本發(fā)明涉及醫(yī)藥及醫(yī)藥生產(chǎn)
技術(shù)領域：
，尤其涉及一種高生物利用度的來氟米特片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：來氟米特（化學名：n-（4-三氟甲基苯基）-5-甲基異惡唑-4-甲酰胺）是一種具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，動物實驗和國內(nèi)外的臨床試驗均證明其具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。目前，被廣泛用于治療類風濕性關節(jié)炎，效果良好。來氟米特bcs（生物藥劑分類系統(tǒng)）分類屬于ⅱ類，即低溶解性高滲透性藥物，難溶性藥物因其極差的水溶性和溶出速率，通常意味著口服生物利用度比較低，往往需要制劑處方或工藝上的改進來增加它們的溶出度以達到最佳生物利用度。在藥物制劑領域，固體制劑的制備過程和質(zhì)量與藥物活性成分的粒徑關系密切，減小粒徑是提高藥物制劑溶出度和含量均勻度的關鍵。若屬于溶解性較差的藥物，可選擇較小的粒徑，以促進藥物的溶出從而促進藥物吸收。目前，大多通過選擇不同的粉碎方法及粉碎工藝條件，來實現(xiàn)對藥物活性成分粒徑的選擇控制。常用粉碎方式包括低溫氣流粉碎、高速機械剪切、高速球磨等，但是，將來氟米特原料藥和輔料進行微粉化后制備來氟米片的生產(chǎn)工藝未見報道，且目前的來氟米特片功能存在局限性，往往需要病人在服用來氟米特片的基礎上再服用其他藥片，導致副作用大，為此我們提出了一種高生物利用度的來氟米特片及其制備方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：基于
背景技術(shù)：
存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種高生物利用度的來氟米特片及其制備方法。本發(fā)明提出的一種高生物利用度的來氟米特片，包括以下重量份的原料：來氟米特1-5份、填充劑5-60份、崩解劑1-15份、潤滑劑0.5-5份、表面活性劑0.1-2份、粘合劑2-10份、蘇氨酸0.1-5份、谷氨酰胺1-3份、β-胡蘿卜素1-5份、谷胱甘肽0.1-2份。優(yōu)選地，所述來氟米特、填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、表面活性劑、蘇氨酸、谷氨酰胺、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽均采用微粉化處理，微粉化處理具體為低溫氣流粉碎、高速機械剪切或高速球磨。優(yōu)選地，所述來氟米特粒度分布d90在1-100μm之間。優(yōu)選地，所述填充劑d90在1-100μm之間，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、預膠化淀粉中的一種或多種。優(yōu)選地，所述崩解劑d90在1-100μm之間，所述崩解劑為干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素中的一種或多種。優(yōu)選地，所述固體粘合劑d90在1-100μm之間，所述粘合劑為水、乙醇、聚維酮k30、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或其他纖維素類中的一種與多種。優(yōu)選地，所述固體表面活性劑d90在1-100μm之間，所述表面活性劑為聚山梨酯-80、十二烷基硫酸鈉中的一種與多種。優(yōu)選地，所述固體潤滑劑d90在1-100μm之間，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、月桂醇硫酸鎂、月桂醇硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類中的一種或多種。優(yōu)選地，包括以下重量份的原料：來氟米特2-4份、填充劑10-40份、崩解劑4-10份、潤滑劑1-4份、表面活性劑0.2-1份、粘合劑1-5份、蘇氨酸1-4份、谷氨酰胺1.5-2.5份、β-胡蘿卜素2-4份、谷胱甘肽0.5-1.5份。優(yōu)選地，包括以下重量份的原料：來氟米特3份、填充劑30份、崩解劑5份、潤滑劑3份、表面活性劑0.5份、粘合劑3份、蘇氨酸3份、谷氨酰胺2份、β-胡蘿卜素3份、谷胱甘肽1份。本發(fā)明還提出了一種高生物利用度的來氟米特片的制備方法，包括以下步驟：s1，按照份量配比稱取來氟米特、填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、表面活性劑、蘇氨酸、谷氨酰胺、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽，固體原料均采用微粉化處理，控制粒度d901-100μm；s2，將s1中微粉化處理后的原料混合均勻，制軟材；s3，將軟材制粒，在60-80℃的條件下干燥，控制水分在1-5％，得到片芯；s4，將片芯進行包衣，在30-50℃的條件下干燥10-14h即可得到一種高生物利用度的來氟米特片。本發(fā)明中，來氟米特及輔料微粉化方法包括低溫氣流粉碎、高速機械剪切、高速球磨等，優(yōu)選低溫氣流粉碎，粉碎效果好。蘇氨酸是黏蛋白的組成部分，β-胡蘿卜素有阻抑氧自由基活性、清除氧自由基、保護人體細胞的作用，谷氨酰胺能提高機體的抗氧化能力，穩(wěn)定細胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，維持肝臟、腎臟等的正常功能，谷胱甘肽可促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，加速自由基排泄，保護肝臟的合成、解毒、滅活激素，具有重要的保肝護肝作用。將上述原料與來氟米特以一定的方法組合在一起，既可以發(fā)揮來氟米特的治療效果，同時還可以對終止炎癥、修復腸道組織、構(gòu)建人體正常的腸道表面黏液層屏障、降低肝毒性效果明顯，使得患者在治療時不用同時服用多種藥物，副作用小，本發(fā)明制備方法簡單，適合規(guī)模推廣，本發(fā)明所提供的來氟米特片溶出度和生物利用度高，對保證臨床用藥的安全性及有效性有積極意義。附圖說明圖1本發(fā)明的高生物利用度的來氟米特片溶出度曲線。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步解說。實施例一本發(fā)明提出的一種高生物利用度的來氟米特片，包括以下重量份的原料：來氟米特1份、淀粉5份、羥丙甲基纖維素1份、聚維酮k302份、硬脂酸鎂0.5份、聚山梨酯-800.1份、蘇氨酸0.1份、谷氨酰胺1份、β-胡蘿卜素1份、谷胱甘肽0.1份。其制備方法包括以下步驟：s1，按照份量配比稱取來氟米特、淀粉、羥丙甲基纖維素、聚維酮k30、硬脂酸鎂、聚山梨酯-80、蘇氨酸、谷氨酰胺、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽均采用微粉化處理，控制粒度d901-20μm；s2，將s1中微粉化處理后的原料混合均勻，制軟材；s3，將軟材制粒，在60℃的條件下干燥，控制水分在1-2％，得到片芯；s4，將片芯進行包衣，在30℃的條件下干燥10h即可得到一種高生物利用度的來氟米特片。實施例二本發(fā)明提出的一種高生物利用度的來氟米特片，包括以下重量份的原料：來氟米特2份、淀粉15份、羥丙甲基纖維素3份、聚維酮k304份、硬脂酸鎂1份、聚山梨酯-800.3份、蘇氨酸0.8份、谷氨酰胺1.5份、β-胡蘿卜素2份、谷胱甘肽0.5份。其制備方法包括以下步驟：s1，按照份量配比稱取來氟米特、淀粉、羥丙甲基纖維素、聚維酮k30、硬脂酸鎂、聚山梨酯-80、蘇氨酸、谷氨酰胺、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽均采用微粉化處理，控制粒度d901-40μm；s2，將s1中微粉化處理后的原料混合均勻，制軟材；s3，將軟材制粒，在65℃的條件下干燥，控制水分在1-3％，得到片芯；s4，將片芯進行包衣，在35℃的條件下干燥11h即可得到一種高生物利用度的來氟米特片。實施例三本發(fā)明提出的一種高生物利用度的來氟米特片，包括以下重量份的原料：來氟米特3份、淀粉30份、羥丙甲基纖維素5份、聚維酮k306份、硬脂酸鎂3份、聚山梨酯-800.8份、蘇氨酸2份、谷氨酰胺2份、β-胡蘿卜素3份、谷胱甘肽1份。其制備方法包括以下步驟：s1，按照份量配比稱取來氟米特、淀粉、羥丙甲基纖維素、聚維酮k30、硬脂酸鎂、聚山梨酯-80、蘇氨酸、谷氨酰胺、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽均采用微粉化處理，控制粒度d901-60μm；s2，將s1中微粉化處理后的原料混合均勻，制軟材；s3，將軟材制粒，在75℃的條件下干燥，控制水分在1-4％，得到片芯；s4，將片芯進行包衣，在45℃的條件下干燥13h即可得到一種高生物利用度的來氟米特片。實施例四本發(fā)明提出的一種高生物利用度的來氟米特片，包括以下重量份的原料：來氟米特4份、淀粉50份、羥丙甲基纖維素10份、聚維酮k308份、硬脂酸鎂4份、聚山梨酯-801.5份、蘇氨酸4份、谷氨酰胺2.5份、β-胡蘿卜素4份、谷胱甘肽1.5份。其制備方法包括以下步驟：s1，按照份量配比稱取來氟米特、淀粉、羥丙甲基纖維素、聚維酮k30、硬脂酸鎂、聚山梨酯-80、蘇氨酸、谷氨酰胺、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽均采用微粉化處理，控制粒度d901-80μm；s2，將s1中微粉化處理后的原料混合均勻，制軟材；s3，將軟材制粒，在75℃的條件下干燥，控制水分在1-4％，得到片芯；s4，將片芯進行包衣，在45℃的條件下干燥13h即可得到一種高生物利用度的來氟米特片。實施例五本發(fā)明提出的一種高生物利用度的來氟米特片，包括以下重量份的原料：來氟米特5份、淀粉60份、羥丙甲基纖維素15份、聚維酮k3010份、硬脂酸鎂5份、聚山梨酯-802份、蘇氨酸5份、谷氨酰胺3份、β-胡蘿卜素5份、谷胱甘肽2份。其制備方法包括以下步驟：s1，按照份量配比稱取來氟米特、淀粉、羥丙甲基纖維素、聚維酮k30、硬脂酸鎂、聚山梨酯-80、蘇氨酸、谷氨酰胺、β-胡蘿卜素、谷胱甘肽均采用微粉化處理，控制粒度d9050-100μm；s2，將s1中微粉化處理后的原料混合均勻，制軟材；s3，將軟材制粒，在80℃的條件下干燥，控制水分在1-2％，得到片芯；s4，將片芯進行包衣，在50℃的條件下干燥14h即可得到一種高生物利用度的來氟米特片。分別取上述實施例中不同的來氟米特片參照《中國藥典》（2015版）溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法）測定溶出度，并設置對照組（對照組為實施例五所有原料不經(jīng)微粉化處理，其他工藝與實施例五完全一致），測定來氟米特和輔料不經(jīng)微粉化處理制得的來氟米特片溶出度，結(jié)果比較見下表1：表1來氟米特片的溶出度時間實施例一實施例二實施例三實施例四實施例五對照組545.045.14343.743.123.71076.374.272.172.572.232.51588.887.684.689.687.839.62094.094.291.392.493.145.43097.896.993.495.094.155.04598.597.895.396.397.561.3由上表可知，實施例一至五樣品溶出迅速并且完全，對照組來氟米特溶出緩慢，且不完全。因此本發(fā)明采用的將原輔料微粉化的制備方法，能夠顯著改善樣品的溶出度。分別取上述實施例、對照組中的來氟米特片，作為試驗制劑；取美國賽諾菲生產(chǎn)的來氟米特片作為參比制劑。采用雙交叉給藥設計（two-periodcrossoverdesign），完成空腹條件下生物等效性試驗。兩次給藥之間清洗70天。口服試驗制劑20mg（t：10mg/片×2片）或參比制劑20mg（r：10mg/片×2片），每次服藥后多點采集血樣，用hplc-ms/ms法測定血漿中來氟米特活性代謝產(chǎn)物特立氟胺（a771726）濃度，將所測得的特立氟胺血漿濃度-時間數(shù)據(jù)用das2.1.1軟件進行分析（cmax、tmax取實測值，auc采用梯形法求算。cmax、auc0-t、auc0-∞在進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后，進行雙交叉試驗設計的方差分析，雙向單側(cè)t檢驗并計算90%可信區(qū)間，tmax采用非參數(shù)檢驗）。以受試制劑與參比制劑的相對生物利用度為考察指標，分別評價兩制劑在空腹狀態(tài)下的生物等效性，主要檢測結(jié)果見表2。表2來氟米特片的生物利用度編號實施例一實施例二實施例三實施例四實施例五比較例f值（%）113.2115.6108.9117.3118.968.8由實驗結(jié)果可知，實施例一至實施例五與參比制劑來氟米特片相比，其相對生物利用度范圍在80%～125%范圍內(nèi)，與原研制劑具有生物等效性；比較例相對生物利用度為68.8%，與原研制劑不具備生物等效性。本發(fā)明中，來氟米特及輔料微粉化方法包括低溫氣流粉碎、高速機械剪切、高速球磨等，優(yōu)選低溫氣流粉碎，粉碎效果好，蘇氨酸是黏蛋白的組成部分，β-胡蘿卜素有阻抑氧自由基活性、清除氧自由基、保護人體細胞的作用，谷氨酰胺能提高機體的抗氧化能力，穩(wěn)定細胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，維持肝臟、腎臟等的正常功能，谷胱甘肽可促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，加速自由基排泄，保護肝臟的合成、解毒、滅活激素，具有重要的保肝護肝作用。將上述原料與來氟米特以一定的方法組合在一起，既可以發(fā)揮來氟米特的治療效果，同時還可以對終止炎癥、修復腸道組織、構(gòu)建人體正常的腸道表面黏液層屏障、降低肝毒性效果明顯，使得患者在治療時不用同時服用多種藥物，副作用小。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術(shù)領域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當前第1頁12