本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種左旋奧拉西坦顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示?，F(xiàn)有奧拉西坦顆粒主要存在制粒過程易粘連篩網(wǎng)、制粒困難，制備的顆粒粉層較多，粒徑不易控制，儲(chǔ)存過程穩(wěn)定性較差，顆粒吸濕性強(qiáng)，易粘連結(jié)塊，貨架期短等技術(shù)問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種易制備，粒徑可控、穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦顆粒。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦顆粒的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的填充劑、矯味劑、粘合劑、潤滑劑、包衣材料制得；其中所述填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦中的一種或多種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蜂蜜中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；所述包衣材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，特定的原輔料種類配合特定的原輔料用量配比關(guān)系，再配合特殊的處理方式，可使得上述左旋奧拉西坦顆粒制粒過程易于制粒，不會(huì)粘連篩網(wǎng)，產(chǎn)品不易吸濕，不易粘連結(jié)塊、顆粒粒徑均勻，裝量差異小，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期長；上述左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份、甘露醇0.5～0.9份、微晶纖維素1.2～1.6份、羧甲基纖維素鈉1.1～1.6份、乳糖0.5～1.0份、滑石粉0.05～0.12份、聚乙二醇40000.5～1.1份、羥丙甲纖維素0.3～0.8份、蜂蜜0.2～0.6份、體積分?jǐn)?shù)為70％～95％的乙醇3～9份；取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩，置于濕法制粒機(jī)中，加入先前處理好的蜂蜜乙醇溶液，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥，干燥時(shí)間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min即得。進(jìn)一步的，為了進(jìn)一步提高左旋奧拉西坦顆粒的穩(wěn)定性，延長貨架期，一種左旋奧拉西坦顆粒，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：左旋奧拉西坦1份、甘露醇0.6～0.8份、微晶纖維素1.3～1.5份、羧甲基纖維素鈉1.2～1.5份、乳糖0.7～0.9份、滑石粉0.07～0.11份、聚乙二醇40000.7～1.0份、羥丙甲纖維素0.4～0.7份、蜂蜜0.3～0.5份、體積分?jǐn)?shù)為75％～85％的乙醇5～8份；取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，備用；取處方量的左旋奧拉西坦、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乳糖置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩，置于濕法制粒機(jī)中，加入先前處理好的蜂蜜乙醇溶液，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥，干燥時(shí)間為50～55分鐘；取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的包衣液，備用；將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料；將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用20目篩過篩整粒；將處方量的滑石粉粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min即得。一種左旋奧拉西坦顆粒的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.粘合劑的制備：取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，即得；2.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、填充劑、矯味劑置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩，備用；3.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機(jī)中，加入粘合劑，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；4.干燥：將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥；隨時(shí)觀察顆粒沸騰狀況、鼓風(fēng)情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，干燥時(shí)間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；5.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的包衣材料，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的溶液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；6.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用20目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下；7.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；8.內(nèi)包：用顆粒包裝機(jī)進(jìn)行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦顆粒制粒過程不會(huì)粘連篩網(wǎng)、易于制粒，顆粒粉層量少，粒徑均一，流動(dòng)性好，休子角小于34°，裝量差異低于5％，儲(chǔ)存過程穩(wěn)定性好，產(chǎn)品不易吸潮結(jié)塊，產(chǎn)品貨架期長達(dá)24個(gè)月，制備工藝簡(jiǎn)單可行，值得市場(chǎng)推廣。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：1.粘合劑的制備：取處方量的蜂蜜，置于鐵鍋中，加入蜂蜜2倍重量份的純化水，攪拌均勻，加熱至100～105℃，保溫20～25分鐘，取出，用80目篩過濾，取濾液，放冷后加入處方量的乙醇，攪拌溶解，即得；2.原輔料前處理：取處方量的左旋奧拉西坦、填充劑、矯味劑置于萬能粉碎機(jī)中，粉碎過100目篩，備用；3.制粒：取前處理后所得混合粉末，置于濕法制粒機(jī)中，加入粘合劑，啟動(dòng)制粒機(jī)(安裝18目尼龍篩)，開始制粒；4.干燥：將濕顆粒投入流化床中，溫床溫度設(shè)定50℃～70℃，開始干燥；隨時(shí)觀察顆粒沸騰狀況、鼓風(fēng)情況，防止顆粒粘住鍋底，造成顆粒焦化或糊化，干燥時(shí)間為50～55分鐘，保證顆粒水分≤3％；5.包衣：(1)包衣液的配置：取處方量的聚乙二醇4000、羥丙甲纖維素，加水制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8％～10％的溶液，備用；(2)包衣過程：將上述干顆粒投入流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，床溫為40～50℃；將包衣液通過流化床的噴嘴霧化連續(xù)加入流化床，設(shè)定噴漿速度50～60rpm，霧化壓力為0.8～1.0bar，持續(xù)進(jìn)風(fēng)干燥，溶液噴完后繼續(xù)加熱10～15分鐘后停止加熱，冷卻出料，即得包衣顆粒；6.整粒、分篩：將包衣顆粒置于粉碎整粒機(jī)中，用20目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下；7.總混：將潤滑劑粉碎過100目篩，加入整粒后的顆粒中，用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合10min～20min；8.內(nèi)包：用顆粒包裝機(jī)進(jìn)行包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為1g/袋，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對(duì)濕度50％以下，即得。在制粒過程中，觀察可知，實(shí)施例1制粒過程未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的情況，產(chǎn)品易于制粒。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。試驗(yàn)一：顆粒休子角測(cè)定1.試驗(yàn)材料：實(shí)施例1制備過程中總混完成后樣品2.試驗(yàn)方法：實(shí)施例1總混完成后，分別在三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)的上、中、下、左、右各點(diǎn)分別取樣測(cè)定休止角，判定其流動(dòng)性；3.試驗(yàn)結(jié)果：4.試驗(yàn)結(jié)論：由上表試驗(yàn)結(jié)果可看出，五次測(cè)量休止角均小于34°，表明顆粒流動(dòng)性好。試驗(yàn)二：裝量差異1.試驗(yàn)材料：取實(shí)施例1制得的顆粒樣品10袋，照《中國藥典》2010年版二部附錄顆粒劑項(xiàng)下裝量差異檢查。2.測(cè)定法：取供試品10袋，分別稱定每袋內(nèi)容物的重量，每袋的重量與標(biāo)示裝量相比較。3.試驗(yàn)結(jié)果：裝量差異檢查結(jié)果見下表：34.試驗(yàn)結(jié)論：由上表試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本品裝量差異均小于±4％，證明裝量差異穩(wěn)定，裝量差異小。試驗(yàn)三：本發(fā)明一種左旋奧拉西坦顆粒穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：左旋奧拉西坦顆粒：為實(shí)施例1制得。加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃加速實(shí)驗(yàn)濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦顆粒按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。長期實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃長期實(shí)驗(yàn)濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo)：性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長期試驗(yàn)表明：本品長期試驗(yàn)24個(gè)月性狀、水分、粒度、溶化性、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗(yàn)24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月，長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)施例2一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。觀察產(chǎn)品制粒過程未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的現(xiàn)象，產(chǎn)品易于制粒。所制得的成品按按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，休子角試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果表明本品顆粒流動(dòng)性好，休子角低于33°，裝量差異試驗(yàn)表明本品裝量差異小于5％，本品裝量穩(wěn)定，可控，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個(gè)月。實(shí)施例3一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。觀察產(chǎn)品制粒過程未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的現(xiàn)象，產(chǎn)品易于制粒。所制得的成品按按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，休子角試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果表明本品顆粒流動(dòng)性好，休子角低于33°，裝量差異試驗(yàn)表明本品裝量差異小于5％，本品裝量穩(wěn)定，可控，穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個(gè)月。實(shí)施例4-6：一種左旋奧拉西坦顆粒，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：實(shí)施例456左旋奧拉西坦1份1份1份甘露醇0.6份0.7份0.8份微晶纖維素1.5份1.4份1.3份羧甲基纖維素鈉1.4份1.3份1.4份乳糖0.8份0.7份0.9份滑石粉0.08份0.09份0.08份聚乙二醇40000.9份0.8份0.9份羥丙甲纖維素0.5份0.6份0.5份蜂蜜0.4份0.3份0.5份體積分?jǐn)?shù)為80％酒精6份7份6份制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。觀察實(shí)施例4、5、6產(chǎn)品制粒過程均未發(fā)現(xiàn)粘連篩網(wǎng)的現(xiàn)象，實(shí)施例4、5、6的產(chǎn)品易于制粒。實(shí)施例4、5、6所制得的成品按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，實(shí)施例4、5、6所制得的產(chǎn)品休子角試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果表明本品顆粒流動(dòng)性好，休子角分別低于33°、34°、33°，實(shí)施例4、5、6裝量差異試驗(yàn)表明本品裝量差異均小于4％，故本品裝量均穩(wěn)定，可控，實(shí)施例4、5、6穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量均穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量均穩(wěn)定，故本品有效期至少24個(gè)月。當(dāng)前第1頁12