本發(fā)明屬于外用貼劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種基于靜電紡絲的壓敏膠貼劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

外用貼劑通過皮膚表面給藥，使藥物以近恒定速率通過皮膚進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治療作用。它能避免口服帶來的不適和肝臟首過效應(yīng)；能克服因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高而引起的不良反應(yīng)；給藥靈活、平穩(wěn)、可控，不受消化道內(nèi)ph值、食物等因素的影響。它主要由基質(zhì)和藥物兩部分組成，藥物分散在基質(zhì)中，基質(zhì)的作用是：一、作為藥物的物資載體；二、為藥物向皮膚表面輸送提供通道；三、將給藥系統(tǒng)有效粘附于皮膚表面。

在藥物貼劑領(lǐng)域，有黑膏藥類、橡膠膏、水凝膠、壓敏膠等不同種類的基質(zhì)，其中壓敏膠基質(zhì)具有使用方便、載藥量高、可重復(fù)使用等諸多優(yōu)勢而備受關(guān)注，其典型代表是以苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sbs)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)和它們的氫化改良型嵌段共聚物(sebs、seps)為骨架的親脂性壓敏膠和以丙烯酸酯為骨架的親水性壓敏膠，他們分別適用于親脂性藥物和親水性藥物，二者相比，后者的粘附性較差。在很多情況下，需要輸送親水性藥物，或者需要親水性藥物和親脂性藥物同時輸送，這在中醫(yī)藥領(lǐng)域較為常見。另外，發(fā)展高透氣外用貼劑極為重要，能夠有效促進(jìn)皮膚呼吸，避免引起皮膚過敏。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就是基于靜電紡絲技術(shù)提供一種透氣性良好的能滿足不同藥物經(jīng)皮給藥要求的壓敏膠貼劑及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種基于靜電紡絲的壓敏膠貼劑，所述的壓敏膠貼劑的主體組成包括苯乙烯系壓敏膠纖維絲和釋放親水性藥物的纖維絲，所述的苯乙烯系壓敏膠纖維絲包括苯乙烯系熱塑性彈性體、親脂性藥物、增粘劑等物質(zhì)，所述的釋放親水性藥物的纖維絲包括親水性藥物釋放基質(zhì)、親水性藥物、透皮促滲劑、抗氧劑等物質(zhì)；

所述的苯乙烯系壓敏膠纖維絲中各組分的重量份數(shù)為：

所述的釋放親水性藥物的纖維絲中各組分的重量份數(shù)為：

所述苯乙烯系熱塑彈性體為sbs、sis、sebs、seps中的一種或幾種。

所述的增粘劑選自石油樹脂、萜烯樹脂、松香或其組合物。

所述的透皮促滲劑為乙醇、丙二醇或其組合物。

所述親脂性藥物為能夠滿足透皮給藥要求的親脂性單一組分藥物或多組分藥物的復(fù)配物。

所述親水性基質(zhì)為聚環(huán)氧乙烷、水性丙烯酸脂、水性聚氨酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、羧甲纖維素鈉、明膠、甘油、微粉硅膠、多糖或其組合物。

所述親水性藥物為能夠滿足透皮給藥要求的親水性單一組分藥物或多組分藥物的復(fù)配物。

所述抗氧劑為n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅、橡膠促進(jìn)劑或其組合物。

制備上述壓敏膠貼劑的方法，本發(fā)明利用靜電紡絲技術(shù)，將苯乙烯系壓敏膠基質(zhì)/親脂性藥物/透皮促滲劑/抗氧劑的紡絲溶液和親水性藥物釋放基質(zhì)/親水性藥物/透皮促滲劑/抗氧劑的紡絲溶液同時置于靜電紡絲設(shè)備上，采用多針紡絲，形成兩種分別含有親脂性藥物和親水性藥物的納米纖維絲，為不同的藥物提供通向皮膚的釋放通道，同時，兩種纖維絲能夠相互貫穿，其中苯乙烯系壓敏膠基質(zhì)所形成的納米纖維具有壓敏粘結(jié)性能，局部相互粘連，和親水性藥物釋放基質(zhì)所形成的纖維構(gòu)成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，能有效地將體系粘附于皮膚表面。上述方法還可適用于只有親脂性藥物或親水性藥物的情況，苯乙烯系壓敏膠基質(zhì)所形成的納米纖維為體系提供壓敏粘結(jié)的作用。具體包括以下步驟：

(1)將20～180重量份數(shù)苯乙烯系熱塑彈性體、20～180重量份數(shù)增粘劑、5～75重量份數(shù)透皮促滲劑、5～150重量份數(shù)親脂性藥物及1～5重量份數(shù)抗氧劑，在混合溶劑a中充分溶解，制備固體濃度為5～35wt％的紡絲溶液，其中苯乙烯系熱塑性彈性體與增粘劑的比例為9:1～1:9。

(2)將80～150重量份數(shù)親水性基質(zhì)、5～150重量份數(shù)親水性藥物、5～65重量份數(shù)透皮促滲劑及1～5重量份數(shù)抗氧劑，在混合溶劑b中充分溶解，制備固體濃度為5～35wt％的紡絲溶液。

(3)將兩種紡絲溶液分別裝入不同數(shù)量的注射器中，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行靜電紡絲，所述的裝有壓敏膠溶液的注射器數(shù)量與裝有親水藥物溶液的注射器數(shù)量之比為6:1～1:6，采用平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集的方式收集纖維，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為100±20μm～400±20μm，收集之后加蓋襯材料，既得外用貼劑。所述的靜電紡絲參數(shù)為：電壓10～25kv，紡絲速度0.3～2.0ml/h，接收距離8～25cm,相對濕度為20～50％。

所述的混合溶劑a為甲苯、己烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、環(huán)己烷、汽油、醋酸乙烯酯、油脂中的一種或幾種組成；所述的混合溶劑b為四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、水、乙醇、乙酸、甲酸、醋酸乙烯酯中的一種或幾種組成。所述的背襯材料為棉布、無紡布或紙；所述蓋襯材料為防粘紙、塑料薄膜、鋁箔-聚乙烯復(fù)合膜或硬質(zhì)紗布。

本發(fā)明的效果和益處為：本發(fā)明克服了以往外用貼劑透氣性較差和只能釋放親水或親酯性的單一類藥物的缺點，成功制備出一種透氣性好的雙親外用貼劑。首先，通過靜電紡絲技術(shù)制備具有雙親性含藥納米纖維基質(zhì)能夠避免兩相間不相容的問題；其次，親脂性藥物和親水性藥物能夠分別在各自的納米纖維中獨立地存儲并釋放，藥物利用率高；另外，利用靜電紡絲制備的雙親性含藥納米纖維基質(zhì)孔隙率高，透氣性好。

附圖說明

圖1為載藥的sis壓敏膠纖維膜的掃描電鏡圖。

圖2為聚環(huán)氧乙烷纖維膜的掃描電鏡圖。

圖3為載藥聚環(huán)氧乙烷纖維膜的掃描電鏡圖。

圖4為載藥聚環(huán)氧乙烷纖維/載藥sis壓敏膠纖維復(fù)合膜的掃描電鏡圖。

圖5為載藥聚環(huán)氧乙烷纖維/載藥sbs壓敏膠纖維復(fù)合膜的掃描電鏡圖。

圖6為載藥聚乙烯醇：sebs壓敏膠纖維復(fù)合纖維膜的掃描電鏡圖。

圖7為載藥聚乙烯醇：seps壓敏膠纖維復(fù)合纖維膜的掃描電鏡圖。

圖8為載藥多糖：seps壓敏膠纖維復(fù)合纖維膜的掃描電鏡圖。

圖9為載藥多糖：sbs壓敏膠纖維復(fù)合纖維膜的掃描電鏡圖。

圖10為實例一、實例四中齊墩果酸藥物釋放曲線。

圖11為實例三、實例四中梔子苷藥物釋放曲線。

具體實施方式

以下根據(jù)具體實施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實施例1

(1)將80重量份數(shù)sis熱塑彈性體、80重量份數(shù)石油樹脂、10重量份數(shù)丙二醇、50重量份數(shù)齊墩果酸及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在四氫呋喃、環(huán)己烷和汽油的混合溶劑(其中四氫呋喃與環(huán)己烷以及汽油三者的質(zhì)量比為2:1:1)中充分溶解，制備固體濃度為16wt％的紡絲溶液。

(2)將上述紡絲溶液裝入注射器，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行紡絲，即得載藥sis熱熔壓敏膠纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖1所示。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為200±20μm，收集之后加蓋襯材料，既得外用貼劑。靜電紡絲參數(shù)：電壓15kv，紡絲速度1ml/h，接收距離20cm，相對濕度為30％。將制得的外用貼劑進(jìn)行藥物釋放實驗，齊墩果酸的藥物釋放曲線如圖10所示。

實施例2

(1)將80重量份數(shù)聚環(huán)氧乙烷、10重量份數(shù)丙二醇及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水和乙醇的混合溶劑(其中水和乙醇的質(zhì)量比為3:7)中充分溶解，制備固體濃度為7wt％的紡絲溶液。

(2)將上述紡絲溶液裝入注射器，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行紡絲，即得聚環(huán)氧乙烷纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖2所示。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為200±20μm，收集之后加蓋襯材料，既得聚環(huán)氧乙烷纖維膜空白貼劑。靜電紡絲參數(shù)：電壓15kv，紡絲速度1ml/h，接收距離20cm，相對濕度為30％。

實施例3

(1)將80重量份數(shù)聚環(huán)氧乙烷、50重量份數(shù)梔子苷、10重量份數(shù)丙二醇及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水和乙醇的混合溶劑(其中水和乙醇的質(zhì)量比為3:7)中充分溶解，制備固體濃度為10wt％的紡絲溶液。

(2)將上述紡絲溶液裝入注射器，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行紡絲，即得含藥納米纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖3所示。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為200±20μm，收集之后加蓋襯材料，既得親水性纖維膜含藥外用貼劑。靜電紡絲參數(shù)：電壓15kv，紡絲速度1.0ml/h，接收距離20cm，相對濕度為30％。將制備的外用貼劑做藥物釋放實驗，梔子苷的藥物釋放曲線如圖11所示。

實施例4

(1)將80重量份數(shù)sis熱塑彈性體、80重量份數(shù)石油樹脂、10重量份數(shù)丙二醇、50重量份數(shù)齊墩果酸及1重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在四氫呋喃、環(huán)己烷和汽油的混合溶劑(其中四氫呋喃與環(huán)己烷以及汽油三者的質(zhì)量比為2:1:1)中充分溶解，制備固體濃度為16wt％的紡絲溶液。

(2)將80重量份數(shù)聚環(huán)氧乙烷、50重量份數(shù)梔子苷、20重量份數(shù)丙二醇及4重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水和乙醇的混合溶劑(其中水和乙醇的質(zhì)量比為3:7)中充分溶解，制備固體濃度為10wt％的紡絲溶液。

(3)將上述兩種紡絲溶液裝入不同數(shù)量的注射器中，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行混合紡絲，即得含藥聚環(huán)氧乙烷/sis壓敏膠復(fù)合纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖4所示。其中裝有sis壓敏膠溶液的注射器與裝有親水性藥物注射器的數(shù)量比為4:3。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為200±20μm。靜電紡絲參數(shù)：電壓15kv，含熱熔壓敏膠紡絲液的注射器紡絲速度為1.0ml/h，含環(huán)氧乙烷紡絲液的注射器的紡絲速度為0.5ml/h，接收距離20cm，相對濕度為30％。將制備的外用貼劑做藥物釋放實驗，齊墩果酸的藥物釋放曲線如圖10所示，梔子苷的藥物釋放曲線如圖11所示。

通過實例四與實例一和實例三對比可以發(fā)現(xiàn)，成功制備了結(jié)構(gòu)適宜的雙親性外用貼劑，且制備的雙親性外用貼劑的親脂性藥物的釋放效果與單純含藥的sis壓敏膠纖維外用貼劑的釋放效果基本持平，親水性藥物的釋放效果與單純含藥的聚環(huán)氧乙烷外用貼劑基本相當(dāng)。所以，這種雙親型的外用貼劑達(dá)到了預(yù)期要求。

實施例5

(1)將170重量份數(shù)sbs熱塑彈性體、25重量份數(shù)萜烯樹脂、10重量份數(shù)丙二醇、10重量份數(shù)甘草次酸及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在四氫呋喃、環(huán)己烷混合溶劑(其中四氫呋喃與環(huán)己烷的質(zhì)量比為3:1)中充分溶解，制備固體濃度為8wt％的紡絲溶液。

(2)將145重量份數(shù)聚環(huán)氧乙烷、145重量份數(shù)梔子苷、10重量份數(shù)丙二醇及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水和乙醇的混合溶劑(其中水和乙醇的質(zhì)量比為3:7)中充分溶解，制備固體濃度為8％的紡絲溶液。

(3)將上述兩種紡絲溶液裝入不同數(shù)量的注射器中，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行混合紡絲，即得含梔子苷聚環(huán)氧乙烷/載藥sbs壓敏膠復(fù)合纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖5所示。其中含藥sbs壓敏膠溶液的注射器與含藥環(huán)氧乙烷溶液的注射器數(shù)量之比為6:1，紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為200±20μm。靜電紡絲參數(shù)：電壓20kv，紡絲速度2.0ml/h，接收距離15cm，相對濕度為40％。

實施例6

(1)將30重量份數(shù)sebs熱塑彈性體、170重量份數(shù)石油樹脂、20重量份數(shù)乙醇、20重量份數(shù)甘草次酸及4重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在四氫呋喃、環(huán)己烷混合溶劑(其中四氫呋喃與環(huán)己烷的質(zhì)量比為3:1)中充分溶解，制備固體濃度為30wt％的紡絲溶液。

(2)將100重量份數(shù)聚乙烯醇、10重量份數(shù)熊果苷、10重量份數(shù)丙二醇及1重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水中充分溶解，制備固體濃度為30％的紡絲溶液。

(3)將上述兩種紡絲溶液裝入不同的注射器，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行混合紡絲，即得含熊果苷聚乙烯醇/載藥sebs壓敏膠復(fù)合纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖6所示。其中含藥sebs壓敏膠溶液的注射器與含藥聚乙烯醇溶液的注射器數(shù)量之比為1:6。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為200±20μm。靜電紡絲參數(shù)：電壓20kv，裝有熱熔壓敏膠溶液注射器紡絲速度1.0ml/h，裝有環(huán)氧乙烷紡絲液注射器的紡絲速度0.5ml/h，接收距離20cm,相對濕度為30％。

實施例7

(1)將70重量份數(shù)seps熱塑彈性體、50重量份數(shù)萜烯樹脂、10重量份數(shù)乙醇、15重量份數(shù)齊墩果酸及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在四氫呋喃、環(huán)己烷和汽油的混合溶劑(其中四氫呋喃與環(huán)己烷以及汽油三者的質(zhì)量比為2:1:1)中充分溶解，制備固體濃度為20wt％的紡絲溶液。

(2)將50重量份數(shù)聚乙烯醇、30重量份數(shù)梔子苷、10重量份數(shù)乙醇及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水和乙醇的混合溶劑(其中水和乙醇的質(zhì)量比為3:7)中充分溶解，制備固體濃度為15％的紡絲溶液。

(3)將上述兩種紡絲溶液裝入不同數(shù)量的注射器中，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行混合紡絲，即得含梔子苷聚乙烯醇/seps壓敏膠復(fù)合纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖7所示。其中含藥seps壓敏膠溶液的注射器與含聚乙烯醇溶液的注射器數(shù)量之比為5:2。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為400±20μm。靜電紡絲參數(shù)：電壓20kv，紡絲速度0.5ml/h，接收距離10cm,相對濕度為22％。

實施例8

(1)將80重量份數(shù)seps熱塑彈性體、80重量份數(shù)松香、10重量份數(shù)乙醇、145重量份數(shù)齊墩果酸及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在四氫呋喃、環(huán)己烷和汽油的混合溶劑(其中四氫呋喃與環(huán)己烷以及汽油三者的質(zhì)量比為2:1:1)中充分溶解，制備固體濃度為35wt％的紡絲溶液。

(2)將50重量份數(shù)多糖、130重量份數(shù)梔子苷、10重量份數(shù)乙醇及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水和乙醇的混合溶劑(其中水和乙醇的質(zhì)量比為3:7)中充分溶解，制備固體濃度為15％的紡絲溶液。

(3)將上述兩種紡絲溶液裝入不同數(shù)量的注射器中，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行混合紡絲，即得含梔子苷多糖/seps壓敏膠復(fù)合纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖8所示。其中含藥seps壓敏膠溶液的注射器與含藥多糖溶液的注射器數(shù)量之比為3:4。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為300±20μm。靜電紡絲參數(shù)：電壓18kv，紡絲速度0.5ml/h，接收距離10cm,相對濕度為22％。

實施例9

(1)將175重量份數(shù)sbs熱塑彈性體、25重量份數(shù)松香、10重量份數(shù)乙醇、30重量份數(shù)咖啡因及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在四氫呋喃溶劑中充分溶解，制備固體濃度為6wt％的紡絲溶液。

(2)將50重量份數(shù)多糖、130重量份數(shù)梔子苷、20重量份數(shù)芍藥苷及2重量份數(shù)n,n-二丁基氨基二硫代甲酸鋅，在水和乙醇的混合溶劑(其中水和乙醇的質(zhì)量比為3:7)中充分溶解，制備固體濃度為35％的紡絲溶液。

(3)將上述兩種紡絲溶液裝入不同的注射器，置于靜電紡絲設(shè)備上進(jìn)行混合紡絲，即得含芍藥苷多糖/sbs壓敏膠復(fù)合纖維膜，其結(jié)構(gòu)如附圖9所示。其中含藥sbs壓敏膠溶液的注射器與含藥多肽溶液的注射器數(shù)量之比為4:3。紡絲收集方式為平板收集或轉(zhuǎn)鼓收集，接收平板或轉(zhuǎn)鼓的表面貼有背襯材料，接收厚度為300±20μm。靜電紡絲參數(shù)：電壓20kv，紡絲速度1ml/h，接收距離15cm,相對濕度為22％。