本申請是申請?zhí)枮椤?01080047016.8”，申請日為2010年9月30日，發(fā)明名稱為“口服給予的皮質(zhì)類固醇組合物”的申請的分案申請。本發(fā)明涉及口服給予的皮質(zhì)類固醇組合物，對于治療胃腸道炎癥相關聯(lián)的病況有用。
背景技術：
：對于治療與胃腸道上部炎癥相關聯(lián)的病況，目前沒有被批準的局部給予的抗炎癥藥物。這類病況之一嗜酸性食管炎(ee)是食管的一種炎癥病況。其組織學特征在于嗜酸性粒細胞的增生。該疾病是疼痛的，導致吞咽困難并且使患者傾向于食物嵌塞及其他并發(fā)癥。對于ee的實驗性和“沒被臨床試驗認可的藥物”的治療包括將被配制并被批準的用于吸入的類固醇藥物導向咽喉后壁，這樣使得它們不被感知地吸入，并且指示患者在給藥以后立即嗽口并且在給藥以后兩小時不吞咽食物或水。推薦漱洗是因為在口以及咽喉中的殘余藥物可能導致感染，并且禁忌吞咽是因為吞咽可能將藥物從食管洗掉。還使旨在經(jīng)由噴霧口服吸入的水溶性皮質(zhì)類固醇制品與糖混合從而產(chǎn)生一種稠化變甜的液體用于給藥。對于ee的沒被臨床試驗認可的藥物的治療還包括給予皮質(zhì)類固醇片劑(包含類固醇，如潑尼松龍)。然而，皮質(zhì)類固醇的全身性給藥與多種已知的并且不希望的副作用相關聯(lián)。例如，口服潑尼松龍可以產(chǎn)生全身免疫功能抑制，并且在兒童中、特別是源自長期全身暴露的麻煩的副作用包括生長停滯，它可以導致成年身高降低。因此在本領域需要一種用于口服給予的皮質(zhì)類固醇配制品，它提供胃腸道炎癥的局部(而不是系統(tǒng))治療，特別是上胃腸道的炎癥，如ee。技術實現(xiàn)要素：相關申請的交叉引用本申請要求于2009年10月1日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/247,642的優(yōu)先權(quán)，出于所有目的通過引用將這項申請的所有內(nèi)容結(jié)合在此。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明針對一種固體藥用組合物，該固體藥用組合物包括小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，其中該組合物在口服給藥以后沒有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，其中該固體藥用組合物使用美國藥典〈701〉崩解試驗測試時在模擬唾液中60秒內(nèi)崩解、和/或安置在人口腔時在60秒內(nèi)崩解。在一個實施方案中，本發(fā)明針對一種固體藥用組合物，包括小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，其中該組合物在口服給藥后沒有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，其中在使用美國藥典<701>崩解試驗測試時，該固體藥用組合物在模擬唾液流體中60秒內(nèi)崩解。在一些實施方案中，所述固體藥用組合物可在30秒內(nèi)崩解。在一些實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇可選自下組，該組由以下各項組成：布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松，環(huán)索奈德、莫米松、倍氯米松、以及它們的鹽類、溶劑化物類、和酯類。在一些實施方案中，所述固體藥用還可包括一種粘合劑。優(yōu)選地，該粘合劑可選自下組，該組由以下各項組成：蔗糖硫酸鋁復合物、殼聚糖及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)或未交聯(lián)的聚丙烯酸酯、交聯(lián)的聚丙烯酸酯、酸性交聯(lián)的或未交聯(lián)的聚丙烯酸酯、聚丙烯酸均聚物或共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸銨酯共聚物、卡波姆均聚物或共聚物、親水性的聚糖樹膠、麥芽糖糊精、交聯(lián)的海藻酸鈉樹膠凝膠、聚羧酸乙烯基聚合物、果膠、黃原膠、海藻酸、改性的海藻酸、以及它們的組合。優(yōu)選地，該粘合劑與該皮質(zhì)類固醇可以是密切相關聯(lián)的。更優(yōu)選地，所述皮質(zhì)類固醇可被該粘合劑包圍或密封。或者更優(yōu)選地，該皮質(zhì)類固醇可被安置在所述粘合劑的表面上。在一些實施方案中，所述固體藥用還可包括一種選自下組的崩解劑，該組由以下各項組成：交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、以及它們的組合。在一些實施方案中，所述固體藥用還可包括一種選自下組的賦形劑，該組由以下各項組成：甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、環(huán)糊精、以及它們的組合。在一些實施方案中，所述固體藥用可基本上不含潤滑劑。在一些實施方案中，所述固體藥用還可包括至少一種抗真菌劑。優(yōu)選地，該抗真菌劑可選自下組，該組由以下各項組成：有絲分裂抑制劑抗真菌藥、嘧啶類似物抗真菌藥、多烯抗真菌藥、苯并咪唑抗真菌藥、咪唑抗真菌藥、三唑抗真菌藥、噻唑抗真菌藥、烯丙胺抗真菌藥、棘白菌素抗真菌藥、以及未分類的抗真菌藥。更優(yōu)選地，該抗真菌劑可選自下組，該組由以下各項組成：阿尼芬凈、卡泊芬凈、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、米卡芬凈、制霉菌素、泊沙康唑、以及伏立康唑。在一些實施方案中，所述固體藥用還可包括至少一種抗病毒劑。優(yōu)選地，該抗病毒劑可選自下組，該組由以下各項組成：干擾素、核苷和核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑、嘌啉類似物、嘧啶類似物、以及未分類的抗病毒藥物?；蛘邇?yōu)選地，該抗病毒劑可選自下組，該組由以下各項組成：阿昔洛維、溴夫定、二十二烷醇、泛昔洛韋、更昔洛韋、碘苷、噴昔洛韋、三氟尿苷、曲金剛胺、伐昔洛韋、以及萬乃洛韋。在一些實施方案中，該藥用組合物可處于口腔崩解片(odt)的形式。優(yōu)選地，該odt可包括藥物顆粒和快速分散顆粒，其中這些藥物顆粒可包括該皮質(zhì)類固醇，并且該快速分散顆粒可包括一種崩解劑以及一種糖醇和/或糖。更優(yōu)選地，這些藥物顆?？删哂行∮诩s400μm的平均粒度，這些快速分散顆?？删哂行∮诩s300μm的平均粒度，并且該崩解劑以及糖醇和/或糖可具有小于約30μm的平均粒度；或者，這些藥物顆?？删哂行∮诩s4μm的平均粒度，這些快速分散顆?？删哂行∮诩s300μm的平均粒度，并且該崩解劑以及糖醇和/或糖可具有小于約30μm的平均粒度；或者，該皮質(zhì)類固醇可被安置在一種賦形劑的表面上，這些快速快速分散顆?？删哂行∮诩s300μm的平均粒度，并且該崩解劑以及糖醇和/或糖可具有小于約30μm的平均粒度。更優(yōu)選地，該odt可處于薄片或薄膜的形式。更優(yōu)選地，該odt可包括一種凍干基質(zhì)，其中該凍干基質(zhì)可包括與至少一種賦形劑組合的皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選地，該賦形劑可選自下組，該組由以下各項組成：甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽醇、麥芽糖醇、乳糖、蔗糖、麥芽糖、以及它們的組合。或者優(yōu)選地，該odt可以是處于薄片或薄膜的形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明針對一種口腔分散片，包括選自下組的小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，該組由以下各項組成：氟替卡松、布地奈德、莫米松、以及它們的鹽類、溶劑化物和酯類，其中該口腔分散片在使用該美國藥典<701>崩解試驗時在模擬唾液流體中60秒內(nèi)崩解。在一些實施方案中，該口腔分散片可包括約0.05mg至0.3mg的氟替卡松。在另一個實施方案中，本發(fā)明針對一種用于治療胃腸道炎性病癥的方法，包括在一位需要它的個體中給予一種藥用組合物，所述藥物組合物包括小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，其中該組合物在口服給藥后沒有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，其中在使用美國藥典<701>崩解試驗測試時，該固體藥用組合物在模擬唾液流體中60秒內(nèi)崩解。在一些實施方案中，所述胃腸道炎性病癥可包括食管的炎癥。在一些實施方案中，所述胃腸道炎性病癥可以是嗜酸性食管炎。在一些實施方案中，所述胃腸道炎性病癥可包括聲門、會厭軟骨、扁桃體、或口咽的炎癥。在一些實施方案中，所述胃腸道炎性病癥可以是病毒性的或細菌性的咽炎。在一些實施方案中，所述胃腸道炎性病癥可以是胃食管返流性疾病(gerd)、非侵蝕性返流性疾病(nerd)、或浸蝕性食管炎。在一個實施方案中，本發(fā)明針對一種基本上非水液體藥用組合物，包括一種皮質(zhì)類固醇以及一種藥學上可接受的液體。在一些實施方案中，該液體可選自下組，該組由以下各項組成：藥學上可接受的醇、油、乙二醇、乙二醇醚、吡咯烷酮、聚乙二醇、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、三-正-己基乙?；鶛幟仕狨ァ㈢晁岫阴?、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞砜、二甲砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、n,n-二乙基-間甲苯酰胺、1-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、l,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lh)-嘧啶酮、以及它們的組合。優(yōu)選地，該液體可自下組，該組由以下各項組成：醇、油；乙二醇；乙二醇醚；吡咯烷酮；聚乙二醇、甘油以及它們的組合。更優(yōu)選地，該液體可選自下組，該組由以下各項組成：乙醇、甘油、丙二醇、甘油酯、分子量在約200與600之間的聚乙二醇、以及它們的組合。在一些實施方案中，所述液體藥用組合物還可包括一種溶解或懸浮在所述液體中的相變試劑，其中在給予一位患者以后，所述組合物一旦與所述患者胃腸道接觸該組合物就經(jīng)歷物理性質(zhì)的改變，由此加強和/或延長該皮質(zhì)類固醇與該患者胃腸道的接觸。優(yōu)選地，在給予一位患者以后，所述組合物可沉淀到患者胃腸道的粘膜上，由此加強和/或延長該皮質(zhì)類固醇到該胃腸道粘膜上的沉淀。優(yōu)選地，在給予一位患者以后，所述組合物在患者胃腸道的粘膜接觸時可形成一種膠，由此加強和/或延長該皮質(zhì)類固醇到該胃腸道粘膜上的沉淀。更優(yōu)選地，所述液體可以是水可混溶的并且所述相變試劑是具有低水溶性的生物膠凝聚合物。優(yōu)選地，所述水可混溶溶劑可選自下組，該組由以下各項組成：乙醇、異丙醇、正-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油、丙二醇、聚乙二醇、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞砜、二甲砜、四氫呋喃、以及它們的組合。優(yōu)選地，所述生物膠凝聚合物可選自下組，該組由以下各項組成：聚交酯、聚甘醇酸、聚己酸內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酯、聚炔烴草酸酯、聚酐類、聚酰胺、聚酰胺酯、聚氨酯、聚縮醛、聚酮、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羥基戊酸共聚物、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、甲殼質(zhì)、甲殼糖、聚原酸酯、纖維素衍生物、纖維素酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合物、以及它們的共聚物、三元共聚物以及混合物。優(yōu)選地，所述生物膠凝聚合物是乙基纖維素。優(yōu)選地，所述相變試劑可以是一種水溶性差的聚合物。優(yōu)選地，所述相變試劑可以是一種熱敏的聚合物，其水粘度可在大約15至40攝氏度的范圍內(nèi)改變。優(yōu)選地，所述相變試劑一旦與口咽的液體接觸其粘度就增加。更優(yōu)選地，所述粘度增加可至少是50％；或者所述粘度增加可至少是100％；或者所述粘度增加可至少是200％。優(yōu)選地，該相變試劑可以是選自下組的一種聚合物，該組由以下各項組成：聚(n-異丙基丙烯酰胺)、聚(乙二醇-(dl-乳酸-共-乙醇酸)-乙二醇)以及它們的混合物。在一些實施方案中，在給予一位患者以后，所述組合物一旦與胃腸道的粘膜接觸就增加粘度，由此延長該皮質(zhì)類固醇在腸道粘膜上的滯留時間。在一些實施方案中，所述皮質(zhì)類固醇可選自下組，該組由以下各項組成：布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、莫米松、替可的松、倍氯米松、以及它們的鹽類、溶劑化物類、以及酯類。在另一個實施方案中，本發(fā)明針對一種液體藥用組合物，該液體藥用組合物包括一種皮質(zhì)類固醇、以及一種藥學上可接受的基本上非水的液體。在另一個實施方案中，本發(fā)明針對一種用于治療胃腸道炎性病癥的方法。該方法包括：對一個需要它的對象給予本發(fā)明的藥用組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明針對一種液體藥用組合物，該液體藥用組合物包括一種皮質(zhì)類固醇、一種藥學上可接受的水性或基本上非水的液體、以及溶解在或懸浮在該液體中的藥學上可接受的相變試劑，其中在給予患者以后，該組合物一旦與患者胃腸道接觸就經(jīng)受物理性質(zhì)的改變。在又另一個實施方案中，本發(fā)明針對一種處于固體或液體形態(tài)的額外包括環(huán)糊精的組合物。本發(fā)明的組合物對于不同病況是有用的，包括胃腸道炎性病癥的治療。因此，本發(fā)明還提供用于在個體中治療胃腸道炎性病癥的方法。該方法包括：對一個需要它的對象給予本發(fā)明的藥用組合物。本發(fā)明的詳細說明出于所有目的通過引用將在本文中所涉及的全部文件(例如專利、專利公開文件、期刊文章等等)以其整體進行合并。作為在此使用的術語“藥物”、“活性物”、或“有活性的藥用成分”包括一種藥學上可接受的并且治療學上有效的化合物(如皮質(zhì)類固醇)、它的(如皮質(zhì)類固醇的)藥學上可接受的鹽類、立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物、溶劑化物(包括水合物)、和/或酯類。術語“口腔崩解片”、“口腔分散片”、或“odt”是指本發(fā)明的一種固體劑型，給藥以后它在患者口腔中無需咀嚼就快速崩解。口腔崩解速率可以變化，但是顯著地快于傳統(tǒng)的固體劑型或可咀嚼的固體劑型(如片劑或膠囊，它們旨在給予以后立即吞下)的口腔崩解速率。本發(fā)明的odt組合物可以包含藥學上可接受的成分，這些成分溶脹、溶出或另外有助于該odt組合物的崩解或溶出。這類成分可以包括藥用的一種崩解劑、一種糖醇、一種糖類、或它們的一種混合物、一種水溶性粘合劑、一種可熔的固體(如一種蠟)(一旦進入胃它就可以釋放皮質(zhì)類固醇)，等等。如在此使用的術語“約”是指一個數(shù)量，包括“準確的”。例如，“約60秒”包括準確的60秒連同接近60秒的值(如50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒、等等)。在使用術語“約”提及值的范圍時，術語“約”是指該范圍的最小值和最大值(如“約1-50μm”是指“約1μm到約50μm”)。如在此所使用的術語“粘合劑”是指促進皮質(zhì)類固醇與生物表面粘合的試劑，并且包括但不限于生物粘合劑。粘合劑可以包括粘附口咽粘膜的化合物，連同增加本發(fā)明的組合物在患者口咽粘膜的滯留時間的化合物。如在此所使用的術語“密切相關聯(lián)的”(描述在一種組合物的兩個或更多個組分之間的空間關系)是指密切混合的組分，例如像在混合物、涂層、以及基質(zhì)中。如在此所使用的術語“不具有顯著全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性”，是指在身體內(nèi)(經(jīng)由吸收進入循環(huán))不提供一種全身性的效應的皮質(zhì)類固醇組合物，但通過與疾病組織局部接觸確實提供局部效應?？诜o予的具有高全身性糖皮質(zhì)激素效能的皮質(zhì)類固醇包括如氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、等等或鹽皮質(zhì)激素效能(如醛固酮(alsosterone))。若這些皮質(zhì)類固醇以一種充分的小劑量使用，或否則配制成這樣使得它們不具有顯著全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，它們可以是適合用于本發(fā)明中的組合物。適合于在本發(fā)明的這些組合物中使用的示例性的皮質(zhì)類固醇包括但不限于布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、莫米松、倍氯米松、以及替可的松。如在此所使用的術語“生物膠凝聚合物”是指一種聚合物，該聚合物例如一旦與生理性液體接觸或在生理學的溫度下在胃腸道生理條件下就形成一種凝膠。術語“基本上非水的液體”是指完全無水的液體，或僅僅包括少量的水(如小于約10％的水，例如小于約9％、小于約8％、小于約7％、小于約6％、小于約5％、小于約4％、小于約3％、小于約2％、或小于約1％的水)。術語“相變試劑”是指一種試劑，它一旦溶解或懸浮在本發(fā)明的基本上非水液體中，引起本發(fā)明的液體藥用組合物在給予患者以后經(jīng)歷物理性質(zhì)的改變。例如物理性質(zhì)的這類改變包括該組合物的溶解或懸浮組分(如皮質(zhì)類固醇、可任選的賦形劑、以及相變試劑)的沉淀；該組合物的膠化作用(如形成相變試劑與可任選的賦形劑的水凝膠，其中該水凝膠包括至少該皮質(zhì)類固醇的一部分)；或該組合物的粘度增加。在物理性質(zhì)方面的這些改變具有增加或提高該皮質(zhì)類固醇與患者胃腸道的粘膜接觸的作用。除非表明，否則全部百分數(shù)以及比率是按重量計算的。除非另外表明，全部百分數(shù)以及比率是基于總的組合物計算的。本發(fā)明的固體和液體藥用組合物適合于一種皮質(zhì)類固醇的局部給藥到胃腸道，例如上胃腸道，如食管。用于與胃腸道炎癥相關聯(lián)的病況的一種皮質(zhì)類固醇的局部給藥是希望的，因為與全身性的皮質(zhì)類固醇給藥相比它導致很少的副作用。借助于皮質(zhì)類固醇，這類副作用被進一步降低，這些皮質(zhì)類固醇沒有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，因為它們降低了全身性暴露。本發(fā)明的藥用組合物適合于治療胃腸道的炎性病癥，例如上胃腸道(如食管)的炎癥病況。因此，本發(fā)明包括通過給予需要它們的患者本發(fā)明的一種固體或液體藥用組合物治療胃腸道的炎癥病況?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明治療的胃腸道的炎性病癥包括：食管炎癥、聲門炎癥、會厭軟骨炎癥、扁桃體炎癥、口咽炎癥、嗜酸性食管炎、胃食管返流疾病(gerd)、非浸蝕性返流疾病(nerd)、浸蝕性食管炎、barrett食管炎(barrett'sesophagus)、嗜酸性胃腸炎、嗜酸性白細胞增多綜合征、侵蝕性的(腐蝕性的)化學性食管炎、放射線誘導的食管炎、化學療法誘導的食管炎、短暫的藥物誘導的食管炎(又名藥物治療食管炎)、持續(xù)的藥物誘導食管炎、食管的克羅恩病、硬皮病、以及硬皮病無皮膚硬化的硬皮病(sclerodermasinescleroderma)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、全身性血管炎、白細胞脈管炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、許爾-斯特勞斯綜合癥(churg-strausssyndrome)、類風濕性脈管炎、以及偽膜性食管炎。在其他的實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物適合于治療胃腸道炎性病癥，如一種自身免疫病、貝赫切特綜合癥(behcet'ssyndrome)、川崎氏病、x連鎖惡性淋巴組織增生綜合征；由以下一個或多個病毒引起的病毒感染性疾?。合俨《?、冠狀病毒、柯薩奇病毒、單純性皰疹病毒、hiv、流感病毒(a型)、拉沙病毒(lassavirus)、eb病毒、副流感病毒、或呼吸道合胞病毒；由以下一個或多個細菌引起的細菌感染性疾?。喝苎[秘桿菌(arcanobacteriumhemolyticum)、衣原體(chlamydophila)、棒狀桿菌、土拉弗朗西斯菌(francisellatularensis)、a、c、g族鏈球菌、肺炎球菌(s.pneumoniae)、化膿鏈球菌、b型流感嗜血桿菌、肺炎支原體、淋病奈瑟菌屬、多重(如扁桃體周圍的蜂窩織炎/膿腫)；由假絲酵母屬(如白色念珠菌)或組織胞漿菌屬(如莢膜組織胞漿菌)引起的真菌感染疾?。挥蓳p傷或選自下組的一種刺激物引起的炎癥，該組的構(gòu)成為：氣道異物、苯氯乙酮、氯苯亞甲基丙二腈(chlorobenzylidenemalononitri)、慢性抽煙暴露、嗎啉、氟化硫酰、以及咽喉燙傷；毛蟲接觸性皮炎(lepidopterism)、季節(jié)性的過敏咽炎、以及史蒂文斯-詹森綜合癥(重癥多形性紅斑，stevens-johnsonsyndrome)；或周期熱；等等。在一個實施方案中，本發(fā)明包括對食管炎癥進行治療的一種方法，該方法包括對需要它們的患者給予本發(fā)明的藥用組合物。在一個這種實施方案中，本發(fā)明包括對嗜酸性食管炎進行治療的一種方法，該方法包括對需要它們的患者給予本發(fā)明的藥用組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括對胃食管返流疾病(gerd)、非侵蝕性返流疾病(nerd)或浸蝕性食管炎進行治療的一種方法，該方法包括對需要它們的患者給予本發(fā)明的藥用組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括一種方法，該方法用于治療具有確定過敏原(如“特應性ibs”以及“特應性腸”)的食物過敏。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種固體藥用組合物，該固體藥用組合物包括小于或等于20mg的一種皮質(zhì)類固醇，其中該組合物在口服給藥以后沒有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，其中該固體藥用組合物在使用美國藥典〈701〉崩解試驗測試時在模擬唾液中60秒內(nèi)崩解。在另一個實施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物在患者(如人)口腔中60秒內(nèi)崩解。在又另一個實施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物在模擬唾液(使用美國藥典<701>崩解試驗)中或在患者口腔中30秒內(nèi)崩解。在又其他的實施方案中，本發(fā)明的固體或液體藥用組合物在口服給予需要它們的患者之后局部地提供治療學上有效量的皮質(zhì)類固醇到胃腸道的發(fā)炎組織。本發(fā)明的固體藥用組合物可以包括例如一個odt(如在此說明)、一個薄片、一個薄膜、或其他的固體劑型，它在口中快速崩解或溶出以形成皮質(zhì)類固醇的一種溶液或分散體，它們可以容易地被吞下。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種液體藥用組合物，該液體藥用組合物包括一種皮質(zhì)類固醇、以及一種藥學上可接受的溶劑化物，其中該液體藥用組合物沒有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性。在一個這類實施方案中，該組合物還包括一種溶解在該溶劑中的藥學上可接受的生物-膠凝聚合物，并且該組合物一旦與一位個體的胃腸道接觸其粘度就增加。在其他的實施方案中，本發(fā)明的液體組合物包括一種具有環(huán)糊精的皮質(zhì)類固醇復合物，它典型地懸浮或溶解在一種液體載體中。本發(fā)明的液體組合物可以是溶液或懸浮體的形式。根據(jù)本發(fā)明的液體藥用組合物是在標準溫度和壓力條件下為液體的組合物。可以用于本發(fā)明的液體藥用組合物的適當藥學上可接受的液體包括、例如：醇、油、乙二醇、乙二醇醚、吡咯烷酮、聚乙二醇、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、2-吡咯烷酮、甘油、四甘醇、甘油縮甲醛、丙酮縮甘油、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、三-正-己基乙酰基檸檬酸、琥珀酸二乙酯、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲亞砜、二甲砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、n,n-二乙基-間甲苯酰胺、1-正十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lh)-嘧啶酮、以及它們的組合。在一個實施方案中，該液體是選自下組，其構(gòu)成為：醇、油、乙二醇、乙二醇醚、吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油以及它們的組合。在一個這類實施方案中，該液體是選自下組，其構(gòu)成為：乙醇、甘油、丙二醇、甘油酯、分子量在約200與600之間的聚乙二醇、以及它們的組合。在其他的實施方案中，本發(fā)明的液體藥用組合物可以包括一種皮質(zhì)類固醇的水懸浮物或溶液。在一個實施方案中，該生物膠凝聚合物是一種熱敏的聚合物。適當?shù)臒崦艟酆衔锇ň郾０?、如?正-異丙基丙烯酰胺)連同聚(醚-酯)共聚物，如聚(乙二醇-(dl-乳酸-共-乙醇酸)-乙二醇)。這類熱敏的聚合物一旦給予一位患者并且隨后在胃腸道中暖化就可以沉淀或引起本發(fā)明的液體組合物的粘度增加。因此，本發(fā)明的這些組合物沉淀在患者胃腸道的粘膜上或具有較長的滯留時間，由此增加該皮質(zhì)類固醇在胃腸道粘膜上的局部接觸。結(jié)果是該皮質(zhì)類固醇與胃腸道粘膜的接觸得以增強和/或延長。在另一個實施方案中，本發(fā)明的這些組合物包括一種生物粘附劑，它是脂質(zhì)或脂類的混合物。這類脂類或脂質(zhì)混合物與濕的生物制品表面接觸就可以經(jīng)歷一種相變以形成一個粘附膜。這類脂類的實例包括所謂膜與非膜脂的混合物，它典型地將形成薄片狀的和非薄片狀結(jié)構(gòu)，如對應地六邊形的或立方體的相。這類脂類的實例是甘油磷脂，如磷脂酰膽堿、和二?；视停绺视投退狨?。這類自組織結(jié)構(gòu)證明了優(yōu)越的延展性并且粘附到生物制品表面，并且具有優(yōu)點或成為藥學上可接受的材料。有利地可以將該活化劑(如一種皮質(zhì)類固醇)溶解在該脂質(zhì)成分中?？梢詫⑦m當?shù)姆撬軇┌ㄔ诒景l(fā)明的液體藥用組合物中，包括藥學上可接受的非水溶劑，其中特別是生物膠凝聚合物是可溶性的。例如，該溶劑可以是一種醇(如乙醇)、n-甲基-吡咯烷酮(nmp)、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇、二甘醇-單乙醚以及它們的混合物。在某些實施方案中，該溶劑是水易混合的并且該生物膠凝聚合物是不溶于水的，這樣使得一旦給藥該溶劑快速與來自患者消化道的水混合，引起該生物膠凝聚合物與皮質(zhì)類固醇沉淀在患者的胃腸道粘膜上。結(jié)果是該皮質(zhì)類固醇與胃腸道粘膜的接觸得以增強和/或延長。可以包括在本發(fā)明的液體藥用組合物之內(nèi)的其他生物膠凝聚合物包括纖維素衍生物(如酯類和/或醚、交聯(lián)的纖維素酯和/或醚)纖維素酯、甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸酯聚合物、聚交酯、聚乙交酯(polyglycolides)、聚己酸內(nèi)酯、聚二氧環(huán)己酮(polydioxannones)、聚碳酸酯、聚羥基丁酯、聚鏈烯(polyalkyene)草酸酯、聚酐類、聚酰胺、聚酰胺酯、聚氨酯、聚縮醛、聚縮酮(polyketals)、聚原碳酸酯(polyorthocarbonates)、聚磷腈、聚羥基戊酸酯(polyhydroxyvalerates)、聚亞烷基琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、甲殼質(zhì)、甲殼糖、聚原酸酯、以及共聚物、三元共聚物以及它們的混合物。生物膠凝聚合物一旦與胃腸道水分接觸就溶脹和/或形成水凝膠，由此使本發(fā)明的組合物粘附在胃腸道的粘膜上或增加其粘度。結(jié)果是該皮質(zhì)類固醇與胃腸道粘膜的接觸得以增強和/或延長。在某些實施方案中，本發(fā)明的液體藥用組合物一旦與個體的胃腸道接觸就增加粘度。在一個實施方案中，粘度的增加是至少50％(相對于給藥之前的粘度)。在另一個這種實施方案中，粘度的增加是至少100％。在又另一個這種實施方案中，粘度的增加是至少200％。在與個體胃腸道接觸之前這些組合物的粘度可以使用粘度計測量。這些組合物一旦與個體的胃腸道接觸其粘度的改變可以通過在模擬生理條件下測量該組合物的粘度而確定。例如，一個給定組合物的粘度可以在模擬唾液中測量。可以包括在本發(fā)明的這些藥用組合物中的適當?shù)钠べ|(zhì)類固醇包括：布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、莫米松、倍氯米松、替可的松以及它們的鹽類、溶劑化物、以及酯類。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括氟替卡松。在其他的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括布地奈德。若該組合物被改進以減少或抑制皮質(zhì)類固醇的全身性吸收，則在口服給予時典型地具有全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性的皮質(zhì)類固醇還可以用于本發(fā)明的這些組合物。在本發(fā)明的這些藥用組合物中存在的皮質(zhì)類固醇的量將取決于所使用的具體皮質(zhì)類固醇。然而總體上將選擇該量值，使得從局部得到的治療益處最大化同時使全身性吸收最小化。在本發(fā)明的固體藥用組合物的實例中，在該組合物中皮質(zhì)類固醇的量典型地是低于或等于20mg。在一個實施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約0.01mg與約20mg之間。在另一個實施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約1mg與約15mg之間。在又另一個實施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約2mg與約10mg之間。在又另一個實施方案中，在該藥用組合物中的皮質(zhì)類固醇的量值是在約2mg與約5mg之間。在又其他的實施方案中，皮質(zhì)類固醇的量是約0.01mg、約0.02mg、約0.03mg、約0.04mg、約0.05mg、約0.06mg、約0.07mg、約0.08mg、約0.09mg、約0.1mg、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約90mg、或約20mg，包括其間全部范圍和子范圍在內(nèi)。在本發(fā)明的這些固體藥用組合物中皮質(zhì)類固醇的典型量包括約0.25mg、約0.5mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、以及約5mg。在本發(fā)明的液體藥用組合物的情況下，在該組合物中皮質(zhì)類固醇的濃度典型地是這樣使得與如上說明的量(即0.01mg到20mg)一致的皮質(zhì)類固醇的量可以方便地給予一位個體。例如，皮質(zhì)類固醇的濃度可以是這樣使得從一個噴灑泵裝置一次泵出遞送約0.05mg、或任何其他治療學上有效的預先選擇量的皮質(zhì)類固醇到一位個體的口腔中。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明的組合物包括約0.25mg的氟替卡松。一旦將本發(fā)明的一個固體藥用組合物給予一位個體，該組合物就在患者口腔中崩解。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是處于一種odt的形式。一種odt包括與快速分散微顆粒相結(jié)合的包含藥物的顆粒(如在此所說明的可任選地包被的或與如在此所說明的一種粘合劑相結(jié)合的皮質(zhì)類固醇)?？梢匀缭趗s2005/0232988或us20010014340中所說明的通過一種具有不超過約30μm平均粒度的崩解劑與一種具有不超過約30μm平均粒度的糖醇和/或糖類的造粒來制備快速分散微顆粒。并且若需要濕磨并且干燥以產(chǎn)生具有不超過約300μm(如約175-300μm)的一種平均粒度的快速分散微顆粒，可以在一個高剪切制粒機中用大約20％至25％水作為造粒流體來實施造粒。在該快速分散微顆粒中該崩解劑與該糖醇、糖類、或它們的混合物的比率范圍從約90/10到約99/01、例如約90/10、約91/9、約92/8、約93/7、約94/6、約95/5、約96/4、約97/3、約98/2、約99/1，包含全部值、范圍、以及在其之間的子范圍在內(nèi)。該快速分散微顆粒與包含藥物的顆粒的比率范圍從約5/1到約1/1，包括約5/1、4/1、3/1、2/1、1/1，包含全部值、范圍、以及在其之間的子范圍在內(nèi)。該odt劑型的包含皮質(zhì)類固醇的顆粒還應當具有足夠小的粒度，這樣使得該odt在患者口腔崩解以后產(chǎn)生一種平滑容易吞咽的懸浮體。在大多數(shù)實施方案中，其中將本發(fā)明的藥用組合物作為一種odt劑型而提供，包含遮味劑非阿片樣物質(zhì)止痛劑/阿片樣物質(zhì)止痛劑藥物的微顆粒的平均粒度不超過約400μm，或在一些實施方案中不超過約300μm。如在此所說明的odt劑型還可以包括典型地被用于分散片劑配制品的藥學上可接受的賦形劑，如微晶纖維素以及噴霧干燥的甘露醇(可壓縮的稀釋劑)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(超級崩解劑)、著色劑、以及可任選的硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉(顆粒內(nèi)混合或外部使用潤滑劑以潤滑沖模以及沖頭表面)。片劑劑型，包括odt的劑型包括本發(fā)明的藥物組合物，具有低脆性，如低于約1％(例如，低于約0.9％、低于約0.8％、低于約0.7％、低于約0.6％、低于約0.5％、低于約0.4％、低于約0.3％，等等，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi))以便有充分的耐久性能承受推吸塑包裝處理、運輸、和/或包裝。一個合適的用于快速分散微顆粒的崩解劑的非限制名單包括：交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)pvp)，淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硅酸鈣，以及低取代的羥丙基纖維素。在該odt中崩解劑的量典型地在按重量計約1％到約10％的范圍內(nèi)。一個合適糖醇的非限制性名單包括：甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、阿糖醇、核糖醇、衛(wèi)茅醇、艾杜糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇及其組合。一個合適糖的非限制名單包括：乳糖、蔗糖、麥芽糖、及其組合。在odt中糖醇和/或糖的量范圍從按重量計約30％到約70％。藥學上可接受的賦形劑包括：填料、稀釋劑、助流劑、崩解劑、粘合劑以及潤滑劑。其他藥學上可接受的賦形劑包括：酸味劑、堿性劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖劑、螯合劑、著色劑、絡合劑、乳化劑和/或增溶劑、調(diào)味劑、香味劑、保濕劑、甜味劑以及潤濕劑。合適的填料、稀釋劑和/或粘合劑的例子包括乳糖(如噴霧干燥乳糖、-乳糖、β-乳糖、不同等級的或fast-)、微晶纖維素(不同等級的ming或solka-)、羥丙基纖維素、l-羥丙基纖維素(低取代的)、低分子量的羥丙基甲基纖維素(hpmc)(如來自dowchemical的methocele、f和k、來自shin-etsu有限公司的metolosesh)、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素和其他纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂、山梨醇、甘露醇、糊精、麥芽糊精、淀粉或改性淀粉(包括馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、磷酸三鈣(如堿性磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸氫鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉和膠原蛋白。合適的稀釋劑的例子包括：如碳酸鈣，磷酸氫鈣，磷酸三鈣，硫酸鈣，微晶纖維素，粉狀纖維素，葡聚糖，糊精，葡萄糖，果糖，高嶺土，乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，預糊化淀粉，蔗糖和糖。合適的崩解劑的例子包括：如海藻酸或海藻酸酯，微晶纖維素，羥丙基纖維素和其他纖維素衍生物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，波拉克林鉀(polacrillinpotassium)，淀粉乙醇酸鈉，淀粉，預糊化淀粉，羧甲基淀粉(如和)。具體的助流劑和潤滑劑實例包括：硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或其他金屬硬脂酸鹽，滑石，蠟和甘油脂，輕礦物油，peg，甘油山崳酸酯，硅膠，氫化植物油，玉米淀粉，硬脂富馬酸鈉，聚乙二醇，烷基硫酸鹽，苯甲酸鈉和醋酸鈉。其他賦形劑包括：如調(diào)味劑，著色劑，遮味劑，ph值調(diào)節(jié)劑，緩沖劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，潤濕劑，濕度調(diào)節(jié)劑，表面活性劑，助懸劑，吸收促進劑和改進釋放的試劑?？梢允褂闷渌δ苜x形劑，如環(huán)糊精，如遮味劑(如，通過使它們與皮質(zhì)類固醇絡合)。環(huán)糊精也可能被用來作為一種載體和/或分散劑，以方便皮質(zhì)類固醇在治療活性的預定部位的傳遞和分布。本發(fā)明的組合物以odt的形式崩解成包含糖皮質(zhì)激素的顆粒，而含糖醇/糖顆粒包含在快速溶出的組合物內(nèi)，從而形成一個可以很容易吞食的平滑懸浮體。還可以使用其他含皮質(zhì)類固醇的口腔崩解劑型或口腔溶出劑型，如薄片或薄膜。例如，薄片可以包括干燥或冷凍干燥的組合物，如用冷凍干燥技術(例如，在美國專利號6,316,027中說明)制備的含皮質(zhì)類固醇作為藥物活性成分的口腔崩解或溶出劑型。薄膜劑型可包括可食性薄膜，如在美國6,596,298或美國6,740,332中所說明包含皮質(zhì)類固醇作為藥物活性成分的那些。本發(fā)明的組合物在個人口腔中的崩解速率可以按以下等級：約60秒或更短，約50秒或更短，約40秒或更短，約30秒或更短，約20秒或更短，或約10秒或更短。本發(fā)明的固體藥用組合物的崩解速率可以使用不同體外試驗方法測量，例如美國藥典<701>崩解試驗。當使用usp〈701〉崩解試驗時，本發(fā)明的組合物崩解速率通常是約60秒或更短，約45秒或更短，約30秒或更短，約20秒或更短，或約10秒或更短。在其他實施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物在患者口腔中可以提供任何崩解或溶出速率，它為消化道炎癥組織提供了一個治療有效量的皮質(zhì)類固醇。例如在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的固體藥用組合物包括的組合物在口服給藥后，為消化道炎癥組織提供了約0.5mg至20mg的皮質(zhì)類固醇。在一個實施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物包括一種粘合劑。合適的粘合劑包括蔗糖硫酸鋁復合物、殼聚糖及其衍生物(例如三甲基殼聚糖、殼聚糖鹽)，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基纖維素，交聯(lián)或未交聯(lián)的聚丙烯酸酯，交聯(lián)的聚丙烯酸酯，酸性交聯(lián)或未交聯(lián)的聚丙烯酸，聚丙烯酸均聚物或共聚物，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物，甲基丙烯酸銨酯共聚物(ammoniomethacrylate)，聚合物(e，l，s，ne，rl和rs級)，卡波姆均聚物或共聚物，親水多糖樹膠，麥芽糊精，交聯(lián)海藻酸鈉(alignate)樹膠凝膠，聚羧酸乙烯基聚合物，果膠，黃原膠，海藻酸，改性海藻酸，及其組合。在本發(fā)明的固體藥用組合物的某些實施方案中，該皮質(zhì)類固醇與粘合劑是密切相關的。在這樣一個實施方案中，該固體藥用組合物包括由粘合劑包圍或封裝的皮質(zhì)類固醇。在另一個這樣的實施方案中，該固體藥用組合物包括安置在粘合劑的表面上的皮質(zhì)類固醇。在又另一個實施方案中，該固體藥用組合物包括與該粘合劑混合或成粒的皮質(zhì)類固醇。將皮質(zhì)類固醇局部給予個體的口腔已經(jīng)與念珠菌感染相關。因此，一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物包括一個抗真菌劑。合適的抗真菌藥物包括，但不限于有絲分裂抑制劑抗真菌藥物，嘧啶模擬抗真菌藥物，多烯類抗真菌藥物，苯并咪唑類抗真菌藥物，咪唑類抗真菌藥物，多烯類抗真菌藥物，三唑類抗真菌藥物，噻唑類抗真菌藥物，丙烯胺抗真菌，棘白菌素(echinocandin)抗真菌藥物，以及其他在本領域中公認的不屬于任何上述類別的“未分類”抗真菌藥物(如托萘酯(tolnaflate)和環(huán)吡酮)。例如，可能被包括在本發(fā)明的固體藥用組合物中的合適的抗真菌藥物包括：阿巴芬凈(abafungin)，阿莫羅芬(amorolfme)，阿尼芬凈，聯(lián)苯芐唑，布替萘芬，布康唑(butoconazole)，candicin，卡泊芬凈，環(huán)吡酮，克霉唑，益康，芬替康唑(fenticonazole)，菲律賓菌素(filipin)，氟康唑，氟胞嘧啶，灰黃霉素，isavuconizole，異康唑，伊曲康唑，酮康唑，米卡芬凈，咪康唑，硝酸咪康唑，萘替芬，納他霉素，制霉菌素，奧昔糠唑(oxiconazole)，泊沙康唑，普拉康唑(pramiconazole)，雷夫康唑(ravuconazole)，龜裂霉素(rimocidin)，舍他康唑(setaconizole)，硫康唑(sulconazole)，特比萘芬(terbafine)，特康唑(terconazole)，噻康唑(tioconazole)，托萘酯(tolnaftate)，十一烯酸，伏立康唑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物包括抗病毒藥劑?？赡馨ㄔ诒景l(fā)明的固體藥用組合物中的抗病毒藥物包括：干擾素，核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，整合酶抑制劑，融合酶抑制劑，成熟抑制劑，鳥苷類似物，嘌呤(puridine)類似物，嘧啶類似物，以及其他在本領域中公認的不屬于任何上述類別的“未分類”抗病毒藥物(如膦甲酸鈉和米替福新)。例如，可能包括在本發(fā)明的固體藥用組合物中的適當?shù)目拐婢鷦┌ò涂f，無環(huán)鳥苷(也稱阿昔洛韋)，阿德福韋，金剛烷胺，氨多索韋(amdoxovir)，安普那韋，aplaviroc，阿立他賓(apricitabine)，阿比朵爾，阿扎那韋，貝韋立馬(bevirimat)，拜耳488043，博賽潑維(boceprevir)，溴夫定(brivudine)，西多福韋，dcm205，二十二烷醇(docosanol)，地拉韋啶，地達諾新，達蘆那韋(durunavir)，依非韋倫，elvitegravir，艾夫他濱(elvucitabine)，恩曲他濱，恩夫韋，兒茶素(epigallocatechingallate)，泛昔洛韋，福沙那偉，更昔洛韋，木脂素a，griffithsin，伊布麗珠單抗(ibalizumab)，皰疹凈，茚地那韋，拉米夫定，洛匹那韋，洛韋胺(loviride)，馬拉維若(maraviroc)，尼非那韋(nelfmavir)，奈韋拉平，奧司他韋，聚乙二醇干擾素a-2a，聚乙二醇干擾素a-2b，噴昔洛韋，帕拉米韋，普樂沙福(plerixafor)，pro140，racivir，雷格特維(raltegrvir)，利托那韋，利巴韋林，金剛乙胺，利匹韋林(rlipivirine)，沙奎那韋，stampidine，司他夫定，替諾福韋，替拉那韋(tipranavir)，tnx-355，三氟尿苷(trifluridine)，曲金剛胺(tromantadine)，萬乃洛韋，纈更昔洛韋，vicriviroc，阿糖腺苷(vidarabione)，韋拉米啶(viramidine)，vivecon，扎西他濱(zalcitabine)，扎那米韋，齊多夫定。在一個實施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物包括包含皮質(zhì)類固醇的顆粒。這些包含皮質(zhì)類固醇的顆?？赡苁前べ|(zhì)類固醇晶體和成膜粘結(jié)劑的顆粒(如通過造粒制備)。皮質(zhì)類固醇晶體平均粒度范圍約為1-300μm，例如約1-50μm，約1-100μm，約1-150μm，1-200μm左右，約1-250μm，約50-100μm，約50-150μm，約50-200μm，約50-250μm，約50-300μm，約100-150μm約100-200μm，約150-200μm，約150-250μm，約150-300μm，約200-250μm，約200-300μm，或約250-300μm。在另一個實施方案中，皮質(zhì)類固醇可能是晶體形式。這類晶體可能具有在亞微米范圍內(nèi)的平均大小(例如，平均粒度約<1μm)，或可能是納米顆粒(例如，平均粒度在1至100納米范圍內(nèi))。在又另一個實施方案中，皮質(zhì)類固醇可能是以無定形形式存在，例如與限制藥品再結(jié)晶的穩(wěn)定劑相結(jié)合，如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)(包括聚乙烯吡咯烷酮的同源和共聚物以及n-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物)；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；樹膠；纖維素衍生物(包括羥丙基甲基纖維素(hpmc)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，和其他的)；葡聚糖；阿拉伯樹膠；vinyllactam的同源物和共聚物，以及它們的混合物，環(huán)糊精，明膠，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，糖，多元醇，聚乙二醇(peg)，聚乙烯氧化物環(huán)氧乙烷衍生物，聚乙烯醇，丙二醇衍生物以及類似物，十二烷基硫酸鈉，表面活性劑，聚合物及其組合。成膜粘結(jié)劑可能包括在造粒中使用的任何適當?shù)恼辰Y(jié)劑。適當?shù)某赡ふ辰Y(jié)劑的非限制性實例包括溶于水的，溶于乙醇的或溶于丙酮/水的粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，玉米淀粉，氧化聚乙烯，聚乙二醇，羥丙基甲基纖維素(hpmc)，甲基纖維素或羥丙基纖維素(hpc)。在含皮質(zhì)類固醇顆粒中成膜粘結(jié)劑含量的范圍可以從約0.5％至約10％，包括約0.5％至1％，約0.5％至2％，約0.5％至5％，約0.5％至7％，約1％至2％，約1％至5％，約1％至7％，約1％至10％，約2％至5％，約2％至7％，約2％至10％，約5％至7％，約5％至10％，約7％至10％。本發(fā)明的含皮質(zhì)類固醇顆粒還可能包括其他藥學上可接受的成分，例如，填料或稀釋劑。對于含皮質(zhì)類固醇顆粒中其他藥學上可接受的成分的非限制的實例包括：例如甘露醇，乳糖，微晶纖維素，硫酸鉀，磷酸鈣，改性淀粉，以及它們的混合物。在含皮質(zhì)類固醇顆粒中其他藥學上可接受的成分(如填料或稀釋劑)的量的范圍可以從約5％至80％，包括約5％至70％，約5％至60％，約5％至50％，約5％至40％，約5％至30％，約5％至20％，約5％至15％，約5％至10％，約10％至70％，約10％至60％，約10％至50％，約10％至40％，約10％至30％，約10％至20％，約10％至15％，約20％至70％，約20％至60％，約20％至50％，約20％至40％，約20％至30％，約20％至25％，約30％至70％，約30％至60％，約30％至50％，約30％至40％，約30％至35％，約40％至70％，約40％至60％，約40％至50％，約40％至45％，約50％至70％，約50％至60％，約50％至55％，約60％至70％，或約60％至65％。在另一個實施方案中，本發(fā)明的含皮質(zhì)類固醇顆?？梢允瞧べ|(zhì)類固醇涂層珠的形式。皮質(zhì)類固醇涂層的珠子包括一個芯，如藥學上可接受的糖珠，涂有皮質(zhì)類固醇層?？梢灾苽溥@種皮質(zhì)類固醇涂層的珠子，例如，通過溶解或懸浮皮質(zhì)類固醇在聚合物粘結(jié)劑的溶液中，再將其噴或涂到惰性顆粒上(如糖球或纖維素球celphere(r)的)。合適的聚合物粘結(jié)劑包括任何本文所披露的，如淀粉，改性纖維素(如羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉)，海藻酸，聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)，及其混合物。在該皮質(zhì)類固醇層中皮質(zhì)類固醇的量以及皮質(zhì)類固醇層的厚度可以修改，以提供治療有效量的皮質(zhì)類固醇。該含皮質(zhì)類固醇層包括約90％至99％的皮質(zhì)類固醇，約1％至約10％的粘結(jié)劑。本發(fā)明的含皮質(zhì)類固醇顆?？梢酝ㄟ^任何合適的方法制備。例如，這些含皮質(zhì)類固醇顆粒的制備可以通過在高剪切造粒機或流化床造粒機中使用一種或多種聚合物粘結(jié)劑的溶液使皮質(zhì)類固醇晶體、一種或多種崩解劑、一種或多種填料(如糖醇，糖和/或微晶纖維素)造粒，并且在流化床設備或傳統(tǒng)烤箱的托盤干燥，從而產(chǎn)生這些含皮質(zhì)類固醇的顆粒。本發(fā)明的固體藥用組合物可能包括快速分散的顆粒，這些顆粒包括一個崩解劑和糖醇和/或糖。這些含崩解劑的顆粒可以包括崩解劑或所謂的超級崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)pvp)，乙醇酸鈉淀粉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素，以及它們的混合物。在快速分散顆粒中崩解劑的量可以從快速分散顆?？傊亓康募s1％至10％，或約5％至10％，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。糖醇是碳水化合物的氫化形式，其中羰基(即醛或酮)已經(jīng)降低為伯醇或仲醇羥基。對于本發(fā)明的藥用組合物的快速分散顆粒適合的糖醇的非限制性實例包括：如阿糖醇，異麥芽糖，赤蘚糖醇，甘油，乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，麥芽糖醇，及其混合物。術語“糖類”是術語“糖”(包括單糖，如葡萄糖，果糖，乳糖，核糖；以及雙糖，如蔗糖，乳糖，麥芽糖，海藻糖，纖維二糖)的同義詞。在一個實施方案中，對于在本發(fā)明的這些組合物中使用的適合的糖的非限制性例包括：乳糖，蔗糖，麥芽糖，及其混合物。在另一個實施方案中，這些快速分散顆粒包括至少一種與糖醇組合的崩解劑。在另一個實施方案中，這些快速分散的顆粒包括至少一種與糖類組合的崩解劑。在又另一個實施方案中，這些包含崩解劑的顆粒包括至少一種與糖醇以及一種糖類組合的崩解劑。在快速分散顆粒中糖醇和/或糖的量范圍從包含崩解劑顆?？傊亓康募s99％至90％，或約95％至90％，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。在一個實施方案中，糖醇和/或糖的平均粒度為30μm或以下，例如約1至30μm，約5至30μm，約5至25μm，約5至20μm，約5至15μm，大約5至10μm，約10至30μm，約10至25μm，約10至20μm，約10至15μm，約15至30μm，約15至25μm，約15至20μm，約20至30μm，約20至25μm，或約25至30μm。本發(fā)明的固體藥用組合物的這些包含皮質(zhì)類固醇顆粒(如晶體，顆粒劑，或藥物涂層珠)還可以涂有一種遮味劑層以改善該組合物的適口性。這些包含皮質(zhì)類固醇顆?？梢酝ㄟ^用不溶于水的聚合物涂這些包含皮質(zhì)類固醇顆粒(如，晶體，顆粒劑，或藥物涂層珠)而掩蓋其味道。適合用于遮味層的不溶于水的聚合物的非限制性實例包括：乙基纖維素，聚醋酸乙烯聚乙烯醇(pva)，醋酸纖維素(ca)，醋酸丁酸纖維素(cab)，甲基丙烯酸酯共聚物，如在商標“eudragit”下的那些(如rl，rs和ne30d的類型)，及其組合物。在一個實施方案中，不溶于水的聚合物是乙基纖維素，在25攝氏度下作為5％重量的80:20甲苯/乙醇溶液用ubbelohde粘度計測試時其粘度約為90-110cps。在一個實施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物包括約25％至35％的皮質(zhì)類固醇晶體，用遮味層使這些晶體微囊化，該遮味層包括不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)；約60％至70％的快速分散顆粒(如包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇)；約5％的額外崩解劑(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)；約1％的一種或多種調(diào)味劑，以及約0.5％至1％的甜味劑(如三氯蔗糖)。在本發(fā)明的一個實施方案中產(chǎn)生藥物涂層珠的方法包括使皮質(zhì)類固醇溶解或懸浮在聚合物粘結(jié)劑的溶液中并且使用配備有底部噴射wurster鑲件的流化床涂布機涂在惰性顆粒上(50-100目或直徑在150μm至300μm)，如糖球或纖維素球(如cp-203)。然后可以通過流化床涂層或通過本文所述溶劑復合凝聚法將這些皮質(zhì)類固醇涂層珠遮味。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包括涂有遮味層的皮質(zhì)類固醇的顆粒(如晶體)?？赏ㄟ^任何合適的方法將該遮味層(如本文所述)應用到皮質(zhì)類固醇顆粒上，例如復合凝聚法或流化床包衣法。可替代的，本發(fā)明的這些組分可以包括與環(huán)糊精絡合的一種皮質(zhì)類固醇。在一個實施方案中，制備本發(fā)明的組合物的方法包括遮味步驟。本發(fā)明的組合物的遮味含皮質(zhì)類固醇顆粒(如皮質(zhì)類固醇晶體，含皮質(zhì)類固醇的微?；蛩幬锿繉又?可以通過不同方法制備，包括用不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)的溶劑復合凝聚法。將不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)，相誘導劑(如聚乙烯)，以及皮質(zhì)類固醇裝入一個含環(huán)己烷的復合凝聚罐。將罐中的混合物加熱到約80攝氏度以使乙基纖維素溶解，然后在控制的條件下慢慢冷卻，從而造成由乙基纖維素在相誘導下使皮質(zhì)類固醇顆粒成微膠囊。微膠囊化或復合凝聚法是指灌輸遮味(或緩釋)特性的相分離過程。達到環(huán)境溫度后，將微膠囊化的皮質(zhì)類固醇顆粒懸浮物過濾，用新鮮環(huán)己烷洗滌并且干燥，以使溶劑殘留水平減少到可接受的范圍內(nèi)(例如<4,000ppm)，在一個實施方案中小于1000ppm。微膠囊化的皮質(zhì)類固醇顆粒的涂層重量可以是范圍從約5％到約30％，包括約10％，15％，20％和25％，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。這樣的復合凝聚過程的實例披露于美國專利號5,252,337，5,639,475，6,139,865以及6,495,160中。可替代的，復合凝聚溶液可以包括不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)與不溶于水或胃可溶的造孔劑(如碳酸鈣)的混合物。不溶于水的聚合物與造孔劑的比例范圍可以從約50/50到95/05，包括約55/45，60/40，約65/35，約70/30，約75/25，約80/20，約85/15，約90/10，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。微膠囊化的皮質(zhì)類固醇激素顆粒的涂層重量可以是范圍從約5％到約30％，包括約10％，15％，20％和25％，包括其間所有的范圍和子范圍在內(nèi)。在一個實施方案中，復合凝聚步驟包括在復合凝聚罐中在80攝氏度下使這些含藥顆粒懸浮在一種不溶于水的乙基纖維素溶液中。冷卻循環(huán)期間，在約58攝氏度下將微?；脑炜讋┮朐摴?，同時不斷攪拌懸浮物使之在成型/硬化階段均勻分布在微膠囊膜上。這種復合凝聚過程的實例披露在美國專利公開號us2006/0105038中。在一個實施方案中，本發(fā)明的固體藥用組合物是處于一種口腔崩解片(odt)的形式。在這樣一個實施方案中，該odt包括藥物顆粒和快速分散顆粒，其中這些藥物顆粒包括該皮質(zhì)類固醇，并且這些快速分散顆粒包括一種崩解劑以及一種糖醇和/或糖。例如，藥物顆?？赡馨ㄆべ|(zhì)類固醇晶體(具有或無涂層)，皮質(zhì)類固醇涂層珠或具有一個或多個附加組分的皮質(zhì)類固醇顆粒。在某些實施方案中，odt是處于一種薄片或薄膜的形式(例如說明于us6,534,549、us7,125,564等)。在本發(fā)明的一個實施方案中，固體組合物包括一個凍干的基質(zhì)，其中該凍干的基質(zhì)包括皮質(zhì)類固醇和一種賦形劑。合適的賦形劑包括甘露醇，木糖醇，山梨醇，麥芽糖醇，麥芽糖醇，乳糖，蔗糖，麥芽糖，及其組合。在本發(fā)明的固體組合物中含皮質(zhì)類固醇顆粒的量可以是范圍從約5％到50％，包括約5％，約10％，約15％，約20％，約25％，約30％，約35％，約40％，約45％，約50％，包括其間所有的值，范圍和子范圍在內(nèi)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物是一種odt，包括按重量計約30％的含皮質(zhì)類固醇顆粒。在一個實施方案中，用于生產(chǎn)本發(fā)明的味道令人愉快的皮質(zhì)類固醇odt制劑(包括平均粒度約為100-400μm的皮質(zhì)類固醇微粒)的方法包括：(i)制備具有所需平均粒度的皮質(zhì)類固醇晶體的含藥芯，如微粒，皮質(zhì)類固醇顆粒(如晶體)，或藥物涂層珠，(ii)制備包括崩解劑，糖醇及/或糖的顆粒，以及(iii)使用一個壓片機(如配備有一個外部潤滑系統(tǒng)(壓縮前潤滑沖頭和沖模)的旋轉(zhuǎn)壓片機)壓縮包括皮質(zhì)類固醇微粒和崩解劑顆粒的混合物成為odt形式，可任選地具有藥學上可接受的一種或多種調(diào)味劑，一種或多種甜味劑，一種或多種其他崩解劑，一種或多種著色劑和/或壓縮助劑，如足夠數(shù)量的微晶纖維素。這些odt片劑一旦暴露于口中唾液就迅速崩解成為平滑、易于吞咽、沒有砂質(zhì)回味的懸浮物。在另一個實施方案中，用于制備本發(fā)明odt制劑(包括平均粒度約為100-400μm的皮質(zhì)類固醇微粒)的方法還可以包括：在混合和壓縮成odt片劑之前通過復合凝聚法或流化床包衣法將含皮質(zhì)類固醇顆粒(如皮質(zhì)類固醇晶體，含有皮質(zhì)類固醇的顆?；蛩幬锿繉又?遮味的一個單元步驟。例如，具有平均粒度范圍約為1μm至200μm，更具體的約為50μm至150μm的皮質(zhì)類固醇晶體材料可以根據(jù)本發(fā)明的其他方面通過流化床包衣法或溶劑復合凝聚法涂有遮味層。具有平均粒度范圍約為5μm至50μm的皮質(zhì)類固醇晶體材料還可以通過本文所述的溶劑復合凝聚法遮味。在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可以是口腔崩解片，其制備是通過混合皮質(zhì)類固醇微?；蛘谖镀べ|(zhì)類固醇微粒，一個或多個調(diào)味劑，甜味劑，快速分散的微粒，微晶纖維素，和一個額外的崩解劑，并且將這種混合物壓縮成口腔崩解片。從而形成口腔崩解片，在口腔中與唾液接觸就快速崩解，并有一個令人愉快的味道(好的奶油口感)，并且在胃中提供快速、完全的劑量釋放。在又另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可以是口腔崩解片，其形成是通過在配備了壓片機外部潤滑系統(tǒng)、預潤滑的沖模和沖頭的壓片機中壓縮含皮質(zhì)類固醇的顆粒，快速分散的顆粒，以及可任選的調(diào)味劑，甜味劑，和其他藥學上可接受的賦形劑而成，從而提供了否則不含潤滑劑的片劑制劑。由此產(chǎn)生的口腔崩解片通常表現(xiàn)出足夠的硬度和足夠低的脆性，適合于包裝在hdpe瓶中，以及使用常規(guī)設備推動通過薄膜支持或剝離紙支持的吸塑包裝用于儲存，運輸和商業(yè)流通。在另一個實施方案中，本發(fā)明的口腔崩解片的制造方法包括以下步驟：(a)在高剪切造粒機或流化床包衣機中通過使平均粒度約5至50μm的結(jié)晶糖皮質(zhì)激素材料和一個或多個稀釋劑/填料，如甘露醇，乳糖，微晶纖維素及其混合物與聚合物粘結(jié)劑造粒而制備含皮質(zhì)類固醇的微粒；(b)在常規(guī)造粒機中使用水或醇水混合物將一個或多個糖醇及/或糖與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮崩解劑造粒(每個平均粒度不超過約30μm)，并且在流化床設備或常規(guī)烤箱中使顆粒干燥，產(chǎn)生平均粒度不超過約400μm的快速分散微粒，如在2004年4月19日提出的美國專利公開號20050232988所說明；(c)使步驟(a)的皮質(zhì)類固醇微粒與步驟(b)的一個或更多調(diào)味劑，甜味劑，微晶纖維素，額外的崩解劑，以及快速分散微?；旌?；并且(d)使用配備有一個外部潤滑系統(tǒng)，預潤滑沖模和沖頭的常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機將步驟(c)的混合物壓縮成片劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的口腔崩解片的制造方法包括以下步驟：a)制備含藥物芯顆粒(如皮質(zhì)類固醇的晶體，藥物涂層珠，或含皮質(zhì)類固醇的微粒)是通過在高剪切造粒機或流化床包衣機中使藥物和可任選的一個或多個稀釋劑/甘露醇，乳糖，微晶纖維素以及其混合物與一種聚合物粘結(jié)劑造粒，或在流化床包衣機并且可任選地應用一個密封包衣(如clear)從包括聚合物粘合劑和藥物的溶液/懸浮物將藥物涂布到一種惰性顆粒上(60至100目糖球或纖維素球，如cp-203)；b)通過微膠囊化的遮味芯顆粒，如通過溶劑復合凝聚法或涂有不溶于水的聚合物(如乙基纖維素)、或涂有不溶于水的功能聚合物與水溶性/胃可溶的造孔劑的混合物(如乙基纖維素和氯化鈉或碳酸鈣的比例從約50/50到95/5)流化床微膠囊化以便產(chǎn)生具有所需粒度分布的好口味的微粒(如平均粒度不超過約400μm，不超過約300μm)；c)如本文所披露將一個或多個糖醇及/或糖類與崩解劑(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)造粒，每個具有不超過30μm的平均粒度；d)將步驟(b)的這些遮味顆粒與一個或多個調(diào)味劑，甜味劑，微晶纖維素，其他崩解劑，以及步驟(c)的快速分散微?；靹?；以及e)使用例如常規(guī)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(配備有一個外部潤滑系統(tǒng)，預潤滑的沖模和沖頭)將步驟(d)的混合物壓縮成片劑。具體實施方式實例1氟替卡松丙酸酯微粒a：按95/5比率的甘露醇25(91.2％w/w)與交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮xl-10(4.8％w/w)經(jīng)由一個配備了0.225"間隔的制粉設備按約1400-1500rpm的速度通過經(jīng)過該混合物各自共同研磨。使甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、以及氟替卡松丙酸酯(4％w/w)晶體材料混合約3-5分鐘，以混合這些成分。用預混合的甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、以及氟替卡松丙酸酯充填一個配備有頂噴制粒室和造粒碗的glattgpcg-3流化床設備(批處理大?。?500g)，并且通過以1.25巴的壓力、噴射率為30-50ml/min噴灑純凈水(噴嘴：尖端1.2mm)使之成顆粒狀，并且>70攝氏度的出口溫度以及>33攝氏度的產(chǎn)品溫度。使?jié)裎镔|(zhì)干燥直到水分含量(％干燥失重)小于約1％。片劑：根據(jù)標準操作程序安置配備有真空傳輸系統(tǒng)、片劑除塵器、一個金屬探測器、以及松井前潤滑油系統(tǒng)(matsuiex-lubesystem)的一個hata生產(chǎn)壓片機。將硬脂酸鎂用作加工助劑，即外部潤滑沖床與模具表面，并且因此在這些片劑上只有痕量。對于這些片劑的重量范圍典型的是目標片劑重量加或減5％。啟動前潤滑油系統(tǒng)以確保壓片機運行時潤滑劑正確噴涂。對這些制片參數(shù)，如填充深度(mm)，壓縮前的位置(mm或kn)與主要的壓縮位置(mm或kn)進行了調(diào)整，以便生產(chǎn)符合下列典范規(guī)格的4mg片劑：片劑：片劑參數(shù)參數(shù)靶值范圍重量(mg)10095-105厚度(mm)2.42.0-2.8硬度(n)288-48脆碎度nmt0.6％1.0％10個片劑重量(g)1.0g0.96-1.04成功設置之后在“自動模式”運行壓片機，直到完成。在運行過程中，片劑定期進行抽樣，以確保生產(chǎn)片劑將滿足以上列出的規(guī)格。在usp〈701〉崩解試驗中對這些片劑進行測試，并且在約60秒或更短時間崩解。實例2通過混合89.8％的95％乙醇、按重量計5％乙基纖維素，按重量計0.2％油酸、以及5％氟替卡松丙酸酯來制備液體。一旦涂抹到粘膜表面后就形成一種薄膜，這種薄膜容易粘附到皮膚或粘膜組織上。通過混合以下組分制備一個基于乙醇的凝膠：按重量計67％的95％乙醇；按重量計8％的乙基纖維素，按重量計2％的羥丙基纖維素；按重量計2％的聚丙烯酸；按重量計14％的薄荷；按重量計5％的水usp；以及按重量計2％的氟替卡松丙酸酯。形成一個光滑、稍不透明的粘性凝膠。從施加這種凝膠到黏膜表面產(chǎn)生的薄膜粘附到表面并且其去除要求機械力。應當理解的是雖然為了說明目的已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實施方案，在不背離本發(fā)明的精神和范圍下，可以做出不同修改。因此，除所附的權(quán)利要求書之外本發(fā)明不受限制。當前第1頁12