǎo)致的血管癥狀，通常需要局部治療。原位凝膠形成系統(tǒng)為血管疾病和癥狀的治療提供理想的平臺(tái)?？缮锝到獾木酆衔铮缇埘ス簿畚?，已經(jīng)被用于凝膠形成系統(tǒng)中，因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)可調(diào)節(jié)的化學(xué)性質(zhì)、出色的機(jī)械性質(zhì)以及良好的血液相容性。然而，這些聚合物組合物通常太粘而無法通過針或?qū)Ч苡行У剡f送并且，因此，在其中需要通過針或?qū)Ч苓f送的血管應(yīng)用中的應(yīng)用受限。因此，對(duì)于可以容易地通過小尺寸針或?qū)Ч苓f送的原位凝膠形成系統(tǒng)存在需求。
概述
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及原位凝膠形成組合物。該組合物包含一種或多種可吸收聚合物和溶劑，所述溶劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇(peg)、二甲亞砜(dmso)和它們的混合物，其中所述組合物具有在約1cp至約100cp的范圍內(nèi)的粘度并且在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)(semi-solidmass)。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療對(duì)象中的血管疾病或癥狀的方法。該方法包括在治療位點(diǎn)將有效量的原位凝膠形成組合物注射至對(duì)象中。該組合物包含一種或多種可吸收聚合物和溶劑，所述溶劑選自由以下各項(xiàng)組成的組：n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇(peg)、二甲亞砜(dmso)和它們的混合物，其中所述組合物具有在約1cp至約100cp的范圍內(nèi)的粘度并且在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。在特定實(shí)施方案中，血管疾病是選自以下各項(xiàng)的外周靜脈疾?。褐┲霠铎o脈(spiderveins)、蜘蛛痣(spidertelangiectasias)、網(wǎng)狀靜脈(reticularveins)、網(wǎng)狀靜脈曲張(reticularvaricosities)、小靜脈擴(kuò)張(venulectasias)、屬支靜脈曲張(tributaryvaricoseveins)、膨出靜脈曲張(bulgingvaricoseveins)、靜脈屬支(veintributaries)、隱靜脈曲張(varicosesaphenousveins)，或它們的組合。在其他實(shí)施方案中，血管疾病或癥狀是選自由以下各項(xiàng)組成的組的疾病或癥狀：冠狀和外周動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈瘤和外周靜脈疾病，以及由血管成形術(shù)或支架導(dǎo)致的血管癥狀。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療對(duì)象中的癌癥或腫瘤的方法。該方法包括將有效量的原位凝膠形成組合物注射至對(duì)象中。該組合物包含一種或多種可吸收聚合物，選自由n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇(peg)、二甲亞砜(dmso)和它們的混合物組成的組的溶劑，以及一種或多種化療劑，其中組合物具有在約1cp至約100cp的范圍內(nèi)的粘度并且在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面涉及用于在栓塞(embolization)過程期間控制對(duì)象中的出血的方法。該方法包括在治療位點(diǎn)將有效量的原位凝膠形成組合物注射至對(duì)象中。該組合物包含一種或多種可吸收聚合物，選自由n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇(peg)、二甲亞砜(dmso)和它們的混合物組成的組的溶劑，以及一種或多種選自由以下各項(xiàng)組成的組的生物活性劑：膠原、凝血酶、活性血小板(activatedplatelet)、脫乙酰殼多糖、抗纖維蛋白溶解藥(antifibrinolytics)、維生素k、纖維蛋白原和凝血因子，其中該組合物具有在約1cp至約100cp的范圍內(nèi)的粘度并且在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面涉及最小化血管成形術(shù)之后的再狹窄的方法。該方法包括在血管成形術(shù)的位點(diǎn)施用有效量的原位凝膠形成組合物。該組合物包含一種或多種可吸收聚合物，選自由n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇(peg)、二甲亞砜(dmso)和它們的混合物組成的組的溶劑，以及一種或多種抑制腫瘤生長的生物活性劑，其中所述組合物具有在約1cp至約100cp的范圍內(nèi)的粘度并且在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面涉及用于動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)修復(fù)以預(yù)防i型和ii型泄漏(leak)的方法。該方法包括在動(dòng)脈瘤的位點(diǎn)施用有效量的原位凝膠形成組合物。該組合物包含一種或多種可吸收聚合物，選自由n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇(peg)、二甲亞砜(dmso)和它們的混合物組成的組的溶劑，以及一種或多種適合于動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)修復(fù)的試劑，其中所述組合物具有在約1cp至約100cp的范圍內(nèi)的粘度并且在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面涉及試劑盒，所述試劑盒包含本發(fā)明的原位凝膠形成組合物和關(guān)于如何使用該原位凝膠形成組合物的說明。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包含包裝在載藥注射器或小瓶中的原位凝膠形成組合物。
附圖簡述
圖1是顯示使用聚氨酯組合物的若干生物活性制劑的釋放曲線的圖。
詳述
給出以下詳述以使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備和使用本發(fā)明。為了說明的目的，給出特定名稱以提供對(duì)本發(fā)明的充分理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白的是，這些具體細(xì)節(jié)對(duì)于實(shí)施本發(fā)明不是必要的。具體應(yīng)用的說明僅作為代表性實(shí)例提供。對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案的多種變更將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯見的，并且本文定義的一般原理可以應(yīng)用至其他實(shí)施方案和應(yīng)用而不脫離本發(fā)明的范圍。
在沖突的情況下，包括定義，以本說明書為準(zhǔn)。遵循長期存在的專利法傳統(tǒng)，當(dāng)在包括權(quán)利要求在內(nèi)的本申請(qǐng)中使用時(shí)，術(shù)語″一個(gè)″、″一種″和″所述″意指″一個(gè)或多個(gè)″。
術(shù)語″有效量″是指導(dǎo)致，例如，研究者或醫(yī)師所探尋或希望的組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人中的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥物活性組分的量。此外，術(shù)語″有效量″是指與未采用該量的相應(yīng)的對(duì)象相比，具有以下后果的量：疾病、癥狀、綜合征、疾病狀態(tài)、病癥、失調(diào)的改善的治療、治愈、預(yù)防或消除，或副作用的防止，或者疾病、病癥或失調(diào)的進(jìn)展的減緩。術(shù)語″有效量″還包括對(duì)于增進(jìn)正常生理機(jī)能有效的量。
除非另外指出，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與目前公開的主題所屬的領(lǐng)域中的技術(shù)人員所通常理解的相同的含義。雖然在目前公開的主題的實(shí)施或測試中可以使用與本文描述的那些相似或等價(jià)的任何方法、器件和材料，現(xiàn)在描述代表性方法、器件和材料。
原位凝膠形成組合物
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及可注射凝膠形成組合物，所述可注射凝膠形成組合物包含一種或多種可吸收聚合物，溶劑如nmp、聚乙二醇、dmso，以及任選地一種或多種生物活性劑。該組合物是可注射的并且在治療位點(diǎn)在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。該組合物可以用于(1)多種血管疾病，如冠狀和外周動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈瘤和外周靜脈疾病的治療，(2)由醫(yī)學(xué)程序如血管成形術(shù)和支架導(dǎo)致的血管癥狀的治療，以及(3)其他應(yīng)用如局部癌癥治療。
可吸收聚合物
一種或多種可吸收聚合物可以是任何可吸收聚酯/聚醚共聚物或聚酯/聚醚共聚物的混合物，其與溶劑如nmp、聚乙二醇或dmso可互溶并且在與水性環(huán)境接觸時(shí)能夠形成水凝膠或半固體質(zhì)。
如本文所使用的，術(shù)語″可吸收聚合物″或″可生物降解的聚合物″是指當(dāng)在注入位置與生理環(huán)境相互作用時(shí)可以通過化學(xué)或者物理過程分解，并且在一定時(shí)間期間內(nèi)，例如，在數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)消蝕或溶解的聚酯共聚物。可吸收或可生物降解的聚合物在體內(nèi)發(fā)揮臨時(shí)功能，如關(guān)閉曲張的靜脈、支撐或密封內(nèi)腔或遞送藥物，并且之后降解或分解為可代謝或可排泄的組分。
一種或多種可吸收聚合物可以是直鏈或支鏈形式。在特定實(shí)施方案中，一種或多種可吸收聚合物包含具有在本文被標(biāo)記為″y″的親水嵌段以及在本文被標(biāo)記為″x″的相對(duì)疏水的聚酯嵌段的分子鏈。疏水嵌段x和親水嵌段y更優(yōu)選包含具有下式的分子結(jié)構(gòu)：x-y-x或(x-y)n，以及其分支的結(jié)構(gòu)。最優(yōu)選地，疏水嵌段x包括通過將乙交酯、丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對(duì)二
如本文所使用的術(shù)語″疏水嵌段″是指可變長度的可吸收聚酯鏈嵌段或段，其以分離的形式存在，將產(chǎn)生具有小于25℃的tg的幾乎無定形(具有少于5％結(jié)晶度)或完全無定形材料，并且優(yōu)選地在室溫是粘性液體。疏水嵌段x包含本領(lǐng)域中已知化學(xué)的共聚段，如，由環(huán)內(nèi)酯(例如，乙交酯、1-丙交酯、dl-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對(duì)二
如本文所使用的術(shù)語″親水嵌段″是指如果以分離形式存在則將是水溶性的聚合嵌段或段。親水嵌段或段y包含聚(氧乙烯)，具有或不具有高級(jí)同系物的微量組分，如，聚(氧丙烯)-多肽、聚亞烷基草氨酸酯、多糖，或其衍生物?？梢愿淖冇H水嵌段的長度和其重量分?jǐn)?shù)以調(diào)節(jié)凝膠形成的速率、其模量、其水含量、生物活性藥物通過其的擴(kuò)散率、其對(duì)周圍組織的粘附性以及生物吸收性。
如本文所使用的術(shù)語″水凝膠″或″水凝膠質(zhì)(hydrogelmass)″是指具有高吸水和/或保持傾向，并且通過在性質(zhì)上可逆的物理交聯(lián)保持機(jī)械完整性的材料。
如本文所使用的術(shù)語″半固體″或″半固體質(zhì)″是指這樣的材料，所述材料在一些方面與固體相似(例如，其可以支撐其自身重量并保持其形狀)，但是也享有液體的一些性質(zhì)，如與向其施加壓力的某物的形狀一致性，或在壓力下流動(dòng)的能力。
在其他實(shí)施方案中，一種或多種可吸收聚合物任選地包含通過本領(lǐng)域中的任意已知技術(shù)，例如，端基琥珀?；投嘶阴；纬傻聂然嘶?。這促進(jìn)生物活性試劑或藥物與可吸收聚合物的離子結(jié)合以使得可以調(diào)節(jié)藥物釋放。生物活性試劑或藥物優(yōu)選以不溶形式，如(1)微粒分散體，(2)在可吸收微孔微粒上的表面沉積的涂層，和/或(3)在可吸收微孔微粒的表面上的離子結(jié)合的分子，存在于可吸收聚合物上。
在特定其他實(shí)施方案中，一種或多種可吸收聚合物包括嵌段(segmented)脂族聚氨酯，所述嵌段脂族聚氨酯包含聚氧化亞烷基二醇鏈，所述聚氧化亞烷基二醇鏈與聚酯或聚酯-碳酸酯鏈段共價(jià)連接，與脂族氨基甲酸乙酯段互連。聚氧化亞烷基二醇鏈包含選自由以下各項(xiàng)代表的組的至少一種類型的氧化亞烷基序列：氧化乙烯、氧化丙烯、氧化三亞甲基和氧化四亞甲基重復(fù)單元。在特定實(shí)施方案中，聚氧化亞烷基二醇鏈具有200-1200道爾頓的平均分子量。在其他實(shí)施方案中，聚氧化亞烷基二醇鏈?zhǔn)莗eg200、peg300、peg400、peg500、peg600、peg700、peg800、peg900、peg1000及其衍生物。聚酯或聚酯-碳酸酯鏈段源自至少一種選自由以下各項(xiàng)表示的組的環(huán)狀單體：ε-己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、對(duì)二
在特定實(shí)施方案中，嵌段脂族聚氨酯具有20-49/80-51，優(yōu)選25-40/75-55并且，最優(yōu)選30-40/70-60的醚/酯質(zhì)量比。在其他實(shí)施方案中，嵌段脂族聚氨酯具有在1∶0.5至1∶1.4的范圍內(nèi)的預(yù)聚物/二異氰酸酯質(zhì)量比。在一個(gè)實(shí)施方案中，嵌段脂族聚氨酯具有1∶0.66、1∶0.8或1∶1.2的預(yù)聚物/二異氰酸酯質(zhì)量比。
在其他實(shí)施方案中，一種或多種可吸收聚合物包含相對(duì)慢吸收的嵌段聚醚-碳酸酯-氨基甲酸乙酯(pecu)，其擁有以下性質(zhì)中的一個(gè)或多個(gè)：(a)在水中展現(xiàn)＜20％的溶解性或不溶；(b)在約50℃變成液體；(c)具有超過10kda的重均分子量；(d)在水性環(huán)境中膨脹導(dǎo)致至少3％的體積增加，以及(e)在溶劑如nmp、聚乙二醇或dmso中可互溶，從而有助于其用作當(dāng)引入至水性生物位點(diǎn)時(shí)經(jīng)歷凝膠形成的可注射制劑。
在其他實(shí)施方案中，一種或多種可吸收聚合物包含相對(duì)快吸收的嵌段脂族聚醚-酯氨基甲酸乙酯(peeu)和聚醚-碳酸酯-酯氨基甲酸乙酯(peceu)。在一個(gè)實(shí)施方案中，相對(duì)快吸收的嵌段脂族peeu和peceu擁有以下性質(zhì)中的一個(gè)或多個(gè)：(a)在水中展現(xiàn)有限的(＜20％)溶解度或不溶解；(b)在約50℃變成液體；(c)具有超過10kda的重均分子量；(d)在水性環(huán)境中膨脹導(dǎo)致至少3％的體積增加；和(e)在溶劑如nmp、聚乙二醇或dmso中可互溶，從而有助于其用作當(dāng)引入至水性生物位點(diǎn)時(shí)經(jīng)歷凝膠形成的可注射制劑。
在其他實(shí)施方案中，一種或多種可吸收聚合物包含嵌段脂族聚醚-酯氨基甲酸乙酯(apeeu)和聚醚-酯-碳酸酯氨基甲酸乙酯(apeecu)。典型的apeeu和apeecu包含聚氧化亞烷基鏈(如源自聚乙二醇，以及氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段或無規(guī)共聚物的那些)，所述聚氧化亞烷基鏈共價(jià)連接至聚酯或聚酯-碳酸酯段(源自至少一種選自由以下各項(xiàng)代表的組的單體：三亞甲基碳酸酯、c-己內(nèi)酯、丙交酯、乙交酯、對(duì)二
在其他實(shí)施方案中，可吸收聚合物包含可吸收聚酯共聚物或其混合物。合適的可吸收聚酯共聚物包括，但是不限于，丙交酯/乙交酯共聚物、己內(nèi)酯/乙交酯共聚物、丙交酯/三亞甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯三聚體、丙交酯/乙交酯/三亞甲基碳酸酯三聚體、丙交酯/己內(nèi)酯/三亞甲基碳酸酯三聚體、乙交酯/己內(nèi)酯/三亞甲基碳酸酯三聚體和丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯/三亞甲基碳酸酯三聚物。
在特定實(shí)施方案中，聚酯共聚物包含具有60-90/40-10的丙交酯/乙交酯摩爾比的丙交酯/乙交酯共聚物。
溶劑
凝膠形成聚合物溶解在溶劑中以形成可注射液體制劑。合適的溶劑包括，但是不限于，nmp、聚乙二醇如peg400和peg200、dmso、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙醇和己內(nèi)酯單體。
聚合物與溶劑比
聚合物與溶劑比可以根據(jù)生物活性劑溶解度、其所需的釋放位點(diǎn)以及優(yōu)選的凝膠化速率和釋放速率調(diào)節(jié)。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物與溶劑(w/w)比在約5∶95至55∶45的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約20∶80至50∶50w/w的范圍內(nèi)。在特定實(shí)施方案中，溶劑包含nmp并且聚合物與溶劑(w/w)比在10∶90至50∶50，10∶90至20∶80，或15∶85至30∶70的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方案中，溶劑包含peg并且聚合物與溶劑(w/w)比在50∶50至70∶30的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方案中，溶劑包含乙酸甲酯和/或乙酸乙酯，并且聚合物與溶劑(w/w)比在10∶90至50∶50的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方案中，溶劑包含己內(nèi)酯單體并且聚合物與溶劑(w/w)比在40∶60至60∶40的范圍內(nèi)。在其他實(shí)施方案中，溶劑包含dmso并且聚合物與溶劑(w/w)比在70∶30至90∶10的范圍內(nèi)。
生物活性劑
可注射凝膠形成組合物可以用作用于一種或多種生物活性劑的受控釋放的載體。這種生物活性劑的實(shí)例包括，但是不限于，抗真菌劑、抗菌劑和抗生素、抗炎劑、免疫抑制劑、免疫刺激劑、防腐劑、麻醉劑、營養(yǎng)劑、抗氧化劑、脂多糖絡(luò)合劑(complexingagent)、過氧化物、細(xì)胞/組織生長因子、抗腫瘤和抗癌劑。
抗真菌劑的實(shí)例包括，但是不限于，多烯抗真菌劑、唑抗真菌藥以及棘球白素(echinocandins)。
抗菌劑和抗生素的實(shí)例包括，但是不限于，紅霉素(erythromycin)、青霉素(penicillins)、頭孢菌素(cephalosporins)、多西環(huán)素(doxycycline)、慶大霉素(gentamicin)、萬古霉素(vancomycin)、妥布霉素(tobramycin)、克林霉素(clindamycin)和絲裂霉素(mitomycin)。
抗炎劑的實(shí)例包括，但是不限于，非甾體抗炎藥如酮咯酸(ketorolac)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)和fluribiprofen。
免疫抑制劑的實(shí)例包括，但是不限于，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)、烷基化劑、抗代謝藥和作用于抑免蛋白(immunophilin)的藥物如環(huán)孢素(ciclosporin)和他克莫司(tacrolimus)。
免疫刺激劑的實(shí)例包括，但是不限于，抗體、tnfα、vegf、白細(xì)胞介素(interleukin)、干擾素(interferon)、細(xì)胞因子(cytokine)、toll樣受體(toll-likereceptor)(tlr)激動(dòng)劑、細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑、cd40激動(dòng)劑、fc受體激動(dòng)劑、含cpg免疫刺激核酸、補(bǔ)體受體激動(dòng)劑或輔劑。
防腐劑的實(shí)例包括，但是不限于，氯己定(chlorhexidine)和替貝碘銨(tibezoniumiodide)。
麻醉劑的實(shí)例包括，但是不限于，利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、布比卡因(bupivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)和依替卡因(etidocaine)。
抗氧化劑的實(shí)例包括，但是不限于，抗氧化維生素、類胡蘿卜素類和黃酮類。
脂多糖絡(luò)合劑的實(shí)例包括，但是不限于，多粘菌素(polymyxin)。
過氧化物的實(shí)例，包括，但是不限于，過氧化苯甲酰和過氧化氫。
細(xì)胞生長促進(jìn)因子的實(shí)例包括，但是不限于，表皮生長因子、源自人血小板的tgf-β、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、胸腺細(xì)胞激活因子、源自血小板的生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、纖連蛋白或?qū)诱尺B蛋白。
抗腫瘤/抗癌劑的實(shí)例包括，但是不限于，紫杉醇(paclitaxel)，卡鉑(carboplatin)，咪康唑(miconazole)，leflunamide和環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)。
所明白的是，在特定形式的治療中，可以使用在相同遞送系統(tǒng)(即，本發(fā)明的原位凝膠形成系統(tǒng))中的試劑/藥物的組合以便獲得最優(yōu)的效果。因此，例如，可以將抗菌劑和抗炎劑在單個(gè)共聚物中組合以提供組合效果。
在特定實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物還包含用于靜脈曲張的治療的組織硬化劑(sclerosant)。在一些實(shí)施方案中，組織硬化劑包含聚多卡醇、十四烷基硫酸鈉，或兩者。在其他實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物以0.2％至5.0％(w/w)，0.2％至1.0％(w/w)，0.5％至1.5％(w/w)，0.5％至2.5％(w/w)，1.0％至2.0％(w/w)，2.0％至3.0％(w/w)，3.0％至4.0％(w/w)和4.0％至5.0％(w/w)的量包含聚多卡醇。在相關(guān)的實(shí)施方案中，組合物還包含血管收縮劑。血管收縮劑的實(shí)例包括，但是不限于，3-(4，5-二氫-1h-咪唑-2-基甲基)-2，4-二甲基-6-叔丁基-苯酚(在下文中，″羥甲唑啉(oxymetazoline)″)、腎上腺素、去甲腎上腺素、左旋去甲腎上腺素(levophed)或多巴胺。在一些實(shí)施方案中，血管收縮劑是羥甲唑啉。在其他實(shí)施方案中，血管收縮劑是在給藥之后有效達(dá)至少8小時(shí)、10小時(shí)或12小時(shí)的長效血管收縮劑。在其他的相關(guān)實(shí)施方案中，組合物包含組織硬化劑和血管收縮劑兩者。
固體可吸收載體
在一些實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物還包含固體可吸收載體以負(fù)載一種或多種生物活性劑。生物活性劑/藥物可以完全地或部分地沉積在固體可吸收載體上。在特定實(shí)施方案中，固體可吸收載體是可吸收的，多孔低分子量聚酯，其為高度結(jié)晶的并且在原位凝膠形成組合物的可吸收聚合物中幾乎不溶。
在一個(gè)實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物以20/80的重量比包含固體載體和可吸收聚合物，其中所述載體是具有0.70至0.95固體分?jǐn)?shù)，0.5-200微米的平均粒度和帶羧基的鏈的低分子微孔聚乙交酯。鏈上高濃度的羧基可以通過使用二-或聚-羧酸作為引發(fā)劑制備固體載體實(shí)現(xiàn)。在固體載體上沉積的試劑可以展現(xiàn)可以是多相的釋放特征，包括：(a)可溶游離藥物通過原位水凝膠的簡單快速擴(kuò)散；(b)位于固體載體的孔中的可溶游離藥物的緩慢擴(kuò)散；和(c)在固體載體的表面(外部和孔兩者)或羧酸化的a鏈的鏈端處通過離子結(jié)合的分子的離子交換的藥物釋放。通過改變原位凝膠形成組合物中固體載體的濃度，可以調(diào)節(jié)試劑的流動(dòng)特性和釋放特性。
在特定實(shí)施方案中，可吸收載體包含用于受控的藥物遞送的微球或納米粒，如可生物降解的聚乳酸(pla)微球。其他合適的可生物降解的聚合物包括，但是不限于，聚乙醇酸(pga)、乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚-ε-己內(nèi)酯(pcl)、乳酸-ε-己內(nèi)酯共聚物(plcl)、聚二
其他組分
可注射凝膠形成組合物還可以包含其他組分如針對(duì)過早聚合的穩(wěn)定劑(例如，羥基醌或丁羥茴醚)和為保持所需ph的緩沖劑。
粘度
在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的原位凝膠形成組合物在37℃，優(yōu)選地在25℃或室溫是液體或半液體形式。在特定實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物在室溫是液體，其可以通過對(duì)于目前的硬化療法程序是標(biāo)準(zhǔn)的/典型的注射器針或?qū)Ч苋菀椎厥┯谩?/p>
在一些實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物在室溫是可注射液體。如在下面所使用的，術(shù)語″可注射液體″是指可以通過在醫(yī)療領(lǐng)域通常使用的注射器件，如針、注射器和導(dǎo)管施用至受體中的液體。在特定實(shí)施方案中，可注射液體具有允許將該液體通過10規(guī)(10gauge)針在沒有過大的力的情況下施用的粘度。在其他實(shí)施方案中，可注射液體具有允許將該液體通過30規(guī)針在沒有過大的力的情況下施用的粘度。在特定實(shí)施方案中，可注射液體具有在約1cp(厘泊)至約1000cp，約1cp至約300cp，約1cp至約100cp，約1cp至約30cp，約10cp至約300cp，約10cp至約100cp，約30cp至約300cp和約30cp至約100cp的范圍內(nèi)的粘度。
凝膠化速率和吸收速率
配制本發(fā)明的原位凝膠形成組合物用于在治療位點(diǎn)的迅速凝膠化。在特定實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物能夠在1-120秒，1-5分鐘，5-15分鐘，或15-30分鐘的期間內(nèi)在治療位點(diǎn)處形成水凝膠或半固體質(zhì)。在特定實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物在15秒、30秒、60秒或90秒內(nèi)在治療位點(diǎn)形成水凝膠或半固體質(zhì)。在特定實(shí)施方案中，凝膠化時(shí)間通過觀察注射到固體質(zhì)形成的時(shí)間段來在視覺上確定。在暴露至水性環(huán)境之后，溶液的稀釋劑/溶劑部分沉淀，留下可以容易地在視覺上檢測到的硬化的聚合水凝膠或半固體質(zhì)。凝膠化速率可以通過向原位凝膠形成組合物加入一種或多種凝膠加速劑調(diào)節(jié)?？梢猿洚?dāng)凝膠加速劑的化合物包括，但是不限于，膠原、凝血酶、活性血小板、脫乙酰殼多糖、纖維蛋白原和抗纖維蛋白溶解藥。
在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的原位凝膠形成組合物被配制成用于在治療位點(diǎn)處的緩慢降解。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的原位凝膠形成組合物通過采用不同的聚合物配置被配制成用于1-3周，1-3月，3-6月，或6-12月的降解時(shí)間。
原位凝膠形成組合物可以被配制成用于多種血管應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物包含組織硬化劑并被配制成用于靜脈閉塞(venousobliteration)的硬化療法。在其他實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物包含膠原、凝血酶、活性血小板、脫乙酰殼多糖、纖維蛋白原或抗纖維蛋白溶解藥并且被配制成用于栓塞過程以控制出血。在其他實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物包含化療劑并被配制成用于用于局部癌癥治療的化療栓塞過程。在其他實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物包含紫杉醇(paclitaxel)，西羅莫司(sirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和雷帕霉素(rapamycin)，并被配制成用于藥物的局部釋放以最小化血管成形術(shù)之后的再狹窄。在其他的實(shí)施方案中，原位凝膠形成組合物包含一種或多種適合于動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)修復(fù)以預(yù)防i型和ii型泄漏的生物活性劑，并且被配制為血管內(nèi)修復(fù)動(dòng)脈瘤以預(yù)防i型和ii型泄漏的添加劑(adjunct)。適合于動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)修復(fù)的生物活性劑的實(shí)例包括，但不限于，膠原、凝血酶、活性血小板、脫乙酰殼多糖、纖維蛋白原或抗纖維蛋白溶解藥。
治療方法
本發(fā)明的另一方面涉及使用本發(fā)明的原位凝膠形成組合物治療多種疾病和癥狀的方法。該方法包括以下步驟：將有效量的原位凝膠形成組合物注射到需要此種治療的對(duì)象中，所述原位凝膠形成組合物包含一種或多種可吸收聚合物，溶劑如n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇或dmso，以及任選地一種或多種生物活性劑，其中所述原位凝膠形成組合物在治療位點(diǎn)在與水性環(huán)境接觸后形成水凝膠或半固體質(zhì)。
在一些實(shí)施方案中，該方法涉及血管疾病或癥狀的治療。血管疾病和癥狀的實(shí)例包括，但是不限于，冠狀和外周動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈瘤和外周靜脈疾病，以及由醫(yī)療程序如血管成形術(shù)和支架導(dǎo)致的血管癥狀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法涉及治療外周靜脈疾病如蜘蛛狀靜脈、蜘蛛痣、網(wǎng)狀靜脈、網(wǎng)狀靜脈曲張、小靜脈擴(kuò)張、屬支靜脈曲張、膨出靜脈曲張、靜脈屬支、隱靜脈曲張，或它們的組合。治療預(yù)防或改善與靜脈曲張疾病相關(guān)的癥狀，如水腫、皮膚變化、潰瘍、靜脈曲張的后遺癥、挫傷、著色、血栓形成、淤血、血塊，或它們的組合。優(yōu)選地，在不使用彈力襪(compressionstockings)的情況下預(yù)防或改善所述癥狀。
在其他實(shí)施方案中，該方法涉及治療靜脈畸形(venousmalformations)、動(dòng)靜脈畸形(arteriovenousmalformations)、克-特綜合征(klippel-trenaunaysyndrome)、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈瘤修復(fù)后的內(nèi)漏、腦動(dòng)脈瘤、腫瘤、急性出血(來自外傷)、癌癥，或其組合。
在其他實(shí)施方案中，該方法涉及使用包含化療劑的原位凝膠形成組合物治療癌癥或腫瘤。
癌癥的實(shí)例包括，但是不限于，肺癌、腹膜癌、肝細(xì)胞癌、包括胃腸癌的胃部癌癥或胃癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、尿道癌、肝細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜或子宮癌、唾液腺癌、腎或腎臟癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌(hepaticcarcinoma)、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、腦和相關(guān)的轉(zhuǎn)移瘤。
在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于控制栓塞過程期間的出血的方法。該方法包括將有效量的原位凝膠形成組合物在栓塞位點(diǎn)施用的步驟，所述原位凝膠形成組合物包含一種或多種可吸收聚合物，溶劑如nmp、聚乙二醇或dmso，以及一種或多種生物活性劑，其中所述原位凝膠形成組合物在治療位點(diǎn)在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。合適的生物活性劑包括，但是不限于，膠原、凝血酶、活性血小板、脫乙酰殼多糖、抗纖維蛋白溶解藥、維生素k、纖維蛋白原和凝血因子。
在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于最小化血管成形術(shù)之后的再狹窄的方法。該方法包括將有效量的原位凝膠形成組合物在血管成形術(shù)的位點(diǎn)處施用的步驟，所述原位凝膠形成組合物包含一種或多種可吸收聚合物，溶劑如n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、聚乙二醇或dmso，以及一種或多種生物活性劑，其中所述原位凝膠形成組合物在治療位點(diǎn)在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。合適的生物活性劑包括，但是不限于，紫杉醇(paclitaxel)，西羅莫司(sirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和雷帕霉素(rapamycin)。
在其他的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)修復(fù)以防止i型和ii型泄漏的方法。該方法包括在動(dòng)脈瘤的位點(diǎn)處施用有效量的原位凝膠形成組合物的步驟，所述原位凝膠形成組合物包含一種或多種可吸收聚合物，溶劑如nmp、聚乙二醇或dmso，以及一種或多種適合于動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)修復(fù)的生物活性劑，其中所述原位凝膠形成組合物在治療位點(diǎn)在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。適合于動(dòng)脈瘤的血管內(nèi)修復(fù)的生物活性劑包括，但是不限于，膠原、凝血酶、活性血小板、脫乙酰殼多糖、纖維蛋白原或抗纖維蛋白溶解藥。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用于藥物遞送的方法。該方法包括將有效量的原位凝膠形成組合物施用至對(duì)象中的步驟，所述原位凝膠形成組合物包含一種或多種可吸收聚合物，溶劑如nmp、聚乙二醇或dmso，以及包含一種或多種生物活性劑的可生物降解的微球或納米粒，其中所述原位凝膠形成組合物在治療位點(diǎn)在與水性環(huán)境接觸時(shí)形成水凝膠或半固體質(zhì)。
試劑盒
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案針對(duì)包含本發(fā)明的原位凝膠形成組合物和關(guān)于如何使用該原位凝膠形成組合物的說明書的試劑盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，該試劑盒包含包裝在載藥注射器或小瓶中的原位凝膠形成組合物。
通過以下不應(yīng)當(dāng)被理解為是限制性的實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明。遍及本申請(qǐng)引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和已公開專利申請(qǐng)的內(nèi)容，以及圖通過引用結(jié)合在此。
實(shí)施例1：聚醚-酯氨基甲酸乙酯的合成和表征：一般方法
對(duì)于初始加料，將聚(乙二醇)(mn＝400da)和2-乙基己酸錫(ii)加入至配備有ptfe涂覆的磁攪拌棒的500ml，3頸圓底燒瓶。將內(nèi)含物加熱至70℃并且允許將其攪拌10分鐘。對(duì)于第二次加料，加入dl-丙交酯和乙交酯并且將內(nèi)含物加熱至135℃。保持該條件直至實(shí)現(xiàn)基本上完全的單體轉(zhuǎn)化。移除磁攪拌棒并且替換為不銹鋼機(jī)械攪拌器。將聚合物冷卻至室溫。對(duì)于第三次加料，加入1，6-二異氰酸己烷并攪拌內(nèi)含物直至實(shí)現(xiàn)完全混合。將內(nèi)含物攪拌并加熱至100℃。保持該條件1.25小時(shí)。允許聚合物冷卻至室溫并且之后溶解在等份的四氫呋喃中。將聚合物溶液用5ml的2-丙醇在55℃處理，之后在冷水中沉淀。將提純的聚合物在55℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥至恒定重量。通過gpc使用四氫呋喃作為移動(dòng)相表征提純的聚合物的分子量。身份和組成分別通過ft-ir和nmr確認(rèn)。
實(shí)施例2：使用獲得自實(shí)施例1的聚氨酯組合物制備和評(píng)價(jià)生物活性制劑：一般方法
將實(shí)施例1的產(chǎn)物的一部分(4.5g)加熱至50℃，之后在該溫度與具有400da的分子量的聚乙二醇(peg-400)(4.4g)充分混合。允許混合后的聚合物達(dá)到室溫并且之后與和在乙醇中的藥物溶液預(yù)先混合的第二部分的peg-400(1.1g)充分混合。將最終的制劑在減壓下干燥以在進(jìn)行藥物釋放研究之前蒸出乙醇。使用緩沖溶液和hplc進(jìn)行相應(yīng)的制劑中特定藥物的釋放表征。圖1顯示多西環(huán)素自若干測試制劑的示例釋放曲線。
以上說明用于教導(dǎo)本領(lǐng)域技術(shù)人員如何實(shí)施本發(fā)明的目的，并且不需要詳細(xì)說的是，它的所有那些顯而易見的修改和變化將在閱讀本說明書之后對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得是顯而易見的。然而，所希望的是，由以下實(shí)施方案限定的在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括所有這種顯而易見的修改和變更。這些實(shí)施方案預(yù)期以任意順序覆蓋所有組分和步驟，其足以實(shí)現(xiàn)其中指出的目標(biāo)，除非上下文相反地明確指出。此外，申請(qǐng)人在此公開了本文所公開的所有范圍的子范圍。這些子范圍也可以在實(shí)施本發(fā)明中使用。